UA73470C2 - Множина стабільних при зберіганні частинок однорідної форми (варіанти) та спосіб здійснення кристалізації з твердого стану (варіанти) - Google Patents

Abstract

Даний винахід розкриває стабільні при зберіганні частинки певної форми алотропних органічних сполук. Частинкам за даним винаходом може бути надана форма відповідно до необхідного застосування. Переважними формами таких частинок є мікросфери, особливо ті, які мають діаметри від приблизно 1 до приблизно 1000 мікрон. Стабільні частинки певної форми за даним винаходом особливо добре підходять для одержання фармацевтичних композицій, особливо тоді, коли необхідно уповільнене вивільнення і рівномірна біодоступність. Стабільні при зберіганні частинки отримують шляхом кристалізації з твердого стану алотропних органічних сполук. Процес кристалізації з твердого стану за даним винаходом забезпечує досягнення стабільної при зберіганні кристалічної форми вказаної алотропної сполуки без втрати або погіршення первинних розмірів частинок.

Description

пластифікаторів в аморфний стан. Згідно з інформацією, відомою авторам даного винаходу, такий підхід раніше не використовувався для утворення стабільних кристалів затверділих з розплаву органічних сполук і сумішей.

Даний винахід відноситься до стабільних частинок кристалічних органічних сполук, що відтворюються.

Стабільні частинки кристалічних органічних сполук по даному винаходу можуть являти собою гомогенні частинки єдиної органічної сполуки, або вони можуть представляти суміші двох або більше органічних сполук. Стабільні частинки по даному винаходу зберігають постійну форму і розмір протягом тривалого зберігання, як, наприклад, у водній суспензії. Такі стабільні частинки можуть бути отримані з однорідним розміром і формою і будуть зберігати вказаний розмір і форму, незважаючи на тривалий термін зберігання, і отже, вони є особливо вигідними в фармацевтичних складах. Далі, даний винахід пропонує спосіб отримання таких стабільних частинок, що відтворюються. Спосіб включає піддавання вищезгаданих частинок певної форми, де одна або більше органічних сполук знаходяться в кристалічній, аморфній або деякій метастабільній формі, впливу атмосфери, насиченої парами розчинника. Розчинники включають одну або більше рідин, в яких розчинні, щонайменше, одна або більше органічних сполук.

Спосіб по даному винаходу має декілька переваг. Він застосовний до речовин, найбільш стабільним поліморфом яких є гідрат, тому що він не видаляє молекули води і тим самим допускає введення молекул води в кристалічну структуру під час утворення. Він застосовний для термолабільних (термонестійких) речовин, оскільки виключаються високі температури. | він допускає утворення стабільної структури, що включає суміші речовин, які, за винятком евтектичних сумішей-композицій, не можуть бути отримані за допомогою нагрівання.

Більш конкретно, даний винахід включає спосіб кристалізації або перекристалізації аморфної або метастабільної кристалічної органічної сполуки або суміші. Спосіб включає стадії (ії) піддавання вказаної сполуки або суміші впливу атмосфери, насиченої парами однієї або більше рідин, принаймні одна з яких повинна бути розчинником для вказаної сполуки або суміші, протягом часу, достатнього для перетворення метастабільної сполуки або суміші в стабільну кристалічну сполуку або суміш; і (ії) виділення стабільної кристалічної сполуки або суміші для зберігання або застосування.

Спосіб може бути здійснений з використанням будь-якої камери, в якій можна маніпулювати об'ємом, температурою, змістом атмосфери і тиском. Камера здатна містити атмосферу, насичену парами бажаного розчинника. Точку насичення досягають, коли пари наповнюють камеру, не викликаючи конденсації на поверхнях камери або частках.

Переважно частинки формують в частинки певної форми, такі як мікросфери, гранули або в формі імплантатів. Частинки, сформовані так, щоб вони мали однорідну і площу поверхні, що відтворюється, є особливо переважними. Це може бути здійснене шляхом затвердження з розплаву. Далі, частинки певної форми переважно формують в частинки однорідного розміру або діапазону розмірів. Для цієї мети можна використати способи, описані в патентах США 5633014, 5643604 і 5360616, які включені в даний опис як посилання. Альтернативно, можна використати будь-який придатний спосіб, який приводить до метастабільної кристалічної конгломерації. Коли спосіб включає кристалізацію суміші, суміш може бути евтектичною або неевтектичною.

Частинки вміщують в камеру або в інший відповідний пристрій з використанням будь-яких відповідних засобів, так щоб вони зазнавали впливу пар розчинника, але не занурювалися в або не контактували яким- небудь іншим чином з рідким розчинником. Всередині камери частинки нерухомі або рухливі.

Період часу, необхідний для проведення кристалізації відповідно до даного способу, буде змінюватися в залежності від різних фізико-хімічних властивостей, які співвідносяться із встановленими принципами.

Наприклад, оптимальний час впливу буде змінюватися в залежності від форми і розміру частинки, хімічного складу частинки, форми твердого стану частинки (тобто аморфний, метастабільний, кристалічний), типу і концентрації розчинника, що використовується і температур обробки. Звичайно використовують інтервал від декількох секунд до 48 годин, або більш переважно від 1 до 36 годин. Показано, що попередня часткова кристалізація частинок не міняє дані тимчасові інтервали. Оптимізація часу впливу буде змінюватися в залежності від системи розчинника, що використовується, органічної сполуки (сполук), що кристалізується і інших змінних, і знаходиться в межах компетенції фахівця в даній області. Як показано нижче, час впливу, рівний 24 годинам, звичайно буде ефективним.

Однією з переваг даного винаходу є те, що воно застосовне для термолабільних речовин, тому що можуть бути виключені високі температури. Таким чином, застосовний діапазон температур визначений широко і залежить від конкретної сполуки. Звичайно, температура атмосфери пари є достатньою для досягнення випаровування розчинника, але нижче за температуру плавлення частинок.

Розчинник або розчинники, що використовується в способі по даному винаходу, можуть являти собою будь-які агенти, що класифікуються як розчинник для органічної сполуки(сполук), що викликає інтерес. Як буде очевидно фахівцеві в даній області, вибір розчинника буде залежати від призначеного для стабілізації сполуки (сполук). Прикладами розчинників є звичайні лабораторні рідкі розчинники, такі як вода, алкани, алкени, спирти, кетон, альдегіди, простий ефір, складний ефір, різні кислоти, включаючи мінеральні кислоти, карбонові кислоти і тому подібні, основи і їх суміші. Деякими прикладами певних розчинників є метанол, етанол, пропанол, ацетон, оцтова кислота, соляна кислота, тетрагідрофуран, простий ефір і змішаний простий ефір, пентан, гексан, гептан, октан, толуол, ксилол і бензол. Вода є особливо корисним компонентом суміші розчинник/рідина по даному винаходу, особливо коли найбільш стабільним поліморфом речовини є гідрат. Звичайно розчинники, придатні для звичайної рідинної перекристалізації сполуки, що викликає інтерес, є придатними як розчинник в даному способі.

Сполука(и) стабільних частинок по даному винаходу включає будь-яку органічну сполуку, здатну існувати у вигляді кристалічної твердої речовини при стандартних температурі і тиску. Переважним варіантом здійснення даного винаходу є такий, в якому частинки містять одну або більше органічних сполук, здатних утворювати стабільну кристалічну тверду речовину. Переважно, стабільна кристалічна тверда речовина являє собою кристалічну решітку з дискретних органічних молекул, тобто неполімерних.

Також переважними є органічні сполуки, що мають певну фармакологічну або терапевтичну активність.

Ще більш переважними є такі фармакологічні сполуки, які схильні до утворення поліморфів. Переважні варіанти здійснення додатково включають частинки, що складаються з стероїду або стеролу, такі, як естроген, 17-р-естрадіол, тестерон, прогестерон, холестерин або їх суміші. Такі суміші також можуть містити оксатомід/холестерин, ніфедипін/ холестерин, астемізол/холестерин, які містять нестероїдні компоненти.

Стабільні частинки певної форми інших органічних сполук, наприклад, цизаприду, оксатоміду, також можуть бути отримані за допомогою даного винаходу.

Оскільки спосіб по даному винаходу приводить до значної стабілізації частинок аморфних або метастабільних кристалічних органічних сполук, частинки по даному винаходу можуть зберігатися в рідкій суспензії, такій як водне середовище, або безпосередньо вводитися пацієнту. Оскільки даний винахід забезпечує стабільні, форми існуючих фармакологічних агентів, фахівцям в даній області буде зрозуміло, що частинки по даному винаходу можуть застосовуватися відповідно до звичайної практики в аналогічних лікарських складах, наприклад, парентеральне введення мікросфер, введення фармакологічних агентів шляхом імплантатів, і т.д.

Всі публікації і заявки на патенти, на які посилаються в даному описі, включені в нього як посилання в тій же мірі, як якби для кожної індивідуальної публікації або заявки на патент конкретно і індивідуально вказували, що вони включені в даний опис як посилання.

Якщо не визначено іншого, всі технічні і наукові терміни, використані в даному описі, мають таке ж значення, яке загальноприйняте фахівцями в даній області, до якої належить винахід. Хоч в практиці або при тестуванні даного винаходу можуть використовуватися будь-які способи і матеріали, подібні або еквівалентні описаним в даній заявці, тут описані переважні способи і матеріали.

Даний винахід забезпечує стабільні частинки певної форми однієї або більше алотропних молекулярних органічних сполук. Алотропними органічними сполуками є ті, які здатні приймати дві або більше певні фізичні форми (наприклад, приймаючі різні кристалічні форми або аморфні в порівнянні з кристалічною формою). Такі алотропні види також згадуються як поліморфи або поліморфні види.

Стабільні при зберіганні частинки певної форми по даному винаходу необов'язково додатково містять фармацевтично прийнятні ексципієнти, стабілізатори і буфери, які широко відомі фахівцям в області фармацевтики.

Такі стабільні частинки певної форми володіють переважним поєднанням фізико-хімічних властивостей.

Спочатку часткам надають необхідні форми засобами, які можуть не приводити до найбільш стабільної кристалічної форми складаючої органічної сполуки. Потім частинки піддають процесу кристалізації з твердого стану, що приводить до органічної сполуки, що приймає найбільш стабільну кристалічну структуру, і полегшує збереження розміру і форми первинних частинок. Отриманий продукт являє собою частинки конкретної конфігурації, що містять одну або більше молекулярних органічних сполук, кожна з яких має однорідний кристалічний характер і володіє високою мірою стабільності при зберіганні.

Поєднання однорідності розміру і форми частинок і однорідності і стабільності кристалічної структури складаючої органічної сполуки дає особливу передбачуваність, відповідну біодоступність і пов'язану з цим біодинаміку.

Більш конкретно, частинки заздалегідь виготовляють з необхідними технічними характеристиками, наприклад, у вигляді мікросфер певного розміру і форми. Потім частинки піддають процесу кристалізації з твердого стану, який стабілізує сполуки в частках без втрати заздалегідь отриманих розмірів і форми.

Отримані частинки мають велику однорідність розміру і форми, більш однорідні і передбачувані профілі розчинення і велику стабільність при зберіганні в різних формах, наприклад, в рідкій суспензії, як, наприклад, у водному середовищі, або інших рідинах для зберігання, у вигляді ліофілізованої твердої речовини, або самого по собі у вигляді порошку або сухої твердої речовини. Під стабільністю при зберіганні мається на увазі, що частинки мають поліпшений термін зберігання без втрати необхідної однорідності розміру і форми частинок як таких. Тобто, якщо необхідна форма частинки представляє мікросферу, частинки будуть зберігати сферичну форму постійного розміру протягом періоду часу, що перевищує декілька років.

Як використано в даному описі, стабільність при зберіганні відноситься до збереження первинного розміру і форми частинок, а також фармакологічної активності активного агента протягом, принаймні, одного місяця.

Даний винахід також включає спосіб кристалізації частинок певної форми метастабільної сполуки або суміші сполук без розчинення частинок і супроводжуючої втрати бажаної форми. Спосіб кристалізації здійснюють піддаючи вказані частинки впливу атмосфери, що контролюється, насиченої парами розчинника або розчинників. Атмосферу необов'язково змінюють в інших параметрах, наприклад, тиск, температура, інертні гази і т.д. Переважно контрольовану атмосферу насичують паром розчинника, але не настільки, щоб викликати конденсацію вказаного розчинника.

Більш конкретно, спосіб по даному винаходу включає здійснення кристалізації аморфної або метастабільної органічної сполуки в частку певної форми без зміни розмірів (наприклад, розміру і форми) вказаної частинки, що включає: (і) піддавання вказаної частинки певної форми впливу атмосфери, насиченої парою рідини, при цьому вказана рідина являє собою розчинник для вказаної органічної сполуки; і (ї) виділення вказаної частинки певної форми, де вказана органічна сполука має однорідну кристалічну структуру.

Альтернативно, спосіб включає здійснення кристалізації з твердого стану молекулярної органічної сполуки в частку певного розміру і форми, що включає: (і) піддавання вказаної частинки впливу атмосфери, насиченої розчинником для вказаної органічної сполуки; і (ії) виділення вказаної частинки, при цьому вказана органічна сполука у вказаній виділеній частці має однорідну кристалічну структуру, і вказана виділена частка зберігає вказаний розмір і форму. Збереження розміру і форми частинки має на увазі включення незначних змін в розмірах частинки, наприклад, не більш ніж приблизно 1595, і переважно, не більш ніж приблизно 10905.

Даний винахід забезпечує способи отримання частинок необхідного розміру, безвідносно до отриманої алотропної форми органічної сполуки. Після того, як отримують частку необхідної форми і розміру, може бути проведена кристалізація з твердого стану для кристалізації органічної сполуки в стабільну при зберіганні твердого стану однорідної кристалічної структури. Більш того кристалізація з твердого стану по даному винаходу може бути здійснена на частках, що складаються з більш ніж однієї алотропної органічної сполуки.

Переважно, частка певної форми являє собою мікросферу; і, як результат даного способу, органічна сполука(и) в мікросфері впорядкована в єдину гомогенну кристалічну форму без якого-небудь погіршення розміру або форми мікросфери.

Для цілей даного винаходу термін "кристалізація" відноситься до способу, за допомогою якого досягається найбільш стабільний поліморф конкретної речовини. Перекристалізація відноситься до способу, аналогічного кристалізації, за винятком того, що органічна сполука частинки, в більшій мірі будучи аморфною, була спочатку тільки частково кристалічною, змішаного кристалічного габітусу, або кристалічною, але в менш стабільній кристалічній формі. Якщо не вказано іншого, термін кристалізація включає перекристалізацію.

Термін "кристалізація з твердого стану" відноситься до способу кристалізації, який здійснюють без макроскопічного розчинення сполуки, що піддається кристалізації. Як використано в даному описі, кристалізація з твердого стану включає спосіб кристалізації, в якому органічну сполуку в межах частинки певної форми кристалізують або перекристалізують, піддаючи впливу пари розчинника без втрати або зміни форми або розміру частинки. Фахівцям в даній області буде очевидно, що хоч така кристалізація буде чинити дію на ледве помітні міжмолекулярні зміни (наприклад, створення або перегрупування структури кристалічної решітки), мікроскопічні і/або макроскопічні розміри частинки не будуть помітно змінюватися.

Термін "насичений", при використанні з посиланням на атмосферу, в якій проводять кристалізацію, означає, що атмосфера всередині камери або пристрою, що використовується для втримання пар розчинника, містить максимальну кількість вказаного розчинника в паровій фазі, не викликаючи видимої конденсації на поверхнях всередині камери. Конденсація не включає мікроскопічну конденсацію на поверхні частинок, яка не впливає на їх форму.

Термін "розчинник" відноситься до рідини при стандартних температурі і тиску, і вона здатна солюбілізувати помітну кількість певної розчиненої, твердої речовини. Розчинена тверда речовина буде являти собою певну органічну сполуку. Тверді речовини змінюються від 0 до 100905 по мірі своєї розчинності.

Дивись, наприклад, "Зоїшрійу Рагатегсег5 ої Огдапіс Сотроипав5" СКС Напаброок ої Спетівігу апа РПпузісв5, 62

Ід., 3-699, САС Ргезв; М.Ігсіпд Зах апа Віснага у. ем/і5, 5І., Наміеу 5 Сопдепсей Спетісаї! Оіспопагу, 11 ед., 1079 (1987). Для цілей даного винаходу рідина буде розглядатися як розчинник по відношенню до певної твердої розчиненої речовини за умови, якщо розчинена речовина принаймні на 1095 розчинна у вказаній рідині.

Термін "частка" відноситься до дискретної сукупності множини молекул однієї або декількох органічних сполук. Як використано в даному описі, частка може бути впорядкованою сукупністю (наприклад, кристалічної) або невпорядкованою сукупністю (наприклад, аморфною) молекул або будь-яким їх поєднанням. Термін охоплює, нарівні з іншим, як мікроскопічні, так і макроскопічні частинки, такі як порошки, мікросфери, гранули, імплантати і тому подібне.

Переважно частинки отримують у вигляді мікросфер. Переважні мікросфери по даному винаходу коливаються в розмірі від 1 мікрона до 1 міліметра, більш переважно від 1 до 500 мікрон, і найбільш переважно в діапазоні від 17 до 100 мікрон, особливо при використанні для людини. Коли частинки знаходяться в формі гранул, такі частинки звичайно, але необов'язково, являють собою циліндри з довжиною від 1000 до 5000 мікрон і діаметром від 500 до 1000 мікрон. Такі частинки можуть мати важливе застосування для ветеринарних цілей і їх не ін'єкують, а розміщують під шкіру.

Розмір і форма частинки будуть залежати від передбачуваного застосування і складаючої органічної сполуки(ї). Наприклад, розмір мікросфер вибирають з практичних міркувань, тобто розмір є придатним для введення з використанням голки для підшкірних ін'єкцій або для гарантії необхідної швидкості розчинення.

Термін "молекулярна органічна сполука" відноситься до органічної сполуки, існуючої у вигляді стабільних дискретних молекул (тобто не полімерних), і при об'єднанні з безліччю ідентичних молекул вона здатна утворювати одну або більше впорядкованих кристалічних структур. Таким чином, молекулярна органічна сполука означає її відмінність від полімерних різновидів.

Термін "метастабільний" означає псевдорівноважний стан твердої речовини, де вміст вільної енергії вище, ніж той, що є при рівноважному стані. В практичному плані даного винаходу "стабільна" речовина або частка мають кристалічну структуру, чия форма залишається незмінного при стандартних умовах навколишнього середовища, наприклад, на повітрі, що має різний рівень вогкості, протягом тривалого періоду часу. Однак, потрібно розуміти, що "стабільний" не вказує нескінченну стабільність, але означає таку достатню стабільність, за якої частинки залишаються досить стабільними, зберігаючи свої кристалічні характеристики під час зберігання і аж до їх застосування і використання, і додатково, після їх введення суб'єкту аж до їх повного розчинення.

Даний винахід також охоплює стабільні мікросфери, які отримуються з використанням даного способу.

Такі мікросфери переважно містять сполуки, що мають фармацевтичне застосування. Мікросфери і гранули по даному винаходу можуть використовуватися для лікувальних схем як для людини, так і тварини.

Наприклад, в цей час існує необхідність в композиціях з уповільненим вивільненням стероїдних промоторів зростання для призначених в їжу тварин для стимулювання зростання таких тварин. Кількість гормону зростання, що вводиться тварині, буде залежати від конкретного вигляду тварини, гормону, тривалості лікування, віку тварини і кількості необхідного прискорення зростання. Інші міркування, які потрібно зробити по застосуванню гормональних композицій для лікування тварин, обговорюються в патенті США 5643595, який включений в даний опис як посилання. Частинки по даному винаходу можуть бути конкретним образом сформовані для оптимальної подачі при ін'єкції шляхом зміни розміру частинок.

Як обговорювалося вище, мікросфери по даному винаходу стабільні у водних рідинах, і таким чином придатні для парентеральних ін'єкцій Способи введення включають, але не обмежуються, внутрішньовенне (ВВ), внутрішньоартеріальне (ВА), внутрішньом'язове (ВМ), внутрішньошікріне, підшкірне, внутрішньосуглобне, цереброспінальне, епідуральне, внутрішньочеревне і т.д. Крім того, сполуки по даному винаходу можуть вводитися перорально, або у вигляді водної суспензії або ліофілізованого продукту. Також прийнятні інші шляхи введення, включаючи місцеве введення, введення в очі або шляхом інгаляції в формі крапель або аерозолю.

Лікарські форми згідно з даним винаходом можуть бути в формі мікросферичного порошку в пухирцях/ампулах, готових для приготування у вигляді суспензій, або мати форму готових до вживання суспензій, запакованих в ампули для ін'єкцій або безпосередньо в шприци, готові для введення людині або для ветеринарії. Середою для суспензій може бути вода, фізіологічний розчин, масло, утримуючі буфери, поверхово-активні речовини, консерванти, що звичайно використовуються фармацевтами для отримання речовин, що ін'єкуються, або будь-яка інша речовина або їх поєднання, які не знищують фізичної і хімічної цілісності речовин в суспензіях і які є відповідними для організму, в який вони поступають. Якщо бажано виключити несподіване первинне збільшення рівня активного інгредієнта у внутрішній середі одержуючого організму, то у випадку готових до вживання суспензій буде переважно використати рідкі носії, в яких вказані активні інгредієнти є практично нерозчинними. У випадку активних речовин, частково розчинних в теплуватому рідкому носії, але не розчинних при холодній температурі, є переважним, з фармакологічної точки зору, уникати утворення осадків (так званий ефект "злежування") шляхом отримання рецептур (складів) у вигляді окремого мікросферичного порошку і рідкого носія, які будуть змішувати тільки під час ін'єкції.

У ветеринарних застосуваннях, де тривалість бажаного ефекту може бути дуже довгою (наприклад, період лактації дорослої самиці), можна використати діаметри в - декілька сотень мікрон. Якщо бажано обмежити діаметр голки шприца для ін'єкції для комфорту пацієнта, діаметр мікросфер потрібно обмежити до 300 мікрон і більш переважно до 100 мікрон. У протилежність цьому, для дуже короткої тривалості дії (наприклад, близько доби) діаметр мікросфери може бути знижений до 5 мікрон.

Для більшості застосувань в медицині людини (тривалість дії активного інгредієнта між близько добовим циклом і менструальним циклом), переважно застосовувати мікросфери, чий діаметр складає між 5і 100 мікрон, в залежності від поєднання активні речовини/речовина носії.

Розділення мікросфер відповідно до їх діаметра може бути виконане під час процесу отримання з використанням відомих способів: наприклад, в циклонних сепараторах, просіюванням з використанням повітря, що всмоктується або просіюванням у водному середовищі. На практиці є достатнім, якщо більш ніж 7095 мікросфер має діаметри між 7095 і 13095 від заданого діаметра. Якщо необхідно, ідеальна крива розчинення, визначена застосуванням, що пропонується, може досягатися шляхом змішування порцій з відповідними різними діаметрами. Більш того частинки, які не задовольняють специфікації, можуть бути рециркульовані.

Механізм, згідно з яким речовини в твердому стані кристалізуються в присутності пар, що містять принаймні один розчинник, досі не був встановлений. Процес кристалізації може добре узгоджуватися, відносно дії розчинників, з традиційними принципами, які діють в насичених розчинах і для рухливості молекул. Можливо що існує деяке молекулярне обертальне або переносне рушення, яке, мабуть, залежить від конкретного типу розчинника, що використовується і температури випаровування. Напсоск еї аї.,

Спагасієгівзіїс5 апа бЗідпійсапсе ої Ше Атогрпои5 Зіаїге іп Рпаппасешіса! Зузіетв5, в У. Рпагт. зеї., Мої. 86,

Мо.І, 1997, 1-12. Однак ясно, що температури, при яких проводять кристалізацію, набагато нижче за температури переходу з склоподібного стану, і насправді тільки відповідають температурам, необхідним для тиску пар розчинника.

Не бажаючи зв'язуватися з якою-небудь теорією, автори даного винаходу вважають, що молекули пар розчинника або розчинників можуть утворювати мікроконденсати і незначне скупчення розчинника на поверхні кристалізованих частинок, таким чином надаючи достатню енергію молекулам поверхні твердих частинок для утворення впорядкованих структур (наприклад, кристалічних доменів).

Крім того, молекули води, якщо присутні у вигляді пари, стають доступними для утворення гідратів, коли це необхідно для стабільних поліморфів.

Як тільки процес організації і/або процес поглинання води починається на поверхні, можливо, що процес кристалізації поступово розповсюджується у всередину частинки без необхідності контакту або розчинення в розчиннику.

Якщо це справедливо, існують два факти, які, мабуть, вказують, що такі мікроконденсати або молекулярні агломерати надзвичайно маленькі. По-перше, якщо достатня конденсація розчинника протікає на поверхні частинки, то розчинник буде, принаймні частково, розчиняти частку і змінювати її форму. Для виключення якого-небудь часткового розчинення, кількості, осаджувані парою, повинні бути надзвичайно маленькими.

По-друге, при дії пар розчинника частинки, внаслідок їх невеликого розміру і великої кількості, неминуче контактують одна з одною. Якби відбувалося яке-небудь поверхневе розчинення частинок, яке повинне було протікати, якби істотна частина кількості осаджуваної пари не була 6 мінімальною, то частинки повинні були б виявляти тенденцію злипатися одна з іншою і утворювати грудки або агломерати. Але це не відбувається при умовах, описаних в даному винаході.

ПРИКЛАДИ

Наступні приклади ілюструють, як речовина або суміші речовин перетворюються з метастабільних в більш стабільні кристалічні структури згідно з способом даного винаходу.

Приклад 1. Мікросфери 17 р-естрадіолу

Цю та інші речовини розплавляли/розпилювали в краплі і потім стверджували в мікросфери для суспендування у водному середовищі для ін'єкцій з пролонгованим вивільненням.

Мікросфери 17р-естрадіолу, отримані після затвердження їх розпиляних крапель при -507С, мали високу частку аморфної речовини.

Достатнє нагрівання цих мікросфер давало можливість аморфній речовині кристалізуватися в безводний поліморф. Однак, незважаючи на те, що вони повністю скристалізувалися, дані мікросфери залишалися стабільними при кімнатній температурі, але нестабільними при приміщенні у воду, внаслідок того, що стабільний поліморф являє собою напівгідрат (ЗаіоІє, Те Рпузісоспетіса! Ргорепієв ої Езігадіо), ..

Рпагт. Віотеа. Апаї, 1987:5(7), 635-648; Удевієм єї аі. Огдапіс Рназе Апаїузів, ІІ. Тжо ипехресієй сазез ої рзепдороїутогрпївт. Агсй. РІПагт. Спеті. беї. Еа./1981, 9, 123-130). Таким чином, у водному розчині речовина мимовільно перетворювалося в цей більш стабільний поліморф і при цьому реструктурувала свою кристалічну упаковку в форми, які відрізнялися від мікросфер.

Коли дані мікросфери вміщували в приймач, місткістю приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 24 годин при 20-257С дії пар 13,5мл суміші (50-500) етанолу і води, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери кристалізувались безпосередньо в присутності пар в стабільний напівгідратний поліморф;, і після цього вони залишалися стабільними, коли їх вміщували у воду.

Для оцінки стабільності мікросфер кристалізованого 17р-естрадіолу, мікросфери вміщували у водний розчин при 40"С і спостерігали через 274 дні з використанням оптичної мікроскопії. Таким чином, стабільність у воді мікросфер, що містять напівгідратну форму, може бути проконтрольована за допомогою оптичної мікроскопії.

Вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,0195.

Приклад 2. Мікросфери тестостерону

Декілька авторів повідомляли про те, що тестостерон має декілька поліморфів, з яких дві гідратні форми стабільні у воді (Егокіаєг еї аї.. Арріїсайоп ої Оіїегепсіа! Зсаппіпд СаІогітеїгу то те Оеїегтіпайоп ої

Ше Боїішбіїйу ої а Меїазіаріє Огид, А-гсп. Ріпапт. Спеті. Зеї. Ей. 2, 1974, 50-59; ЕгоКіаєг єї аї., ОівзоЇшіоп

Вепаміог Іпухоїміпд ЗітиМКапеоиз Рпазе Спапдез ої Меїавзіабіє Огидв, Агоп. Рпапт. Спеті. 5еї. Ей. 2, 1974, 79- 54; Тнаккаг єї аї., Місеїаг Зоішріййганоп ої Тевіовіегопе І. Оівзоїшіоп Вепаміог ої (евіозіеєгопе іп Адоеоив5

Зоішіопв ої Зеіесієй Зипасіапів, у). Рпагт. Зеї., Моі!.58, Мо.І, 68-71).

Мікросфери тестостерону безпосередно після отримання за допомогою такого ж розпилення/затвердження, як і у випадку 17р-естрадіолу, продемонстрували в рівній мірі високий вміст аморфної речовини. Нагрівання мікросфер при 117"С протягом 23 годин приводило до їх кристалізації в безводний поліморф, подібний виявленому в комерційній початковій речовині. Однак, коли ці мікросфери вміщували у воду, безводний поліморф спонтанно перетворювався в гідратовану структуру, перетворення, яке викликало втрату мікросферами їх форми.

Навпаки, коли такі мікросфери вміщували в приймач, місткістю приблизно 7 літрів, і піддавали дії протягом 24 годин при 20-25"С пар 40мл суміші ацетону і води (80-20), що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери кристалізувались безпосередньо в присутності пар у відмічений раніше стабільний гідратний поліморф. Такі кристалічні частинки володіли стабільністю при зберіганні, коли їх вміщували у воду.

Для оцінки стабільності мікросфер тестостерону мікросфери вміщували у водний розчин при 40"С і спостерігали візуально через 54 дні з використанням оптичної мікроскопії. Для порівняння, некристалізовані мікросфери тестостерону (тільки затверділі з розплаву) також вміщували у водний розчин і спостерігали візуально через 40 днів. Стабільність у воді мікросфер, що містять гідратний поліморф, на противагу некристалізованим мікросферам, була очевидна шляхом порівняння фотографій оптичної мікроскопії.

Вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше 0,01905.

Приклад 3. Мікросфери прогестерону

Мікросфери прогестерону безпосередньо після отримання за допомогою такого 0 ж розпилення/затвердження, як і у випадку попередніх речовин, продемонстрували деяку кристалізацію в поліморфи І і ІІ. Про гідратні поліморфи прогестерону раніше не повідомлялося.

Однак, коли мікросфери вміщували в приймач, місткістю приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 4 годин при 20-257С дії пар 13,5мл суміші етанолу і води (50-50), що знаходиться в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери кристалізувались безпосередньо в присутності пар в стабільний поліморф І і після цього були стабільними при вміщенні у воду.

Для оцінки стабільності кристалізованих мікросфер прогестерону мікросфери вміщували у водний розчин при 402С і спостерігали за допомогою оптичної мікроскопії через 187 днів.

Також потрібно зазначити, що у випадку прогестерону, застосування пар розчинників також викликало перетворення поліморфу ІІ, присутнього в суміші структур, як встановлено після розпилення-затвердження, в поліморф І, як показано з допомогою ДСК.

Крім того, у випадку прогестерону, піддавання дії пар розчинника також успішно проводили для пересувної системи. Мікросфери вміщували в 1,6б-літрову герметичну камеру для кристалізації, що обертається при 5об/хвилина і приводили в контакт з парами етанолу протягом 24 годин.

В обох експериментах залишковий вміст етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,01905.

Приклад 4. Мікросфери астемізолу

Для того, щоб продемонструвати, що спосіб по даному винаходу може бути з успіхом використаний для формування стабільних кристалів органічних сполук, відмінних від стероїдів і стеролів, мікросфери астемізолу піддавали обробці парами розчинника.

Безпосередньо після отримання за допомогою такого ж розпилення/затвердження, як і у випадку попередніх речовин, мікросфери астемізолу також мали високий вміст аморфної речовини. Однак, коли 100мг мікросфер вміщували в приймач, місткістю приблизне 0,5 літру, і піддавали дії пар 0,5мл. етилацетату, що знаходиться в пористому целюлозному матеріалі, протягом 24 годин при З30"С, спочатку аморфні мікросфери кристалізувались безпосередньо в присутності пар в стабільний поліморф. Аналогічні результати були отримані в іншому експерименті з використанням ацетону.

Для оцінки стабільності мікросфер астемізолу мікросфери вміщували у водний розчин при 40"С і спостерігали за допомогою оптичної мікроскопії через 76 днів.

Приклад 5. Гранули астемізолу

У випадку гранул астемізолу, безпосередньо після затвердження розплавленого початкового продукту при -50"С, гранули показали високий вміст аморфної речовини. Однак дія пар етилацетату, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, протягом 24 годин при 30"С на 15О0мг гранул астемізолу в приймачі, місткістю приблизне 0,5 літру, приводила до кристалізації гранул без якої-небудь модифікації в формі частинок. Аналогічні результати були отримані в іншому експерименті при використанні ацетону.

Приклад 6. Мікросфери холестерину

Безпосередньо після отримання за допомогою такого ж розпилення/затвердження, як і у випадку попередніх речовин, мікросфери холестерину показали вміст аморфної речовини. ПРо поліморфи холестерину раніше не повідомлялося.

Коли 100мг мікросфер вміщували в приймач, місткістю приблизне 0,5 літру, і піддавали дії пар їмл оцтової кислоти, що знаходиться в пористому целюлозному матеріалі, протягом 8 годин при 30"С, спочатку аморфні мікросфери повністю скристалізувались.

Кристалізація сумішей речовин

Змішування різних речовин в частках інгредієнтів певної форми, затверділих з розплаву, може забезпечити важливі переваги. Серед них: модулювання швидкостей розчинення, зниження температури плавлення, розбавлення активних інгредієнтів, поліпшення хімічної стабільності основних інгредієнтів і т.д.

Таким чином, можливість кристалізації частинок, речовин, що складаються з сумішей збільшує важливим образом діапазон застосувань твердих речовин, затверділих з розплаву в охороні здоров'я і інших областях.

Багато які суміші речовин можуть бути розплавлені і піддані затвердженню. Однак, через різні фізичні характеристики кожного з компонентів, такі суміші мають тенденцію утворювати комплексні метастабільні структури при затвердженні і, за винятком евтектичних сумішей, їх неможливо скристалізувати, тому що одна з речовин може розплавлятися до досягнення температури фазового переходу.

Як вказано вище, частинки, що містять множину алотропних органічних сполук, також є придатними для кристалізації в твердому стані по даному винаходу. Кристалізація завершується, і отримані частинки є стабільними і у воді, і в сухих умовах при звичайних температурах зберігання і застосування.

Приклад 7. Мікросфери суміші 4095 17р естрадіолу і 6095 холестерину.

Мікросфери даної суміші отримували плавленням разом компонентів і, як у випадку чистих речовин, розпиленням в краплі і затвердженням їх в мікросфери. Спочатку вони мали високий вміст аморфної речовини.

Коли мікросфери, вміщували в приймач, об'ємом приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 24 годин при 30"С дії пар Змл етанолу, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери в присутності пар повністю скристалізувались.

Мікросфери сушили при 60"С у вакуумі протягом 24 годин і вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,0195.

Для оцінки стабільності мікросфер нескристалізовані мікросфери (тільки затверділі з розплаву) і мікросфери згідно з даним винаходом окремо вміщували у водний розчин при 40"С і спостерігали за допомогою оптичної мікроскопії через 82 дні. Як показала оптична мікроскопія, мікросфери, скристалізовані відповідно до даного винаходу, залишалися стабільними протягом часу їх знаходження у воді, тоді як нескристалізовані мікросфери не зберігалися стабільними.

Стабільність іп мімо

У випадку інекованих або медичних лікарських засобів уповільненого вивільнення, що імплантуються фізична цілісність частинок після їх введення пацієнту є істотною для гарантії необхідних швидкостей доставки лікарського засобу і відновлюваності дії. Таким чином, стабільність іп мімо мікросфер, описаних в попередньому прикладі, була перевірена на самцях новозеландських кроликів.

Фотографії під оптичним мікроскопом, отримані на 1, 4, 7 і 14 дні після внутрішньом'язової ін'єкції, показали, що мікросфери залишаються цілими, доти, доки вони повністю не розчиняться. Для порівняння, також ін'єктували мікросфери, які не були кристалізовані. Для них фотографії під оптичним мікроскопом показали, що такі мікросфери змінюють в несферичні форми.

Приклад 8. Мікросфери суміші 1095 17р естрадіолу і 9095 холестерину.

Як і в попередньому прикладі, мікросфери даної суміші отримували плавленням разом компонентів, розпиленням в краплі і затвердженням їх в мікросфери. Спочатку вони мали високий вміст аморфної речовини.

Коли мікросфери вміщували в приймач, об'ємом приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 24 годин при 5"С дії пар Змл етанолу, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери в присутності пар повністю скристалізувались.

Потім мікросфери сушили при 60"С у вакуумі протягом 24 годин і вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,01905.

Для оцінки стабільності скристалізованих мікросфер їх вміщували у водний розчин при 40"С і спостерігали за допомогою оптичної мікроскопії через 141 день.

Приклад 9. Мікросфери суміші 95,295 прогестерону і 4,895 17 р естрадіолу.

Як в попередніх прикладах мікросфери даної суміші отримували плавленням разом компонентів, розпиленням в краплі і затвердженням їх в мікросфери. Спочатку вони мали високий вміст аморфної речовини.

Коли мікросфери вміщували в приймач, об'ємом приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 24 годин при 20-25"С дії пар 2мл етанолу, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери в присутності пар повністю скристалізувались.

Потім мікросфери сушили при 60"С у вакуумі протягом 24 годин і вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,01905.

Приклад 10. Мікросфери суміші 6095 прогестерону і 4095 холестерину.

Як в попередніх прикладах, мікросфери даної суміші отримували плавленням разом компонентів, розпиленням в краплі і затвердженням їх в мікросфери. Спочатку вони мали високий вміст аморфної речовини.

Коли мікросфери вміщували в приймач, об'ємом приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 24 годин при 30" дії пар 2 мл етанолу, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери в присутності пар повністю скристалізувались.

Потім мікросфери сушили при 60"С у вакуумі протягом 24 годин і вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,01905.

Таким чином, очевидно, що спосіб по даному винаходу широко застосовний для формування стабільних кристалізованих частинок, мікросфер і гранул множини органічних сполук і сумішей, які зберігають свою форму у водному розчині. Отже, даний спосіб повинен мати значну користь при виробництві фармацевтичних препаратів і фармацевтичних композицій, особливо де лікування вимагає введення фармацевтичного препарату в склад для повільного вивільнення.

Хоч деякі варіанти здійснення даного винаходу продемонстровані або описані в даному описі, фахівцям в даній області буде очевидно, що можливі різні модифікації процесу кристалізації, невідходячи від суті і об'єму даного винаходу.