TWI461429B - 二胺衍生物的結晶及其製造方法 - Google Patents
二胺衍生物的結晶及其製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI461429B TWI461429B TW100109252A TW100109252A TWI461429B TW I461429 B TWI461429 B TW I461429B TW 100109252 A TW100109252 A TW 100109252A TW 100109252 A TW100109252 A TW 100109252A TW I461429 B TWI461429 B TW I461429B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- crystal
- compound
- type
- ray
- powder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本發明係關於顯示活化凝血因子X(FXa)之抑制作用,而有用於作為血栓性疾病之預防劑及/或治療劑的化合物之結晶。
作為顯示活化凝血因子X(FXa)之抑制作用,而有用於作為血栓性疾病之預防及/或治療藥的化合物,已知有下述之式(I)所代表之N1
-(5-氯吡啶-2-基)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺p-甲苯磺酸鹽一水合物(本說明書中,有稱為化合物I的情形)(專利文獻1~9)。
就化合物I之結晶而言,已知有專利文獻9中記載之結晶(本說明書中,有稱為「化合物I之第I型結晶」或「第I型結晶」的情形)。
[專利文獻1]WO03/000657
[專利文獻2]WO03/000680
[專利文獻3]WO03/016302
[專利文獻4]WO04/058715
[專利文獻5]WO05/047296
[專利文獻6]WO07/032498
[專利文獻7]WO08/129846
[專利文獻8]WO08/156159
[專利文獻9]特開2010-254615
本發明之課題係提供化合物I之新穎結晶。
本發明者們嘗試化合物I之新穎結晶之獲得後,以用於結晶多形之探索所通常使用的漿液攪拌法或再結晶法,即使變換各種結晶化條件亦無法再現性良好且安定地獲得化合物I之新穎結晶。然而,嘗試錯誤之結果,本發明者發現,藉由將化合物I作成暫時的非晶形或低結晶性固體後,接著使暴露於溶媒蒸氣之所謂的特殊條件,才可再現性良好且安定地獲得新穎結晶(本說明書中,有稱為「化合物I之第II型結晶」或「第II型結晶」的情形;用語「化合物I之第II型結晶」及「第II型結晶」於本說明書中可交替地使用),遂而完成本發明。
即,本發明係關於以下之內容。
[1] 一種化合物I之第II型結晶,於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ),其包含於22.3±0.2或23.2±0.2(°)的波峰;
[2] 如[1]記載之結晶,於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ),其包含於22.3±0.2及23.2±0.2(°)的波峰;
[3] 如[1]記載之結晶,於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ),其進一步包含於21.5±0.2或22.0±0.2(°)中任一者的波峰;
[4] 如[1]記載之結晶,於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射的繞射角(2θ),其包含於13.9±0.2、14.2±0.2、15.8±0.2、16.2±0.2、18.2±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、23.2±0.2及24.3±0.2(°)的波峰;
[5] 如[1]記載之結晶,其使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射係顯示第1圖(a)(2)或第3圖之任一者的樣式;
[6] 如[1]記載之結晶,其顯示於160℃~170℃或215℃~225℃之任一者具有至少1個吸熱波峰的示差熱分析(Differential Thermal Analysis,DTA)輪廓;
[7] 如[1]記載之結晶,其於傅立葉變換(Fourier transformation)型紅外吸收光譜圖型,含有選自由3313±5、839±1及828±1(cm-1
)組成之群之任1個之吸收帶;
[8] 如[1]記載之結晶,其具有選自下述(a)~(d)組成之群之至少一個之特徵:
(a)各自於160℃~170℃、215℃~225℃及260℃~270℃具有至少1個吸熱波峰的示差熱分析輪廓;
(b)第5圖所表示的示差熱分析(DTA)輪廓及熱質量測定(Thermogravimetry,TG)輪廓;
(c)第6圖所表示的傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型;及
(d)顯示下表A記載之吸收帶及此等帶之強度的傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型
[9] 一種化合物I之第II型結晶之製造方法,其係於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ)包含於22.3±0.2(°)或23.2±0.2(°)的波峰之化合物I之第II型結晶之製造方法,該方法包含:
(a)將化合物I作成非晶形或低結晶性固體的步驟;其次,(b)使該非晶形或低結晶性固體暴露於溶媒蒸氣的步驟;
[10] 如[9]記載之方法,其中於步驟(a),將前述非晶形或低結晶性固體藉由化合物I之粉碎、熔解冷卻、凍結乾燥或噴霧乾燥而製作;
[11] 如[9]記載之方法,其中於步驟(a),將前述非晶形或低結晶性固體藉由化合物I之凍結乾燥而製作;
[12] 如[9]記載之方法,其中於步驟(a),將前述非晶形或低結晶性固體之化合物I溶解於水、二烷、含水二烷或二甲亞碸後,藉由凍結乾燥而製作;
[13] 如[9]記載之方法,其中於步驟(a),將前述非晶形或低結晶性固體之化合物I溶解於含水二烷後,藉由凍結乾燥而製作;
[14] 如[9]記載之方法,其中於步驟(b),使蒸氣暴露的溶媒為苯甲醚、丙酮、2-丁酮、甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷或二甲氧基甲烷;
[15] 如[9]記載之方法,其中於步驟(b),使蒸氣暴露的溫度為0℃~50℃;
[16] 如[9]記載之方法,其中於步驟(b),使蒸氣暴露的時間為1日~10日;
[17] 如[9]記載之方法,其中步驟(a)之化合物I係化合物I之第I型結晶;
[18] 如[9]記載之方法,其中第II型結晶係於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ),包含於22.3±0.2(°)及23.2±0.2(°)之波峰;
[19] 如[9]記載之方法,其中第II型結晶係於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ),進一步包含於21.5±0.2或22.0±0.2(°)任一者之波峰;
[20] 如[9]記載之方法,其中第II型結晶係於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射的繞射角(2θ),包含於13.9±0.2、14.2±0.2、15.8±0.2、16.2±0.2、18.2±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、23.2±0.2及24.3±0.2(°)的波峰;
[21] 如[9]記載之方法,其中第II型結晶於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射係顯示第1(a)(2)圖或第3圖任一者之樣式;
[22] 如[9]記載之方法,其中第II型結晶係顯示於160℃~170℃或215℃~225℃任一者具有至少1個之吸熱波峰的示差熱分析(DTA)輪廓;
[23] 如[9]記載之方法,其中第II型結晶含有選自作為傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型之由3313±5、839±1及828±1(cm-1
)組成之群之1個吸收帶;
[24] 如[9]記載之方法,其中第II型結晶係具有選自下述(a)~(d)組成之群之至少1個特徵:
(a)於160℃~170℃、215℃~225℃及260℃~270℃具有至少1個吸熱波峰的示差熱分析(DTA)輪廓;
(b)第5圖所表示的示差熱分析(DTA)及熱質量測定(TG)輪廓;
(c)第6圖所表示的傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型;及
(d)顯示上述表A中記載之吸收帶及此等帶之強度的傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型;
[25] 一種化合物I之第II型結晶,其係以如[9]~[24]項中任一項記載之方法所獲得的化合物I之第II型結晶;
[26] 一種醫藥,其含有[1]~[8]或[25]中任一項記載之化合物I之第II型結晶、以[9]~[24]中任一項記載之方法所獲得的化合物I之第II型結晶;
[27] 如[26]記載之醫藥,其係活化凝血因子X抑制劑;
[28] 如[27]記載之醫藥,其係血栓或塞栓之預防及/或治療劑;
[29] 如[28]記載之醫藥,其係腦梗塞、腦塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心肌梗塞、狹心症、急性冠狀動脈症候群、伴隨非瓣膜性心房顫動(NVAF)的血栓及/或塞栓症、深部靜脈血栓症、外科的手術後之深部靜脈血栓症、人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、股關節全置換術(THR)後之血栓塞栓症、膝關節全置換術(TKR)後之血栓塞栓症、股關節骨折手術(HFS)後之血栓塞栓症、再血管化後之血栓形成及/或再閉塞、伯格氏病(Buerger's disease)、泛發性血管內凝固症候群、全身性炎症性反應症候群(SIRS)、多重器官衰竭(MODS)、體外循環時之血栓形成或採血時之血液凝固之預防劑及/或治療劑;[30]一種醫藥組成物,其含有[1]~[8]或[25]中任一項記載之化合物I之第II型結晶或以[9]~[24]中任一項記載之方法所獲得的化合物I之第II型結晶及藥學上可容許的載體;及[31]一種醫藥組成物,其係含有化合物I的醫藥組成物,相對於該醫藥組成物中之化合物I總重,含有0.01重量%~99.9重量%之[1]~[8]或[25]中任一項記載之化合物I之第II型結晶或以[9]~[24]中任一項記載之方法所獲得的化合物I之第II型結晶。
依據本發明,提供化合物I之新穎結晶形及其製造方法。
以下,詳細說明本發明。
下述之式(II)
所代表之N1
-(5-氯吡啶-2-基)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺(N1
-(5-chloropyridin-2-yl)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide)(以下,有稱為化合物II的情形)為化合物I之游離體,國際非專有藥名(International Nonproprietary Names,INN)為伊多塞班(edoxaban)、N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基胺甲醯基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺)環己基]草醯胺(N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide)。
製造化合物II的方法並未特別限定,但可以例如專利文獻1~9中記載之方法或依據此等的方法製造。
化合物I係日本之醫藥品一般的名稱(JAN)之日文名稱為「酸塩水和物(中文名稱:edoxaban甲苯磺酸鹽水合物)」,英文名稱為Edoxaban Tosilate Hydrate。
製造化合物I的方法並未特別限定,例如以專利文獻1~9記載之方法或依據此等之方法,例如於化合物II中添加p-甲苯磺酸之乙醇溶液後,追加添加含水乙醇而溶解化合物II,其次,藉由冷卻反應液而使結晶析出,可獲得結晶性之化合物。如此合成的化合物I之結晶係於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°)),顯示如第10圖所表示的粉末X射線繞射圖型,就繞射角(2θ(°))而言,於5.38±0.2、8.08±0.2、10.8±0.2、13.5±0.2、15.0±0.2、16.9±0.2、17.6±0.2、20.5±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.5±0.2、26.0±0.2、27.3±0.2、27.6±0.2及30.0±0.2(°)具有特徵波峰。本說明書中,以專利文獻1~9記載之方法或依據此等方法所製造之顯示第10圖所表示的粉末X射線繞射圖型的化合物I之結晶有稱為「化合物I之第I型結晶」或「第I型結晶」的情形。用語「化合物I之第I型結晶」及「第I型結晶」於本說明書中可交替使用。化合物I之第I型結晶進一步具有選自下述之(v)~(z)組成之群之任一者之特徵:
(v)於約250℃~約270℃具有2個吸熱波峰的DTA輪廓;
(w)第11圖所表示的DTA輪廓;
(x)含有作為紅外吸收光譜之選自3344±5、1675±2、1614±2、1503±2、1222±1、1171±1、1033±1、1012±1、843±1、825±1及802±1(cm-1
)組成之群之任一者之吸收帶;
(y)第12圖所表示的紅外吸收光譜圖型;及/或
(z)熔點(分解)為約246℃~約250℃。
於本說明書,「非晶形」係指不具有規則的三次元結晶構造的非晶質固體。目的化合物是否為非晶形,可由下列方式確認,例如,該化合物以粉末X射線繞射解析的情形,會生成無特定波峰存在的寬廣的粉末X射線繞射之輪廓(暈)的情形,被確認為非晶形。
於本說明書,「低結晶性固體」係意指未顯示到非晶形的程度的寬廣的粉末X射線繞射之輪廓,但粉末X射線繞射之波峰弱,結晶性低的準安定的結晶。
於本說明書,有將「非晶形」及「低結晶性固體」總稱而稱為非晶形等的情形。
本發明之1個形態係關於化合物I之第II型結晶。
本發明之第II型結晶之使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射分析的結果示於第1圖(a)之(2)、第3圖或第4圖。於本說明書,只要未特別記載,粉末X射線繞射分析之值為使用Cu-Kα射線所獲得的值。使用Cu-Kα射線以外之X射線的情形,2θ(°)係依據式2d
sinθ=nλ(d為2個面之間隔,n為任意之整數,λ為X射線之波長)之式而變動,但此等不過是藉由實質上與本案發明之第II型結晶等價的其他表現方法而表現者,包含於本案發明之範疇,其可被結晶領域之技術人士容易理解。又,由此等圖所示的波峰之相對強度,例如可依據樣品之結晶化之程度或調製方法等而變動。2θ(°)係實質上未變動但可於結晶領域之技術人士可認識的程度之誤差範圍(一般而言為±0.2°之範圍)內變動。
本發明之1個形態係關於化合物I之第II型結晶,其係包含於使用Cu-Kα
射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°))之22.3±0.2(°)的波峰。本發明之其他形態係關於化合物I之第II型結晶,其係於使用Cu-Kα
射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°)),包含23.2±0.2(°)的波峰。本發明之其他形態係關於化合物I之第II型結晶,其係於使用Cu-Kα
射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°)),包含22.3±0.2(°)及23.2±0.2(°)的波峰。本發明之再其他形態係關於化合物I之第II型結晶,其於使用Cu-Kα
射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°)),除了22.3±0.2(°)或23.2±0.2(°)的波峰外,還包含21.5±0.2或22.0±0.2(°)任一者之波峰。又,本發明之再其他形態,係關於化合物I之第II型結晶,其係於使用Cu-Kα
射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°)),包含於13.9°、14.2°、15.8°、16.2°、18.2°、21.5°、22.0°、22.3°、23.2°、24.3°的波峰。
就本發明之化合物I之第II型結晶而言,於使用Cu-Kα
射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°)),包含22.3±0.2(°)或23.2±0.2(°)任一者的波峰的結晶為較佳,包含選自由21.5±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2及23.2±0.2(°)組成之群的至少2個波峰的結晶為更佳。又,就本發明之化合物I之第II型結晶而言,於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°)),具有第1圖(a)之(2)、第3圖或第4圖所表示的圖或波峰的結晶為較佳。此等之波峰於與化合物I之第I型結晶之識別上為特別有用。
化合物是否為結晶性可由粉末X射線繞射之結果來判斷。例如,第1圖(a)(1)、第1圖(a)(2)、第1圖(b)(1)及第1圖(c)(1)顯示銳利的波峰,故可判斷為結晶。另一方面,第1圖(b)(2)係於2θ=17.5附近之波峰以外為寬廣的,可判斷係結晶性為低的化合物。第II型結晶之粉末X射線繞射圖型之訊號/背景比(S/B比)與第I型結晶之訊號/背景比相比為小,而認為第II型結晶與第I型結晶相比之結晶性為低。使用粉末X射線繞射而分析結晶的情形,試料中含有2種以上之多形時,粉末X射線繞射分析之性質上,訊號/背景比為小的結晶形會隱藏於訊號/背景比大的結晶形之波峰中而檢測會變困難。
本發明之化合物I之第II型結晶之示差熱分析(DTA)及熱質量測定(TG)之結果示於第5圖。本發明之1個形態係關於化合物I之第II型結晶,其顯示於約160℃~約170℃具有至少1個吸熱波峰的DTA輪廓或於約215℃~約225℃具有至少1個吸熱波峰的DTA輪廓。本發明之其他形態係關於化合物I之第II型結晶,其顯示於約160℃~約170℃、約215℃~約225℃及約260℃~約270℃各自具有至少1個吸熱波峰的DTA輪廓,或顯示第5圖所表示的DTA輪廓及TG輪廓。本發明之第II型結晶較佳顯示於約160℃~約170℃或約215℃~約225℃具有至少1個吸熱波峰的DTA輪廓。
本發明之化合物之傅立葉變換型紅外(FT-IR)吸收光譜圖型示於第6圖、第7圖及表A。於本說明書,紅外吸收光譜只要未特別記載,係使用傅立葉變換型紅外分光法來測定。於紅外吸收光譜圖型中的各吸收帶,只要是使用同型之紅外分光法來測定,本說明書中記載的值實質上不會變動。其中,實質上不會變動係指紅外吸收光譜之各波峰可於結晶領域之技藝人士所能認識的程度(例如,參照第十五改正日本藥局方解說書,2006年B-211~B-217)之誤差範圍內可作變動。
本發明之1個形態係關於化合物I之第II型結晶,其於作為傅立葉變換型紅外吸收光譜之3313±5(cm-1
)具有吸收帶。本發明之其他形態係關於化合物I之第II型結晶,其於作為傅立葉變換型紅外吸收光譜之3354±5(cm-1
)具有吸收帶。本發明之1個形態係關於化合物I之第II型結晶,其於作為傅立葉變換型紅外吸收光譜之839±1(cm-1
)具有吸收帶。本發明之1個形態係關於化合物I之第II型結晶,其於作為傅立葉變換型紅外吸收光譜之828±1(cm-1
)具有吸收帶。本發明之化合物I之第II型結晶較佳含有選自由3313±5、828±1及839±1(cm-1
)組成之群之任1個之吸收帶。
再者,本發明之化合物I之第II型結晶較佳除了來自上述粉末X射線繞射圖型之特徴外,具有選自下述組成之群之任1個特徵:
(a)於160℃~170℃、215℃~225℃及260℃~270℃具有至少1個吸熱波峰的DTA輪廓;
(b)第5圖所表示的DTA及TG輪廓;
(c)第6圖所表示的傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型、及
(d)上述之表A記載之吸收帶及顯示彼等強度的傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型。
本發明之1個形態係關於化合物I之第II型結晶之製造方法。該方法包含(a)將化合物I作成非晶形或低結晶性固體的步驟,其次(b)將該非晶形或低結晶性固體暴露於溶媒蒸氣的步驟。作為於步驟(a)使用的起始材料的化合物I係只要為化合物I則不拘結晶之狀態,例如,可舉例第I型結晶、第I型結晶與化合物I之非晶形或低結晶固體之混合物、含有作為不純物之第II型結晶的第I型結晶、結晶狀態未確認之化合物I、第I型結晶或第II型結晶以外之形態之化合物I、含有作為不純物之第I型結晶或第II型結晶以外之形態之化合物I的第I型結晶等。於步驟(a)作為起始材料使用的化合物I較佳為化合物I之第I型結晶。
就作成化合物I之非晶形等的方法而言,例如,可舉例將化合物I粉碎的方法、熔解冷卻的方法、凍結乾燥的方法或噴霧乾燥的方法,較佳可舉例熔解冷卻的方法或凍結乾燥的方法,更佳可舉例凍結乾燥的方法,但未限定於此等例。
將化合物I溶解於溶媒後,藉由凍結乾燥將化合物I作成非晶形等的情形,該溶媒並未特別限定,例如,可舉例水、二烷、含水二烷、二甲亞碸、二烷/二甲亞碸混合液、水/二烷/二甲亞碸混合液、甲醇、乙腈、四氫呋喃、含水四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺,較佳為1,4-二烷、含水1,4-二烷、1,4-二烷/二甲亞碸混合液、水/1,4-二烷/二甲亞碸混合液,更佳可舉例含水1,4-二烷。該溶媒為含水溶媒的情形,含水率並未特別限定,例如,可舉例5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%之含水率之溶媒,較佳可舉例30%、40%、50%、60%或70%之含水率之溶媒,又更佳為40%、50%或60%之含水率之溶媒。溶媒之量並未特別限定,例如,相對於化合物1g,溶媒100mL~500mL;較佳相對於化合物1g,溶媒200mL~400mL。凍結乾燥溫度與時間並未特別限定,例如,可於-80℃至30℃之間,歷經數小時~24小時以上而使凍結乾燥。
藉由將如此所獲得的化合物I之非晶形或低結晶性固體暴露於溶媒蒸氣,可製作化合物I之第II型結晶。就將化合物I之非晶形等暴露於溶媒蒸氣而製作第II型結晶的方法而言,例如,可舉例如以下的方法。首先,準備第1容器(氣密容器為較佳)及較第1容器更小型而可收納於第1容器內的第2容器,於第1容器中置入暴露溶媒,於第2容器中置入化合物I之非晶形等,並各自放置至達到暴露溫度條件。各自之容器於達到暴露溫度條件後,不密封第2容器並將其置入第1容器中,於第2容器置入在第1容器中的狀態下,以第1容器之蓋或石蠟膜等密封第1容器。藉由於目的之溫度及時間將非晶形等暴露於溶媒後,打開第1容器之密栓,回收第2容器內之結晶可獲得化合物I之第II型結晶。其中,第1容器及第2容器之種類並未特別限定,例如,可舉例燒杯或小瓶,因應欲製作的化合物I之第II型結晶之量,可適宜選擇。第1容器及第2容器之材質亦未特別限定,例如,可舉例玻璃製或金屬製之容器,可由本項技術領域者適宜選擇。
溶媒蒸氣暴露之際之溫度並未特別限定,例如,0℃~50℃,較佳為5℃~40℃,更佳為5℃、25℃或40℃,又更佳為5℃。
使暴露於溶媒蒸氣的時間並未特別限定,又,因應暴露溫度可適宜調節,通常,1日至10日,較佳為2日至5日,更佳為3日、4日或5日。
置入第1容器的溶媒之量並未特別限定,通常為覆蓋第1容器之底全體的量至離第2容器之邊緣約1cm下的量,較佳為由第1容器之底部算起成為厚度1cm的量。
就使蒸氣暴露的溶媒而言,例如,可舉例水、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、三級丁基甲基醚、枯烯、乙酸乙酯、二乙基醚、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(2-丁酮)、2-甲基-1-丙醇、1-丙醇、2-丙醇、甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷或乙酸。作為使蒸氣暴露的溶媒,較佳可舉例苯甲醚、丙酮、2-丁酮、甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷,更佳可舉例丙酮、乙腈、及二甲氧基甲烷。
使用乙腈作為使蒸氣暴露的溶媒的情形,其溫度並未特別限定,通常為0℃~50℃,較佳為5℃~40℃,更佳為5℃、25℃、40℃,再更佳為5℃。又,置入第1容器的乙腈之量並未特別限定,通常為覆蓋第1容器之底全體的量至由第2容器之外緣約1cm下為止的量,較佳成為由第1容器之底至1cm之量之厚度的量。暴露於乙腈蒸氣的時間並未特別限定,通常為2日至10日,較佳為3日、4日或5日。
所獲得的結晶以粉末X射線繞射裝置為始,可使用有用於結晶解析的各種機器,例如,紅外分光裝置、熱分析裝置(例如,示差熱分析裝置或熱質量測定裝置)、水蒸氣吸附測定裝置,調查其物理學的性質。
如此所獲得的本發明之化合物I之第II型結晶有用於作為活化凝血因子X(亦有稱為FXa的情形)抑制劑、血液凝固抑制劑、血栓或塞栓之預防及/或治療劑。本發明之化合物I之第II型結晶有用於作為包含人類的哺乳類用之醫藥、活化凝血因子X抑制劑、血液凝固抑制劑、血栓及/或塞栓之預防及/或治療劑、血栓性疾病之預防及/或治療藥,再者腦梗塞、腦塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心肌梗塞、狹心症、急性冠狀動脈症候群(Acute Coronary Syndrome)、伴隨非瓣膜性心房顫動(Non-Valvular Atrial Fibrillation,NVAF)的血栓及/或塞栓症、深部靜脈血栓症、外科的手術後之深部靜脈血栓症、人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、股關節全置換術(Total Hip Replacement,THR)後之血栓塞栓症、膝關節全置換術(Total Knee Replacement,TKR)後之血栓塞栓症、股關節骨折手術(Hip Fracture Surgery,HFS)後之血栓塞栓症、再血管化後之血栓形成及/或再閉塞、伯格氏病、泛發性血管內凝固症候群、全身性炎症性反應症候群(Sytemic Inflammatory Response Syndrome,SIRS)、多重器官衰竭(Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS)、體外循環時之血栓形成或採血時之血液凝固之預防劑(於本說明書,預防係包含2次預防)及/或治療劑,或者有用於作為此等預防劑及/或治療劑之醫藥品原體。
含有本發明之化合物I之第II型結晶作為有效成分的醫藥較佳以含本發明之化合物I之第II型結晶及1種或2種以上之藥學上可容許的載體的醫藥組成物之形態被提供。本發明之醫藥之投與形態並未特別限制,可經口的或非經口的投與,但較佳為經口投與。
又本發明係關於含化合物I的醫藥組成物。本發明之醫藥組成物至少包含一部份本發明之第II型結晶作為化合物I。於該醫藥組成物中,亦可存有第II型結晶以外之結晶形(例如,第I型結晶)作為化合物I。該醫藥組成物中所含的第II型之比率相對於該醫藥組成物中之化合物I全體,為0.01重量%~99.9重量%之範圍,例如,可含有0.01重量%以上、0.05重量%以上、0.1重量%以上、0.5重量%以上、1重量%以上、2重量%以上、3重量%以上、4重量%以上、5重量%以上、10重量%以上、20重量%以上、30重量%以上、40重量%以上、50重量%以上、60重量%以上、70重量%以上、80重量%以上、90重量%以上、95重量%以上、96重量%以上、97重量%以上、98重量%以上、99重量%以上、99.5重量%以上、99.6重量%以上、99.7重量%以上、99.8重量%以上或99.9重量%以上。醫藥組成物中是否含有化合物I之第II型結晶,可以本說明書記載的機器分析方法(例如,粉末X射線繞射、熱分析、紅外吸收光譜等)來確認。
就上述之醫藥組成物之製造上所使用的藥學上可容許的載體而言,例如,可舉例賦形劑、崩解劑或崩解輔助劑、結合劑、潤滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基劑、溶解劑或溶解輔助劑、等張化劑、pH調節劑、安定化劑、噴射劑或黏著劑,但未限定於此等。
就適合經口投與的製劑之例而言,例如,可例示錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油性或水性之懸浮液等。又,就適合非經口投與的製劑而言,例如,可舉例注射劑、點滴劑、栓劑、吸入劑或貼附劑。
含有本發明之化合物、其藥學上可容許的鹽或此等之溶媒合物作為有效成分的醫藥組成物之投與量並未特別限定,可因應患者之年齡、體重、症狀等各種條件來適宜選擇,成人每1日之有效成分為1mg~1000mg,較佳為5mg~500mg,更佳為5mg~300mg,再更佳為5mg~100mg,每1日1次~數次,較佳每1日1次或2次,因應症狀來投與者為所欲的。
以下記載實施例,但本發明並未限定於此等。
(實施例1)N1
-(5-氯吡啶-2-基)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺(化合物II)之合成化合物II係依據專利文獻1~9記載之方法來合成。
(實施例2)N1
-(5-氯吡啶-2-基)-N2
-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺p-甲苯磺酸鹽一水合物(化合物I)之第I型結晶之合成
將實施例1所獲得的化合物4.1g於60℃懸浮於15%含水乙醇50mL,添加1mol/L p-甲苯磺酸乙醇溶液7.42mL後,追加15%含水乙醇40mL予以溶解。之後,冷卻至室溫,攪拌1日。濾取析出結晶,以乙醇洗淨後,於室溫減壓乾燥2小時,獲得標題結晶4.7g(86%)。熔點(分解)246~250℃。
(實施例3)化合物I之結晶多形之探索
於本實施例,粉末X射線繞射測定係以下列條件進行。
線源:Cu-Kα射線;濾器:無;檢出器:比例計數管、管電壓:40kV、管電流:50 mA、掃描模式:連續式、掃描速度:0.015° 2θ/s、掃描範圍:2θ=5-40°、裝置:X’pert MPD PW3040(PANalytical公司製)
(1)漿液攪拌法
於32支玻璃製小瓶中,各自計量化合物I之第I型結晶約100mg,各加入1mL之32種類之溶媒(水、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸n-丁酯、t-丁基甲基醚、枯烯、乙醇、乙酸乙酯、二乙基醚、甲酸乙酯、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1丁醇、甲基乙基酮(丁酮)、甲基異丁基酮(3-甲基-2-丁酮)、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、1,4-二烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷)。加入二乙基醚及戊烷的試料於20℃之一定溫度下攪拌61小時以上。加入其他溶媒的試料於50℃漿液攪拌50小時後,冷卻至20℃。
離心分離漿液攪拌後之試料,上清液以巴斯德吸管(Pasteur pipette)去除,再以濾紙去除殘餘溶媒後,風乾一晚。
使用各溶媒所獲得的32種類之結晶任一者皆顯示與漿液攪拌前之第I型結晶同等之粉末X射線繞射圖型。據此可知,以漿液攪拌方法無法獲得化合物I之新穎多形物。
(2)使用單一溶媒的再結晶法
於化合物I之第I型結晶約500g中加入甲醇8mL,並於溫浴(60℃)加熱溶解後,放置於室溫而使結晶析出,濾取獲得的結晶,並風乾一晚。
除將溶媒變成水、乙醇、乙腈、二甲亞碸或二甲基甲醯胺之外,與甲醇之情形同樣地將化合物I之第I型結晶加熱溶解,而嘗試再結晶。
將甲醇、水、乙醇、乙腈或二甲基甲醯胺各自作為單一溶媒使用的情形,結晶會析出。然而,此等結晶任一者皆顯示與再結晶前之第I型結晶同等之粉末X射線繞射圖型。使用二甲亞碸作為單一溶媒的情形,固體不會析出。
(3)使用含水溶媒的再結晶法
於化合物I之第I型結晶約500mg中加入10%含水甲醇10ML並於溫浴(60℃)中加熱溶解,將溶液於熱時過濾。濾液放置於室溫而使結晶析出,濾取所獲得的結晶,並風乾一晚。
除將溶媒變換為20%含水甲醇、50%含水甲醇、80%含水甲醇、10%含水乙醇、20%含水乙醇、50%含水乙醇、80%含水乙醇、10%含水丙酮、20%含水丙酮、50%含水丙酮、80%含水丙酮、10%含水乙腈、20%含水乙腈、50%含水乙腈、80%含水乙腈、10%含水1-丙醇、20%含水1-丙醇、50%含1-丙醇、80%含水1-丙醇、10%含水2-丙醇、20%含水2-丙醇、50%含水2-丙醇或80%含水2-丙醇之外,如與使用10%含水甲醇作為溶媒時相同,將化合物I之第I型結晶加熱溶解,並嘗試再結晶。
使用24種類任一者溶媒的情形,結晶亦會析出。然而,此等結晶任一者皆顯示與再結晶前之第I型結晶相同之粉末X射線繞射圖型。
(4)凍結乾燥-溶媒蒸氣暴露法
混合水120mL及1,4-二烷120mL,而調製水/1,4-二烷(1:1)混合液。於化合物I之第I型結晶約500mg中加入水/1,4-二烷(1:1)混合液200mL並溶解,分成6份於6個100mL之燒杯,並凍結乾燥。
將所獲得的凍結乾燥塊連同燒杯置入已放入少量的各種蒸氣暴露用溶媒(水、乙醇、或乙腈)的金屬筒(Sanko Astec,不鏽鋼容器,4L,CTH-18)中。於任一溶媒蒸氣暴露,為了再現性,以2個燒杯進行暴露。將金屬筒保存於冰箱中5日後,自容器取出凍結乾燥塊,於常壓乾燥一晚。暴露於溶媒蒸氣的凍結乾燥塊以刮刀輕輕混合。
第1圖顯示藉由凍結乾燥-溶媒蒸氣暴露法所獲得的化合物I之粉末X射線繞射圖型。於任一溶媒蒸氣暴露,以各自2個燒杯間獲得再現性。第1圖顯示於各溶媒蒸氣暴露中由任一者之燒杯所獲得的化合物I之代表性的結果。
暴露於水蒸氣的試料與暴露於乙腈蒸氣的試料顯示與第I型結晶相異的繞射圖型(第1圖(a))。
於第2圖整理藉由凍結乾燥-溶媒蒸氣暴露法所獲得的化合物I之最大繞射線與2θ=10°附近的背景之係數比(S/B比)、主要繞射線之繞射角、結晶形之判定結果。
暴露於乙腈蒸氣的試料係S/B比為5以上,顯示明確繞射線而被判定具有結晶性。暴露於乙腈蒸氣的試料,主要繞射線之繞射角及繞射圖型同樣地與第I型結晶不同,故暴露於乙腈蒸氣的試料被認為係與第I型結晶相異的結晶形(第1圖(a)及第2圖)。
暴露於水蒸氣的試料係S/B比為5以上,但繞射線之數為2、3條,與通常之結晶性之試料相較為極少,且繞射線之形狀亦非常地寬廣,故判定為低結晶性(第1圖(b)及第2圖)。
暴露於乙醇蒸氣的試料係S/B比為5以上,顯示明確繞射線而被判定為結晶性。暴露於乙醇蒸氣的試料之結晶形因主要繞射線之繞射角、繞射圖型之同等性而被認為是第I型結晶(第1圖(c)及第2圖)。
(實施例4)化合物I之第II型結晶
將化合物I之第I型結晶2.5g加至水/1,4-二烷(1:1)混合液1000mL並溶解,將溶液各約80mL分注於14個之100mL之玻璃燒杯,並凍結乾燥。
將所獲得的凍結乾燥塊連同燒杯置入已放入少量乙腈的金屬筒(SANKO ASTEC,不鏽鋼容器,4L,CTH-18)中,於冰箱(約5℃)8日,使暴露溶媒蒸氣。將凍結乾燥塊自容器取出,於置入矽膠的乾燥器中6日,並室溫保存。自14個玻璃燒杯回收暴露於溶媒蒸氣的凍結乾燥塊並作成1個,將此供給於下列試驗例1~5。
(試驗例1)
調整實施例4所獲得的第II型結晶,使用粉末X射線測定裝置實施結晶形之測定。粉末X射線測定之條件與實施例3之條件相同。
粉末X射線繞射圖型之結果示於第3圖,特徵的波峰及其相對強度示於第4圖。
(試驗例2)
調整實施例4所獲得的第II型結晶,實施熱分析(TG/DTA)之測定。熱分析(TG/DTA)測定之條件:環境氣體:氮氣200mL/分鐘、昇溫速度:10℃/分鐘、樣品量:約3mg、裝置:TG/DTA6200(SII NanoTechnologies公司製)
結果示於第5圖。實施例4所獲得的結晶於約160℃~約170℃、約215℃~約225℃及約260℃~約270℃各自具有至少1個吸熱波峰的熱分析(DTA)輪廓。
(試驗例3)
調整實施例4所獲得的第II型結晶,並實施紅外吸收光譜之測定。紅外吸收光譜測定之條件:測定法:KBr錠劑法、裝置:FT-720(HORIBA公司製)
結果示於第6圖及第7圖。實施例4所獲得的結晶於3300~3400(cm-1
)附近及900~700(cm-1
)附近顯示具有特徵吸收帶的紅外吸收光譜圖型。
(試驗例4)
使用水蒸氣吸附測定裝置(SGA-100;VTI公司),測量實施例4所獲得的第II型結晶約20mg之相對濕度(RH)範圍10~90%之經時的重量變化。
結果示於第8圖。
(試驗例5)
測定實施例4所獲得的第II型結晶與化合物I之第I型結晶之於37℃中的水及乙酸緩衝液(pH4.5)之溶解度。
結果示於第9圖。
(製劑例)
將化合物之第II型結晶(40.4mg)、甘露糖醇(99.2mg)、部分α化澱粉(42.0mg)、交聯普維酮(crosspovidone)(10.7mg)、羥基丙基纖維素(6.1mg)、硬脂酸鎂(1.6mg),依據周知方法製造錠劑。錠劑可因應必要施加包衣。
[第1圖]係顯示實施例3(4)之以凍結乾燥-溶媒蒸氣暴露法所獲得的化合物I之粉末X射線繞射圖型。(a)~(c)之各圖全部於縱軸顯示強度(cps)並於橫軸顯示繞射角(2θ(°))。各圖係各自使用(a)乙腈、(b)水、或(c)乙醇作為蒸氣暴露的溶媒而獲得的結晶之粉末X射線繞射之結果。於(a)~(c)之各圖,(1)為凍結乾燥前之起始物質(第I型結晶)之粉末X射線繞射圖型,(2)為凍結乾燥-溶媒蒸氣暴露後所獲得的物質之粉末X射線繞射圖型。
[第2圖]整理由實施例3(4)之凍結乾燥-溶媒蒸氣暴露法所獲得的物質之最大繞射線與2θ=10°附近之背景之係數比(S/B比)與結晶形之判定結果。
[第3圖]係顯示實施例4所獲得的第II型結晶之粉末X射線繞射圖型。於縱軸顯示強度(cps)並於橫軸顯示繞射角(2θ(°))。
[第4圖]係顯示實施例4所獲得的第II型結晶之粉末X射線繞射之特徵波峰(2θ(°))、d值()及相對強度(%)。
[第5圖]係顯示實施例4所獲得的第II型結晶之DTA輪廓(上)及TG輪廓(下)。DTA之圖係於縱軸顯示熱量(μV),於橫軸顯示溫度(℃)。TG之圖係於縱軸顯示重量變化(%),於橫軸顯示溫度(℃)。
[第6圖]係顯示實施例4所獲得的第II型結晶之紅外吸收光譜圖型。於縱軸顯示透過率(%),於橫軸顯示波數(cm-1
)。
[第7圖]係顯示實施例4所獲得的第II型結晶之紅外吸收光譜之特徵吸收帶、歸屬及強度。
[第8圖]係顯示實施例4所獲得的第II型結晶之吸除濕特性(behavior)。於縱軸顯示重量(%變化)、橫軸顯示相對濕度(%)。
[第9圖]係顯示實施例4所獲得的第II型結晶之對水(黑圓點)或pH4.5乙酸緩衝液(白圓點)的溶解特性(behavior),以及第I型結晶之對水(黑四方形)或pH4.5乙酸緩衝液(白四方形)的溶解特性(behavior)。縱軸顯示濃度(mg/mL)、橫軸顯示使溶解於各溶液後之時間(小時)。
[第10圖]係顯示實施例2所獲得的第I型結晶之粉末X射線繞射圖型。於縱軸顯示強度(cps)並於橫軸顯示繞射角(2θ(°))。
[第11圖]係顯示實施例2所獲得的第I型結晶之DTA輪廓及TG輪廓。於縱軸顯示熱量(μV)及重量變化(%)、橫軸顯示溫度(℃)。
[第12圖]係顯示實施例2所獲得的化合物I之第I型結晶之紅外吸收光譜圖型。於縱軸顯示透過率(%)、橫軸顯示波數(cm-1
)。
Claims (21)
- 一種下列式(I)所代表之化合物之第II型結晶,
- 如申請專利範圍第1項之結晶,其使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射為如第1圖(a)之(2)或第3圖之第II型。
- 如申請專利範圍第1項之結晶,其顯示於160℃~170℃及215℃~225℃範圍中之任一者具有至少1個吸熱波峰的示差熱分析輪廓。
- 如申請專利範圍第1項之結晶,其於傅立葉變換(Fourier transformation)型紅外吸收光譜圖型,含有選自由3313±5、839±1及828±1(cm-1 )組成之群之任1個之吸收帶。
- 如申請專利範圍第1項之結晶,其具有選自下述(a)~(d) 組成之群之至少一個之特徵:(a)於160℃~170℃、215℃~225℃及260℃~270℃之各範圍中具有至少1個吸熱波峰的示差熱分析輪廓;(b)如第5圖(a)~(b)所示的示差熱分析及熱質量測定輪廓(c)如第6圖所表示的傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型;及(d)如第7圖記載之吸收帶及此等帶之強度的傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型。
- 一種下列式(I)所代表的化合物之第II型結晶之製造方法,下述式(I)化合物為N1 -(5-氯吡啶-2-基)-N2 -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺p-甲苯磺酸鹽一水合物:
- 如申請專利範圍第6項之方法,其中於步驟(a),前述非晶形或低結晶性固體藉由將式(I)所代表的化合物溶解於含水二烷後,加以凍結乾燥而製作。
- 如申請專利範圍第6項之方法,其中於步驟(b),使蒸氣暴露的溶媒為苯甲醚、丙酮、2-丁酮、甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷或二甲氧基甲烷。
- 如申請專利範圍第6項之方法,其中於步驟(b),使蒸氣暴露的溫度為0℃~50℃。
- 如申請專利範圍第6項之方法,其中於步驟(b),使蒸氣暴露的時間為1日~10日。
- 如申請專利範圍第6項之方法,其中步驟(a)之化合物I係化合物I之第I型結晶。
- 如申請專利範圍第6項之方法,其中第II型結晶,於使用Cu-Kα射線所獲得的粉末X射線繞射,顯示如第1圖(a)之(2)、或第3圖之第II型。
- 如申請專利範圍第6項之方法,其中第II型結晶顯示於160~170℃及215℃~225℃之範圍中任一者具有至少1個吸熱波峰的示差熱分析輪廓。
- 如申請專利範圍第6項之方法,其中第II型結晶係於傅立葉變換型紅外吸收光譜包含選自由3313±5、839±1及 828±1(cm-1 )組成之群之任一者之吸收帶。
- 如申請專利範圍第6項之方法,其中第II型結晶具有選自下述之(a)~(d)組成之群之至少一種特徵:(a)於160℃~170℃、215℃~225℃及260℃~270℃之各範圍中具有至少1個吸熱波峰的示差熱分析輪廓;(b)如第5圖(a)~(b)所代表的示差熱分析及熱質量測定輪廓;(c)如第6圖所代表的傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型;及(d)如第7圖記載之吸收帶及此等吸收帶強度的傅立葉變換型紅外吸收光譜圖型。
- 一種醫藥,其含有下列式(I)所代表之化合物之第II型結晶,
- 如申請專利範圍第16項之醫藥,其為活化凝血因子X(FXa)抑制劑。
- 如申請專利範圍第17項之醫藥,其為血栓或塞栓之治療劑。
- 如申請專利範圍第18項之醫藥,其為腦梗塞、腦塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心肌梗塞、狹心症、急性冠狀動脈症候群、伴隨非瓣膜性心房顫動的血栓及/或塞栓症、深部靜脈血栓症、外科的手術後之深部靜脈血栓症、人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、股關節全置換術後之血栓塞栓症、膝關節全置換術後之血栓塞栓症、股關節骨折手術後之血栓塞栓症、再血管化後之血栓形成及/或再閉塞、伯格氏病(Buerger's disease)、泛發性血管內凝固症候群、全身性炎症性反應症候群、多重器官衰竭、體外循環時之血栓形成或採血時之血液凝固之治療劑。
- 一種醫藥組成物,其含有下列式(I)所代表之化合物之第II型結晶,及藥學上可容許的載體;
- 一種醫藥組成物,其為含有式(I)所代表的化合物的醫藥組成物,其相對於該醫藥組成物中之化合物I總重,含有0.01重量%~99.9重量%之下列式(I)所代表之化合物之第II型結晶,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010063693 | 2010-03-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201141874A TW201141874A (en) | 2011-12-01 |
TWI461429B true TWI461429B (zh) | 2014-11-21 |
Family
ID=44649151
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW100109252A TWI461429B (zh) | 2010-03-19 | 2011-03-18 | 二胺衍生物的結晶及其製造方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8541443B2 (zh) |
EP (1) | EP2548879B1 (zh) |
JP (1) | JP5692873B2 (zh) |
KR (1) | KR101708528B1 (zh) |
CN (1) | CN102791719B (zh) |
BR (1) | BR112012023649B1 (zh) |
CA (1) | CA2793413C (zh) |
ES (1) | ES2560955T3 (zh) |
TW (1) | TWI461429B (zh) |
WO (1) | WO2011115066A1 (zh) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101652139A (zh) | 2007-03-29 | 2010-02-17 | 第一三共株式会社 | 药物组合物 |
JP5652879B2 (ja) | 2009-03-13 | 2015-01-14 | 第一三共株式会社 | 光学活性なジアミン誘導体の製造方法 |
EP3112371A4 (en) * | 2014-02-25 | 2017-07-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | High-purity crystals of active blood coagulation factor x (fxa) inhibitor |
CN105777779B (zh) * | 2014-12-16 | 2019-03-26 | 四川海思科制药有限公司 | 一种对甲苯磺酸依度沙班化合物 |
EP3238721A4 (en) * | 2014-12-26 | 2018-09-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medical composition for promoting fibrinolysis |
CN107033163A (zh) * | 2015-07-16 | 2017-08-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种依度沙班对苯甲磺酸盐新晶型及其制备方法和应用 |
CN105198776A (zh) * | 2015-10-30 | 2015-12-30 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 依度沙班中间体及其制备方法 |
KR102514961B1 (ko) | 2019-03-05 | 2023-03-28 | 주식회사 파마코스텍 | 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형 및 그 제조방법 |
EP3744320A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-02 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban |
KR102480897B1 (ko) * | 2019-09-09 | 2022-12-23 | 주식회사 종근당 | 디아민 유도체의 제조방법 |
KR20210050472A (ko) | 2019-10-28 | 2021-05-07 | 연성정밀화학(주) | 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
KR102090912B1 (ko) * | 2019-12-18 | 2020-03-18 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법 |
KR102513519B1 (ko) | 2020-06-08 | 2023-03-23 | 주식회사 파마코스텍 | 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법 |
KR20220014858A (ko) | 2020-07-29 | 2022-02-07 | 주식회사 종근당 | 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 |
KR102215625B1 (ko) | 2020-09-07 | 2021-02-15 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 에독사반 헤미나프탈렌다이설퍼닉산 염 및 그의 다형체 |
KR102222784B1 (ko) | 2020-09-17 | 2021-03-04 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물 |
WO2022129535A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Krka, D.D., Novo Mesto | Edoxaban formulation containing no sugar alcohols |
KR102518204B1 (ko) | 2022-02-18 | 2023-04-05 | 주식회사 엔비피헬스케어 | 신규한 에독사반 프로필렌글리콜 용매화물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1826333A (zh) * | 2001-06-20 | 2006-08-30 | 第一制药株式会社 | 二胺衍生物 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5149855A (en) | 1989-12-26 | 1992-09-22 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for racemizing optically active carboxylic acid esters |
US5055600A (en) | 1990-04-24 | 1991-10-08 | Rockwell International Corporation | Glycidyl azide polymer (gap) synthesis by molten salt method |
US5677469A (en) | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
JPH11180899A (ja) | 1997-12-15 | 1999-07-06 | Mitsui Chem Inc | 活性メチレンアルキル化化合物の製造法 |
US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
JP3680203B2 (ja) | 1999-06-01 | 2005-08-10 | 東洋化成工業株式会社 | 4−アセチルアミノベンゼンスルホニルアジドの製造方法 |
JP2001151724A (ja) | 1999-11-19 | 2001-06-05 | Kuraray Co Ltd | 光学活性な2,2,4−トリメチル−3−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法 |
TWI290136B (en) | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
WO2003000657A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
WO2003016302A1 (fr) * | 2001-08-09 | 2003-02-27 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
JP2004128770A (ja) | 2002-10-01 | 2004-04-22 | Pioneer Electronic Corp | 情報記録媒体、情報記録装置及び方法、情報再生装置及び方法、情報記録再生装置及び方法、記録又は再生制御用のコンピュータプログラム、並びに制御信号を含むデータ構造 |
CA2511493A1 (en) * | 2002-12-25 | 2004-07-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Diamine derivatives |
HUE028247T2 (en) | 2003-04-08 | 2016-12-28 | Novartis Ag | A solid oral composition comprising S1P receptor agonist and sugar alcohol |
KR101215213B1 (ko) | 2003-11-12 | 2012-12-24 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 티아졸 유도체의 제조법 |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
HUE029336T2 (en) | 2005-09-16 | 2017-02-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | For the preparation of an optically active diamine derivative and process |
JP4227629B2 (ja) | 2006-04-28 | 2009-02-18 | 達實 小野 | 過熱蒸気を応用した塗装用乾燥焼付装置 |
CN101652139A (zh) * | 2007-03-29 | 2010-02-17 | 第一三共株式会社 | 药物组合物 |
TW200909437A (en) | 2007-06-21 | 2009-03-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Process for the preparation of diamine-derivatives |
WO2010021093A1 (ja) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | 第一三共株式会社 | 不斉有機触媒 |
EP2371830B1 (en) * | 2008-12-17 | 2013-10-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing diamine derivative |
KR20110104491A (ko) | 2008-12-19 | 2011-09-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해제 |
JP5666424B2 (ja) * | 2009-03-10 | 2015-02-12 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体の製造方法 |
JP5652879B2 (ja) * | 2009-03-13 | 2015-01-14 | 第一三共株式会社 | 光学活性なジアミン誘導体の製造方法 |
JP2010254615A (ja) | 2009-04-24 | 2010-11-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ジアミン誘導体の結晶 |
-
2011
- 2011-03-14 CA CA2793413A patent/CA2793413C/en active Active
- 2011-03-14 CN CN201180014550.3A patent/CN102791719B/zh active Active
- 2011-03-14 BR BR112012023649-0A patent/BR112012023649B1/pt active IP Right Grant
- 2011-03-14 ES ES11756251.2T patent/ES2560955T3/es active Active
- 2011-03-14 EP EP11756251.2A patent/EP2548879B1/en active Active
- 2011-03-14 KR KR1020127023919A patent/KR101708528B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-14 JP JP2012505678A patent/JP5692873B2/ja active Active
- 2011-03-14 WO PCT/JP2011/055955 patent/WO2011115066A1/ja active Application Filing
- 2011-03-18 TW TW100109252A patent/TWI461429B/zh active
-
2012
- 2012-09-19 US US13/622,783 patent/US8541443B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1826333A (zh) * | 2001-06-20 | 2006-08-30 | 第一制药株式会社 | 二胺衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8541443B2 (en) | 2013-09-24 |
CN102791719A (zh) | 2012-11-21 |
WO2011115066A1 (ja) | 2011-09-22 |
CA2793413C (en) | 2015-11-24 |
EP2548879A4 (en) | 2013-07-31 |
KR20130016225A (ko) | 2013-02-14 |
KR101708528B1 (ko) | 2017-02-20 |
JPWO2011115066A1 (ja) | 2013-06-27 |
CN102791719B (zh) | 2015-07-29 |
BR112012023649A2 (pt) | 2017-10-03 |
US20130035356A1 (en) | 2013-02-07 |
TW201141874A (en) | 2011-12-01 |
ES2560955T3 (es) | 2016-02-23 |
CA2793413A1 (en) | 2011-09-22 |
EP2548879B1 (en) | 2015-12-09 |
BR112012023649B1 (pt) | 2021-06-08 |
JP5692873B2 (ja) | 2015-04-01 |
EP2548879A1 (en) | 2013-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI461429B (zh) | 二胺衍生物的結晶及其製造方法 | |
JP2019522051A (ja) | トリアゾロピリミジン化合物の結晶形態 | |
JP6880023B2 (ja) | 改善された特性を有するβ−グアニジノプロピオン酸の薬学的に許容される塩及びその使用 | |
JP2008534470A (ja) | Dpp−iv阻害剤の新規な塩及び多形 | |
CN101253176A (zh) | 哒嗪并[4,5-b]吲哚衍生物的新晶形 | |
CN110922407A (zh) | 苯甲酰氨基吡啶衍生物的晶型及其用途 | |
EP3176173B1 (en) | Crystalline free bases of c-met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof | |
CN111777595A (zh) | 一种环己烷甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法 | |
WO2016079313A1 (en) | Crystalline forms of afatinib dimaleate | |
CN112770756A (zh) | 一种Upadacitinib的晶型及其制备方法和用途 | |
JP2013512216A (ja) | 置換ピラゾロピリミジン類の結晶形 | |
CN111527089B (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
CN109843300B (zh) | 一种化合物的结晶多晶型形式 | |
CN112538123A (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型m | |
CN111406053B (zh) | 磷酸二酯酶-5抑制剂的晶型 | |
JP2022101588A (ja) | マリゾミブのモルフィック形態およびその使用 | |
AU2009309575B2 (en) | Choline and tromethamine salt of Licofelone | |
CN113045554A (zh) | 一种非索替尼晶型及其制备方法 | |
CN108948018B (zh) | 苯并二氮*衍生物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途 | |
EP3476843A1 (en) | Pyrimidine compound, chloride salt thereof, and manufacturing and application of same | |
WO2024056079A1 (zh) | 内匹司他酸加成盐的多晶型及其制备方法和用途 | |
CN113631554A (zh) | 苯并噻唑化合物的药用盐、多晶型物及其制备方法 | |
CN111484489A (zh) | 无定形的b-raf激酶二聚体抑制剂 | |
MX2008002987A (en) | Novel crystalline form of a pyridazino [4 , 5-b]indole derivative |