CN102791719B

CN102791719B - 二胺衍生物的晶体及其制备方法

Info

Publication number: CN102791719B
Application number: CN201180014550.3A
Authority: CN
Inventors: 铃木彻也; 小野诚
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2011-03-14
Publication date: 2015-07-29
Anticipated expiration: 2031-03-14
Also published as: BR112012023649A2; KR20130016225A; BR112012023649B1; CN102791719A; TWI461429B; KR101708528B1; TW201141874A; EP2548879A4; US20130035356A1; CA2793413C; JP5692873B2; JPWO2011115066A1; WO2011115066A1; EP2548879B1; US8541443B2; ES2560955T3; CA2793413A1; EP2548879A1

Abstract

本发明的目的是提供对活化的凝血因子X有抑制作用且可用作预防和/或治疗血栓性和/或栓塞性疾病的药用化合物的化合物的新晶形。本发明提供N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物的新晶形，及其制备方法。

Description

二胺衍生物的晶体及其制备方法

技术领域

本发明涉及对活化的凝血因子X (FXa)表现抑制作用且可用作预防和/或治疗血栓性疾病的剂的化合物的晶体。

背景技术

由下式(I)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物(在本说明书中，也称为化合物I)：

[式1]

已知是对活化的凝血因子X (FXa)表现抑制作用且可用作血栓性疾病的预防和/或治疗药物的化合物(专利文件1至9)。描述于专利文件9的晶体(在本说明书中，也称为“化合物I的I型(Form I)晶体”或“I型晶体”)已知是化合物I的晶体。

引用目录

专利文件

专利文件1: WO03/000657

专利文件2: WO03/000680

专利文件3: WO03/016302

专利文件4: WO04/058715

专利文件5: WO05/047296

专利文件6: WO07/032498

专利文件7: WO08/129846

专利文件8: WO08/156159

专利文件9: 日本专利公开号2010-254615。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供化合物I的新晶体。

问题的解决方案

在获取化合物I的新晶体的尝试中，本发明人无法可重复和稳定地获得化合物I的新晶体，即使在通常用于晶体多形性探索的浆料搅拌或重结晶方法中改变结晶条件也同样如此。但是，作为试验和过失的结果，本发明人已发现，只在包括将化合物I暂时转化为非晶态或低结晶性固体并将该非晶态或低结晶性固体暴露于溶剂蒸汽的特殊条件下，可重复和稳定地获得新晶体(在本说明书中，也称为“化合物I的II型(Form II)晶体”或“II型晶体”；术语“化合物I的II型晶体”和“II型晶体”在本说明书可互换使用)。基于这种发现，已完成本发明。

具体来讲，本发明涉及以下：

[1] 化合物I的II型晶体，其在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含衍射角(2θ)为22.3 ± 0.2或23.2 ± 0.2 (°)的峰；

[2] [1]的晶体，其在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含衍射角(2θ)为22.3 ± 0.2和23.2 ± 0.2 (°)的峰；

[3] [1]的晶体，其在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中进一步包含衍射角(2θ)为21.5 ± 0.2或22.0 ± 0.2 (°)的峰；

[4] [1]的晶体，其在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含衍射角(2θ)为13.9 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 和24.3 ± 0.2 (°)的峰；

[5] [1]的晶体，其中用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射显示由图1(a)的(2)或图3代表的图形(pattern)；

[6] [1]的晶体，其中晶体表现在160℃至170℃和215℃至225℃中的任一范围内具有至少一个吸热峰的差示热分析(DTA)曲线图(profile)；

[7] [1]的晶体，其在傅里叶变换红外吸收光谱图中包含选自3313 ± 5, 839 ± 1, 和828 ± 1 (cm-1)的任一吸收带；

[8] [1]的晶体，其中晶体具有至少一种选自以下(a)至(d)的特征：

(a) 在160℃至170℃, 215℃至225℃, 和260℃至270℃的每一个范围内具有至少一个吸热峰的差示热分析曲线图；

(b) 图5代表的差示热分析(DTA)和热重量测定(TG)曲线图；

(c) 图6代表的傅里叶变换红外吸收光谱图；和

(d) 显示描述于下表A的吸收带及其强度的傅里叶变换红外吸收光谱图：

[表1]

表A

[9] 一种用于制备化合物I的II型晶体的方法，所述晶体在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含衍射角(2θ)为22.3 ± 0.2 (°)或23.2 ± 0.2 (°)的峰，所述方法包含步骤

(a) 将化合物I转化为非晶态或低结晶性固体；和

(b) 将非晶态或低结晶性固体暴露于溶剂蒸汽；

[10] [9]的方法，其中步骤(a)包含通过粉碎、熔化并冷却、冷冻干燥或喷雾干燥化合物I来制备非晶态或低结晶性固体；

[11] [9]的方法，其中步骤(a)包含通过冷冻干燥化合物I来制备非晶态或低结晶性固体；

[12] [9]的方法，其中步骤(a)包含通过将化合物I溶于水、二噁烷、含水二噁烷或二甲基亚砜然后冷冻干燥来制备非晶态或低结晶性固体；

[13] [9]的方法，其中步骤(a)包含通过将化合物I溶于含水二噁烷然后冷冻干燥来制备非晶态或低结晶性固体；

[14] [9]的方法，其中在步骤(b)中用于蒸汽暴露的溶剂是茴香醚、丙酮、2-丁酮、甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷或二甲氧基甲烷；

[15] [9]的方法，其中步骤(b)中的蒸汽暴露温度是0℃至50℃；

[16] [9]的方法，其中步骤(b)中的蒸汽暴露时间是1天至10天；

[17] [9]的方法，其中步骤(a)中的化合物I是化合物I的I型晶体；

[18] [9]的方法，其中II型晶体在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含衍射角(2θ)为22.3 ± 0.2 (°)和23.2 ± 0.2 (°)的峰；

[19] [9]的方法，其中II型晶体在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中进一步包含衍射角(2θ)为21.5 ± 0.2或22.0 ± 0.2 (°)的峰；

[20] [9]的方法，其中II型晶体在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含衍射角(2θ)为13.9 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 和24.3 ± 0.2 (°)的峰；

[21] [9]的方法，其中II型晶体在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中表现由图1(a)的(2)或图3代表的图形；

[22] [9]的方法，其中II型晶体表现在160℃至170℃和215℃至225℃中的任一范围具有至少一个吸热峰的差示热分析(DTA)曲线图；

[23] [9]的方法，其中II型晶体在傅里叶变换红外吸收光谱图中包含选自3313 ± 5, 839 ± 1, 和828 ± 1 (cm^-1)的任一吸收带；

[24] [9]的方法，其中II型晶体具有至少一种选自以下(a)至(d)的特征：

(a) 在160℃至170℃, 215℃至225℃, 和260℃至270℃的每一个范围内具有至少一个吸热峰的差示热分析(DTA)曲线图；

(b) 图5代表的差示热分析(DTA)和热重量测定(TG)曲线图；

(c) 图6代表的傅里叶变换红外吸收光谱图；和

(d) 显示描述于前述表A的吸收带及其强度的傅里叶变换红外吸收光谱图；

[25] 通过[9]至[24]中任一项的方法获得的化合物I的II型晶体；

[26] 一种药物，所述药物含有[1]至[8]或[25]中任一项的化合物I的II型晶体或者通过[9]至[24]中任一项的方法获得的化合物I的II型晶体；

[27] [26]的药物，其中药物是活化的凝血因子X抑制剂；

[28] [27]的药物，其中药物是用于预防和/或治疗血栓或栓塞的剂；

[29] [28]的药物，其中药物是用于预防和/或治疗脑梗塞、脑栓塞、肺梗塞、肺栓塞、心肌梗塞、心绞痛、急性冠脉综合征、非瓣膜性房颤(NVAF)伴随的血栓和/或栓塞、深静脉血栓形成、手术后深静脉血栓形成、假体瓣膜/关节置换后血栓形成、全髋关节置换(THR)后血栓栓塞、全膝关节置换(TKR)后血栓栓塞、髋骨折手术(HFS)后血栓栓塞、血管再通后血栓形成和/或再闭塞、伯格氏(Buerger's)病、弥散性血管内凝血综合征、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、体外循环时血栓形成或者血液收集时血液凝固的剂；

[30] 一种药用组合物，所述药用组合物包含[1]至[8]或[25]中任一项的化合物I的II型晶体或者通过[9]至[24]中任一项方法获得的化合物I的II型晶体，和药学上可接受的载体；和

[31] 一种包含化合物I的药用组合物，其中药用组合物包含[1]至[8]或[25]中任一项的化合物I的II型晶体或者通过[9]至[24]中任一项的方法获得的化合物I的II型晶体，相对于化合物I在药用组合物中的总重量，所述II型晶体的量为0.01 wt.%至99.9 wt.%。

发明的有益效果

本发明提供化合物I的新晶形及其制备方法。

附图说明

[图1] 图1显示通过实施例3(4)的冷冻干燥-溶剂蒸汽暴露法获得的化合物I的粉末x射线衍射图。在各图(a)至(c)中，纵轴显示强度(cps)，横轴显示衍射角(2θ (°))。这些图显示在蒸汽暴露中用(a)乙腈、(b)水或(乙醇)作为溶剂获得的晶体的粉末x射线衍射结果。在各图(a)至(c)中，(1)显示在冷冻干燥之前原料物质(I型晶体)的粉末x射线衍射图，和(2)显示在冷冻干燥-溶剂蒸汽暴露后获得的物质的粉末x射线衍射图。

[图2] 图2显示测定通过实施例3(4)中冷冻干燥-溶剂蒸汽暴露法获得的物质的最大衍射线与2θ = 10°附近背景的系数的比率(S/B比)的汇总结果，和该物质的晶形。

[图3] 图3显示在实施例4获得的II型晶体的粉末x射线衍射图。纵轴显示强度(cps)，横轴显示衍射角(2θ (°))。

[图4] 图4显示在实施例4获得的II型晶体在粉末x射线衍射中的特征峰(2θ (°))、d值(?)和相对强度(%)。

[图5] 图5显示在实施例4获得的II型晶体的DTA曲线图(上方)和TG曲线图(下方)。在DTA图中，纵轴显示热流(μV)，横轴显示温度(℃)。在TG图中，纵轴显示重量改变(%)，横轴显示温度(℃)。

[图6] 图6显示在实施例4获得的II型晶体的红外吸收光谱图。纵轴显示透射率(%)，横轴显示波数(cm^-1)。

[图7] 图7显示在实施例4获得的II型晶体的红外吸收光谱中的特征性吸收带及其分配和强度。

[图8] 图8显示在实施例4获得的II型晶体的吸收和解吸行为。纵轴显示重量(改变%)，横轴显示相对湿度(%)。

[图9] 图9显示在实施例4获得的II型晶体在水(实心圆形)或pH 4.5乙酸盐缓冲液(空心圆形)中的溶出行为，和I型晶体在水(实心方形)或pH 4.5乙酸盐缓冲液(空心方形)中的溶出行为。纵轴显示浓度(mg/mL)，横轴显示在各溶液中溶出后的时间(h)。

[图10] 图10显示在实施例2获得的I型晶体的粉末x射线衍射图。纵轴显示强度(cps)，横轴显示衍射角(2θ (°))。

[图11] 图11显示在实施例2获得的I型晶体的DTA曲线图和TG曲线图。纵轴显示热流(μV)和重量改变(%)，横轴显示温度(℃)。

[图12] 图12显示在实施例2获得的化合物I的I型晶体的红外吸收光谱图。纵轴显示透射率(%)，横轴显示波数(cm^-1)。

具体实施方案

在下文中，将详细描述本发明。

由下式(II)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(在下文中，也称为化合物II)：

[式2]

是游离形式的化合物I，称为依杜沙班(edoxaban) (N-(5-氯代吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰氨基)环己基]草酰胺)作为国际非专利药品名称(INN)。

对化合物II的制备方法无特殊限制，化合物II可通过例如描述于专利文件1至9的方法或其同等方法制备。

将化合物I称为edoxaban tosilate hydrate (以英文书写，依杜沙班甲苯磺酸盐水合物)作为日本采用的药物名称(JAN)。

对化合物I的制备方法无特殊限制，化合物I可通过例如描述于专利文件1至9的方法或其同等方法制备，例如包括将对甲苯磺酸在乙醇中的溶液加至化合物II，然后通过加入另外的含水乙醇溶解化合物II，通过冷却反应溶液沉积晶体以获得结晶化合物。由此合成的化合物I的晶体在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中表现由图10代表的粉末x射线衍射图作为衍射角(2θ (°))，在5.38 ± 0.2, 8.08 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 16.9 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 27.3 ± 0.2, 27.6 ± 0.2, 和30.0 ± 0.2 (°)的衍射角(2θ (°))处具有特征峰。在本说明书中，通过描述于专利文件1至9的方法或其同等方法制备且表现由图10代表的粉末x射线衍射图的化合物I的晶体也称为“化合物I的I型晶体”或“I型晶体”。术语“化合物I的I型晶体”和“I型晶体”在本说明书中可互换使用。化合物I的I型晶体进一步具有选自以下(v)至(z)的任何特征：

(v) 在约250℃至约270℃具有两个吸热峰的DTA曲线图；

(w) 由图11代表的DTA曲线图；

(x) 包含选自3344 ± 5, 1675 ± 2, 1614 ± 2, 1503 ± 2, 1222 ± 1, 1171 ± 1, 1033 ± 1, 1012 ± 1, 843 ± 1, 825 ± 1, 和802 ± 1 (cm-1)的任一吸收带的红外吸收光谱；

(y) 由图12代表的红外吸收光谱图；和/或

(z) 约246℃至约250℃的熔点(分解)。

在本说明书中，“非晶态固体”指具有不规则三维晶体结构的非结晶固体。例如，当在化合物的粉末x射线衍射分析中产生无特殊峰的宽的粉末x射线衍射曲线图(晕轮，halo)时，证实所关注的化合物为非晶态。

在本说明书中，“低结晶性固体”指表现不如非晶态固体宽的粉末x射线衍射曲线图但在粉末x射线衍射中表现弱峰的具有低结晶度的亚稳态晶体。

在本说明书中，“非晶态固体”和“低结晶性固体”也统称为非晶态固体等。

本发明一个实施方案涉及化合物I的II型晶体。

用Cu-Kα射线对本发明II型晶体获得的粉末x射线衍射分析结果显示于图1(a)的(2)、图3或图4。在本说明书中，粉末x射线衍射分析的数值是用Cu-Kα射线获得的数值，除非另外指定。当使用Cu-Kα射线以外的x射线时，2θ (°)根据式2dsinθ = nλ (d代表两个平面之间的间距; n代表任何整数; λ代表x射线的波长)改变。但是，这些只通过实质等同于本发明II型晶体的另一种方法提示，包括在本发明范围内。这可容易被结晶学领域技术人员理解。而且，显示于这些图表的相对强度可根据例如样品的结晶程度或制备方法改变。2θ (°)基本不变，但可在结晶学领域技术人员公认的误差范围(通常, ±0.2°)内改变。

本发明一个实施方案涉及在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含22.3 ± 0.2 (°)衍射角(2θ (°))的峰的化合物I的II型晶体。本发明另一个实施方案涉及在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含23.2 ± 0.2 (°)衍射角(2θ (°))的峰的化合物I的II型晶体。本发明又一个实施方案涉及在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含22.3 ± 0.2 (°)和23.2 ± 0.2 (°)衍射角(2θ (°))的峰的化合物I的II型晶体。本发明又一个实施方案涉及在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含22.3 ± 0.2 (°)或23.2 ± 0.2 (°)衍射角(2θ (°))的峰，在其中进一步包含21.5 ± 0.2或22.0 ± 0.2 (°)衍射角(2θ (°))的峰的化合物I的II型晶体。而且，本发明又一个实施方案涉及在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含13.9°, 14.2°, 15.8°, 16.2°, 18.2°, 21.5°, 22.0°, 22.3°, 23.2°, 和24.3°衍射角(2θ (°))的峰的化合物I的II型晶体。

本发明化合物I的II型晶体优选在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中包含22.3 ± 0.2 (°)或23.2 ± 0.2 (°)衍射角(2θ (°))的峰的晶体，更优选包含选自21.5 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 和23.2 ± 0.2(°)中至少两个峰的晶体。而且，本发明化合物I的II型晶体优选具有图1(a)的(2)、图3或图4代表的图或峰作为在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中的衍射角(2θ (°))的晶体。这些峰特别可用于区别化合物I的II型晶体和I型晶体。

从粉末x射线衍射的结果可确定化合物是结晶。例如，图1(a)的(1)、图1(a)的(2)、图1(b)的(1)和图1(c)的(1)显示的尖峰可证明化合物是结晶。相反，在图1(b)的(2)中显示除了2θ = 17.5附近的峰以外的宽图可证明化合物是低结晶性的。II型晶体在粉末x射线衍射图中表现比I型晶体更小的信号/背景比(S/B比)，提示II型晶体比I型晶体的结晶性更低。在用粉末x射线衍射分析晶体时，如果样品含有两种或多种多晶形，具有较小信号/背景比的晶形可能被具有较大信号/背景比的晶形的峰隐藏，由此难以根据粉末x射线衍射分析的性质检测到。

对本发明化合物I的II型晶体的差示热分析(DTA)和热重量测定(TG)结果显示于图5。本发明一个实施方案涉及化合物I的II型晶体，它表现在约160℃至约170℃具有至少一个吸热峰的DTA曲线图或者表现在约215℃至约225℃具有至少一个吸热峰的DTA曲线图。本发明另一个实施方案涉及化合物I的II型晶体，它表现在约160℃至约170℃、约215℃至约225℃和约260℃至约270℃的每一个范围具有至少一个吸热峰的DTA曲线图或者表现图5代表的DTA和TG曲线图。本发明的II型晶体优选表现在约160℃至约170℃或约215℃至约225℃具有至少一个吸热峰的DTA曲线图。

本发明化合物的傅里叶变换红外(FT-IR)吸收光谱图显示于图6、图7和表A。在本说明书中，通过傅里叶变换红外光谱仪测量红外吸收光谱，除非另外指定。只要用相同类型的红外光谱仪测量，红外吸收光谱图中各吸收带与本说明书描述的数值基本无变化。在上下文中，术语“基本无变化”指红外吸收光谱中各峰可在结晶学领域技术人员公认的误差范围内变化(见例如Instruction Manual of the Japanese Pharmacopoeia (日本药典指导手册), 第15版, 2006, B-211至B-217)。

本发明一个实施方案涉及在傅里叶变换红外吸收光谱中具有3313 ± 5 (cm^-1)吸收带的化合物I的II型晶体。本发明另一个实施方案涉及在傅里叶变换红外吸收光谱中具有3354 ± 5 (cm^-1)吸收带的化合物I的II型晶体。本发明一个实施方案涉及在傅里叶变换红外吸收光谱中具有839 ± 1 (cm^-1)吸收带的化合物I的II型晶体。本发明一个实施方案涉及在傅里叶变换红外吸收光谱中具有828 ± 1 (cm^-1)吸收带的化合物I的II型晶体。本发明化合物I的II型晶体优选包含选自3313 ± 5、828 ± 1和839 ± 1 (cm^-1)的任一吸收带。

更优选，本发明化合物I的II型晶体，除了上述粉末x射线衍射图特征以外，具有选自下列的任一特征：

(a) 在160℃至170℃、215℃至225℃和260℃至270℃的每一个范围具有至少一个吸热峰的DTA曲线图；

(b) 图5代表的DTA和TG曲线图；

(c) 图6代表的傅里叶变换红外吸收光谱图；和

(d) 显示描述于上述表A的吸收带及其强度的傅里叶变换红外吸收光谱图。

本发明一个实施方案涉及化合物I的II型晶体的制备方法。该方法包含步骤(a)将化合物I转化为非晶态或低结晶性固体和(b)将非晶态或低结晶性固体暴露于溶剂蒸汽。对在步骤(a)用作原料的化合物I的结晶状态无特殊限制，只要它是化合物I即可。它的实例包括I型晶体、化合物I的I型晶体和非晶态或低结晶固体的混合物、含有II型晶体作为杂质的I型晶体、未确认结晶状态的化合物I、处于非I型晶体或II型晶体形式的化合物I，和含有处于非I型晶体或II型晶体形式的化合物I作为杂质的I型晶体。在步骤(a)中用作原料的化合物I优选是化合物I的I型晶体。

化合物I的非晶态固体等的制备方法实例包括但不限于化合物I的粉化、其熔化并冷却、其冷冻干燥，及其喷雾干燥，优选包括熔化并冷却法和冷冻干燥法，更优选冷冻干燥法。

当通过使化合物I溶于溶剂然后冷冻干燥将化合物I转化为非晶态固体等时，溶剂的实例包括但不特别限于水、二噁烷、含水二噁烷、二甲基亚砜、二噁烷/二甲基亚砜混合溶液、水/二噁烷/二甲基亚砜混合溶液、甲醇、乙腈、四氢呋喃、含水四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，优选包括1,4-二噁烷、含水1,4-二噁烷、1,4-二噁烷/二甲基亚砜混合溶液和水/1,4-二噁烷/二甲基亚砜混合溶液，更优选含水1,4-二噁烷。在溶剂是含水溶剂的情况下，对其含水量百分数无特殊限制。它的实例包括具有5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%含水量百分数的溶剂，优选包括具有30%、40%、50%、60%或70%含水量百分数的溶剂，更优选具有40%、50%或60%含水量百分数的溶剂。溶剂的量无特殊限制，例如是每g化合物100 mL至500 mL，优选每g化合物200 mL至400 mL。冷冻干燥温度和时间无特殊限制，冷冻干燥可在例如-80℃至30℃经过几小时至24小时完成。

可将由此所得化合物I的非晶态或低结晶性固体暴露于溶剂蒸汽以制备化合物I的II型晶体。II型晶体可通过将化合物I的非晶态固体等暴露于溶剂蒸汽来制备，例如，通过下列程序：开始准备第一容器(优选气密容器)和小于第一容器且能够装在第一容器中的第二容器。分别将暴露溶剂置于第一容器中，化合物I的非晶态固体等置于第二容器中，静置直至它们达到暴露温度条件。在各容器达到暴露温度条件的时间点，将第二容器不气密密封地置于第一容器中。将第一容器用盖、石蜡膜等气密式密封，其中第二容器在第一容器中。将非晶态固体等在感兴趣的温度暴露于溶剂感兴趣的时间。然后，将第一容器拆封，可收集第二容器中的晶体以获得化合物I的II型晶体。在上下文中，第一和第二容器的类型实例包括但不特别限于烧杯和管瓶。可根据将制备的化合物I的II型晶体的量适当选择第一和第二容器的类型。同样，第一和第二容器的材料实例包括但不特别限于玻璃或金属容器。本领域技术人员可适当选择这些材料。

溶剂蒸汽暴露温度无特殊限制，例如是0℃至50℃，优选5℃至40℃，更优选5℃、25℃或40℃，甚至更优选5℃。

溶剂蒸汽暴露时间无特殊限制，可根据暴露温度适当调节。暴露时间通常是1天至10天，优选2天至5天，更优选3天、4天或5天。

放在第一容器中的溶剂量无特殊限制，通常是其中第一容器整个底部被达到第二容器口部下方约1 cm的量覆盖的量，优选达到第一容器底部深1 cm的量。

用于蒸汽暴露的溶剂实例包括水、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、叔丁基甲醚、枯烯、乙酸乙酯、乙醚、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(2-丁酮)、2-甲基-1-丙醇、1-丙醇、2-丙醇、甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷和乙酸。用于蒸汽暴露的溶剂的优选实例包括茴香醚、丙酮、2-丁酮、甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷和二甲氧基甲烷，更优选丙酮、乙腈和二甲氧基甲烷。

当将乙腈用作蒸汽暴露的溶剂时，它的温度无特殊限制，通常是0℃至50℃，优选5℃至40℃，更优选5℃、25℃或40℃，甚至更优选5℃。而且，放在第一容器中的乙腈量无特殊限制，通常是其中第一容器整个底部被达到第二容器口部下方约1 cm的量覆盖的量，优选达到第一容器底部深1 cm的量。乙腈蒸汽暴露时间无特殊限制，通常是2天至10天，优选3天、4天或5天。

可采用用于晶体分析的各种仪器检验所得晶体的物理性质，包括粉末x射线衍射仪及其它仪器，例如，红外光谱仪、热分析仪(如差示热分析仪和热重量计)，和水蒸汽吸附分析仪。

由此所得的本发明化合物I的II型晶体可用作活化的凝血因子X (也称为FXa)抑制剂、抗凝剂或者预防和/或治疗血栓或栓塞的剂。本发明化合物I的II型晶体可用作用于包括人在内的哺乳动物的药物，活化的凝血因子X抑制剂，抗凝剂，预防和/或治疗血栓形成和/或栓塞的剂，预防和/或治疗血栓性疾病的剂，进而是预防(在本说明书中，本发明包括二级预防)和/或治疗脑梗塞、脑栓塞、肺梗塞、肺栓塞、心肌梗塞、心绞痛、急性冠脉综合征、非瓣膜性房颤(NVAF)伴随的血栓和/或栓塞、深静脉血栓形成、手术后深静脉血栓形成、假体瓣膜/关节置换后血栓形成、全髋关节置换(THR)后血栓栓塞、全膝关节置换(TKR)后血栓栓塞、髋骨折手术(HFS)后血栓栓塞、血管再通后血栓形成和/或再闭塞、伯格氏病、弥散性血管内凝血综合征、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、体外循环时血栓形成或者血液收集时血液凝固的剂，或者作为这些预防和/或治疗疾病的剂的主药。

包含本发明化合物I的II型晶体作为活性成分的药物优选以包含本发明化合物I的II型晶体和一种或两种或多种药学上可接受的载体的药用组合物形式提供。对本发明药物的剂型无特殊限制，本发明的药物可以口服或胃肠外给药，优选口服给药。

本发明还涉及包含化合物I的药用组合物。本发明的药用组合物包含本发明的II型晶体作为化合物I的至少一部分。药用组合物可含有非II型晶体的晶形(如I型晶体)作为化合物I。II型晶体包含在药用组合物中的比例，相对于药用组合物中的全部化合物I，可为0.01 wt.%至99.9 wt.%，例如，0.01 wt.%或更高，0.05 wt.%或更高，0.1 wt.%或更高，0.5 wt.%或更高，1 wt.%或更高，2 wt.%或更高，3 wt.%或更高，4 wt.%或更高，5 wt.%或更高，10 wt.%或更高，20 wt.%或更高，30 wt.%或更高，40 wt.%或更高，50 wt.%或更高，60 wt.%或更高，70 wt.%或更高，80 wt.%或更高，90 wt.%或更高，95 wt.%或更高，96 wt.%或更高，97 wt.%或更高，98 wt.%或更高，99 wt.%或更高，99.5 wt.%或更高，99.6 wt.%或更高，99.7 wt.%或更高，99.8 wt.%或更高，或者99.9 wt.%或更高。可通过本说明书描述的仪器分析方法(如粉末x射线衍射法、热分析法和红外吸收光谱法)证实药用组合物中含有化合物I的II型晶体。

用于制备药用组合物的药学上可接受的载体实例可包括但不限于赋形剂、崩解剂或崩解助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、颜料、稀释剂、碱、增溶剂或增溶助剂、张度剂、pH调节剂、稳定剂、发射剂(propellant)和胶粘剂。

适合口服给药的制剂实例可包括片剂、散剂、粒剂、胶囊剂、溶液、糖浆、酏剂和油性或含水混悬液。而且，适合胃肠外给药的制剂实例可包括注射剂、滴剂、栓剂、吸入剂和贴剂。

包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分的药用组合物的剂量无特殊限制，可根据各种条件比如患者的年龄、体重和症状适当选择。根据症状，药用组合物优选每天给药一次至几次，优选每天一次至两次，剂量为成人每天1 mg至1000 mg，优选5 mg至500 mg，更优选5 mg至300 mg，甚至更优选5 mg至100 mg活性成分。

在下文中，将描述实施例。但是，本发明并不旨在限于它们。

实施例

(实施例1) N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(化合物II)的合成

根据专利文件1至9描述的方法合成化合物II。

(实施例2) N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物(化合物I)的I型晶体的合成

在60℃使4.1 g实施例1中获得的化合物悬浮于50 mL 15%含水乙醇中。通过加入7.42 mL 1 mol/L对甲苯磺酸在乙醇中的溶液然后加入另外40 mL 15%含水乙醇来溶解化合物。然后，将溶液冷却至室温和搅拌1天。将沉积的晶体过滤收集，用乙醇洗涤，然后在室温减压干燥2小时以获得4.7 g标题晶体(86%)。熔点(分解): 246至250℃。

(实施例3)探索化合物I的晶体多形性

在本实施例中，在下列条件下进行粉末x射线衍射：

来源：Cu-Kα射线，滤光器：不存在，检测器：比例计数器，管电压：40 kV，管电流：50 mA，扫描方式：连续，扫描速率：0.015° 2θ/s，扫描范围：2θ = 5-40°，装置：X'pert MPD PW3040 (由PANalytical制造)。

(1)浆料搅拌法

将约100 mg化合物I的I型晶体各自称入32个玻璃管瓶内，向其内各自加入1 mL 32种溶剂其中一种(水，丙酮，茴香醚，1-丁醇，2-丁醇，乙酸正丁酯，叔丁基甲基醚，枯烯，乙醇，乙酸乙酯，乙醚，甲酸乙酯，庚烷，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸甲酯，3-甲基-1-丁醇，甲基乙基酮(丁酮)，甲基异丁基酮(3-甲基-2-丁酮)，2-甲基-1-丙醇，戊烷，1-戊醇，1-丙醇，2-丙醇，乙酸丙酯，甲苯，二氯甲烷，乙腈，1,4-二噁烷，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，和二甲氧基甲烷)。将补充乙醚或戊烷的样品在20℃恒温下搅拌61小时或更久。将补充其它溶剂的样品在50℃浆料搅拌50小时然后冷却至20℃。

将由此浆料搅拌的各样品离心，用巴氏吸管(Pasteur pipette)除去上清液。将残留溶剂在滤纸上进一步除去，然后使残留物风干过夜。

使用各溶剂所得的全部32种晶体都表现与浆料搅拌之前I型晶体等同的粉末x射线衍射图。因此，浆料搅拌法不能产生化合物I的新的多晶型。

(2)使用单一溶剂的重结晶法

将8 mL甲醇加至约500 g化合物I的I型晶体，通过在热浴(60℃)中加热溶解晶体。然后，将溶液在室温放置以沉积晶体。将所得晶体过滤收集和风干过夜。

通过以在甲醇中的相同方式加热将化合物I的I型晶体溶出来尝试重结晶，但将溶剂改为水、乙醇、乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。

当甲醇、水、乙醇、乙腈或二甲基甲酰胺单独用作单一溶剂时，晶体沉积。但是，所有这些晶体都表现与重结晶之前I型晶体等同的粉末x射线衍射图。使用二甲基亚砜作为单一溶剂不能沉积固体。

(3)使用含水溶剂的重结晶法

将10 mL 10%含水甲醇加至约500 mg化合物I的I型晶体，通过在热浴(60℃)中加热溶解晶体。热过滤溶液。将滤液在室温放置以沉积晶体。将所得晶体过滤收集和风干过夜。

通过以用10%含水甲醇作为溶剂的相同方式加热将化合物I的I型晶体溶出来尝试重结晶，但将溶剂改为20%含水甲醇，50%含水甲醇，80%含水甲醇，10%含水乙醇，20%含水乙醇，50%含水乙醇，80%含水乙醇，10%含水丙酮，20%含水丙酮，50%含水丙酮，80%含水丙酮，10%含水乙腈，20%含水乙腈，50%含水乙腈，80%含水乙腈，10%含水1-丙醇，20%含水1-丙醇，50%含水1-丙醇，80%含水1-丙醇，10%含水2-丙醇，20%含水2-丙醇，50%含水2-丙醇，或80%含水2-丙醇。

当使用24种溶剂时，所有情况下晶体都沉积。但是，所有这些晶体都表现与重结晶之前I型晶体等同的粉末x射线衍射图。

(4)冷冻干燥-溶剂蒸汽暴露法

将120 mL水与120 mL 1,4-二噁烷混合以制备水/1,4-二噁烷(1:1)混合溶液。通过加入200 mL水/1,4-二噁烷(1:1)混合溶液来溶解约500 mg化合物I的I型晶体，将溶液分入6个100-mL烧杯中并冷冻干燥。

将各所得冷冻干燥饼与烧杯一起放在装有小量各种溶剂的金属鼓(Sanko Astec Inc., 不锈容器, 4 L, CTH-18)中用于蒸汽暴露(水，乙醇或乙腈)。每次溶剂蒸汽暴露都使用两个烧杯用于重复性。将金属鼓在冰箱中贮存5天，然后从容器取出冷冻干燥饼，在正常压力下干燥过夜。将暴露于溶剂蒸汽的冷冻干燥饼用刮勺轻轻混合。

图1显示通过冷冻干燥-溶剂蒸汽暴露法所得化合物I的粉末x射线衍射图。在所有溶剂蒸汽暴露操作中两个烧杯之间获得重复性。图1显示在各溶剂蒸汽暴露中任一烧杯所得化合物I的典型结果。

暴露于水蒸汽的样品和暴露于乙腈蒸汽的样品表现与I型晶体不同的衍射图(图1(a))。

图2显示测定通过冷冻干燥-溶剂蒸汽暴露法所得化合物I的最大衍射线与2θ = 10°附近背景的系数的比率(S/B比)的汇总结果，主衍射线的衍射角，和化合物I的晶形。

暴露于乙腈蒸汽的样品表现S/B比为5以上的明显的衍射线，由此确定为结晶。暴露于乙腈蒸汽的样品的主衍射线衍射角和衍射图都不同于I型晶体，由此看来具有不同于I型晶体的晶形(图1(a)和2)。

暴露于水蒸汽的样品具有5以上的S/B比，但表现相比通常的结晶样品数目非常少如两或三条线的衍射线和非常宽的衍射线图，由此确定为低结晶性(图1(b)和2)。

暴露于乙醇蒸汽的样品表现S/B比为5以上的明显的衍射线，由此确定为结晶。暴露于乙醇蒸汽的样品的晶形具有等同于I型晶体的主衍射线衍射角和衍射图，由此看来是I型晶体(图1(c)和2)。

(实施例4)化合物I的II型晶体

通过加入1000 mL水/1,4-二噁烷(1:1)混合溶液来溶解2.5 g化合物I的I型晶体，并以约80 mL溶液/烧杯分配至14个100-mL玻璃烧杯内并冷冻干燥。

将各所得冷冻干燥饼与烧杯一起放在装有小量乙腈的金属鼓(Sanko Astec Inc., 不锈容器, 4 L, CTH-18)中，在冰箱(约5℃)中暴露于溶剂蒸汽8天。从容器取出冷冻干燥饼，在装有硅胶的干燥器中室温贮存6天。将暴露于溶剂蒸汽的冷冻干燥饼从14个烧杯收集，合并为一份，然后对其进行以下测试实施例1至5。

(测试实施例1)

制备实施例4获得的II型晶体用于分析，用粉末x射线衍射仪分析其晶形。粉末x射线衍射的条件与实施例3的相同。

粉末x射线衍射图的结果显示于图3，特征峰及其相对强度显示于图4。

(测试实施例2)

制备实施例4获得的II型晶体用于分析，通过热分析(TG/DTA)测定。热分析(TG/DTA)的测定条件：气氛：200 mL/min氮，加热速率：10℃/min，样品量：约3 mg，装置：TG/DTA6200 (由SII NanoTechnology Inc.制造)。

结果显示于图5。实施例4获得的晶体表现在约160℃至约170℃、约215℃至约225℃和约260℃至约270℃的每一个范围内具有至少一个吸热峰的热分析(DTA)曲线图。

(测试实施例3)

制备实施例4获得的II型晶体用于分析，通过红外吸收光谱法分析。红外吸收光谱法的条件：方法：KBr片剂法，装置：FT-720 (由HORIBA, Ltd.制造)。

结果显示于图6和7。实施例4获得的晶体表现在3300至3400 (cm^-1)附近和900至700 (cm^-1)附近具有特征性吸收带的红外吸收光谱图。

(测试实施例4)

用水蒸汽吸附分析仪(SGA-100, VTI Corporation)分析约20 mg实施例4所得II型晶体在10至90%相对湿度(RH)范围内重量的时间相关改变。

结果显示于图8。

(测试实施例5)

分析实施例4所得II型晶体和化合物I的I型晶体在37℃下在水和乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中的溶解度。

结果显示于图9。

(制备实施例)

根据广泛已知的方法用化合物的II型晶体(40.4 mg)、甘露醇(99.2 mg)、预胶凝淀粉(42.0 mg)、交聚维酮(10.7 mg)、羟丙基纤维素(6.1 mg)和硬脂酸镁(1.6 mg)制备片剂。如果需要，可将片剂包衣。

Claims

1. 由下式(I)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物的II型晶体：

其中用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射显示由图1(a)的(2)或图3代表的图形。

2.权利要求1的晶体，其中晶体表现在160℃至170℃和215℃至225℃中的任一范围内具有至少一个吸热峰的差示热分析曲线图。

3.权利要求1的晶体，其在傅里叶变换红外吸收光谱中包含选自3313 ± 5、839 ± 1和828 ± 1 cm^-1的任一吸收带。

4.权利要求1的晶体，其中晶体具有至少一种选自以下(a)至(d)的特征：

(a) 在160℃至170℃、215℃至225℃和260℃至270℃的每一个范围内具有至少一个吸热峰的差示热分析曲线图；

(b) 由图5代表的差示热分析和热重量测定曲线图；

(c) 由图6代表的傅里叶变换红外吸收光谱图；和

(d) 显示描述于图7的吸收带及其强度的傅里叶变换红外吸收光谱图。

5.一种制备由下式(I)代表的N¹-(5-氯代吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物的II型晶体的方法，

其中所述II型晶体在用Cu-Kα射线获得的粉末x射线衍射中表现由图1(a)的(2)或图3代表的图形，所述方法包含步骤

(a) 将式(I)代表的化合物转化为非晶态或低结晶性固体，其中所述转化包括冷冻干燥式(I)代表的化合物；和

(b) 将非晶态或低结晶性固体暴露于溶剂蒸汽，其中所使用的溶剂是乙腈。

6.权利要求5的方法，其中步骤(a)包含通过将式(I)代表的化合物溶于水、二噁烷、含水二噁烷或二甲基亚砜然后冷冻干燥来制备非晶态或低结晶性固体。

7.权利要求5的方法，其中步骤(a)包含通过将式(I)代表的化合物溶于含水二噁烷然后冷冻干燥来制备非晶态或低结晶性固体。

8.权利要求5的方法，其中步骤(b)中的蒸汽暴露温度是0℃至50℃。

9.权利要求5的方法，其中步骤(b)中的蒸汽暴露时间是1天至10天。

10.权利要求5的方法，其中步骤(a)中的式(I)代表的化合物是式(I)代表的化合物的I型晶体。

11.权利要求5的方法，其中II型晶体表现在160℃至170℃和215℃至225℃中的任一范围具有至少一个吸热峰的差示热分析曲线图。

12.权利要求5的方法，其中II型晶体在傅里叶变换红外吸收光谱中包含选自3313 ± 5、839 ± 1和828 ± 1 cm^-1的任一吸收带。

13.权利要求5的方法，其中II型晶体具有至少一种选自以下(a)至(d)的特征：

(b) 由图5代表的差示热分析和热重量测定曲线图；

(c) 由图6代表的傅里叶变换红外吸收光谱图；和

14.一种药物，所述药物含有权利要求1至4中任一项的式(I)代表的化合物的II型晶体或者通过权利要求5至13中任一项的方法所得的式(I)代表的化合物的II型晶体。

15.权利要求14的药物，其中药物是活化的凝血因子X (FXa)抑制剂。

16.权利要求15的药物，其中药物是用于预防和/或治疗血栓或栓塞的药剂。

17.权利要求16的药物，其中药物是用于预防和/或治疗脑梗塞、脑栓塞、肺梗塞、肺栓塞、心肌梗塞、心绞痛、急性冠脉综合征、非瓣膜性房颤伴随的血栓和/或栓塞、深静脉血栓形成、假体瓣膜/关节置换后血栓形成、全髋关节置换后血栓栓塞、全膝关节置换后血栓栓塞、髋骨折手术后血栓栓塞、血管再通后血栓形成和/或再闭塞、伯格氏病、弥散性血管内凝血综合征、全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征、体外循环时血栓形成或者血液收集时血液凝固的药剂。

18.权利要求17的药物，其中所述深静脉血栓形成为手术后深静脉血栓形成。

19.一种药用组合物，所述药用组合物包含：权利要求1至4中任一项的式(I)代表的化合物的II型晶体或者通过权利要求5至13中任一项的方法所得的式(I)代表的化合物的II型晶体，和药学上可接受的载体。

20.一种包含式(I)代表的化合物的药用组合物，其中药用组合物包含权利要求1至4中任一项的式(I)代表的化合物的II型晶体或者通过权利要求5至13中任一项的方法所得的式(I)代表的化合物的II型晶体，相对于化合物I在药用组合物中的总重量，所述II型晶体的量为0.01 wt.%至99.9 wt.%。