UA73470C2 - Множина стабільних при зберіганні частинок однорідної форми (варіанти) та спосіб здійснення кристалізації з твердого стану (варіанти) - Google Patents
Множина стабільних при зберіганні частинок однорідної форми (варіанти) та спосіб здійснення кристалізації з твердого стану (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA73470C2 UA73470C2 UA2000095446A UA2000095446A UA73470C2 UA 73470 C2 UA73470 C2 UA 73470C2 UA 2000095446 A UA2000095446 A UA 2000095446A UA 2000095446 A UA2000095446 A UA 2000095446A UA 73470 C2 UA73470 C2 UA 73470C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- microspheres
- particles
- stable
- organic compounds
- crystallization
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title abstract description 102
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 45
- 238000003860 storage Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 abstract description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 37
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 36
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 34
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 9
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- -1 estrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 230000009554 growth spurt Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Даний винахід розкриває стабільні при зберіганні частинки певної форми алотропних органічних сполук. Частинкам за даним винаходом може бути надана форма відповідно до необхідного застосування. Переважними формами таких частинок є мікросфери, особливо ті, які мають діаметри від приблизно 1 до приблизно 1000 мікрон. Стабільні частинки певної форми за даним винаходом особливо добре підходять для одержання фармацевтичних композицій, особливо тоді, коли необхідно уповільнене вивільнення і рівномірна біодоступність. Стабільні при зберіганні частинки отримують шляхом кристалізації з твердого стану алотропних органічних сполук. Процес кристалізації з твердого стану за даним винаходом забезпечує досягнення стабільної при зберіганні кристалічної форми вказаної алотропної сполуки без втрати або погіршення первинних розмірів частинок.
Description
пластифікаторів в аморфний стан. Згідно з інформацією, відомою авторам даного винаходу, такий підхід раніше не використовувався для утворення стабільних кристалів затверділих з розплаву органічних сполук і сумішей.
Даний винахід відноситься до стабільних частинок кристалічних органічних сполук, що відтворюються.
Стабільні частинки кристалічних органічних сполук по даному винаходу можуть являти собою гомогенні частинки єдиної органічної сполуки, або вони можуть представляти суміші двох або більше органічних сполук. Стабільні частинки по даному винаходу зберігають постійну форму і розмір протягом тривалого зберігання, як, наприклад, у водній суспензії. Такі стабільні частинки можуть бути отримані з однорідним розміром і формою і будуть зберігати вказаний розмір і форму, незважаючи на тривалий термін зберігання, і отже, вони є особливо вигідними в фармацевтичних складах. Далі, даний винахід пропонує спосіб отримання таких стабільних частинок, що відтворюються. Спосіб включає піддавання вищезгаданих частинок певної форми, де одна або більше органічних сполук знаходяться в кристалічній, аморфній або деякій метастабільній формі, впливу атмосфери, насиченої парами розчинника. Розчинники включають одну або більше рідин, в яких розчинні, щонайменше, одна або більше органічних сполук.
Спосіб по даному винаходу має декілька переваг. Він застосовний до речовин, найбільш стабільним поліморфом яких є гідрат, тому що він не видаляє молекули води і тим самим допускає введення молекул води в кристалічну структуру під час утворення. Він застосовний для термолабільних (термонестійких) речовин, оскільки виключаються високі температури. | він допускає утворення стабільної структури, що включає суміші речовин, які, за винятком евтектичних сумішей-композицій, не можуть бути отримані за допомогою нагрівання.
Більш конкретно, даний винахід включає спосіб кристалізації або перекристалізації аморфної або метастабільної кристалічної органічної сполуки або суміші. Спосіб включає стадії (ії) піддавання вказаної сполуки або суміші впливу атмосфери, насиченої парами однієї або більше рідин, принаймні одна з яких повинна бути розчинником для вказаної сполуки або суміші, протягом часу, достатнього для перетворення метастабільної сполуки або суміші в стабільну кристалічну сполуку або суміш; і (ії) виділення стабільної кристалічної сполуки або суміші для зберігання або застосування.
Спосіб може бути здійснений з використанням будь-якої камери, в якій можна маніпулювати об'ємом, температурою, змістом атмосфери і тиском. Камера здатна містити атмосферу, насичену парами бажаного розчинника. Точку насичення досягають, коли пари наповнюють камеру, не викликаючи конденсації на поверхнях камери або частках.
Переважно частинки формують в частинки певної форми, такі як мікросфери, гранули або в формі імплантатів. Частинки, сформовані так, щоб вони мали однорідну і площу поверхні, що відтворюється, є особливо переважними. Це може бути здійснене шляхом затвердження з розплаву. Далі, частинки певної форми переважно формують в частинки однорідного розміру або діапазону розмірів. Для цієї мети можна використати способи, описані в патентах США 5633014, 5643604 і 5360616, які включені в даний опис як посилання. Альтернативно, можна використати будь-який придатний спосіб, який приводить до метастабільної кристалічної конгломерації. Коли спосіб включає кристалізацію суміші, суміш може бути евтектичною або неевтектичною.
Частинки вміщують в камеру або в інший відповідний пристрій з використанням будь-яких відповідних засобів, так щоб вони зазнавали впливу пар розчинника, але не занурювалися в або не контактували яким- небудь іншим чином з рідким розчинником. Всередині камери частинки нерухомі або рухливі.
Період часу, необхідний для проведення кристалізації відповідно до даного способу, буде змінюватися в залежності від різних фізико-хімічних властивостей, які співвідносяться із встановленими принципами.
Наприклад, оптимальний час впливу буде змінюватися в залежності від форми і розміру частинки, хімічного складу частинки, форми твердого стану частинки (тобто аморфний, метастабільний, кристалічний), типу і концентрації розчинника, що використовується і температур обробки. Звичайно використовують інтервал від декількох секунд до 48 годин, або більш переважно від 1 до 36 годин. Показано, що попередня часткова кристалізація частинок не міняє дані тимчасові інтервали. Оптимізація часу впливу буде змінюватися в залежності від системи розчинника, що використовується, органічної сполуки (сполук), що кристалізується і інших змінних, і знаходиться в межах компетенції фахівця в даній області. Як показано нижче, час впливу, рівний 24 годинам, звичайно буде ефективним.
Однією з переваг даного винаходу є те, що воно застосовне для термолабільних речовин, тому що можуть бути виключені високі температури. Таким чином, застосовний діапазон температур визначений широко і залежить від конкретної сполуки. Звичайно, температура атмосфери пари є достатньою для досягнення випаровування розчинника, але нижче за температуру плавлення частинок.
Розчинник або розчинники, що використовується в способі по даному винаходу, можуть являти собою будь-які агенти, що класифікуються як розчинник для органічної сполуки(сполук), що викликає інтерес. Як буде очевидно фахівцеві в даній області, вибір розчинника буде залежати від призначеного для стабілізації сполуки (сполук). Прикладами розчинників є звичайні лабораторні рідкі розчинники, такі як вода, алкани, алкени, спирти, кетон, альдегіди, простий ефір, складний ефір, різні кислоти, включаючи мінеральні кислоти, карбонові кислоти і тому подібні, основи і їх суміші. Деякими прикладами певних розчинників є метанол, етанол, пропанол, ацетон, оцтова кислота, соляна кислота, тетрагідрофуран, простий ефір і змішаний простий ефір, пентан, гексан, гептан, октан, толуол, ксилол і бензол. Вода є особливо корисним компонентом суміші розчинник/рідина по даному винаходу, особливо коли найбільш стабільним поліморфом речовини є гідрат. Звичайно розчинники, придатні для звичайної рідинної перекристалізації сполуки, що викликає інтерес, є придатними як розчинник в даному способі.
Сполука(и) стабільних частинок по даному винаходу включає будь-яку органічну сполуку, здатну існувати у вигляді кристалічної твердої речовини при стандартних температурі і тиску. Переважним варіантом здійснення даного винаходу є такий, в якому частинки містять одну або більше органічних сполук, здатних утворювати стабільну кристалічну тверду речовину. Переважно, стабільна кристалічна тверда речовина являє собою кристалічну решітку з дискретних органічних молекул, тобто неполімерних.
Також переважними є органічні сполуки, що мають певну фармакологічну або терапевтичну активність.
Ще більш переважними є такі фармакологічні сполуки, які схильні до утворення поліморфів. Переважні варіанти здійснення додатково включають частинки, що складаються з стероїду або стеролу, такі, як естроген, 17-р-естрадіол, тестерон, прогестерон, холестерин або їх суміші. Такі суміші також можуть містити оксатомід/холестерин, ніфедипін/ холестерин, астемізол/холестерин, які містять нестероїдні компоненти.
Стабільні частинки певної форми інших органічних сполук, наприклад, цизаприду, оксатоміду, також можуть бути отримані за допомогою даного винаходу.
Оскільки спосіб по даному винаходу приводить до значної стабілізації частинок аморфних або метастабільних кристалічних органічних сполук, частинки по даному винаходу можуть зберігатися в рідкій суспензії, такій як водне середовище, або безпосередньо вводитися пацієнту. Оскільки даний винахід забезпечує стабільні, форми існуючих фармакологічних агентів, фахівцям в даній області буде зрозуміло, що частинки по даному винаходу можуть застосовуватися відповідно до звичайної практики в аналогічних лікарських складах, наприклад, парентеральне введення мікросфер, введення фармакологічних агентів шляхом імплантатів, і т.д.
Всі публікації і заявки на патенти, на які посилаються в даному описі, включені в нього як посилання в тій же мірі, як якби для кожної індивідуальної публікації або заявки на патент конкретно і індивідуально вказували, що вони включені в даний опис як посилання.
Якщо не визначено іншого, всі технічні і наукові терміни, використані в даному описі, мають таке ж значення, яке загальноприйняте фахівцями в даній області, до якої належить винахід. Хоч в практиці або при тестуванні даного винаходу можуть використовуватися будь-які способи і матеріали, подібні або еквівалентні описаним в даній заявці, тут описані переважні способи і матеріали.
Даний винахід забезпечує стабільні частинки певної форми однієї або більше алотропних молекулярних органічних сполук. Алотропними органічними сполуками є ті, які здатні приймати дві або більше певні фізичні форми (наприклад, приймаючі різні кристалічні форми або аморфні в порівнянні з кристалічною формою). Такі алотропні види також згадуються як поліморфи або поліморфні види.
Стабільні при зберіганні частинки певної форми по даному винаходу необов'язково додатково містять фармацевтично прийнятні ексципієнти, стабілізатори і буфери, які широко відомі фахівцям в області фармацевтики.
Такі стабільні частинки певної форми володіють переважним поєднанням фізико-хімічних властивостей.
Спочатку часткам надають необхідні форми засобами, які можуть не приводити до найбільш стабільної кристалічної форми складаючої органічної сполуки. Потім частинки піддають процесу кристалізації з твердого стану, що приводить до органічної сполуки, що приймає найбільш стабільну кристалічну структуру, і полегшує збереження розміру і форми первинних частинок. Отриманий продукт являє собою частинки конкретної конфігурації, що містять одну або більше молекулярних органічних сполук, кожна з яких має однорідний кристалічний характер і володіє високою мірою стабільності при зберіганні.
Поєднання однорідності розміру і форми частинок і однорідності і стабільності кристалічної структури складаючої органічної сполуки дає особливу передбачуваність, відповідну біодоступність і пов'язану з цим біодинаміку.
Більш конкретно, частинки заздалегідь виготовляють з необхідними технічними характеристиками, наприклад, у вигляді мікросфер певного розміру і форми. Потім частинки піддають процесу кристалізації з твердого стану, який стабілізує сполуки в частках без втрати заздалегідь отриманих розмірів і форми.
Отримані частинки мають велику однорідність розміру і форми, більш однорідні і передбачувані профілі розчинення і велику стабільність при зберіганні в різних формах, наприклад, в рідкій суспензії, як, наприклад, у водному середовищі, або інших рідинах для зберігання, у вигляді ліофілізованої твердої речовини, або самого по собі у вигляді порошку або сухої твердої речовини. Під стабільністю при зберіганні мається на увазі, що частинки мають поліпшений термін зберігання без втрати необхідної однорідності розміру і форми частинок як таких. Тобто, якщо необхідна форма частинки представляє мікросферу, частинки будуть зберігати сферичну форму постійного розміру протягом періоду часу, що перевищує декілька років.
Як використано в даному описі, стабільність при зберіганні відноситься до збереження первинного розміру і форми частинок, а також фармакологічної активності активного агента протягом, принаймні, одного місяця.
Даний винахід також включає спосіб кристалізації частинок певної форми метастабільної сполуки або суміші сполук без розчинення частинок і супроводжуючої втрати бажаної форми. Спосіб кристалізації здійснюють піддаючи вказані частинки впливу атмосфери, що контролюється, насиченої парами розчинника або розчинників. Атмосферу необов'язково змінюють в інших параметрах, наприклад, тиск, температура, інертні гази і т.д. Переважно контрольовану атмосферу насичують паром розчинника, але не настільки, щоб викликати конденсацію вказаного розчинника.
Більш конкретно, спосіб по даному винаходу включає здійснення кристалізації аморфної або метастабільної органічної сполуки в частку певної форми без зміни розмірів (наприклад, розміру і форми) вказаної частинки, що включає: (і) піддавання вказаної частинки певної форми впливу атмосфери, насиченої парою рідини, при цьому вказана рідина являє собою розчинник для вказаної органічної сполуки; і (ї) виділення вказаної частинки певної форми, де вказана органічна сполука має однорідну кристалічну структуру.
Альтернативно, спосіб включає здійснення кристалізації з твердого стану молекулярної органічної сполуки в частку певного розміру і форми, що включає: (і) піддавання вказаної частинки впливу атмосфери, насиченої розчинником для вказаної органічної сполуки; і (ії) виділення вказаної частинки, при цьому вказана органічна сполука у вказаній виділеній частці має однорідну кристалічну структуру, і вказана виділена частка зберігає вказаний розмір і форму. Збереження розміру і форми частинки має на увазі включення незначних змін в розмірах частинки, наприклад, не більш ніж приблизно 1595, і переважно, не більш ніж приблизно 10905.
Даний винахід забезпечує способи отримання частинок необхідного розміру, безвідносно до отриманої алотропної форми органічної сполуки. Після того, як отримують частку необхідної форми і розміру, може бути проведена кристалізація з твердого стану для кристалізації органічної сполуки в стабільну при зберіганні твердого стану однорідної кристалічної структури. Більш того кристалізація з твердого стану по даному винаходу може бути здійснена на частках, що складаються з більш ніж однієї алотропної органічної сполуки.
Переважно, частка певної форми являє собою мікросферу; і, як результат даного способу, органічна сполука(и) в мікросфері впорядкована в єдину гомогенну кристалічну форму без якого-небудь погіршення розміру або форми мікросфери.
Для цілей даного винаходу термін "кристалізація" відноситься до способу, за допомогою якого досягається найбільш стабільний поліморф конкретної речовини. Перекристалізація відноситься до способу, аналогічного кристалізації, за винятком того, що органічна сполука частинки, в більшій мірі будучи аморфною, була спочатку тільки частково кристалічною, змішаного кристалічного габітусу, або кристалічною, але в менш стабільній кристалічній формі. Якщо не вказано іншого, термін кристалізація включає перекристалізацію.
Термін "кристалізація з твердого стану" відноситься до способу кристалізації, який здійснюють без макроскопічного розчинення сполуки, що піддається кристалізації. Як використано в даному описі, кристалізація з твердого стану включає спосіб кристалізації, в якому органічну сполуку в межах частинки певної форми кристалізують або перекристалізують, піддаючи впливу пари розчинника без втрати або зміни форми або розміру частинки. Фахівцям в даній області буде очевидно, що хоч така кристалізація буде чинити дію на ледве помітні міжмолекулярні зміни (наприклад, створення або перегрупування структури кристалічної решітки), мікроскопічні і/або макроскопічні розміри частинки не будуть помітно змінюватися.
Термін "насичений", при використанні з посиланням на атмосферу, в якій проводять кристалізацію, означає, що атмосфера всередині камери або пристрою, що використовується для втримання пар розчинника, містить максимальну кількість вказаного розчинника в паровій фазі, не викликаючи видимої конденсації на поверхнях всередині камери. Конденсація не включає мікроскопічну конденсацію на поверхні частинок, яка не впливає на їх форму.
Термін "розчинник" відноситься до рідини при стандартних температурі і тиску, і вона здатна солюбілізувати помітну кількість певної розчиненої, твердої речовини. Розчинена тверда речовина буде являти собою певну органічну сполуку. Тверді речовини змінюються від 0 до 100905 по мірі своєї розчинності.
Дивись, наприклад, "Зоїшрійу Рагатегсег5 ої Огдапіс Сотроипав5" СКС Напаброок ої Спетівігу апа РПпузісв5, 62
Ід., 3-699, САС Ргезв; М.Ігсіпд Зах апа Віснага у. ем/і5, 5І., Наміеу 5 Сопдепсей Спетісаї! Оіспопагу, 11 ед., 1079 (1987). Для цілей даного винаходу рідина буде розглядатися як розчинник по відношенню до певної твердої розчиненої речовини за умови, якщо розчинена речовина принаймні на 1095 розчинна у вказаній рідині.
Термін "частка" відноситься до дискретної сукупності множини молекул однієї або декількох органічних сполук. Як використано в даному описі, частка може бути впорядкованою сукупністю (наприклад, кристалічної) або невпорядкованою сукупністю (наприклад, аморфною) молекул або будь-яким їх поєднанням. Термін охоплює, нарівні з іншим, як мікроскопічні, так і макроскопічні частинки, такі як порошки, мікросфери, гранули, імплантати і тому подібне.
Переважно частинки отримують у вигляді мікросфер. Переважні мікросфери по даному винаходу коливаються в розмірі від 1 мікрона до 1 міліметра, більш переважно від 1 до 500 мікрон, і найбільш переважно в діапазоні від 17 до 100 мікрон, особливо при використанні для людини. Коли частинки знаходяться в формі гранул, такі частинки звичайно, але необов'язково, являють собою циліндри з довжиною від 1000 до 5000 мікрон і діаметром від 500 до 1000 мікрон. Такі частинки можуть мати важливе застосування для ветеринарних цілей і їх не ін'єкують, а розміщують під шкіру.
Розмір і форма частинки будуть залежати від передбачуваного застосування і складаючої органічної сполуки(ї). Наприклад, розмір мікросфер вибирають з практичних міркувань, тобто розмір є придатним для введення з використанням голки для підшкірних ін'єкцій або для гарантії необхідної швидкості розчинення.
Термін "молекулярна органічна сполука" відноситься до органічної сполуки, існуючої у вигляді стабільних дискретних молекул (тобто не полімерних), і при об'єднанні з безліччю ідентичних молекул вона здатна утворювати одну або більше впорядкованих кристалічних структур. Таким чином, молекулярна органічна сполука означає її відмінність від полімерних різновидів.
Термін "метастабільний" означає псевдорівноважний стан твердої речовини, де вміст вільної енергії вище, ніж той, що є при рівноважному стані. В практичному плані даного винаходу "стабільна" речовина або частка мають кристалічну структуру, чия форма залишається незмінного при стандартних умовах навколишнього середовища, наприклад, на повітрі, що має різний рівень вогкості, протягом тривалого періоду часу. Однак, потрібно розуміти, що "стабільний" не вказує нескінченну стабільність, але означає таку достатню стабільність, за якої частинки залишаються досить стабільними, зберігаючи свої кристалічні характеристики під час зберігання і аж до їх застосування і використання, і додатково, після їх введення суб'єкту аж до їх повного розчинення.
Даний винахід також охоплює стабільні мікросфери, які отримуються з використанням даного способу.
Такі мікросфери переважно містять сполуки, що мають фармацевтичне застосування. Мікросфери і гранули по даному винаходу можуть використовуватися для лікувальних схем як для людини, так і тварини.
Наприклад, в цей час існує необхідність в композиціях з уповільненим вивільненням стероїдних промоторів зростання для призначених в їжу тварин для стимулювання зростання таких тварин. Кількість гормону зростання, що вводиться тварині, буде залежати від конкретного вигляду тварини, гормону, тривалості лікування, віку тварини і кількості необхідного прискорення зростання. Інші міркування, які потрібно зробити по застосуванню гормональних композицій для лікування тварин, обговорюються в патенті США 5643595, який включений в даний опис як посилання. Частинки по даному винаходу можуть бути конкретним образом сформовані для оптимальної подачі при ін'єкції шляхом зміни розміру частинок.
Як обговорювалося вище, мікросфери по даному винаходу стабільні у водних рідинах, і таким чином придатні для парентеральних ін'єкцій Способи введення включають, але не обмежуються, внутрішньовенне (ВВ), внутрішньоартеріальне (ВА), внутрішньом'язове (ВМ), внутрішньошікріне, підшкірне, внутрішньосуглобне, цереброспінальне, епідуральне, внутрішньочеревне і т.д. Крім того, сполуки по даному винаходу можуть вводитися перорально, або у вигляді водної суспензії або ліофілізованого продукту. Також прийнятні інші шляхи введення, включаючи місцеве введення, введення в очі або шляхом інгаляції в формі крапель або аерозолю.
Лікарські форми згідно з даним винаходом можуть бути в формі мікросферичного порошку в пухирцях/ампулах, готових для приготування у вигляді суспензій, або мати форму готових до вживання суспензій, запакованих в ампули для ін'єкцій або безпосередньо в шприци, готові для введення людині або для ветеринарії. Середою для суспензій може бути вода, фізіологічний розчин, масло, утримуючі буфери, поверхово-активні речовини, консерванти, що звичайно використовуються фармацевтами для отримання речовин, що ін'єкуються, або будь-яка інша речовина або їх поєднання, які не знищують фізичної і хімічної цілісності речовин в суспензіях і які є відповідними для організму, в який вони поступають. Якщо бажано виключити несподіване первинне збільшення рівня активного інгредієнта у внутрішній середі одержуючого організму, то у випадку готових до вживання суспензій буде переважно використати рідкі носії, в яких вказані активні інгредієнти є практично нерозчинними. У випадку активних речовин, частково розчинних в теплуватому рідкому носії, але не розчинних при холодній температурі, є переважним, з фармакологічної точки зору, уникати утворення осадків (так званий ефект "злежування") шляхом отримання рецептур (складів) у вигляді окремого мікросферичного порошку і рідкого носія, які будуть змішувати тільки під час ін'єкції.
У ветеринарних застосуваннях, де тривалість бажаного ефекту може бути дуже довгою (наприклад, період лактації дорослої самиці), можна використати діаметри в - декілька сотень мікрон. Якщо бажано обмежити діаметр голки шприца для ін'єкції для комфорту пацієнта, діаметр мікросфер потрібно обмежити до 300 мікрон і більш переважно до 100 мікрон. У протилежність цьому, для дуже короткої тривалості дії (наприклад, близько доби) діаметр мікросфери може бути знижений до 5 мікрон.
Для більшості застосувань в медицині людини (тривалість дії активного інгредієнта між близько добовим циклом і менструальним циклом), переважно застосовувати мікросфери, чий діаметр складає між 5і 100 мікрон, в залежності від поєднання активні речовини/речовина носії.
Розділення мікросфер відповідно до їх діаметра може бути виконане під час процесу отримання з використанням відомих способів: наприклад, в циклонних сепараторах, просіюванням з використанням повітря, що всмоктується або просіюванням у водному середовищі. На практиці є достатнім, якщо більш ніж 7095 мікросфер має діаметри між 7095 і 13095 від заданого діаметра. Якщо необхідно, ідеальна крива розчинення, визначена застосуванням, що пропонується, може досягатися шляхом змішування порцій з відповідними різними діаметрами. Більш того частинки, які не задовольняють специфікації, можуть бути рециркульовані.
Механізм, згідно з яким речовини в твердому стані кристалізуються в присутності пар, що містять принаймні один розчинник, досі не був встановлений. Процес кристалізації може добре узгоджуватися, відносно дії розчинників, з традиційними принципами, які діють в насичених розчинах і для рухливості молекул. Можливо що існує деяке молекулярне обертальне або переносне рушення, яке, мабуть, залежить від конкретного типу розчинника, що використовується і температури випаровування. Напсоск еї аї.,
Спагасієгівзіїс5 апа бЗідпійсапсе ої Ше Атогрпои5 Зіаїге іп Рпаппасешіса! Зузіетв5, в У. Рпагт. зеї., Мої. 86,
Мо.І, 1997, 1-12. Однак ясно, що температури, при яких проводять кристалізацію, набагато нижче за температури переходу з склоподібного стану, і насправді тільки відповідають температурам, необхідним для тиску пар розчинника.
Не бажаючи зв'язуватися з якою-небудь теорією, автори даного винаходу вважають, що молекули пар розчинника або розчинників можуть утворювати мікроконденсати і незначне скупчення розчинника на поверхні кристалізованих частинок, таким чином надаючи достатню енергію молекулам поверхні твердих частинок для утворення впорядкованих структур (наприклад, кристалічних доменів).
Крім того, молекули води, якщо присутні у вигляді пари, стають доступними для утворення гідратів, коли це необхідно для стабільних поліморфів.
Як тільки процес організації і/або процес поглинання води починається на поверхні, можливо, що процес кристалізації поступово розповсюджується у всередину частинки без необхідності контакту або розчинення в розчиннику.
Якщо це справедливо, існують два факти, які, мабуть, вказують, що такі мікроконденсати або молекулярні агломерати надзвичайно маленькі. По-перше, якщо достатня конденсація розчинника протікає на поверхні частинки, то розчинник буде, принаймні частково, розчиняти частку і змінювати її форму. Для виключення якого-небудь часткового розчинення, кількості, осаджувані парою, повинні бути надзвичайно маленькими.
По-друге, при дії пар розчинника частинки, внаслідок їх невеликого розміру і великої кількості, неминуче контактують одна з одною. Якби відбувалося яке-небудь поверхневе розчинення частинок, яке повинне було протікати, якби істотна частина кількості осаджуваної пари не була 6 мінімальною, то частинки повинні були б виявляти тенденцію злипатися одна з іншою і утворювати грудки або агломерати. Але це не відбувається при умовах, описаних в даному винаході.
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади ілюструють, як речовина або суміші речовин перетворюються з метастабільних в більш стабільні кристалічні структури згідно з способом даного винаходу.
Приклад 1. Мікросфери 17 р-естрадіолу
Цю та інші речовини розплавляли/розпилювали в краплі і потім стверджували в мікросфери для суспендування у водному середовищі для ін'єкцій з пролонгованим вивільненням.
Мікросфери 17р-естрадіолу, отримані після затвердження їх розпиляних крапель при -507С, мали високу частку аморфної речовини.
Достатнє нагрівання цих мікросфер давало можливість аморфній речовині кристалізуватися в безводний поліморф. Однак, незважаючи на те, що вони повністю скристалізувалися, дані мікросфери залишалися стабільними при кімнатній температурі, але нестабільними при приміщенні у воду, внаслідок того, що стабільний поліморф являє собою напівгідрат (ЗаіоІє, Те Рпузісоспетіса! Ргорепієв ої Езігадіо), ..
Рпагт. Віотеа. Апаї, 1987:5(7), 635-648; Удевієм єї аі. Огдапіс Рназе Апаїузів, ІІ. Тжо ипехресієй сазез ої рзепдороїутогрпївт. Агсй. РІПагт. Спеті. беї. Еа./1981, 9, 123-130). Таким чином, у водному розчині речовина мимовільно перетворювалося в цей більш стабільний поліморф і при цьому реструктурувала свою кристалічну упаковку в форми, які відрізнялися від мікросфер.
Коли дані мікросфери вміщували в приймач, місткістю приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 24 годин при 20-257С дії пар 13,5мл суміші (50-500) етанолу і води, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери кристалізувались безпосередньо в присутності пар в стабільний напівгідратний поліморф;, і після цього вони залишалися стабільними, коли їх вміщували у воду.
Для оцінки стабільності мікросфер кристалізованого 17р-естрадіолу, мікросфери вміщували у водний розчин при 40"С і спостерігали через 274 дні з використанням оптичної мікроскопії. Таким чином, стабільність у воді мікросфер, що містять напівгідратну форму, може бути проконтрольована за допомогою оптичної мікроскопії.
Вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,0195.
Приклад 2. Мікросфери тестостерону
Декілька авторів повідомляли про те, що тестостерон має декілька поліморфів, з яких дві гідратні форми стабільні у воді (Егокіаєг еї аї.. Арріїсайоп ої Оіїегепсіа! Зсаппіпд СаІогітеїгу то те Оеїегтіпайоп ої
Ше Боїішбіїйу ої а Меїазіаріє Огид, А-гсп. Ріпапт. Спеті. Зеї. Ей. 2, 1974, 50-59; ЕгоКіаєг єї аї., ОівзоЇшіоп
Вепаміог Іпухоїміпд ЗітиМКапеоиз Рпазе Спапдез ої Меїавзіабіє Огидв, Агоп. Рпапт. Спеті. 5еї. Ей. 2, 1974, 79- 54; Тнаккаг єї аї., Місеїаг Зоішріййганоп ої Тевіовіегопе І. Оівзоїшіоп Вепаміог ої (евіозіеєгопе іп Адоеоив5
Зоішіопв ої Зеіесієй Зипасіапів, у). Рпагт. Зеї., Моі!.58, Мо.І, 68-71).
Мікросфери тестостерону безпосередно після отримання за допомогою такого ж розпилення/затвердження, як і у випадку 17р-естрадіолу, продемонстрували в рівній мірі високий вміст аморфної речовини. Нагрівання мікросфер при 117"С протягом 23 годин приводило до їх кристалізації в безводний поліморф, подібний виявленому в комерційній початковій речовині. Однак, коли ці мікросфери вміщували у воду, безводний поліморф спонтанно перетворювався в гідратовану структуру, перетворення, яке викликало втрату мікросферами їх форми.
Навпаки, коли такі мікросфери вміщували в приймач, місткістю приблизно 7 літрів, і піддавали дії протягом 24 годин при 20-25"С пар 40мл суміші ацетону і води (80-20), що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери кристалізувались безпосередньо в присутності пар у відмічений раніше стабільний гідратний поліморф. Такі кристалічні частинки володіли стабільністю при зберіганні, коли їх вміщували у воду.
Для оцінки стабільності мікросфер тестостерону мікросфери вміщували у водний розчин при 40"С і спостерігали візуально через 54 дні з використанням оптичної мікроскопії. Для порівняння, некристалізовані мікросфери тестостерону (тільки затверділі з розплаву) також вміщували у водний розчин і спостерігали візуально через 40 днів. Стабільність у воді мікросфер, що містять гідратний поліморф, на противагу некристалізованим мікросферам, була очевидна шляхом порівняння фотографій оптичної мікроскопії.
Вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше 0,01905.
Приклад 3. Мікросфери прогестерону
Мікросфери прогестерону безпосередньо після отримання за допомогою такого 0 ж розпилення/затвердження, як і у випадку попередніх речовин, продемонстрували деяку кристалізацію в поліморфи І і ІІ. Про гідратні поліморфи прогестерону раніше не повідомлялося.
Однак, коли мікросфери вміщували в приймач, місткістю приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 4 годин при 20-257С дії пар 13,5мл суміші етанолу і води (50-50), що знаходиться в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери кристалізувались безпосередньо в присутності пар в стабільний поліморф І і після цього були стабільними при вміщенні у воду.
Для оцінки стабільності кристалізованих мікросфер прогестерону мікросфери вміщували у водний розчин при 402С і спостерігали за допомогою оптичної мікроскопії через 187 днів.
Також потрібно зазначити, що у випадку прогестерону, застосування пар розчинників також викликало перетворення поліморфу ІІ, присутнього в суміші структур, як встановлено після розпилення-затвердження, в поліморф І, як показано з допомогою ДСК.
Крім того, у випадку прогестерону, піддавання дії пар розчинника також успішно проводили для пересувної системи. Мікросфери вміщували в 1,6б-літрову герметичну камеру для кристалізації, що обертається при 5об/хвилина і приводили в контакт з парами етанолу протягом 24 годин.
В обох експериментах залишковий вміст етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,01905.
Приклад 4. Мікросфери астемізолу
Для того, щоб продемонструвати, що спосіб по даному винаходу може бути з успіхом використаний для формування стабільних кристалів органічних сполук, відмінних від стероїдів і стеролів, мікросфери астемізолу піддавали обробці парами розчинника.
Безпосередньо після отримання за допомогою такого ж розпилення/затвердження, як і у випадку попередніх речовин, мікросфери астемізолу також мали високий вміст аморфної речовини. Однак, коли 100мг мікросфер вміщували в приймач, місткістю приблизне 0,5 літру, і піддавали дії пар 0,5мл. етилацетату, що знаходиться в пористому целюлозному матеріалі, протягом 24 годин при З30"С, спочатку аморфні мікросфери кристалізувались безпосередньо в присутності пар в стабільний поліморф. Аналогічні результати були отримані в іншому експерименті з використанням ацетону.
Для оцінки стабільності мікросфер астемізолу мікросфери вміщували у водний розчин при 40"С і спостерігали за допомогою оптичної мікроскопії через 76 днів.
Приклад 5. Гранули астемізолу
У випадку гранул астемізолу, безпосередньо після затвердження розплавленого початкового продукту при -50"С, гранули показали високий вміст аморфної речовини. Однак дія пар етилацетату, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, протягом 24 годин при 30"С на 15О0мг гранул астемізолу в приймачі, місткістю приблизне 0,5 літру, приводила до кристалізації гранул без якої-небудь модифікації в формі частинок. Аналогічні результати були отримані в іншому експерименті при використанні ацетону.
Приклад 6. Мікросфери холестерину
Безпосередньо після отримання за допомогою такого ж розпилення/затвердження, як і у випадку попередніх речовин, мікросфери холестерину показали вміст аморфної речовини. ПРо поліморфи холестерину раніше не повідомлялося.
Коли 100мг мікросфер вміщували в приймач, місткістю приблизне 0,5 літру, і піддавали дії пар їмл оцтової кислоти, що знаходиться в пористому целюлозному матеріалі, протягом 8 годин при 30"С, спочатку аморфні мікросфери повністю скристалізувались.
Кристалізація сумішей речовин
Змішування різних речовин в частках інгредієнтів певної форми, затверділих з розплаву, може забезпечити важливі переваги. Серед них: модулювання швидкостей розчинення, зниження температури плавлення, розбавлення активних інгредієнтів, поліпшення хімічної стабільності основних інгредієнтів і т.д.
Таким чином, можливість кристалізації частинок, речовин, що складаються з сумішей збільшує важливим образом діапазон застосувань твердих речовин, затверділих з розплаву в охороні здоров'я і інших областях.
Багато які суміші речовин можуть бути розплавлені і піддані затвердженню. Однак, через різні фізичні характеристики кожного з компонентів, такі суміші мають тенденцію утворювати комплексні метастабільні структури при затвердженні і, за винятком евтектичних сумішей, їх неможливо скристалізувати, тому що одна з речовин може розплавлятися до досягнення температури фазового переходу.
Як вказано вище, частинки, що містять множину алотропних органічних сполук, також є придатними для кристалізації в твердому стані по даному винаходу. Кристалізація завершується, і отримані частинки є стабільними і у воді, і в сухих умовах при звичайних температурах зберігання і застосування.
Приклад 7. Мікросфери суміші 4095 17р естрадіолу і 6095 холестерину.
Мікросфери даної суміші отримували плавленням разом компонентів і, як у випадку чистих речовин, розпиленням в краплі і затвердженням їх в мікросфери. Спочатку вони мали високий вміст аморфної речовини.
Коли мікросфери, вміщували в приймач, об'ємом приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 24 годин при 30"С дії пар Змл етанолу, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери в присутності пар повністю скристалізувались.
Мікросфери сушили при 60"С у вакуумі протягом 24 годин і вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,0195.
Для оцінки стабільності мікросфер нескристалізовані мікросфери (тільки затверділі з розплаву) і мікросфери згідно з даним винаходом окремо вміщували у водний розчин при 40"С і спостерігали за допомогою оптичної мікроскопії через 82 дні. Як показала оптична мікроскопія, мікросфери, скристалізовані відповідно до даного винаходу, залишалися стабільними протягом часу їх знаходження у воді, тоді як нескристалізовані мікросфери не зберігалися стабільними.
Стабільність іп мімо
У випадку інекованих або медичних лікарських засобів уповільненого вивільнення, що імплантуються фізична цілісність частинок після їх введення пацієнту є істотною для гарантії необхідних швидкостей доставки лікарського засобу і відновлюваності дії. Таким чином, стабільність іп мімо мікросфер, описаних в попередньому прикладі, була перевірена на самцях новозеландських кроликів.
Фотографії під оптичним мікроскопом, отримані на 1, 4, 7 і 14 дні після внутрішньом'язової ін'єкції, показали, що мікросфери залишаються цілими, доти, доки вони повністю не розчиняться. Для порівняння, також ін'єктували мікросфери, які не були кристалізовані. Для них фотографії під оптичним мікроскопом показали, що такі мікросфери змінюють в несферичні форми.
Приклад 8. Мікросфери суміші 1095 17р естрадіолу і 9095 холестерину.
Як і в попередньому прикладі, мікросфери даної суміші отримували плавленням разом компонентів, розпиленням в краплі і затвердженням їх в мікросфери. Спочатку вони мали високий вміст аморфної речовини.
Коли мікросфери вміщували в приймач, об'ємом приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 24 годин при 5"С дії пар Змл етанолу, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери в присутності пар повністю скристалізувались.
Потім мікросфери сушили при 60"С у вакуумі протягом 24 годин і вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,01905.
Для оцінки стабільності скристалізованих мікросфер їх вміщували у водний розчин при 40"С і спостерігали за допомогою оптичної мікроскопії через 141 день.
Приклад 9. Мікросфери суміші 95,295 прогестерону і 4,895 17 р естрадіолу.
Як в попередніх прикладах мікросфери даної суміші отримували плавленням разом компонентів, розпиленням в краплі і затвердженням їх в мікросфери. Спочатку вони мали високий вміст аморфної речовини.
Коли мікросфери вміщували в приймач, об'ємом приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 24 годин при 20-25"С дії пар 2мл етанолу, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери в присутності пар повністю скристалізувались.
Потім мікросфери сушили при 60"С у вакуумі протягом 24 годин і вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,01905.
Приклад 10. Мікросфери суміші 6095 прогестерону і 4095 холестерину.
Як в попередніх прикладах, мікросфери даної суміші отримували плавленням разом компонентів, розпиленням в краплі і затвердженням їх в мікросфери. Спочатку вони мали високий вміст аморфної речовини.
Коли мікросфери вміщували в приймач, об'ємом приблизно 7 літрів, і піддавали протягом 24 годин при 30" дії пар 2 мл етанолу, що міститься в пористому целюлозному матеріалі, спочатку аморфні мікросфери в присутності пар повністю скристалізувались.
Потім мікросфери сушили при 60"С у вакуумі протягом 24 годин і вміст залишкового етанолу, присутнього в мікросферах, складав менше за 0,01905.
Таким чином, очевидно, що спосіб по даному винаходу широко застосовний для формування стабільних кристалізованих частинок, мікросфер і гранул множини органічних сполук і сумішей, які зберігають свою форму у водному розчині. Отже, даний спосіб повинен мати значну користь при виробництві фармацевтичних препаратів і фармацевтичних композицій, особливо де лікування вимагає введення фармацевтичного препарату в склад для повільного вивільнення.
Хоч деякі варіанти здійснення даного винаходу продемонстровані або описані в даному описі, фахівцям в даній області буде очевидно, що можливі різні модифікації процесу кристалізації, невідходячи від суті і об'єму даного винаходу.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/030,388 US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 1998-02-25 | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
PCT/IB1999/000233 WO1999043304A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-02-10 | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA73470C2 true UA73470C2 (uk) | 2005-08-15 |
Family
ID=21853984
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000095446A UA73470C2 (uk) | 1998-02-25 | 1999-10-02 | Множина стабільних при зберіганні частинок однорідної форми (варіанти) та спосіб здійснення кристалізації з твердого стану (варіанти) |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US6287693B1 (uk) |
EP (4) | EP1772141B1 (uk) |
JP (2) | JP4885357B2 (uk) |
KR (1) | KR100726315B1 (uk) |
CN (2) | CN1146407C (uk) |
AR (3) | AR018107A1 (uk) |
AT (2) | ATE427102T1 (uk) |
AU (1) | AU747779B2 (uk) |
BR (1) | BR9908156A (uk) |
CA (1) | CA2319176C (uk) |
CL (1) | CL2010001333A1 (uk) |
CY (1) | CY1118522T1 (uk) |
CZ (1) | CZ301042B6 (uk) |
DE (2) | DE69934099T2 (uk) |
DK (3) | DK1056444T3 (uk) |
EE (1) | EE05019B1 (uk) |
ES (3) | ES2275334T3 (uk) |
HK (2) | HK1036017A1 (uk) |
HU (1) | HUP0101271A3 (uk) |
ID (1) | ID26523A (uk) |
IL (2) | IL137970A0 (uk) |
MY (1) | MY138375A (uk) |
NO (1) | NO331804B1 (uk) |
NZ (1) | NZ505987A (uk) |
PE (1) | PE20000393A1 (uk) |
PL (1) | PL196369B1 (uk) |
PT (1) | PT2085075T (uk) |
RU (1) | RU2225708C2 (uk) |
SA (1) | SA99200098B1 (uk) |
TR (1) | TR200002462T2 (uk) |
TW (1) | TWI256308B (uk) |
UA (1) | UA73470C2 (uk) |
UY (1) | UY25404A1 (uk) |
WO (1) | WO1999043304A1 (uk) |
ZA (1) | ZA991058B (uk) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
MXPA04011427A (es) | 2002-05-16 | 2005-02-17 | Tibotec Pharm Ltd | Formas seudopolimorficas de un inhibidor de proteasa del virus de inmunodeficiencia adquirida. |
US20040028746A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
US20040028747A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Tucker Christopher J. | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation process |
AU2004246870B2 (en) | 2003-06-13 | 2009-07-23 | Skendi Finance Ltd | Slow release estradiol-progesterone formulation for contraception and hormone replacement therapy |
TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
CA2532874A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Baxter International Inc. | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
EP1691787B1 (en) * | 2003-12-04 | 2008-07-02 | Pfizer Products Inc. | Method for making pharmaceutical multiparticulates |
ES2447547T3 (es) | 2004-02-23 | 2014-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Dispositivo de administración transdérmica de opioides con resistencia al abuso |
RU2008100543A (ru) * | 2005-06-17 | 2009-07-27 | БАСФ Акциенгезельшафт (DE) | Способ получения усилителей эффекта отбеливания |
JP2011515495A (ja) * | 2008-03-26 | 2011-05-19 | オールトランツ インコーポレイティド | オピエートアゴニスト及びアゴニスト−アンタゴニストの乱用抑制経皮製剤 |
JP2011516606A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-05-26 | ポジ ビジョナリー ソリューションズ エルエルピー | 様々な治療指標に必要な血漿プロゲステロン濃度を得るための方法および医薬組成物 |
FR2939326B1 (fr) * | 2008-12-10 | 2011-04-01 | Univ Joseph Fourier | Procede et dispositif de controle d'une cristallisation. |
US9023390B2 (en) | 2009-09-17 | 2015-05-05 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
UY33103A (es) * | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
CN102791719B (zh) * | 2010-03-19 | 2015-07-29 | 第一三共株式会社 | 二胺衍生物的晶体及其制备方法 |
KR101314126B1 (ko) | 2011-03-11 | 2013-10-04 | 서울대학교산학협력단 | 다면체 형상의 약물 전달 시스템 |
US9351924B2 (en) | 2011-03-11 | 2016-05-31 | Snu R&Db Foundation | Drug delivery system including laminated structure |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
EP2970282B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
PL3134403T3 (pl) | 2014-04-23 | 2020-07-13 | Incyte Corporation | 1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-7(6H)-ony i pirazolo[3,4-c]pirydyn-7(6H)-ony jako inhibitory białek BET |
CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
ITUB20153652A1 (it) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Fatro Spa | Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
CA3220975A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Incyte Corporation | Crystalline solid forms of a bet inhibitor |
PL236889B1 (pl) * | 2017-10-03 | 2021-02-22 | Univ Warszawski Medyczny | Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie |
EP3542786A1 (en) * | 2018-03-21 | 2019-09-25 | ITF Research Pharma, S.L.U. | Progesterone intravaginal devices |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2447362A (en) | 1945-11-01 | 1948-08-17 | Rca Corp | Production of crystals |
US3800038A (en) * | 1972-04-21 | 1974-03-26 | Biolog Concepts Inc | Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier |
US4230621A (en) * | 1978-05-01 | 1980-10-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid derivatives and their use in radioimmunoassays |
DE2843963A1 (de) * | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
IL63968A (en) | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
JPS5799562A (en) | 1980-12-12 | 1982-06-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Preparation of microcrystal |
DE3049196A1 (de) | 1980-12-24 | 1982-07-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von granulaten aus organischen in form einer schmelze vorliegenden stoffen |
US4447426A (en) * | 1982-01-18 | 1984-05-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid monohydrates, formulations containing same and method |
JPS58143832A (ja) | 1982-02-22 | 1983-08-26 | Yoshiaki Kawashima | 結晶性化学物質の球状化再結晶法 |
DE3213025C2 (de) | 1982-04-02 | 1997-06-12 | Fischer Karl Ind Gmbh | Verfahren zur Nachkondensation von Polykondensaten |
GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
JPH0714625B2 (ja) | 1987-03-30 | 1995-02-22 | 呉羽化学工業株式会社 | 高結晶化ポリアリ−レンチオエ−テル成形物 |
US4897307A (en) | 1987-08-11 | 1990-01-30 | The Dow Chemical Company | Process for the solvent-induced crystallization of amorphous poly(etheretherketone)-type polymers and the article formed thereby |
KR920003711B1 (ko) | 1987-09-28 | 1992-05-09 | 아사히가세이고오교 가부시끼가이샤 | 결정화 방향족 폴리카르보네이트의 제조방법과 이에 의하여 얻어지는 결정화 방향족 폴리카르보네이트 |
US4919899A (en) | 1988-02-29 | 1990-04-24 | Herrmann Frederick T | Crystal growth apparatus |
YU120988A (en) * | 1988-06-23 | 1990-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new dispersion pills of cimetidine |
IT1230566B (it) | 1988-10-17 | 1991-10-28 | Vectorpharma Int | Farmaci poco solubili supportati su sostanze polimeriche in forma atta all'aumento della velocita' di dissoluzione |
US5360478A (en) | 1989-10-16 | 1994-11-01 | Phasex Corporation | Gas anti-solvent recrystallization process |
FR2663224B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1995-01-20 | Applicationes Farmaceuticas Sa | Forme galenique parenterale. |
FR2663223B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-12-02 | Af Aplicaciones Far Lab | Forme galenique parenterale. |
JPH04305226A (ja) | 1991-01-25 | 1992-10-28 | Senichi Masuda | ガス中窒素酸化物の低減方法 |
SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
US5391810A (en) | 1991-05-23 | 1995-02-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of crystallizing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
DE4130173A1 (de) | 1991-09-11 | 1993-03-18 | Bayer Ag | Pharmazeutische zubereitungen mit einer speziellen kristallmodifikation des 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-methoxyethyl)-esters |
DE4218929C1 (uk) | 1992-06-10 | 1993-09-09 | Deutsche Bundesbahn, Vertreten Durch Das Bundesbahn-Zentralamt Minden (Westf.), 4950 Minden, De | |
US5290913A (en) | 1992-10-08 | 1994-03-01 | Carrier Vibrating Equipment, Inc. | Method and apparatus for the heat treatment of material |
US5558678A (en) | 1992-11-13 | 1996-09-24 | Karl Fischer Industrieanlagen Gmbh | Process and apparatus for continuous crystallization of plastic granules |
US5643595A (en) | 1992-11-24 | 1997-07-01 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Growth promoters for animals |
WO1994020116A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | University Of Alabama Research Foundation | Artificial primers for glycogen synthesis |
US5409605A (en) * | 1993-08-05 | 1995-04-25 | Chemical Lime Company | Apparatus and method for treating waste sludge |
JPH0757558A (ja) * | 1993-08-09 | 1995-03-03 | Showa Electric Wire & Cable Co Ltd | 耐熱絶縁電線 |
DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
US5849651A (en) * | 1995-06-01 | 1998-12-15 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Reversible thermal recording medium |
JPH0957558A (ja) * | 1995-08-18 | 1997-03-04 | Nabeya Iron & Tool Works Ltd | スライド装置 |
JPH09227558A (ja) * | 1996-02-28 | 1997-09-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | チアゾール化合物の安定な結晶およびその製造方法 |
US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
JP2000143832A (ja) | 1998-11-10 | 2000-05-26 | Toppan Printing Co Ltd | 高剛性を有するフィルムまたはシート |
-
1998
- 1998-02-25 US US09/030,388 patent/US6287693B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-10 DK DK99902729T patent/DK1056444T3/da active
- 1999-02-10 PL PL343170A patent/PL196369B1/pl unknown
- 1999-02-10 ID IDW20001723A patent/ID26523A/id unknown
- 1999-02-10 EP EP06022834A patent/EP1772141B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 RU RU2000124327/15A patent/RU2225708C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 KR KR1020007009352A patent/KR100726315B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 EP EP09156268.6A patent/EP2085075B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 IL IL13797099A patent/IL137970A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-10 CA CA002319176A patent/CA2319176C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 DE DE69934099T patent/DE69934099T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 PT PT91562686T patent/PT2085075T/pt unknown
- 1999-02-10 ES ES99902729T patent/ES2275334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 ES ES09156268.6T patent/ES2609284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 EP EP99902729A patent/EP1056444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 BR BR9908156-3A patent/BR9908156A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 HU HU0101271A patent/HUP0101271A3/hu unknown
- 1999-02-10 ES ES06022834T patent/ES2324366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 AT AT06022834T patent/ATE427102T1/de active
- 1999-02-10 AU AU22936/99A patent/AU747779B2/en not_active Expired
- 1999-02-10 JP JP2000533103A patent/JP4885357B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 NZ NZ505987A patent/NZ505987A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 CZ CZ20003047A patent/CZ301042B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DE DE69940684T patent/DE69940684D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 ZA ZA9901058A patent/ZA991058B/xx unknown
- 1999-02-10 DK DK09156268.6T patent/DK2085075T3/en active
- 1999-02-10 CN CNB998032794A patent/CN1146407C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 AT AT99902729T patent/ATE345779T1/de active
- 1999-02-10 CN CNB2004100076469A patent/CN100528140C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 EP EP10183811A patent/EP2319497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 WO PCT/IB1999/000233 patent/WO1999043304A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-10 EE EEP200000492A patent/EE05019B1/xx unknown
- 1999-02-10 TR TR2000/02462T patent/TR200002462T2/xx unknown
- 1999-02-10 DK DK06022834T patent/DK1772141T3/da active
- 1999-02-12 MY MYPI99000491A patent/MY138375A/en unknown
- 1999-02-17 PE PE1999000141A patent/PE20000393A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-02-23 AR ARP990100728A patent/AR018107A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-24 UY UY25404A patent/UY25404A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-12 TW TW088103853A patent/TWI256308B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-05 SA SA99200098A patent/SA99200098B1/ar unknown
- 1999-10-02 UA UA2000095446A patent/UA73470C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-12 US US09/615,061 patent/US6537580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-20 IL IL137970A patent/IL137970A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 NO NO20004241A patent/NO331804B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-23 US US09/862,723 patent/US6528094B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-04 HK HK01106985A patent/HK1036017A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-15 US US10/045,148 patent/US6638536B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 US US10/156,079 patent/US6663895B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-26 US US10/373,088 patent/US6737081B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 US US10/372,897 patent/US7427413B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-03-17 AR ARP100100845A patent/AR077168A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 AR ARP100100844A patent/AR077167A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-02 CL CL2010001333A patent/CL2010001333A1/es unknown
-
2011
- 2011-07-22 JP JP2011161017A patent/JP2011241220A/ja not_active Withdrawn
- 2011-09-14 HK HK11109693.8A patent/HK1155384A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-12-28 CY CY20161101356T patent/CY1118522T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA73470C2 (uk) | Множина стабільних при зберіганні частинок однорідної форми (варіанти) та спосіб здійснення кристалізації з твердого стану (варіанти) | |
CA1218306A (en) | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents | |
US4542025A (en) | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents | |
HUT68709A (en) | Solid microspheres, injectable preparations containing theese and process for production of them | |
MXPA00008314A (en) | Stable shaped particles of crystalline organic compounds | |
y Sosa et al. | Non-polymeric Microspheres for the Therapeutic Use of Estrogens: An Innovative Technology |