CZ20003047A3

CZ20003047A3 - Způsob provádění krystalizace v pevném stavu a částice stabilní při skladování

Info

Publication number: CZ20003047A3
Application number: CZ20003047A
Authority: CZ
Inventors: John Claude Savoir; Juan Angeles Uribe; Gyves Aurelio De; Abraham Gomez
Original assignee: John Claude Savoir
Priority date: 1998-02-25
Filing date: 1999-02-10
Publication date: 2000-11-15
Also published as: EE05019B1; US6663895B2; CA2319176C; US6638536B2; HUP0101271A2; US6528094B1; AR077168A2; WO1999043304A1; EP1772141A1; MY138375A; US6737081B2; ES2609284T3; AU747779B2; CL2010001333A1; HK1155384A1; IL137970A; HK1036017A1; CA2319176A1; US20020168395A1; IL137970A0

Description

Způsob provádění krystalizace v pevném stavu a částice stabilní při skladování

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu provádění krystalizace alotropních organických sloučenin v pevném stavu a částic stabilních při skladování, obsahujících takové alotropní organické sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Je dobře známo, že mnohé látky mají sklon krystalovat různými způsoby, v závislosti na podmínkách, za kterých se krystalizace provádí. Rozdílné krystalické struktury vznikající krystalizaci konkrétní látky se nazývají polymorfy nebo pseudopolymorfy. Je rovněž známo, že pokud jsou látky roztaveny a rychle ochlazeny pod jejich teplotu tání, (takzvaně melt-congealed; zmraženy z taveniny), potřebují •

atomy nebo molekuly tvořící většinu látek určitý čas, aby se uspořádaly tak, jak je to nejpřirozenější v podmínkách, do kterých jsou umístěny. V souladu s tím zůstávají v nestabilních amorfních nebo semiamorfních stavech nebo se uspořádávají do metastabilních polymorfů.

Metastabilní polymorfy mohou být enantiotropní, což je vlastnost určitých látek, která znamená, že se mohou vyskytovat ve více než jedné krystalické formě (Giron, Thermal Analysis and Calorimetric Method in the Characterization of Polymorphs and Solvates, Themochimica Acta, 248 (1995) 1 - 59; Parker, Dictionary of Scientific and Technical Terms, McGraw Hill, Inc., 1984, 541; Hancock a kol., Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., svazek 86, č. 1, 1997, 1 - 12) . Často existuje vztah mezi různými krystalickými formami nebo vzhledem enantiotropní látky, takže jedna

9 9

9 9 ·*

99 ·

9 9 9 9

9 9 9

9 9

- 99 :99

forma je stabilní nad teplotou přechodu (transition-point temperature) a jiná je stabilní pod touto teplotou.. V důsledku toho je vzhled krystalu dynamický a reverzibilní v závislosti na okolních podmínkách.

Metastabilní polymorfy se často v průběhu . doby transformují na více stabilní struktury. Tento přirozený krystalizační proces se nazývá stárnutí (zrání) a probíhá v průběhu doby bez lidského zásahu. Tento přirozený proces stárnutí je často dlouhodobý a nepředvídatelný, a je tudíž nákladný a potenciálně nebezpečný, zejména při výrobě léčiv. Nepředvídatelnost je způsobena tím, že proces stárnutí do velké míry závisí na faktorech prostředí (Yu, Inferring Thermodynamic Stability Relationship of Polymorphs from Melting Data, J. Pharm. Sci., svazek 84,. č. 8, 966 - 974 (1995)).

Nicméně pro optimální a spolehlivou biologickou účinnost a biologickou dostupnost jsou obecně požadovány stabilní, krystalizované látky. Pokud se metastabilní částice, například mikrosféry nebo pelety, umístí .do vodného prostředí předtím, než, dojde k plné krystalizací, může během hodin dojít k deformaci tvaru částice nebo dokonce k úplné destrukci částic.

• Kromě toho rozdílné polymorfy konkrétní látky budou vykazovat rozdílné rychlosti rozpouštění, což má za následek nedostatek stability a ztrátu uniformity mezi různými dávkami stejného léčiva. Například Haleblian a kol. informují o rozdílech v rychlostech rozpouštění mezi polymorfy fluprednisolonu (Haleblian a kol., Isolation and Characterization of Some Solid Phases of Fluorprednisolone, J. Pharm. Sci., svazek 60, č. 10, 1485 - 1488' (1971)).

Pro farmaceutická použití je zejména důležité dosáhnout stabilní krystalizace, jelikož pro podání terapeutické sloučeniny je často nutné suspendování ve vodném roztoku.

• · · · • · ·· · · · • ··· · · · · · · · • · · · · · · • ιβ ·· ·· • · · ·· ·· ·· ·· sloučenina není je po podání tekutin, které

- 3 vhodném pro injekci. Avšak i v případě, že nejprve suspendovaná ve vodném prostředí, pacientovi podrobena působení biologických jsou na bázi vody. Totéž platí pro pelety a implantáty, které se umisťují do těla pomocí chirurgického zákroku nebo jiné procedury. Pro zajištění fyzické integrity tvarovaných částic a stejnoměrného uvolňování účinné složky je nutné zajistit před podáním úplnou krystalizaci.

Někteří pracovníci se pokoušeli zlepšit stabilitu terapeutických sloučenin vyvoláním krystalizace. Například Matsuda a kol. navrhuje modifikaci krystalických struktur pomocí metody teplotně kontrolovaného sušení disperze (Matsuda a kol., Physicochemical ' Characterization of Sprayed-Dried Phenylbutazone Polymorphs, J. Pharm, Sci., svazek 73, č. 2, 73 - 179 (1984)).

Nicméně jelikož rozpouštění pevné látky, rovněž závisí na povrchové erozi, je nutné kromě rozpustnosti brát v úvahu také tvar a velikost terapeutických částic (Carstensen,

Pharmaceutical Principles of Solids and Solid Dosage Forms, Wiley Interscience, 63 - 65, (1977)). Tak pokud je farmaceutická sloučenina podána jako pevná látka nebo suspenze, stává se zachování konkrétního tvaru a velikosti důležitým faktorem pro zajištění kontroly a reprodukovatelnosti biologické dostupnosti a biodynamiky.

S přihlédnutím k tomu, co bylo uvedeno výše, navrhli Kawashima a kol. způsob sférické krystalizace Tranilastu za použití dvou vzájemně nerozpustných rozpouštědel a konverzi výsledných polymorfů působením tepla (Rawashima a kol., Characterization of Polymorphs of Tranilast Anhydrate and Tranilast Monohydrate When Crystallized by Two Solvent Change Spherical Crystallization Techniques v J. Pharm. Sci., svazek 80, č. 5, 472 - 477 (1981)).

Bylo rovněž uváděné, že·přirozený proces stárnutí lze-

urychlit zahříváním (Ibrahim a kol., Polymorphism of Phenylbutazone: Properties and Compressional Behaviour of Crystals v J. Pharm. Sci.,. svazek 66', č. 5, 669 - 673 (1977); Hancock a kol., Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., svazek 86, č. 1, 1-12 (1997)). V některých případech je však potřebné teplo takové, že je ohrožena integrita nebo tvar látky. V některých případech kdy bylo použito teplo bylo obtížné nebo dokonce nemožné dosáhnout reprodukovatelnosti výsledků, stability a tím kontroly velikosti krystalů v částicích.

Kromě toho v některých případech je nej stabilnějším polymorfem konkrétní látky hydrát, v důsledku čehož je nemožné získat požadovaný polymorf pomocí tepla kvůli vyvolané dehydrataci. Zahřívání je navíc zřídka vhodné pro stabilní krystalizací v případě směsí. Zahřívání jako způsob získání stabilních polymorfů, ačkoli je lepší než proces stárnutí, má tak podstatná omezení.

Další pracovníci zkoumali použití par rozpouštědla pro vyvolání krystalizace polymerních látek. Tyto snahy zahrnují předpokládanou krystalizací a .změnu mechanických vlastností polymerních sloučenin, jak je popsáno

4,897,307. (Viz rovněž Muller, A.J. a kol mechanical properties and fracture v patentu USA č. Melting behaviou, of .crystallized polycarbonates v Latinoameričana de Metalurgia y Materiales, (2), 130 - 141 (1985);

Solvent Vapor on Optical polymethylmethacrylates v (10) , 5884 - 7 (1995)) .

a Tang, F. Properites a kol., Effect of Pr/sub 4VOPe

Journal of Applied Physics, i

of in

Tang a kol. použitli páry organického rozpouštědla ke transformaci polymerní základní hmoty, barviva Pr4VOPc (vanadyl-ftalocyanin se 4 propylovými substituenty), ze sklovité fáze I do krystalizované fáze II. Muller a Paredes popisují krystalizací polykarbonátových polymerů pomocí

• · 4	• · · ·	44 44
44 4 4	• · · 4	• · 4 ·
• · ·	• · ··	.4 4 4 4


• 4 4 · ·	• 4 ··	.44 44

začlenění rozpouštědel nebo plastifikátorů do amorfního stavu. Není známo, že by takový postup byl použit pro vytvoření stabilních krystalů v případě roztavených a pod teplotu, tání rychle ochlazených (melt-congealed, zmražených z taveniny) organických sloučenin a směsí.

Podstata vynálezu

Vynález popisuje reprodukovatelné, stabilní částice krystalických organických sloučenin. Stabilními částicemi krystalických organických sloučenin podle vynálezu mohou být homogenní částice jediné organické sloučeniny, nebo může jít o směsi dvou nebo více organických sloučenin. Stabilní částice podle vynálezu si zachovávají stálý tvar a velikost během dlouhotrvajícího skladování, jako je skladování ve vodných suspenzích. Tyto stabilní částice lze vyrobit v jednotné velikosti a tvaru a zachovávají si uvedenou velikost a tvar i přes dlouhodobé skladování a jsou tedy zejména výhodné ve farmaceutických formulacích. Vynález dále popisuje způsob získání' takových reprodukovatelných, stabilních, částic. Tento způsob zahrnuje vystavení výše uvedených tvarovaných částic, ve kterých je zmíněná jedna nebo více organických sloučenin v krystalické, amorfní nebo .nějaké metastabilní formě, atmosféře nasycené parami rozpouštědla. Tato rozpouštědla zahrnují jednu nebo více kapalin, ve kterých je rozpoustná ·alespoň jedna nebo více uvedených organických sloučenin.

Způsob podle vynálezu má několik výhod. Je aplikovatelný v případě látek, u kterých je nejstabilnějším polymorfem hydrát, jelikož neodvádí molekuly vody a tím umožňuje začlenění molekul vody do krystalové sítě v průběhu jejího vytváření. Je rovněž aplikovatelný v případě termolabilních látek, jelikož se nepoužívají vysoké teploty. Dále způsob podle vynálezu umožňuje vytvoření stabilní struktury zahrnující směsi látek, čehož nelze, s výjimkou prostředků na • · bázi eutektické směsi, dosáhnout působením tepla.

Konkrétněji vynález zahrnuje způsob krystalizace nebo rekrystalizace amorfní nebo metastabilní krystalické organické sloučeniny nebo směsi. Při. tomto způsobu se: (i) uvedená sloučenina nebo směs vystaví působení atmosféry nasycené parami jedné nebo více kapalin, z nichž alespoň jedna musí být rozpouštědlem pro tuto sloučeninu nebo směs, na dobu dostatečnou pro transformování metastabilní sloučeniny nebo směsi na stabilní vykrystalovanou sloučeninu nebo směs, a · (ii) tato stabilní vykrystalováná sloučenina nebo směs se izoluje pro skladování nebo použití.

Způsob podle vynálezu lze provádět za použití libovolného uzavřeného prostoru (komory), kde' lze řídit objem, teplotu a složení a tlak atmosféry. Tato komora, ve které se .provádí způsob podle vynálezu, musí být schopná obsahovat atmosféru nasycenou parami požadovaného rozpouštědla. Bodu nasycení se dosáhne když páry vyplní komoru, aniž by docházelo ke kondenzaci na povrchu komory nebo na částicích.

Výhodně jsou částice vytvarovány do formy tvarovaných částic, jako do formy mikrosfér, pelet nebo implantátů. Zejména výhodné jsou částice vytvořené tak, že mají jednotnou a reprodukovateinou povrchovou plochu. Toho lze dosáhnout zmražením z taveniny (melt-congeáling). Dále jsou tvarované částice výhodně vytvořeny tak, že mají jednotnou velikost nebo rozmezí velikostí. K tomu lze použít způsoby popsané v patentech USA č. 5,633,014, 5,643,604 a 5,360,616. Alternativně lze využít jakýkoli vhodný způsob,.který má za výsledek metastabilní krystalickou konglomeraci. Pokud způsob zahrnuje krystalizaci směsi, může : být tato směs eutektická nebo ne-eutektická.

Částice se umístí do komory nebo jiné vhodné nádoby za použití jakéhokoli vhodného zařízení tak, že jsou vystaveny působení par rozpouštědla, ale nejsou ponořeny v kapalném7

• · · · 0

00 0« rozpouštědle nebo jinak v kontaktu s kapalným rozpouštědlem. Částice jsou v komoře umístěny na stálém místě nebo se v ní mohou pohybovat.

Doba nutná pro provedení krystalizace při práci způsobem podle vynálezu-se budě měnit v závislosti na různých fyzikálně-chemických vlastnostech, v souladu se známými principy. Například optimální doba vystavení působení par se bude měnit v závislosti na tvaru a velikosti částice, chemickém složení částice, formě pevného stavu částice (například amorfní či metastabilní krystalická forma), typu a koncentraci použitého rozpouštědla a teplotě, při které se způsob provádí. Obecně se tato doba pohybuje v rozmezí od několika sekund do 48 hodin, nebo výhodněji od 1, do 36 hodin. Nezdá se, že by předchozí částečná krystalizace částic nějak ovlivňovala tato časová rozmezí. Optimalizace doby vystavení působení par závisí na použitém rozpouštědlovém- systému, organické sloučenině, která má být krystalována (nebo organických sloučeninách, které mají být krystalovány) a dalších okolnostech a spadá do běžných schopností odborníka v oboru. Jak je doloženo níže, obvykle je účinná doba vystavení působení par 24 hodin.

Jednou z výhod vynálezu je, že je využitelný v případě termolabilních látek, jelikož je možné se vyhnout vysokým teplotám. Použitelné teplotní rozmezí je tedy široce definováno a závisí na konkrétní použité sloučenině. Obecně je teplota atmosféry nasycené parami rozpouštědla taková, že stačí pro vypařování rozpouštědla, ale je pod teplotou tání částic.

Rozpouštědlem nebo rozpouštědly použitými ve způsobu podle vynálezu může být libovolné činidlo klasifikované jako rozpouštědlo pro organickou sloučeninu nebo sloučeniny, podrobované způsobu podle vynálezu. Jak je odborníkovi v oboru zřejmé, výběr rozpouštědla bude záviset na sloučenině nebo sloučeninách, které mají ' být stabilizovány. Jako • *» ·.* · · · · « · · · · · » · · · · • ·· · ··· · · · • · · ·» · · · · · · příklady rozpouštědel lze uvést běžná laboratorní kapalná rozpouštědla, jako je voda, alkany, alkeny, alkoholy, ketony, aldehydy, ethery, estery, různé kyseliny včetně minerálních kyselin, karboxylových kyselin a podobně, báze, a jejich směsi. Jako příklady konkrétních rozpouštědel lze uvést methanol, ethanol, propanol, aceton, kyselinu octovou, kyselinu chlorovodíkovou, tetrahydrofuran, ether a směsi etherů, pentan, hexan, heptan, oktan, toluen, xylen a benzen. Zejména vhodnou složkou směsi rozpouštědlo/kapalina podle vynálezu je voda, zejména pokud je nejstabilnějším polymorfem látky podrobované způsobu podle vynálezu hydrát. Obecně jsou rozpouštědla vhodná pro běžnou rekrystalizaci z kapaliny pro sloučeninu, která je předmětem zájmu, vhodná jako rozpouštědla ve způsobu podle vynálezu.

Mezi sloučeniny ve stabilních částicích podle vynálezu patří libovolné organické sloučeniny, které jsou schopné při standardní teplotě a tlaku existovat jako krystalická pevná látka. Výhodné provedení vynálezu je takové, kde částice obsahují jednu nebo více organických sloučenin schopných vytvářet stabilní krystalickou pevnou látku. Výhodně je touto stabilní krystalickou pevnou látkou mřížka samostatných organických molekul, tedy nepolymerní látka.

Výhodné jsou rovněž organické sloučeniny, které vykazují nějakou.farmakologickou nebo terapeutickou účinnost. Ještě výhodnější jsou farmakologické sloučeniny citlivé na vytváření polymorfů. Výhodná provedení dále zahrnují částice obsahující steroid nebo sterol, jako je estrogen, 17fi-estradiol, testosteron, progesteron, cholesterol nebo jejich směsi. Mezi tyto směsi mohou rovněž patřit směsi oxatomid/cholesterol, nifedipin/cholesterol, astemizol/cholesterol, které mají nesteroidní složky. Vynález rovněž zahrnuje částice stabilního tvaru z jiných organických sloučenin, například cisapridu či oxatomidu.

Jelikož způsob podle vynálezu má za následek podstatnou stabilizaci částic amorfních nebo metastabilních krystalických organických sloučenin, lze částice podle vynálezu skladovat v kapalné suspenzi, jako ve vodném prostředí, nebo přímo podávat pacientovi. Jelikož vynález popisuje stabilní formy, existujících . farmakologických činidel, je odborníkovi jasné, že částice podle vynálezu lze použít . v souladu s běžnou praxí u analogických formulací, například lze parenterálně aplikovat mikrosféry, aplikovat farmakologická činidla prostřednictvím implantátů atd.

Podrobný popis vynálezu

Všechny publikace a patentové přihlášky, na které jsou zde uváděny odkazy, jsou do tohoto textu těmito odkazy zahrnuty.

Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké termíny, jak jsou zde používány, mají takový význam jaký jim běžně přikládá odborník v oboru, kterého se vynález týká. Při uvedení vynálezu do praxe nebo jeho testování lze použít libovolné způsoby a materiály, které jsou podobné nebo ekvivalentní těm, které jsou zde popsány, zde jsou však popsány výhodné způsoby a materiály.

Vynález popisuje stabilní tvarované částice jedné nebo více alotropních molekulárních organických sloučenin. Alotropními organickými sloučeninami jsou takové sloučeniny, které jsou schopné vyskytovat se ve dvou nebo více vzájemně odlišných fyzikálních formách (například vyskytovat se v rozdílných krystalických formách nebo v amorfní versus krystalické formě). Takové alotropní látky jsou rovněž označovány jako polymorfy nebo polymorfní látky.

Tvarované částice stabilní při skladování podle vynálezu popřípadě dále obsahují farmaceuticky přijatelné nosné a pomocné látky (excipienty), stabilizátory a pufry, ♦·***«··*♦·<

•••«»44444» • · 4 4 4 44 4 4 » 44 4 ··· 4 4 4 4 4444 *44 44 »4 ·· ·«

- 10 jak jsou běžně známé odborníkovi ve farmaceutickém oboru.

Tyto stabilní tvarované částice vykazují výhodngu kombinaci fyzikálně-chemických vlastností. Zaprvé se tyto částice tvarují do požadovaných tvarů' ták, že výsledkem nemusí být nejstabilnější krystalická forma organické sloučeniny, která částice tvoří.. Částice se poté podrobí procesu krystalizace v pevném stavu, v jehož důsledku organická sloučenina přejde do nejstabilnější krystalické struktury, a usnadňuje zachování velikosti a tvaru původních částic. Výsledným produkterm je konkrétně tvarovaná částice obsahující jednu nebo více molekulárních organických sloučenin, z nichž každá má jednotný krystalický charakter a vykazuje vysoký stupeň stability při skladování.

Kombinace jednotnosti (uniformity) velikosti a tvaru částic a jednotnosti a stability krystalické struktury organické sloučeniny, která tvoří částice, má za následek obzvláštní předvídatelnost a stálou biologickou dostupnost a související biodvnamiku.

Konkrétněji se částice předem vyrobí v požadované formě, například jako mikrosféry konkrétní velikosti a tvaru. .

Tyto částice se poté podrobí procesu krystalizace v pevném stavu, který stabilizuje sloučeniny v částicích bez ztráty předem vyrobené velikosti a tvaru. Výsledné částice vykazují větší jednotnost velikosti a tvaru, jednotnější a více předvídatelné profily rozpustnosti a větší stabilitu při skladování v různých formách, například při skladování v kapalných suspenzích například ve vodném prostředí nebo jiné skladovací kapalině, jako lyofilizované pevné látky nebo samotné jako prášek nebo suchá pevná látka. Stabilitou při skladování jako takovou se míní, že částice vykazují zlepšenou skladovatelnost bez ztráty požadované jednotné velikosti a tvaru částic. To znamená, že pokud je požadovným tvarem částice mikrosféra, zachovávají si částice sférický tvar konstantní velikosti po doby skladování přesahující ·· ► · 4 4 * 4 4 4 několik let.

Termín stabilní při skladování, jak je zde používán, označuje zachování původní velikosti a tvaru částice, jakož i farmakologické účinnosti účinné složky, po dobu alespoň jednoho měsíce. ' .

Vynález se rovněž týká způsobu krystalizace tvarovaných částic metastabilní sloučeniny nebo směsi sloučenin bez rozpouštění částice a tím průvodní ztráty požadovaného tvaru. Tento způsob krystalizace se provádí vystavením uvedených částic působení kontrolované atmosféry nasycené parami rozpouštědla nebo rozpouštědel. Tato atmosféra je popřípadě modifikována z dalších hledisek, například pokud jde o tlak, teplotu, inertní plyny atd. Výhodně je tato kontrolovaná atmosféra nasycená parou rozpouštědla, ale, ne do takové míry, aby docházelo ke kondenzaci tohoto rozpouštědla.

Konkrétněji se způsob podle vynálezu týká provedení krystalizace amorfní nebo metastabilní organické sloučeniny ve tvarované částici bez změny rozměrů (například velikosti a tvaru) této částice, přičemž se (i) uvedená tvarovaná částice vystaví působení atmosféry nasycené parami kapaliný, která je rozpouštědlem pro uvedenou organickou sloučeninu, a (ii) tato tvarovaná částice, ve které je uvedená organická sloučenina v jednotné krystalické struktuře, se izoluje.

Alternativně řečeno, tento způsob zahrnuje provádění krystalizace v pevném stavu molekulární organické sloučeniny· v částici dané velikosti a tvaru, při kterém se (i) uvedená částice vystaví působení atmosféry nasycené rozpouštědlem’pro uvedenou organickou sloučeninu, a (ii) tato tvarovaná částice se izoluje,. přičemž uvedená organická sloučenina v uvedené izolované částici je v' jednotné krystalické struktuře a uvedená izolovaná částice si zachovala uvedenou velikost a tvar. Rozumí se, že zachování velikosti a tvaru částice zahrnuje drobné variace v rozměrech částice, například ne12 • 44 44 44 ·· 4« • * * · · » « · » « « » • ·· 4 4 44 4 4 4 4 » · ·« · 4 4 · 4 · 4 4 · • · · 4 44 4 4 44 4

4 4· 44 44 44 44 více než asi 15. % a výhodně ne více než asi 10 %.

Vynález umožňuje vyrobit částice požadovaných rozměrů bez ohledu na výslednou alotropní formu organické sloučeniny. Poté co je částice zpracována do požadovaného tvaru a velikosti, lze provést krystalizaci v pevném stavu pro vykrystalování organické sloučeniny do pevného stavu stabilního při skladování, s jednotnou krystalickou strukturou. Kromě toho lze krystalizaci v pevném stavu podle vynálezu provádět na částicích obsahujících více než jednu alotropní organickou sloučeninu.

Výhodně je tvarovanou částicí mikrosféra, a v důsledku způsobu . podle vynálezu je organická sloučenina (nebo organické sloučeniny) mikrosféry uspořádána . do jediné, homogenní krystalické formy, bez jakéhokoli zhoršení velikosti nebo tvaru mikrosféry.

Pro účely tohoto vynálezu označuje termín' krvstalizace proces, kterým je získán nejstabilnější polymorf konkrétní látky. Rekrystalizace označuje proces podobný krystalizaci', s tím rozdílem, že organická sloučenina částice, místo toho aby byla amorfní, byla na počátku pouze částečně krystalická, byla ve směsné krystalické formě nebo byla krystalická, ale v méně stabilní krystalické formě. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje termín krystalizace i rekrystalizací.

Termín krystalizace v pevném stavu označuje proces krystalizace, který se. provádí bez makroskopického rozpuštění sloučeniny, která je krystalována. Krystalizace v pevném stavu, jak je zde tento termín používán, zahrnuje proce krystalizace, při kterém je. organická sloučenina v tvarované částici krystalována nebo rekrystalována vystavením působení par rozpouštědla bez ztráty nebo. změny tvaru nebo velikosti částice. Odborníkovi je zřejmé, že ačkoli při takové krystalizaci dochází k malým intermolekulárním . změnám.

• ··	• · · ·	·· «·
• · ·	• # · «	• · « ·
• , · ·	• · ··

• · · ♦	• · * ·	*· ··

(například vytvoření nebo přeskupení struktury krystalové mřížky), nejsou znatelně měněny mikroskopické nebo/a makroskopické rozměry částice.

Termín nasycený, používaný v souvislosti s atmosférou, ve které je prováděna krystalizace, znamená, že atmosféra v komoře nebo jiné nádobě použité k uzavření par rozpouštědla obsahuje maximální množství tohoto rozpouštědla ve fázi páry, aniž by docházelo k viditelné kondenzaci na površích v komoře. Kondenzace nezahrnuj e mikroskopickou kondenzaci na povrchu částic, která neovlivňuje jejich tvar.

Termín rozpouštědlo označuje látku která je kapalná za standardní teploty a tlaku a která je schopná rozpouštět znatelné množství dané pevné látky, kterou je konkrétní organická sloučenina. Stupeň rozpustnosti pevných látek se pohybuje od 0 do 100 % (viz napříkld Solubility Parameters of Organic Compounds, CRC Handbook of Chemistry and Physics, 62. vydání, D-699, CRC Press; N. Irving Sax a Richard J. Lewis, Sr., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání, 1079 (1987)). Pro účely vynálezu bude. kapalina považována za rozpouštědlo pro konkrétní pevnou látku, pokud je tato pevná látka v této kapalině'rozpustná alespoň z 10 %.

Termín částice označuje diskrétní (samostatnou) skupinu množiny molekul jedné nebo více organických sloučenin. Jak je zde tento termín používán, může být částice uspořádanou skupinou molekul (například krystalickou) nebo neuspořádanou skupinou molekul (například amorfní), nebo jejich libovolnou kombinací. Tento termín zahrnuje, mimo jiné, mikroskopické jakož i makroskopické částice, jako jsou prášky, mikrosféry, pelety, implantáty a podobně.

Výhodně jsou částice tvořeny mikrosférami. Velikost výhodných mikrosfér podle vynálezu se pohybuje od 1 pm to 1 mm, výhodněji od 1 do 500 pm a nej výhodněji v rozmezí od 1 do 100 pm, zejména pro použití-v humánní medicíně. Pokud jsou • ·4 44 ·· 9· 4* • ·4 4 4

4 * 4 4 4 • 44 4« «· •4 44 44 • · · 4 4 4 ·· 444 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 < 44 44 částice ve formě pelet, jsou tyto částice obvykle, ale nikoli bezpodmínečně, válcovité s délkou 1000 až 5000 pm a průměrem

500 až 1000 pm. Tyto částice mohou být důležité pro veterinární použití a nejsou injikovány, nýbrž umisťovány pod kůži.

Velikost a tvar částice bude záviset na zamýšleném použití a organické sloučenině, nebo organických sloučeninách, které částici tvoří. Například velikost mikrosféry se volí z hlediska praktických důvodů, t.j. tak, aby byla velikost vhodná pro podání za použití subkutánní jehly nebo pro zajištění požadované rychlosti rozpouštění.

Termín molekulární organická sloučenina označuje organickou sloučeninu existující jako stabilní samostatné molekuly (t.j. nepolymerní sloučeninu), která je při smíchání s množinou stejných molekul schopná tvořit jednu nebo více uspořádaných krystalických struktur. Termín molekulární organická sloučenina je tedy používán pro odlišení od polymerních.látek.

Termín metastabilní označuje pseudorovnovážný stav pevné látky, ve kterém je obsah volné energie vyšší než jaký je obsažen v rovnovážném stavu. Pro konkrétní účely tohoto vynálezu má stabilní látka nebo částice krystalickou strukturu, jejíž tvar zůstává ' nezměněn v podmínkách standardního prostředí, například ve vzduchu s proměnlivými hladinami vlhkosti, po delší dobu. Nicméně rozumí se, že stabilní neznamená nekonečnou stabilitu, ale označuje dostatečnou stabilitu, takže částice zůstávají dostatečně stabilní pro zachování jejich krystalických vlastností během skladování a do jejich aplikace a použití a kromě toho, poté co jsou podány pacientovi, až do jejich úplného rozpuštění.

Vynález se rovněž týká stabilních mikrosfér získaných za použití způsobu podle vynálezu. Tyto mikrosféry výhodně obsahují sloučeninu, která- má farmaceutické využití..

* »» ·« .. ·· .( »· » » · »» · » ·» .

• ·· .... «...

.. .... .· ... .. , ♦ · · » »· · ....

... *· ·« .. ,,

- 15 Mikrosféry a pelety podle vynálezu lze použit v humánní, jakož i ve veterinární, terapii.

V současné době například existuje potřeba prostředků, které by zajišťovaly trvalé uvolňování steroidních růstových promotorů u zemědělských produkčních zvířat, pro urychlení růstu těchto zvířat. Množství růstového hormonu podávaného zvířeti bude závisét na konkrétním druhu zvířete, hormonu, délce ošetřování, věku zvířete a požadovaném urychlení růstu. Další faktory, které je třeba brát v úvahu při použití hormonálních prostředků při ošetření zvířat jsou rozebrány v patentu USA č. 5,643,595. Částice podle vynálezu mohou být zejména konfigurovány pro optimální podání injekcí měněním velikosti částic.

Jak je rozebráno výše,, mikrosféry podle vynálezu jsou stabilní ve vodných kapalinách a jsou tudíž vhodné pro parenterální injekci. Mezi způsoby podání patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, intravenózní (IV), intraarteriální (ΙΑ) , intramuskolúrání (IM) , intradermální, subkutánní, intraartikulární, cerebrospinální, epidurální, intraperitoneální podání apod. Kromě toho lze částice podle vynálezu podávat orální cestou, buď jako vodnou suspenzi nebo jako lyofilizovan.ý produkt. Jsou možné rovněž jiné způsoby podání, včetně místní (topické) aplikace, aplikace do oka, nebo inhalace ve formě kapiček nebo mlhy.

Lékovou formou podle vynálezu může být mikrosférový prášek v ampulích, ze kterého lze snadno připravit suspenze, nebo suspenze připravená pro okamžité použití, zabalená v injikovatelných ampulích nebo přímo v injekčních stříkačkách, připravená pro podání v humánní nebo veterinární medicíně. Suspenduj icím médiem může být voda, solný roztok či olej, a může obsahovat pufry, povrchově aktivní činidla či konzervační přísady, běžně používané odborníkem v oboru farmakotechniky pro přípravu injikovatelných formulací, nebo libovolnou jinou látku nebo kombinaci, která neohrožuje

• *· 0 0 · • 00	00 • 0	0 0	00 • 0 ··	«0 0 0 0 0	00
0 •	* 0
0-0 0	0	0	0 0	0 0	0-	0 0
• 0 0 0	00		00	0 0-	0·

fyzikální a chemickou integritu látek v suspenzi a je vhodná pro organismus, kterému bude aplikována. Pokud je žádoucí vyhnout se náhlému počátečnímu zvýšení hladiny účinné složky ve vnitřním prostředí ošetřovaného organismu, je výhodné použít v přípa.dě suspenzí pro okamžité použití kapalné nosiče, ve kterých jsou uvedené účinné složky prakticky nerozpustné. V případě účinných látek, která jsou částečně rozpustné v teplém kapalném nosiči, ale nerozpustné při nízké teplotě, je z farmakologického hlediska výhodné vyhnout se vytváření sraženin (nazývanému spékání”) tak, že se připraví formulace ve formě obsahující odděleně mikrosférový prášek a kaplný vektor, kteréžto složky se smíchají až v době injekce.

Při veterinárním použití, kdy může být trvání požadovaného účinku velmi dlouhé (například laktační· perioda dospělé samice), je možné použít částice o průměru několik set mikrometrů. Pokud je žádoucí z důvodu pohodlí pacienta omezit průměr jehel injekčních stříkaček, měl by být průměr mikrosfér omezen na nejvýše 300 pm a výhodněji na nejvýše 100 pm. Naproti tomu pro velmi krátké trvání účinku (například cirkadiánní) může být průměr mikrosféry snížen na 5 pm..

Pro většinu použití v humánní medicíně (doba trvání účinku účinné složky je mezi cirkadiánním cyklem a menstruačním cyklem) je výhodné použít mikrosféry, jejichž průměr je mezi 5 a 100 pm, v závislosti na kombinacích účinné látky/nosné látky.

Oddělování mikrosfér podle jejich průměru se může provádět během výroby za použití známých postupů: například pomocí cyklonových separátorů, proséváním za použití podtlaku vytvářeného sáním vzduchu nebo proséváním ve vodném prostředí. V praxi je dostačující pokud více než 70 % mikrsofér má průměr v rozmezí mezi 70 % a 130 % požadovaného průměru. Pokud je to nutné, může se dosáhnout' ideální křivky rozpouštění, která závisí na zamýšleném použití, smícháním

• 9 * • 9 9 9

9 9

99 • 9 9 9

99 dávek s vhodnými různými průměry. Kromě toho, částice, které nevyhovují požadavkům, mohou být recyklovány.

. Mechanismus, kterým krystalují látky v pevném stavu za přítomnosti par- obsahujících alespoň jedno rozpouštědlo, nebyl dosud objasněn. Tento krystalizační proces může dobře vyhovovat, pokud jde o účinky rozpouštědel, tradičním principům, které platí v oboru nasycených roztoků a v oboru molekulární mobility. Je možné, že dochází k určitým rotačním nebo přemi s.ťovacím (transferenčním) pohybům molekul, které, jak se zdá, závisí na konkrétním typu použitého rozpouštědla a teplotě vypařování (Hancock a kol., Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., svazek 86, č. 1, 1 - 12 (1997)). Je nicméně jasné, že teploty, při kterých dochází ke krystalizaci, jsou výrazně pod teplotami skelného přechodu a odpovídají- ve skutečnosti pouze teplotám, které jsou nutné pro dosažení odpovídajícího tlaku par rozpouštědla.

Aniž by byl vynález vázán jakoukoli teorií, předpokládá se, že u molekul par rozpouštědla nebo rozpouštědel dochází k mikrokondenzacím a drobným akumulacím rozpuštědla na povrchu částic, které jsou krystalovány, čímž je dodána dostatečná energie, povrchovým molekulám pevných částic, aby vytvořily uspořádané struktury (například krystalové domény).

Na stejném principu se molekuly vody, pokud jsou přítomné v páře,, stávají dostupnými pro tvorbu hydrátů, pokud jsou nutné pro stabilní polymorfy.

Jakmile na povrchu začne proces uspořádávání nebo/a absorbce vody, je možné, že se proces krystalizace postupně šíří dovnitř částice, bez nutnosti kontaktu s rozpouštědlem nebo rozpuštění v rozpouštědle.

Pokud je tato teorie správná, jsou dva fakty, které zřejmě dosvědčují, že tyto. mikrokondenzace nebo molekulární aglomerace jsou extrémně malé. 2a prvé, pokud by docházelo k * · φφ φφ «

e

Φ

- 18 ·* φφ φ φ«· • Φφφ φ φ Φ a φ φ φφφ φ φφ ·* φ φ φ

Φ · φ

Φ Φ Φ φ Φ φ dostatečné kondenzaci rozpouštědla na povrchu částice, rozpouštědlo by ji alespoň částečně rozpouštělo a modifikovalo její tvar. Aby nedocházelo k takovému částečnému rozpouštění, musí být množství rozpouštědla deponovaná parami extrémně malá.

Za druhé, během vystavení působení par rozpouštědla přicházejí částice, v důsledku jejich malé velikosti a velkého množství, nevyhnutelně do vzájemného kontaktu. Pokud by docházelo k jakémukoli rozpouštění povrchu částic, ke kterému by docházelo pokud by deponovaná množství par nebyla velmi malá,, měly by částice tendenci přilepovat se k sobě navzájem a tvořit hrudky nebo aglomeráty. Za podmínek, které jsou zde popsány, k tomu nedochází.

Následující příklady ilustrují, jak je látka nebo směs látek transformována z metastailních struktur do více stabilních krystalických struktur pomočí . způsobu podle vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Mikrosféry 17ů-estradiolu

17ů-es.tradiol (stejně jako další účinné látky) . se roztaví a rozpráší.sprayovacím zařízením na kapičky a poté se zmrazí na mikrosféry, které mají být suspendovány ve vodném prostředí pro injekce s prodlouženým uvolňováním účinné látky.

Mikrosféry 17ů-estradiolu získané po zmražení rozprášených kapiček této látky na -50° C vykazují vysoký podíl amorfní hmoty.

Dostatečné zahřátí těchto mikrosfér umožní, že amorfní hmota krystaluje na bezvodý.polymorf. Nicméně, přestože jsou.

φφ φ

«Φ Φ * φ » * φ φ φφ φ φ φφ φ · φφφ φ φ φ • φ φ « φφφ φφ* φφ φφ <»« φφ • φ φ φ φ « φ φ φ φ • φ φ φφ tyto mikrosféry plně vykrystalované, zůstávají stabilní při teplotě místnosti, ale nestabilní, jestliže se umístí do vody, v důsledku toho, že stabilním polymorfem je hemihydrát

Properties of Estradiol,. . J. 635 - 648; Jeslev a kol.,

Two unexpected cases of Chemi. Sci. Ed., 1981, 9, se tedy tato látka samovolně a během toho se do tvarů jiných (Salole, The Physicochemical Pharm-Biomed-Anal., 1987: 5(7),

Organic Phase Analysis, II. pseudopoiymorphism, Arch Pharm. 123 - 130). Ve vodných roztocích mění na výše zmíněný stabilněj restrukturalizuje její než mikrosféry.

ší polymorf krystalické uspořádání

Když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 24 hodin při teplotě 20 až 25° C působení par 13,5 ml směsi ethanolu a vody v poměru 50 : 5.0, uchovávané v porézním celulózovém materiálu, krystalují původně amorfní mikrosféry přímo v přítomnosti par na stabilní hemihydrátový polymorf a jsou poté stabilní při umístění do vody.

Pro zhodnocení stability vykrystalovaných mikrosfér 17ů-estradiolu se tyto mikrosféry umístí do vodného roztoku o teplotě 40°C a pozorují se optickým mikroskopem po 274 dnech. Stabilitu mikrosfér obsahujících hemihydrátovou formu ve vodě lze tedy ověřit pomocí optické mikroskopie.

Zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než. 0,01 %.

Příklad 2

Mikrosféry testosteronu

Řada autorů uváděla, že testosteron má několik polymorfů, z nichž dvě hydratované formy jsou stabilní ve vodě (Frokjaer a kol., Application of Differential Scanning Calorimetry to the Determination of the Solubility of a Metastable Drug, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 2, 1974, • 9

9

9' • 9

9

- 20 9 9*

9 9 • 99 • 9 9

9 9

999 99

9 • 9

9 9

9

- 59; Frokjaer a kol., Dissolution Behavior Ihvolving Simultaneous Phase Changes of Metastable Drugs, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 2, 1974, 79 - 54; Thakkar a kol., Micellar Solubilization of Testosterone III. Dissolution Behaviour of Testosterone in Aqueous Solutions of Selected Surfactants, J. Pharm. Sci., svazek 58, č. 1, 68 - . 71) .

Mikrosféry testosteronu, okamžitě po jejich vytvoření stejným postupem zmražení rozprášené taveniny jako v případě 175-estradiolu v příkladu 1, vykazují stejně vysoký obsah amorfní hmoty. Zahříváním mikrosfér po dobu 23 hodin na teplotu 117° C dojde k jejich krystalizací na bezvodý polymorf, podobný tomu, který se nechází v komerční surovině. Nicméně když se tyto mikrosféry umístí do vody, bezvodý polymorf se samovolně mění na hydratovanou strukturu, přičemž tato přeměna způsobuje, že mikrosféry ztratí svůj tvar.

Naproti tomu, když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 24 hodin při teplotě 20 až 25° C působení par 40 ml směsi acetonu a vody v poměru 80 : 20, uchovávané v porézním celulózovém materiálu, krystalují původně amorfní mikrosféry přímo v přítomnosti par na stabilní hydrátový polymorf zmíněný výše. Tyto krystalické částice vykazují po umístění ve vodě stabilitu při skladování .

Pro zhodnocení stability těchto mikrosfér testosteronu se mikrosféry umístí do vodného roztoku o teplotě 40°C a pozorují se optickým mikroskopem po 54 dnech. Pro srovnání se nevykrystalované mikrosféry testosteronu (pouze zmražené z taveniny) rovněž umístí do vodného roztoku a pozorují po 40 dnech. Ze srovnání fotografií z optického mikroskopu je zřejmástabilita mikrosfér obsahujících hydrátový polymorf ve vodě, ve srovnání s nevykrystalovanými mikrosférami.

Zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %. 00 r 0 0

0 0 • 0 0

0 0 • 00 ·· ♦ » • 00 • 0 0 · • 0 ’ 0 •0 0 00 • 00 0

0 00 • · · 9 9

0 0 0

0* 00

Příklad 3

Mikrosféry progesteronu

Mikrosféry progesteronu, okamžitě po jejich vytvoření stejným postupem zmražení rozprášené taveniny . jako v případě předchozích látek v příkladu 1 a 2, vykazují určitou krystalizaci na polymorfy I a II. U progesteronu nebyly popsány žádné hydrátové polymorfy.

Nicméně když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 4 hodiny při teplotě 20 až 25° C působení par 13,5 ml směsi ethanolu a vody v poměru 50 : 50, uchovávané v porézním celulózovém materiálu, krystalují původně amorfní mikrosféry přímo v přítomnosti par na stabilní polymorf I a jsou poté stabilní při umístění do vody.

Pro zhodnocení stability těchto’ mikrosfér progesteronu se mikrosféry umístí do vodného roztoku o teplotě 40°C a pozorují se optickým mikroskopem po 187 dnech.

Je třeba poznamenat, že v případě progesteronu vyvolává použití par rozpouštědla rovněž přeměnu polymorfu II, přítomného ve směsi struktur vzniklé po zmražení rozprášené taveniny, na polymorf I, jak se pozoruje pomocí DSC (diferenční skanovací kalorimetrie) .

Kromě toho, v případě progesteronu se vystavení parám rozpouštědla úspěšně dosáhne rovněž v pohyblivém systému. Mikrosféry se přitom umístí do hermeticky uzavřené krystalizační komory o objemu 1,6 litru, otáčející se rychlostí 5 otáček za minutu, a uvedou se do styku s parami ethanolu na 24 hodin.

' V obou experimentech zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %.

·· φ φ • φ • φφ φ φ

- 22 φ φ φφ • φ φ · • φ φ φ φφ ·· • φ· · • · · • · · · φφ φφ

Příklad 4

Mikrosféry astemizolu

Pro prokázání, že způsob podle vynálezu lze úspěšně použít k vytvoření stabilních krystalů i jiných organických sloučenin než steroidů a sterolů, podrobí se působení par rozpouštědla mikrosféry astemizolu.

Mikrosféry astemizolu, okamžitě po jejich vytvoření stejným postupem zmražení rozprášené taveniny jako v případě předchozích látek v příkladech 1 až 3, rovněž vykazují vysoký obsah amorfní složky.

Nicméně když se 100 mg těchto mikrosfér umístí do nádoby o objemu přibližně 0,5 litru a vystaví se na 24 hodin při teplotě 30° C působení par 0,5 . ml ethylacetátu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, krystalují původně amorfní mikrosféry přímo v přítomnosti par na stabilní polymorf. Podobných výsledků se dosáhne v jiném experimentu za použití acetonu.

Pro zhodnocení stability těchto mikrosfér astemizolu se mikrosféry umístí do vodného roztoku o teplotě 40 °C a pozorují se optickým mikroskopem po 76 dnech.

Příklad 5

Pelety astemizolu

V případě pelet astemizolu,' okamžitě po zmražení roztavené suroviny na teplotu -50° C vykazují pelety vysoký obsah amorfního materiálu.

Nicméně když se 150 mg těchto pelet astemizolu umístí do nádoby o objemu přibližně 0,5 litru a vystaví se na 24 hodin při .teplotě 30° C působení par 0,5 ml ethylacetátu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, dojde ke krystalizací pelet bez jakékoli modifikace tvaru .částic.

9 ·

9 · • · · • · 9

Podobných výsledků se dosáhne v jiném experimentu za použití acetonu.

Příklad β

Mikrosféry cholesterolu

Mikrosféry cholesterolu, okamžitě po jejich vytvoření stejným postupem zmražení rozprášené taveniny jako v případě předchozích látek v předchozích příkladech, vykazují obsah amorfní složky. V případě cholesterolu nebyly popsány žádné polymorfy.

Když se .100 mg těchto mikrosfér umístí do nádoby o objemu přibližně 0,5 litru a vystaví se na 8 hodin, při teplotě 30° C působení par 1 ml kyseliny octové uchovávané v porézním celulózovém materiálu, původně amorfní mikrosféry úplně vykrystalují.

Krystalizace směsí látek

Smíchání různých látek v tvarovaných částicích připravených zmražením z taveniny může 'poskytnout důležité výhody. Mezi tyto výhody patří: modulace rychlostí rozpustnosti, snížení teploty tání, naředění účinných složek, zlepšení chemické stability hlavních složek atd. Možnost krystalovat částice tvořené směsí látek tak velmi významně rozšiřuje rozsah použití pevných látek získaných zmražením z taveniny ve zdravotnictví a jiných oborech.

Roztavit a zmrazit lze mnohé směsi látek. Nicméně v důsledku rozdílných fyzikálních vlastností jednotlivých složek mají takové směsi sklon- tvořit při .-zmraženi komplexní metastabilní struktury a, s výjimkou eutektickýdh směsí, není možné je krystalovat jelikož jedna z látek může tát před dosažením teploty přechodu (transition-point temperature) .

4

4 • 4

4 ·

44 * 4 4 4

4 4 «

4 4 4 4

4 4 4

44

Jak je uvedeno výše, jsou pro krystalizací v pevném stavu podle vynálezu vhodné rovněž částice obsahující více alotropních organických sloučenin. Tato krystalizace je úplná a výsledné částice jsou stabilní při obvyklých teplotách skladování a použití jak ve vodném tak v bezvodém prostředí.

»9

4 4 4 ♦ · 44 • 4 4 4 4

4 4 4

4 4«

Příklad 7

Mikrosféry směsi 40 % 17B-estradiolu a 60. % cholesterolu

Mikrosféry této směsi se získají společným roztavením složek a, stejně jako v příkladech uvedených výše pro čisté složky, rozprášením na kapičky a zmražením na mikrosféry. Původně tyto mikrosféry vykazují vysoký obsah amorfní složky.

Když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 24 hodin při teplotě 30° C působení par 8 ml ethanolu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, původně amorfní mikrosféry v přítomnosti par úplně vykrystaluji.

Mikrosféry se suší při teplotě 60° C ve vakuu po dobu 24 hodin a zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01%.

Pro zhodnocení stability těchto mikrosfér se nevykrystalované mikrosféry (získané pouze zmražením z taveniny) a mikrosféry podle vynálezu samostatně umístí . do vodného roztoku o teplotě 40° C a pozorují seoptickým mikroskopem po 82 dnech. Jak se pozoruje optickým mikroskopem, mikrosféry vykrystalované podle vynálezu zůstávají po celou dobu umístění ve vodě stabilní, zatímco nevykrystalované 'mikrosféry nikoli.

Stabilita in vivo

V případě injikovaných - nebo implantovaných léčiv s..

»4 • 4

9

4

99

9 9 9

4- 44 » * *4 4 • 4 4 4

4 4 4

9

9 4 • 9 9

9 9

9 9 • ·

- 25 pomalým uvolňováním účinné látky je fyzikální integrita .částic po jejich podání pacientovi zásadní pro zajištění požadovných rychlostí uvolňování a reprodukovatelnosti účinku. Proto se stabilita .mikrosfér popsaných v předchozím příkladu prověří in vivo na samcích novozélandských králíků.

Fotografie získané optickým mikroskopem 1, 4, 7 a 14 dnů po intramuskulární injekci ukazují, že mikrosféry zůstávají vcelku, až do doby, kdy se úplně rozpustí. Pro srovnání byly králíkům injikovány rovněž mikrosféry, které nebyly vykrystalovány podle vynálezu. Fotografie těchto mikrosfér získané optickým mikroskopem ukazují, že se tvar těchto mikrosfér změnil na nesférický.

Příklad 8

Mikrosféry směsi 10 % 17ň-estradiolu a 90 % cholesterolu

Mikrosféry této směsí se. získají, stejně jako v předchozím příkladu, společným roztavením, složek, rozprášením na. kapičky a zmražením na mikrosféry. Původně tyto mikrosféry vykazují vysoký obsah amorfní složky.

Když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7,0 litrů a vystaví se ha 24 hodin při teplotě 5° C působení par 8 ml ethanolu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, původně amorfní mikrosféry v přítomnosti par. úplně vykrystaluji.

Mikrosféry se poté suší při teplotě 60° C ve vakuu po dobu 24 hodin a zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %.

Pro zhodnocení stability těchto vykrystalovaných mikrosfér se mikrosféry umístí do vodného roztoku o teplotě 40° C a pozorují se optickým mikroskopem po 141 dnech.

- 26 ·· *♦ 4« ·« at.

• ♦ · · 4 4 · ·· · · · 44 · « 4 » • * 4 44 » 4 44 4

Příklad 9

17β-estradiolu

Mikrosféry směsi 95,2 % progesteronu a 4,8 %

Mikrosféry této směsi se získají, příkladehc 7 a 8, společným roztavením složek, rozprášením na kapičky a zmražením na mikrosféry. Původně tyto mikrosféry vykazují vysoký obsah amorfní složky.

Když se „tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 24 hodin při teplotě 20 až 25° C působení par- 2 ml ethanolu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, původně amorfní mikrosféry v přítomnosti par úplně vykrystaluji.

Příklad 10

Mikrosféry směsi 60 % progesteronu'a 40 % cholesterolu

Mikrosféry této směsi se získají, stejně jako v příkladech 7 až 9, společným roztavením složek, rozprášením na kapičky a zmražením na mikrosféry. Původně tyto mikrosféry vykazují vysoký obsah amorfní složky.

Když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 24 hodin při teplotě 30’ C působení par 2 ml ethanolu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, . původně amorfní . mikrosféry v přítomnosti par úplně vykrystaluji.

Mikrosféry se poté suší při teplotě 60° C ve vakuu po dobu . 24 hodin a zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %.

stejně jako v

49

9 9' .9 9

9 9

9

- 27 ·· • 9

9 9

9

99

9 9

9' 9 99

9 9

94

Průmyslová, využitelnost

Je tedy jasné, že způsob podle vynálezu je široce aplikovatelný při výrobě stabilních vykrystalových částic, mikrosfér a pelet řady organických sloučenin a směsí, které si zachovávají ve vodném roztoku svůj tvar.. Způsob podle vynálezu tedy může být velmi užitečný při výrobě léčiv a farmaceutických prostředků, zejména pokud je. při léčení potřeba podávání léčiva ve formulaci s pomalým uvolňováním účinné látky.

Byla popsána a předvedena některá provedení vynálezu, odborníkovi v oboru je však zřejmé, že u způsobu krystalízace podle vynálezu může provést různé modifikace, aniž by se tím vymykal z rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob provádění krystalizace · v pevném stavu alotropní molekulární organické sloučeniny v částici dané velikosti a tvaru, vyznačující se t i m , že se (i) uvedená částice vystaví působení atmosféry nasycené rozpouštědlem pro uvedenou organickou sloučeninu, a (ii) tato částice, která si zachovala uvedenou velikost a tvar a ve které je uvedená organická sloučenina v jednotné krystalické struktuře, se izoluje.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije částice vybraná ze skupiny.zahrnující lyofilizované pevné látky, pelety a implantáty.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se jako uvedená částice použije mikrosféra.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako uvedená částice použije mikrosféra o průměru mezi asi 1 pm a asi 1000 pm.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m > že se jako uvedená částice použije mikrosféra o, průměru mezi asi 10 pm a asi 300 pm.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije částice vytvořená zmražením uvedené organické sloučeniny z taveniny na mikrosféru.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující vodu, ethanol, aceton, kyselinu octovou, toluen a benzen.

00 ·· * <0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0

- 29
8. Způsob podle' nároku 1, vyznačující se tím, že se jako uvedená organická sloučenina použije farmakoterapeutické činidlo vykazující polymorfismus.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako uvedená organická sloučenina použije sterol nebo steroid.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije sterol nebo steroid vybraný ze skupiny zahrnující 17ů-estradiol, estrogen, testosteron, progesteron, cholesterol a jejich směsi.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se teplota atmosféry udržuje na teplotě dostatečné pro vypařování rozpouštědla, ale pod teplotou tání uvedené organické sloučeniny.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedená izolovaná částice poté skladuje v suché formě nebo ve vodném prostředí.

ř
13. Částice dané velikosti a tvaru stabilní při skladování, vyznačující se tím, že obsahuje alotropní organickou sloučeninu jednotné krystalické struktury, kterážto organická sloučenina si zachovává svoji krystalickou strukturu a kterážto částice si zachovává uvedenou velikost a tvar při skladování ve vodném prostředí po dobu alespoň asi jeden měsíc.
14. Částice podle nároku 13, vyznačuj ící se tím, že obsahuje více alotropních organických sloučenin.

15. Částice podle nároku 13, vyznačující.• · • ·

- 30 se tím, že dále obsahuje aditivum vybrané ze skupiny zahrnující farmaceutické nosné a pomocné látky, pufry, stabilizátory a jejich kombinace.

s e 16. t í Částice m , že podle. nároku jí je mikrosfér 13, a. v y z. n a č u jící 17. Částice podle nároku 13, vyzná č u jící s e t í m , že jí je mikrosféra o průměru mezi asi 1 pm a asi 1000 pm. 18 . Částice podle nároku 13, vyzná č u j ící s e' t í m , že jí je mikrosféra o průměru mezi ai 10 pm a asi 300 pm. 19. Částice podle nároku 13, vyzná č u jící s e t í m , že požadovanou krystalickou formou alotropní organické sloučeniny je hydrát. 20. Částice podle nároku 13, vyzná č u jící s e t í m , že alotropní organickou sloučeninou je steroid nebo sterol. 21. Částice podle nároku 20, vyzná č u jící s e t í m , že steroid nebo sterol je vybrán ze skupiny

zahrnující 17ů-estradiol, estrogen, testosteron, progesteron, cholesterol a jejich směsi.

22. Částice podle nároku 13, vyznačuj ící se tím , £e alotropní organickou sloučeninou je as.temizol, cisaprid nebo oxatomid.

23. Způsob provádění krystalizace v pevném stavu směsi obsahující alespoň jednu alotropní molekulární organickou sloučeninu, z kteréžto směsi byla zmražením vytvořena částice• β • · ·· ·· ► · · 4

- 31 • ·

I I » « * · dané velikostí a tvaru, vyznačující se tím, že se (i) uvedená částice vystaví působení atmosféry nasycené rozpouštědlem pro uvedenou organickou sloučeninu, a (ii.) tato částice, která si zachovala uvedenou velikost a tvar a ve které je uvedená organická sloučenina v jednotné krystalické struktuře, se izoluje.

24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se jako směs obsahující alespoň jednu alotropní organickou sloučeninu použije směs obsahující steroidní složku.

25. Způsob podle nároku 24, se tím, že se použije směs zahrnující směsi oxatomid/cholesterol, a astemizol/cholesterol.

vyznačující vybraná ze skupiny nifedipin/cholesterol