JPWO2011115066A1 - ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法 - Google Patents
ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2011115066A1 JPWO2011115066A1 JP2012505678A JP2012505678A JPWO2011115066A1 JP WO2011115066 A1 JPWO2011115066 A1 JP WO2011115066A1 JP 2012505678 A JP2012505678 A JP 2012505678A JP 2012505678 A JP2012505678 A JP 2012505678A JP WO2011115066 A1 JPWO2011115066 A1 JP WO2011115066A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystal
- crystals
- compound
- formula
- powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 187
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 claims abstract description 8
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims abstract description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 52
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000010571 fourier transform-infrared absorption spectrum Methods 0.000 claims description 18
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 13
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical group COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011541 total hip replacement Methods 0.000 claims description 5
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 claims description 4
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 claims description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 N, N-dimethylcarbamoyl Chemical group 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- XEFLNIYBWZWUAP-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-one 4-methylpentan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O.CC(C)CC(C)=O XEFLNIYBWZWUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDGJMHPQLGWBT-QXXZOGQOSA-N ClC=1C=CC(=NC1)NC(=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C[C@H](CC1)C(N(C)C)=O)NC(=O)C=1SC=2CN(CCC2N1)C.NC(=O)C(=O)N Chemical compound ClC=1C=CC(=NC1)NC(=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C[C@H](CC1)C(N(C)C)=O)NC(=O)C=1SC=2CN(CCC2N1)C.NC(=O)C(=O)N LBDGJMHPQLGWBT-QXXZOGQOSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N butan-2-one Chemical compound CCC(C)=O.CCC(C)=O RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000005090 crystal field Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DRSDCRSCGFTJCE-UHFFFAOYSA-N ethanol;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCO.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 DRSDCRSCGFTJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本発明の課題は、血栓性および／または塞栓性疾患の予防および／または治療用の医薬化合物として有用な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有する化合物の新規な結晶形を提供することである。本発明により、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−{［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩 一水和物の新規な結晶形およびその製造方法が提供される。
Description
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防剤および／または治療剤として有用な化合物の結晶に関する。
活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物として、下記の式（Ｉ）
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩 １水和物（本明細書中、化合物Ｉと称する場合がある。）が知られている（特許文献１〜９）。化合物Ｉの結晶としては、特許文献９に記載の結晶（本明細書中、「化合物IのＦｏｒｍ Ｉ結晶」または「Ｆｏｒｍ Ｉ結晶」と称する場合がある。）が知られている。
本発明の課題は、化合物Ｉの新規な結晶を提供することにある。
本発明者らが化合物Ｉの新規な結晶の獲得を試みたところ、結晶多形の探索のために通常用いられるスラリー攪拌法や再結晶法では、結晶化条件を種々変えてみても化合物Ｉの新規な結晶を再現性よく安定して得ることはできなかった。しかし、試行錯誤の結果、本発明者は、化合物Ｉを一旦アモルファスまたは低結晶性固体にし、次いで、溶媒蒸気に曝露させるという特殊な条件によって初めて新規な結晶（本明細書中、「化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶」または「Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶」と称する場合がある。用語「化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶」および「Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶」は、本明細書中、交換可能に使用される。）を再現性よく安定して得ることができることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２または２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶；
［２］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２および２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、［１］に記載の結晶；
［３］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークをさらに含む、［１］に記載の結晶；
［４］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２および２４．３±０．２（°）におけるピークを含む、［１］に記載の結晶；
［５］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折が、図１（ａ）（２）または図３のいずれかのパターンを示す、［１］に記載の結晶；
［６］１６０℃〜１７０℃または２１５℃〜２２５℃のいずれか１つに少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＤＴＡ）プロフィールを示す、［１］に記載の結晶；
［７］フーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターンとして３３１３±５、８３９±１および８２８±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む、［１］に記載の結晶；
［８］下記の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィール；
（ｂ）図５で表される示差熱分析（ＤＴＡ）プロフィールおよび熱質量測定（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｙ、ＴＧ）プロフィール；
（ｃ）図６で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｄ）次の表Ａ
［１］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２または２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶；
［２］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２および２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、［１］に記載の結晶；
［３］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークをさらに含む、［１］に記載の結晶；
［４］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２および２４．３±０．２（°）におけるピークを含む、［１］に記載の結晶；
［５］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折が、図１（ａ）（２）または図３のいずれかのパターンを示す、［１］に記載の結晶；
［６］１６０℃〜１７０℃または２１５℃〜２２５℃のいずれか１つに少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＤＴＡ）プロフィールを示す、［１］に記載の結晶；
［７］フーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターンとして３３１３±５、８３９±１および８２８±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む、［１］に記載の結晶；
［８］下記の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィール；
（ｂ）図５で表される示差熱分析（ＤＴＡ）プロフィールおよび熱質量測定（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｙ、ＴＧ）プロフィール；
（ｃ）図６で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｄ）次の表Ａ
に記載の吸収帯およびそれらの強度を示すフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、［１］に記載の結晶；
［９］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶の製造方法であって、
（ａ）化合物Ｉをアモルファスまたは低結晶性固体にする工程、次いで、（ｂ）該アモルファスまたは低結晶性固体を溶媒蒸気に曝露する工程、を包含する、方法；
［１０］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉの粉砕、融解冷却、凍結乾燥または噴霧乾燥により作製する、［９］に記載の方法；
［１１］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉの凍結乾燥により作製する、［９］に記載の方法；
［１２］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉを水、ジオキサン、含水ジオキサンまたはジメチルスルホキシドに溶解した後、凍結乾燥することにより作製する、［９］に記載の方法；
［１３］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉを含水ジオキサンに溶解した後、凍結乾燥することにより作製する、［９］に記載の方法；
［１４］工程（ｂ）において、蒸気曝露させる溶媒が、アニソール、アセトン、２−ブタノン、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタンまたはジメトキシメタンである、［９］に記載の方法；
［１５］工程（ｂ）において、蒸気曝露させる温度が０℃〜５０℃である、［９］に記載の方法；
［１６］工程（ｂ）において、蒸気曝露させる時間が１日〜１０日である、［９］に記載の方法；
［１７］工程（ａ）の化合物Ｉが、化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶である、［９］に記載の方法；
［１８］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）および２３．２±０．２（°）のピークを含む、［９］に記載の方法；
［１９］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークをさらに含む、［９］に記載の方法；
［２０］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２および２４．３±０．２（°）におけるピークを含む、［９］に記載の方法；
［２１］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折として、図１（ａ）（２）または図３のいずれかのパターンを示す、［９］に記載の方法；
［２２］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、１６０℃〜１７０℃または２１５℃〜２２５℃のいずれか１つに少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析（ＤＴＡ）プロフィールを示す、［９］に記載の方法；
［２３］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターンとして３３１３±５、８３９±１および８２８±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む、［９］に記載の方法；
［２４］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、下記の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析（ＤＴＡ）プロフィール；
（ｂ）図５で表される示差熱分析（ＤＴＡ）および熱質量測定（ＴＧ）プロフィール；
（ｃ）図６で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｄ）上記の表Ａに記載の吸収帯およびそれらの強度を示すフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、［９］に記載の方法；
［２５］［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶；
［２６］［１］〜［８］もしくは［２５］のいずれか１に記載の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶または［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶を含有する医薬；
［２７］活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である、［２６］に記載の医薬；
［２８］血栓または塞栓の予防および／または治療剤である、［２７］に記載の医薬；
［２９］脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、急性冠症候群、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（ＴＫＲ）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（ＨＦＳ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤および／または治療剤である、［２８］に記載の医薬；
［３０］［１］〜［８］もしくは［２５］のいずれか１に記載の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶または［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物；および
［３１］化合物Ｉを含む医薬組成物であって、［１］〜［８］もしくは［２５］のいずれか１に記載の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶または［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶を、当該医薬組成物中の化合物Ｉ全重量に対して、０．０１重量％〜９９．９重量％含む、医薬組成物。
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、［１］に記載の結晶；
［９］Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶の製造方法であって、
（ａ）化合物Ｉをアモルファスまたは低結晶性固体にする工程、次いで、（ｂ）該アモルファスまたは低結晶性固体を溶媒蒸気に曝露する工程、を包含する、方法；
［１０］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉの粉砕、融解冷却、凍結乾燥または噴霧乾燥により作製する、［９］に記載の方法；
［１１］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉの凍結乾燥により作製する、［９］に記載の方法；
［１２］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉを水、ジオキサン、含水ジオキサンまたはジメチルスルホキシドに溶解した後、凍結乾燥することにより作製する、［９］に記載の方法；
［１３］工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、化合物Ｉを含水ジオキサンに溶解した後、凍結乾燥することにより作製する、［９］に記載の方法；
［１４］工程（ｂ）において、蒸気曝露させる溶媒が、アニソール、アセトン、２−ブタノン、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタンまたはジメトキシメタンである、［９］に記載の方法；
［１５］工程（ｂ）において、蒸気曝露させる温度が０℃〜５０℃である、［９］に記載の方法；
［１６］工程（ｂ）において、蒸気曝露させる時間が１日〜１０日である、［９］に記載の方法；
［１７］工程（ａ）の化合物Ｉが、化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶である、［９］に記載の方法；
［１８］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）および２３．２±０．２（°）のピークを含む、［９］に記載の方法；
［１９］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークをさらに含む、［９］に記載の方法；
［２０］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２および２４．３±０．２（°）におけるピークを含む、［９］に記載の方法；
［２１］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折として、図１（ａ）（２）または図３のいずれかのパターンを示す、［９］に記載の方法；
［２２］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、１６０℃〜１７０℃または２１５℃〜２２５℃のいずれか１つに少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析（ＤＴＡ）プロフィールを示す、［９］に記載の方法；
［２３］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターンとして３３１３±５、８３９±１および８２８±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む、［９］に記載の方法；
［２４］Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、下記の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析（ＤＴＡ）プロフィール；
（ｂ）図５で表される示差熱分析（ＤＴＡ）および熱質量測定（ＴＧ）プロフィール；
（ｃ）図６で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｄ）上記の表Ａに記載の吸収帯およびそれらの強度を示すフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、［９］に記載の方法；
［２５］［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶；
［２６］［１］〜［８］もしくは［２５］のいずれか１に記載の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶または［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶を含有する医薬；
［２７］活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である、［２６］に記載の医薬；
［２８］血栓または塞栓の予防および／または治療剤である、［２７］に記載の医薬；
［２９］脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、急性冠症候群、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（ＴＫＲ）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（ＨＦＳ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤および／または治療剤である、［２８］に記載の医薬；
［３０］［１］〜［８］もしくは［２５］のいずれか１に記載の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶または［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物；および
［３１］化合物Ｉを含む医薬組成物であって、［１］〜［８］もしくは［２５］のいずれか１に記載の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶または［９］〜［２４］のいずれか１に記載の方法で得られる化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶を、当該医薬組成物中の化合物Ｉ全重量に対して、０．０１重量％〜９９．９重量％含む、医薬組成物。
本発明によれば、化合物Ｉの新規な結晶形およびその製造方法が提供される。
以下に、本発明を詳細に説明する。
下記の式（ＩＩ）
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S, 2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4, 5, 6,7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c] pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl） ethanediamide）（以下、化合物ＩＩと称する場合がある。）は、化合物Ｉのフリー体であり、国際一般名称（International Nonproprietary Names、INN)を、エドキサバン（edoxaban）、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro[1, 3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide）という。
化合物ＩＩを製造する方法は特に限定されないが、例えば、特許文献１〜９に記載の方法またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
化合物Ｉは、日本の医薬品一般的名称（ＪＡＮ）の日本名をエドキサバントシル酸塩水和物といい、英名をＥｄｏｘａｂａｎ Ｔｏｓｉｌａｔｅ Ｈｙｄｒａｔｅという。
化合物Ｉを製造する方法は特に限定されないが、例えば、特許文献１〜９に記載の方法またはこれらに準ずる方法、例えば、化合物ＩＩにｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液を添加後、含水エタノールを追加で添加して化合物ＩＩを溶解し、次いで、反応液を冷却して結晶を析出させることによって、結晶性の化合物として得ることができる。このようにして合成された化合物Ｉの結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、図１０で表されるような粉末Ｘ線回折パターンを示し、回折角（２θ（°））としては、５．３８±０．２、８．０８±０．２、１０．８±０．２、１３．５±０．２、１５．０±０．２、１６．９±０．２、１７．６±０．２、２０．５±０．２、２１．１±０．２、２２．７±０．２、２３．５±０．２、２６．０±０．２、２７．３±０．２、２７．６±０．２および３０．０±０．２（°）に特徴的ピークを有する。本明細書中、特許文献１〜９に記載の方法またはこれらに準ずる方法で製造され、図１０で表される粉末Ｘ線回折パターンを示す化合物Ｉの結晶を、「化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶」または「Ｆｏｒｍ Ｉ結晶」と称する場合がある。用語「化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶」および「Ｆｏｒｍ Ｉ結晶」は、本明細書中、交換可能に使用される。化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶は、さらに、下記の（ｖ）〜（ｚ）：
（ｖ）約２５０℃〜約２７０℃に２本の吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィール；
（ｗ）図１１で表されるＤＴＡプロフィール；
（ｘ）赤外吸収スペクトルとして３３４４±５、１６７５±２、１６１４±２、１５０３±２、１２２２±１、１１７１±１、１０３３±１、１０１２±１、８４３±１、８２５±１および８０２±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む；
（ｙ）図１２で表される赤外吸収スペクトルパターン；および／または
（ｚ）融点（分解）が約２４６℃〜約２５０℃；
の群から選択されるいずれかの特徴を有する。
（ｖ）約２５０℃〜約２７０℃に２本の吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィール；
（ｗ）図１１で表されるＤＴＡプロフィール；
（ｘ）赤外吸収スペクトルとして３３４４±５、１６７５±２、１６１４±２、１５０３±２、１２２２±１、１１７１±１、１０３３±１、１０１２±１、８４３±１、８２５±１および８０２±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む；
（ｙ）図１２で表される赤外吸収スペクトルパターン；および／または
（ｚ）融点（分解）が約２４６℃〜約２５０℃；
の群から選択されるいずれかの特徴を有する。
本明細書において、「アモルファス」とは、規則的な三次元の結晶構造を持たない非晶質固体のことをいう。目的の化合物がアモルファスであるかどうかは、例えば、当該化合物を粉末Ｘ線回折解析にかけた場合に、特定のピークが存在せずブロードな粉末Ｘ線回折のプロファイル（ハロー）が生成される場合、アモルファスであることが確認される。
本明細書において、「低結晶性固体」とは、アモルファスほどブロードな粉末Ｘ線回折のプロフィールは示さないが、粉末Ｘ線回折のピークが弱い、結晶性の低い準安定な結晶のことを意味する。
本明細書において、「アモルファス」および「低結晶性固体」を総称して、アモルファス等と称する場合がある。
本発明の１つの形態は、化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。
本発明のＦｏｒｍ ＩＩ結晶のＣｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折分析の結果を、図１（ａ）の（２）、図３または図４に示す。本明細書において、特に記載されない限り、粉末Ｘ線回折分析の値はＣｕ−Ｋα線を使用して得られた値である。Ｃｕ−Ｋα線以外のＸ線を用いた場合、２θ（°）は、式２ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｄは２つの面の間隔、ｎは任意の整数、λはＸ線の波長）の式に従って変動するが、これらは本願発明のＦｏｒｍ ＩＩ結晶を実質的に等価な別の表現方法によって表現したものに過ぎず、本願発明の範囲に含まれ、このことは結晶分野の当業者によって容易に理解され得る。また、これらのチャートによって示されるピークの相対強度は、例えば、サンプルの結晶化の程度または調製方法などに依存して変動し得る。２θ（°）は、実質的に変動しないが、結晶分野の当業者によって認識されている程度の誤差範囲（一般に、±０．２°の範囲）内で変動し得る。
本発明の１つの形態は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、２２．３±０．２（°）におけるピークを含む化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。本発明の別の形態は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、２３．２±０．２（°）におけるピークを含む化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。本発明の別の形態は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、２２．３±０．２（°）および２３．２±０．２（°）におけるピークを含む化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。本発明のさらに別の形態は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）におけるピークに加えて、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークを含む化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。また、本発明のさらに別の形態は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、１３．９°、１４．２°、１５．８°、１６．２°、１８．２°、２１．５°、２２．０°、２２．３°、２３．２°、２４．３°にピークを含む化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。
本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶としては、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）のいずれかにおけるピークを含む結晶が好ましく、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２及び２３．２±０．２（°）からなる群から選択される少なくとも２つのピークを含む結晶がさらにより好ましい。また、本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶としては、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ（°））として、図１（ａ）の（２）、図３または図４で表されるチャートまたはピークを有する結晶が好ましい。これらのピークは、化合物ＩのＦｏｔｍ Ｉ結晶との識別において特に有用である。
化合物が結晶性であるかどうかは、粉末Ｘ線回折の結果から判断することができる。例えば、図１（ａ）（１）、図１（ａ）（２）、図１（ｂ）（１）および図１（ｃ）（１）は、シャープなピークを示すので、結晶と判断することができる。一方、図１（ｂ）（２）は、２θ＝１７．５付近のピーク以外はブロードであり、結晶性が低い化合物を判断することができる。Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶の粉末Ｘ線回折パターンのシグナル／バックグランド比（Ｓ／Ｂ比）はＦｏｒｍ Ｉ結晶のそれに比べ小さく、Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶はＦｏｒｍ Ｉ結晶と比べて結晶性が低いと考えられる。粉末Ｘ線回折を用いて結晶を分析する場合、試料中に２以上の多形が含まれると、粉末Ｘ線回折分析の性質上、シグナル／バックグランド比が小さい結晶形は、シグナル／バックグランド比が大きい結晶形のピークに隠れて検出が困難になることがある。
本発明の化合物ＩのＦｏｒｍＩＩ結晶の示差熱分析（ＤＴＡ）および熱質量測定（ＴＧ）の結果を図５に示す。本発明の１つの形態は、約１６０℃〜約１７０℃に少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィールを示すかまたは約２１５℃〜約２２５℃に少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィールを示す化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。本発明の別の形態は、約１６０℃〜約１７０℃、約２１５℃〜約２２５℃および約２６０℃〜約２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィールを示すか、図５で表されるＤＴＡプロフィールおよびＴＧプロフィールを示す化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。本発明のＦｏｒｍ ＩＩ結晶は、好ましくは、約１６０℃〜約１７０℃または約２１５℃〜約２２５℃に少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィールを示す。
本発明の化合物のフーリエ変換型赤外（ＦＴ−ＩＲ）吸収スペクトルパターンを図６、図７および表Ａに示す。本明細書において、赤外吸収スペクトルは、特に記載されない限り、フーリエ変換型赤外分光法を用いて測定した。赤外吸収スペクトルパターンにおける各吸収帯は、同じ型の赤外分光法を用いて測定される限り、本明細書に記載される値から実質的に変動しない。ここで、実質的に変動しないとは、赤外吸収スペクトルの各ピークは、結晶分野の当業者によって認識されている程度（例えば、第十五改正 日本薬局方解説書 ２００６年Ｂ−２１１〜Ｂ−２１７を参照のこと。）の誤差範囲内で変動し得ることを意味する。
本発明の１つの形態は、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして３３１３±５（ｃｍ−１）に吸収帯を有する化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。本発明の別の形態は、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして３３５４±５（ｃｍ−１）に吸収帯を有する化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。本発明の１つの形態は、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして８３９±１（ｃｍ−１）に吸収帯を有する化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。本発明の１つの形態は、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして８２８±１（ｃｍ−１）に吸収帯を有する化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶に関する。本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶は、好ましくは、３３１３±５、８２８±１および８３９±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む。
さらに、本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶は、好ましくは、上述した粉末Ｘ線回折パターンによる特徴に加え、下記の：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィール；
（ｂ）図５で表されるＤＴＡおよびＴＧプロフィール；
（ｃ）図６で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、および
（ｄ）上記の表Ａに記載の吸収帯およびそれらの強度を示すフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、
からなる群から選択されるいずれか１つの特徴を有する。
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＴＡプロフィール；
（ｂ）図５で表されるＤＴＡおよびＴＧプロフィール；
（ｃ）図６で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、および
（ｄ）上記の表Ａに記載の吸収帯およびそれらの強度を示すフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン、
からなる群から選択されるいずれか１つの特徴を有する。
本発明の１つの形態は、化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶の製造方法に関する。当該方法は、（ａ）化合物Ｉをアモルファスまたは低結晶性固体にする工程、次いで、（ｂ）該アモルファスまたは低結晶性固体を溶媒蒸気に曝露する工程、を包含する。工程（ａ）において出発材料として用いられる化合物Ｉは、化合物Ｉであれば結晶の状態を問わず、例えば、Ｆｏｒｍ Ｉ結晶、Ｆｏｒｍ Ｉ結晶と化合物Ｉのアモルファスや低結晶固体との混合物、不純物としてＦｏｒｍ ＩＩ結晶を含むＦｏｒｍ Ｉ結晶、結晶状態が未確認の化合物Ｉ、Ｆｏｒｍ Ｉ結晶やＦｏｒｍ ＩＩ結晶以外の形態の化合物Ｉ、不純物としてＦｏｒｍ Ｉ結晶やＦｏｒｍ ＩＩ結晶以外の形態の化合物Ｉを含むＦｏｒｍ Ｉ結晶等が挙げられる。工程（ａ）において出発材料として用いられる化合物Ｉは、好ましくは、化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶である。
化合物Ｉのアモルファス等を作成する方法としては、例えば、化合物Ｉを粉砕する方法、融解し冷却する方法、凍結し乾燥する方法または噴霧し乾燥する方法が挙げられ、好ましくは、融解冷却する方法または凍結乾燥する方法が挙げられ、より好ましくは、凍結乾燥する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
化合物Ｉを溶媒に溶解した後、凍結乾燥することで化合物Ｉをアモルファス等にする場合、当該溶媒は特に限定されないが、例えば、水、ジオキサン、含水ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン／ジメチルスルホキシド混液、水／ジオキサン／ジメチルスルホキシド混液、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、含水テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドが挙げられ、好ましくは、１，４−ジオキサン、含水１，４−ジオキサン、１，４−ジオキサン／ジメチルスルホキシド混液、水／１，４−ジオキサン／ジメチルスルホキシド混液が挙げられ、より好ましくは、含水１，４−ジオキサンが挙げられる。当該溶媒が含水溶媒である場合、含水率は特に限定されないが、例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％の含水率の溶媒が挙げられ、好ましくは、３０％、４０％、５０％、６０％または７０％の含水率の溶媒が挙げられ、さらにより好ましくは、４０％、５０％または６０％の含水率の溶媒が挙げられる。溶媒の量は特に限定されないが、例えば、化合物１ｇに対し溶媒１００ｍＬ〜５００ｍＬ、好ましくは、化合物１ｇに対し溶媒２００ｍＬ〜４００ｍＬである。凍結乾燥温度と時間は特に限定されないが、例えば、−８０℃から３０℃の間で数時間〜２４時間以上かけて凍結乾燥させることができる。
このようにして得られた化合物Ｉのアモルファスまたは低結晶性固体を溶媒蒸気に曝露することで、化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶を作製することができる。化合物Ｉのアモルファス等を溶媒蒸気に曝露してＦｏｒｍ ＩＩ結晶を作製する方法としては、例えば、以下のような方法が挙げられる。まず、第１の容器（気密容器が好ましい）と、第１の容器よりも小型で第１の容器内に収納できる第２の容器を用意し、第１の容器に曝露溶媒を入れ、第２の容器に化合物Ｉのアモルファス等を入れ、それぞれ、曝露温度条件になるまで放置する。それぞれの容器が曝露温度条件になったところで、第２の容器を密封することなく第１の容器に入れ、第２の容器が第１の容器に入った状態で、第１の容器の蓋やパラフィルム等で第１の容器を密封する。目的の温度および時間でアモルファス等を溶媒に曝露した後、第１の容器の密栓を開け、第２の容器内の結晶を回収することで化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶を得ることができる。ここで、第１の容器および第２の容器の種類は特に限定されず、例えば、ビーカーやバイアル瓶が挙げられ、作製したい化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶の量に応じて、適宜選択され得る。第１の容器および第２の容器の材質も特に限定されず、例えば、ガラス製や金属製の容器が挙げられ、当業者によって適宜選択され得る。
溶媒蒸気曝露の際の温度は特に限定されないが、例えば、０℃〜５０℃であり、好ましくは、５℃〜４０℃であり、より好ましくは、５℃、２５℃または４０℃であり、さらにより好ましくは、５℃である。
溶媒蒸気に曝露させる時間は特に限定されず、また、曝露温度に応じて適宜調節され得るが、通常、１日から１０日であり、好ましくは、２日から５日であり、より好ましくは、３日、４日または５日である。
第１の容器に入れる溶媒の量は、特に限定されないが、通常、第１の容器の底全体を覆う量から第２の容器の縁から約１ｃｍ下までの量であり、好ましくは、第１の容器の底から１ｃｍの量の厚さとなる量である。
蒸気曝露させる溶媒としては、例えば、水、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン（２−ブタノン）、２−メチル−１−プロパノール、１−プロパノール、２−プロパノール、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタンまたは酢酸が挙げられる。蒸気曝露させる溶媒として、好ましくは、アニソール、アセトン、２−ブタノン、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタンが挙げられ、より好ましくは、アセトン、アセトニトリル、およびジメトキシメタンが挙げられる。
蒸気曝露させる溶媒としてアセトニトリルを用いる場合、その温度は特に限定されないが、通常、０℃〜５０℃であり、好ましくは、５℃〜４０℃であり、より好ましくは、５℃、２５℃、４０℃であり、さらにより好ましくは、５℃である。また、第１の容器に入れるアセトニトリルの量は特に限定されないが、通常、第１の容器の底全体を覆う量から第２の容器の縁から約１ｃｍ下までの量であり、好ましくは、第１の容器の底から１ｃｍの量の厚さとなる量である。アセトニトリル蒸気に曝露する時間は特に限定されないが、通常、２日から１０日であり、好ましくは、３日、４日または５日である。
得られた結晶は、粉末Ｘ線回折装置をはじめとして、結晶解析に有用な種々の機器、例えば、赤外分光装置、熱分析装置（例えば、示差熱分析装置または熱質量測定装置）、水蒸気吸着測定装置を用いてその物理学的性質を調べることができる。
このようにして得られた本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａと称する場合もある。）阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および／または治療剤として有用である。本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶は、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓および／または塞栓の予防および／または治療剤、血栓性疾患の予防および／または治療薬、さらには脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、急性冠症候群（Ａｃｕｔｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、非弁膜性心房細動（Ｎｏｎ−Ｖａｌｖｕｌａｒ Ａｔｒｉａｌ Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ、ＮＶＡＦ）に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（Ｔｏｔａｌ Ｈｉｐ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（Ｔｏｔａｌ Ｋｎｅｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、ＴＫＲ）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（Ｈｉｐ Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｓｕｒｇｅｒｙ、ＨＦＳ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（Ｓｙｔｅｍｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＩＲＳ）、多臓器不全（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｏｒｇａｎ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤（本明細書において、予防とは２次予防を含む。）および／または治療剤、あるいは、これら予防剤および／または治療剤の医薬品原体として有用である。
本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、本発明の化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶と１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。
本発明はまた、化合物Ｉを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、化合物Ｉとして本発明のＦｏｒｍ ＩＩ結晶を少なくとも一部含む。当該医薬組成物には、化合物ＩとしてＦｏｒｍ ＩＩ結晶以外の結晶形（例えば、Ｆｏｒｍ Ｉ結晶）が存在していてもよい。当該医薬組成物に含まれるＦｏｒｍ ＩＩの割合は、当該医薬組成物中の化合物Ｉ全体に対して、０．０１重量％〜９９．９重量％の範囲、例えば、０．０１重量％以上、０．０５重量％以上、０．１重量％以上、０．５重量％以上、１重量％以上、２重量％以上、３重量％以上、４重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、９０重量％以上、９５重量％以上、９６重量％以上、９７重量％以上、９８重量％以上、９９重量％以上、９９．５重量％以上、９９．６重量％以上、９９．７重量％以上、９９．８重量％以上または９９．９重量％以上含まれていればよい。化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶が医薬組成物に含まれているかどうかは、本明細書に記載される機器分析方法（例えば、粉末Ｘ線回折、熱分析、赤外吸収スペクトル等）により確認することができる。
上記の医薬組成物の製造に用いる薬学的に許容可能な担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤または粘着剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤または貼付剤を挙げることができる。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇ、さらにより好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇを、１日当り１回〜数回好ましくは１日当たり１回または２回、症状に応じて投与することが望ましい。
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物ＩＩ）の合成
化合物ＩＩは、特許文献１〜９に記載の方法に準じて合成した。
化合物ＩＩは、特許文献１〜９に記載の方法に準じて合成した。
（実施例２）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩 一水和物（化合物Ｉ）のＦｏｒｍ Ｉ結晶の合成
実施例１で得た化合物４．１ｇを６０℃にて１５％含水エタノール５０ｍＬに懸濁させ、１ｍｏｌ／Ｌ ｐ−トルエンスルホン酸エタノール溶液７．４２ｍＬを添加後、１５％含水エタノール４０ｍＬを追加し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥し、標記結晶４．７ｇ（８６％）を得た。融点（分解）２４６〜２５０℃。
実施例１で得た化合物４．１ｇを６０℃にて１５％含水エタノール５０ｍＬに懸濁させ、１ｍｏｌ／Ｌ ｐ−トルエンスルホン酸エタノール溶液７．４２ｍＬを添加後、１５％含水エタノール４０ｍＬを追加し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥し、標記結晶４．７ｇ（８６％）を得た。融点（分解）２４６〜２５０℃。
（実施例３）化合物Ｉの結晶多形の探索
本実施例において、粉末Ｘ線回折測定は、以下の条件で行った。
線源：Ｃｕ−Ｋα線、フィルター：なし、検出器：比例計数管、管電圧：４０ ｋＶ、管電流：５０ ｍＡ、スキャンモード：ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ、走査速度：０．０１５° ２θ／ｓ、走査範囲：２θ＝５−４０°、装置：Ｘ’ｐｅｒｔ ＭＰＤ ＰＷ３０４０（パナリティカル社製）
（１）スラリー攪拌法
３２本のガラス製バイアルに、それぞれ、化合物ＩのＦｏｒｍＩ結晶 約１００ｍｇを計量し、３２種類の溶媒（水、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸 ｎ−ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１ブタノール、メチルエチルケトン（ブタノン）、メチルイソブチルケトン（３−メチル−２−ブタノン）、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン）を１ｍＬずつ加えた。ジエチルエーテルとペンタンを加えた試料は２０℃の一定温度で６１時間以上攪拌した。他の溶媒を加えた試料は５０℃で５０時間スラリー攪拌した後、２０℃まで冷却した。
本実施例において、粉末Ｘ線回折測定は、以下の条件で行った。
線源：Ｃｕ−Ｋα線、フィルター：なし、検出器：比例計数管、管電圧：４０ ｋＶ、管電流：５０ ｍＡ、スキャンモード：ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ、走査速度：０．０１５° ２θ／ｓ、走査範囲：２θ＝５−４０°、装置：Ｘ’ｐｅｒｔ ＭＰＤ ＰＷ３０４０（パナリティカル社製）
（１）スラリー攪拌法
３２本のガラス製バイアルに、それぞれ、化合物ＩのＦｏｒｍＩ結晶 約１００ｍｇを計量し、３２種類の溶媒（水、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸 ｎ−ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１ブタノール、メチルエチルケトン（ブタノン）、メチルイソブチルケトン（３−メチル−２−ブタノン）、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン）を１ｍＬずつ加えた。ジエチルエーテルとペンタンを加えた試料は２０℃の一定温度で６１時間以上攪拌した。他の溶媒を加えた試料は５０℃で５０時間スラリー攪拌した後、２０℃まで冷却した。
スラリー攪拌後の試料を遠心分離し、上清をパスツールピペットにて除き、更に濾紙にて残余の溶媒を除いた後、一晩風乾した。
各溶媒を用いて得られた３２種類の結晶はいずれも、スラリー攪拌前のＦｏｒｍ Ｉ結晶と同等の粉末Ｘ線回折パターンを示した。従って、スラリー攪拌方法では、化合物Ｉの新たな多形を得ることはできなかった。
（２）単一溶媒を用いた再結晶法
化合物ＩのＦｏｒｍＩ結晶 約５００ｇにメタノール８ｍＬを加えて温浴（６０℃）にて加熱溶解した後、室温で放置し結晶を析出させ、得られた結晶をろ取し、一晩風乾した。
化合物ＩのＦｏｒｍＩ結晶 約５００ｇにメタノール８ｍＬを加えて温浴（６０℃）にて加熱溶解した後、室温で放置し結晶を析出させ、得られた結晶をろ取し、一晩風乾した。
溶媒を、水、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドに変えた以外はメタノールの場合と同様にして化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶を加熱溶解し、再結晶を試みた。
メタノール、水、エタノール、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドをそれぞれ単一溶媒として用いた場合、結晶が析出した。しかし、これらの結晶はいずれも、再結晶前のＦｏｒｍ Ｉ結晶と同等の粉末Ｘ線回折パターンを示した。ジメチルスルホキシドを単一溶媒として用いた場合、固体が析出しなかった。
（３）含水溶媒を用いた再結晶法
化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶 約５００ｍｇに１０％含水メタノール１０ｍＬを加えて温浴（６０℃）にて加熱溶解し、溶液を熱時ろ過した。ろ液を室温で放置し結晶を析出させ、得られた結晶をろ取し、一晩風乾した。
化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶 約５００ｍｇに１０％含水メタノール１０ｍＬを加えて温浴（６０℃）にて加熱溶解し、溶液を熱時ろ過した。ろ液を室温で放置し結晶を析出させ、得られた結晶をろ取し、一晩風乾した。
溶媒を、２０％含水メタノール、５０％含水メタノール、８０％含水メタノール、１０％含水エタノール、２０％含水エタノール、５０％含水エタノール、８０％含水エタノール、１０％含水アセトン、２０％含水アセトン、５０％含水アセトン、８０％含水アセトン、１０％含水アセトニトリル、２０％含水アセトニトリル、５０％含水アセトニトリル、８０％含水アセトニトリル、１０％含水１−プロパノール、２０％含水１−プロパノール、５０％含１−プロパノール、８０％含水１−プロパノール、１０％含水２−プロパノール、２０％含水２−プロパノール、５０％含水２−プロパノールまたは８０％含水２−プロパノールに変えた以外は１０％含水メタノールを溶媒として用いたときと同じように化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶を加熱溶解し、再結晶を試みた。
２４種類のいずれの溶媒を用いた場合も、結晶が析出した。しかし、これらの結晶はいずれも、再結晶前のＦｏｒｍ Ｉ結晶と同等の粉末Ｘ線回折パターンを示した。
（４）凍結乾燥−溶媒蒸気曝露法
水１２０ｍＬと１，４−ジオキサン１２０ｍＬを混ぜ、水／１，４−ジオキサン（１：１）混液を調製した。化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶 約５００ｍｇに水／１，４−ジオキサン（１：１）混液２００ｍＬを加え溶かし、１００ｍＬのビーカー６個に分けて、凍結乾燥した。
水１２０ｍＬと１，４−ジオキサン１２０ｍＬを混ぜ、水／１，４−ジオキサン（１：１）混液を調製した。化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶 約５００ｍｇに水／１，４−ジオキサン（１：１）混液２００ｍＬを加え溶かし、１００ｍＬのビーカー６個に分けて、凍結乾燥した。
得られた凍結乾燥ケーキをビーカーごと少量の各々の蒸気曝露用溶媒（水、エタノール、またはアセトニトリル）を入れた金属ドラム（三広アステック、ステンレス容器、４Ｌ、ＣＴＨ−１８）中に入れた。いずれの溶媒蒸気曝露についても、再現性のために２個のビーカーで曝露を行った。金属ドラムを冷蔵庫に５日間保存した後、凍結乾燥ケーキを容器から取り出し、一晩常圧にて乾燥した。溶媒蒸気に曝露した凍結乾燥ケーキはスパーテルで軽く混合した。
図１に凍結乾燥−溶媒蒸気曝露法により得られた化合物Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを示す。いずれの溶媒蒸気曝露においても、それぞれ２個のビーカー間で再現性が得られた。図１は、各溶媒蒸気曝露についての、いずれか一方のビーカーから得られた化合物Ｉの代表的な結果を示す。
水蒸気に曝露した試料とアセトニトリル蒸気に曝露した試料は、Ｆｏｒｍ Ｉ結晶とは異なる回折パターンを示した（図１（ａ））。
図２に凍結乾燥−溶媒蒸気曝露法により得られた化合物Ｉの最大回折線と２θ＝１０°付近のバックグランドの係数比（Ｓ／Ｂ比）、主な回折線の回折角、結晶形の判定結果をまとめる。
アセトニトリル蒸気に曝露した試料はＳ／Ｂ比が５以上で、明確な回折線を示したため結晶性を有すると判定された。アセトニトリル蒸気に曝露した試料は、主要回折線の回折角および回折パターンともに、Ｆｏｒｍ Ｉ結晶とは異なることから、アセトニトリル蒸気に曝露した試料はＦｏｒｍ Ｉ結晶とは異なる結晶形であると考えられた（図１（ａ）および図２）。
水蒸気に曝露した試料はＳ／Ｂ比は５以上であったが、回折線の数が２、３本と通常の結晶性の試料に較べて極めて少ない上、回折線の形状も非常にブロードであったため、低結晶性と判定した（図１（ｂ）および図２）。
エタノール蒸気に曝露した試料はＳ／Ｂ比が５以上で、明確な回折線を示したため結晶性と判定された。エタノール蒸気に曝露した試料の結晶形は主要回折線の回折角、回折パターンの同等性からＦｏｒｍ Ｉ結晶であると考えられた（図１（ｃ）および図２）。
（実施例４）化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩ結晶
化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶 ２．５ｇを水／１，４−ジオキサン（１：１）混液１０００ｍＬを加え溶かし、溶液約８０ｍＬずつを１４個の１００ｍＬのガラスビーカーに分注し、凍結乾燥した。
化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶 ２．５ｇを水／１，４−ジオキサン（１：１）混液１０００ｍＬを加え溶かし、溶液約８０ｍＬずつを１４個の１００ｍＬのガラスビーカーに分注し、凍結乾燥した。
得られた凍結乾燥ケーキをビーカーごと少量のアセトニトリルを入れた金属ドラム（三広アステック、ステンレス容器、４Ｌ、ＣＴＨ−１８）中に入れ、冷蔵庫（約５℃）で８日間、溶媒蒸気曝露させた。凍結乾燥ケーキを容器から取り出し、シリカゲルを入れたデシケーター中で６日間、室温保存した。１４個のガラスビーカーから溶媒蒸気に曝露した凍結乾燥ケーキを回収して１つにし、これを次の試験例１〜５に供した。
（試験例１）
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶を調整し、粉末Ｘ線測定装置を用いて結晶形の測定を実施した。粉末Ｘ線測定の条件は、実施例３の条件と同じである。
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶を調整し、粉末Ｘ線測定装置を用いて結晶形の測定を実施した。粉末Ｘ線測定の条件は、実施例３の条件と同じである。
粉末Ｘ線回折パターンの結果を図３に、特徴的なピークおよびその相対強度を図４に示す。
（試験例２）
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶を調整し、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定を実施した。熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）測定の条件：雰囲気：窒素２００ｍＬ／分、昇温速度：１０℃／分、サンプル量：約３ｍｇ、装置：ＴＧ／ＤＴＡ６２００（エスアイアイナノテクノロジーズ社製）
結果を図５に示す。実施例４で得られた結晶は、約１６０℃〜約１７０℃、約２１５℃〜約２２５℃および約２６０℃〜約２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する熱分析（ＤＴＡ）プロフィールを示した。
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶を調整し、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定を実施した。熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）測定の条件：雰囲気：窒素２００ｍＬ／分、昇温速度：１０℃／分、サンプル量：約３ｍｇ、装置：ＴＧ／ＤＴＡ６２００（エスアイアイナノテクノロジーズ社製）
結果を図５に示す。実施例４で得られた結晶は、約１６０℃〜約１７０℃、約２１５℃〜約２２５℃および約２６０℃〜約２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する熱分析（ＤＴＡ）プロフィールを示した。
（試験例３）
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶を調整し、赤外吸収スペクトルの測定を実施した。赤外吸収スペクトル測定の条件：測定法：ＫＢｒ錠剤法、装置：ＦＴ−７２０（ＨＯＲＩＢＡ社製）
結果を図６および図７に示す。実施例４で得られた結晶は、３３００〜３４００（ｃｍ−１）付近および９００〜７００（ｃｍ−１）付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルパターンを示した。
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶を調整し、赤外吸収スペクトルの測定を実施した。赤外吸収スペクトル測定の条件：測定法：ＫＢｒ錠剤法、装置：ＦＴ−７２０（ＨＯＲＩＢＡ社製）
結果を図６および図７に示す。実施例４で得られた結晶は、３３００〜３４００（ｃｍ−１）付近および９００〜７００（ｃｍ−１）付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルパターンを示した。
（試験例４）
水蒸気吸着測定装置（ＳＧＡ−１００．ＶＴＩコーポレーション）を用いて、実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶約２０ｍｇの相対湿度（ＲＨ）範囲１０〜９０％での経時的重量変化を測定した。
水蒸気吸着測定装置（ＳＧＡ−１００．ＶＴＩコーポレーション）を用いて、実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶約２０ｍｇの相対湿度（ＲＨ）範囲１０〜９０％での経時的重量変化を測定した。
結果を図８に示す。
（試験例５）
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶と化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶の、３７℃における水および酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）の溶解度を測定した。
実施例４で得られたＦｏｒｍＩＩ結晶と化合物ＩのＦｏｒｍ Ｉ結晶の、３７℃における水および酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）の溶解度を測定した。
結果を図９に示す。
（製剤例）
化合物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶（４０．４ｍｇ）、マンニトール（９９．２ｍｇ）、部分α化デンプン（４２．０ｍｇ）、クロスポビドン（１０．７ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（６．１ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１．６ｍｇ）を、周知の方法に従って、錠剤を製造する。錠剤は、必要に応じてコーティングを施すことができる。
化合物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶（４０．４ｍｇ）、マンニトール（９９．２ｍｇ）、部分α化デンプン（４２．０ｍｇ）、クロスポビドン（１０．７ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（６．１ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１．６ｍｇ）を、周知の方法に従って、錠剤を製造する。錠剤は、必要に応じてコーティングを施すことができる。
Claims (31)
- Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）のいずれかにおけるピークを含む、下記の式（Ｉ）
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩 １水和物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶。 - Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）および２３．２±０．２（°）におけるピークを含む、請求項１に記載の結晶。
- Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶。
- Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２および２４．３±０．２（°）におけるピークを含む、請求項１に記載の結晶。
- Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折が、次の図の（２）
のいずれかのパターンを示す、請求項１に記載の方法。 - １６０℃〜１７０℃または２１５℃〜２２５℃のいずれか１つに少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィールを示す、請求項１に記載の結晶。
- フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして３３１３±５、８３９±１および８２８±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む、請求項１に記載の結晶。
- 下記の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィール；
（ｂ）下記の図
で表される示差熱分析および熱質量測定プロフィール；
（ｃ）次の図
で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｄ）次の表Ａ
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、請求項１に記載の結晶。 - Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として２２．３±０．２（°）または２３．２±０．２（°）のいずれかにおけるピークを含む下記の式（Ｉ）
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩 １水和物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶の製造方法であって、
（ａ）式（Ｉ）で表される化合物をアモルファスまたは低結晶性固体にする工程、次いで、
（ｂ）該アモルファスまたは低結晶性固体を溶媒蒸気に曝露する工程、
を包含する。 - 工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、式（Ｉ）で表される化合物の粉砕、融解冷却、凍結乾燥または噴霧乾燥により作製する、請求項９に記載の方法。
- 工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、式（Ｉ）で表される化合物の凍結乾燥により作製する、請求項９に記載の方法。
- 工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、式（Ｉ）で表される化合物を水、ジオキサン、含水ジオキサンまたはジメチルスルホキシドに溶解した後、凍結乾燥することにより作製する、請求項９に記載の方法。
- 工程（ａ）において、前記アモルファスまたは低結晶性固体を、式（Ｉ）で表される化合物を含水ジオキサンに溶解した後、凍結乾燥することにより作製する、請求項９に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、蒸気曝露させる溶媒が、アニソール、アセトン、２−ブタノン、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタンまたはジメトキシメタンである、請求項９に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、蒸気曝露させる温度が０℃〜５０℃である、請求項９に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、蒸気曝露させる時間が１日〜１０日である、請求項９に記載の方法。
- 工程（ａ）の式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ Ｉ結晶である、請求項９に記載の方法。
- Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２２．３±０．２（°）および２３．２±０．２（°）のピークを含む、請求項９に記載の方法。
- Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）として、２１．５±０．２または２２．０±０．２（°）のいずれかのピークをさらに含む、請求項９に記載の方法。
- Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２および２４．３±０．２（°）におけるピークを含む、請求項９に記載の方法。
- Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折として、次の図の（２）
のいずれかのパターンを示す、請求項９に記載の方法。 - Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、１６０〜１７０℃または２１５℃〜２２５℃のいずれか１つに少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィールを示す、請求項９に記載の方法。
- Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、フーリエ変換型赤外吸収スペクトルとして３３１３±５、８３９±１および８２８±１（ｃｍ−１）からなる群から選択されるいずれか１つの吸収帯を含む、請求項９に記載の方法。
- Ｆｏｒｍ ＩＩ結晶が、下記の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）１６０℃〜１７０℃、２１５℃〜２２５℃および２６０℃〜２７０℃にそれぞれ少なくとも１つの吸熱ピークを有する示差熱分析プロフィール；
（ｂ）下記の図
で表される示差熱分析および熱質量測定プロフィール；
（ｃ）次の図
で表されるフーリエ変換型赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｄ）次の表Ａ
からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、請求項９に記載の方法。 - 請求項９〜２４のいずれか１項に記載の方法で得られる式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶。
- 請求項１〜８もしくは２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶または請求項９〜２４のいずれか１項に記載の方法で得られる式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶を含有する医薬。
- 活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤である、請求項２６に記載の医薬。
- 血栓または塞栓の予防および／または治療剤である、請求項２７に記載の医薬。
- 脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、急性冠症候群、非弁膜性心房細動に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術後の血栓塞栓症、膝関節全置換術後の血栓塞栓症、股関節骨折手術後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群、多臓器不全、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤および／または治療剤である、請求項２８に記載の医薬。
- 請求項１〜８もしくは２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶または請求項９〜２４のいずれか１項に記載の方法で得られる式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物であって、請求項１〜８もしくは２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶または請求項９〜２４のいずれか１項に記載の方法で得られた式（Ｉ）で表される化合物のＦｏｒｍ ＩＩ結晶を、当該医薬組成物中の化合物Ｉ全重量に対して、０．０１重量％〜９９．９重量％含む、医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012505678A JP5692873B2 (ja) | 2010-03-19 | 2011-03-14 | ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010063693 | 2010-03-19 | ||
| JP2010063693 | 2010-03-19 | ||
| PCT/JP2011/055955 WO2011115066A1 (ja) | 2010-03-19 | 2011-03-14 | ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法 |
| JP2012505678A JP5692873B2 (ja) | 2010-03-19 | 2011-03-14 | ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2011115066A1 true JPWO2011115066A1 (ja) | 2013-06-27 |
| JP5692873B2 JP5692873B2 (ja) | 2015-04-01 |
Family
ID=44649151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012505678A Active JP5692873B2 (ja) | 2010-03-19 | 2011-03-14 | ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8541443B2 (ja) |
| EP (1) | EP2548879B1 (ja) |
| JP (1) | JP5692873B2 (ja) |
| KR (1) | KR101708528B1 (ja) |
| CN (1) | CN102791719B (ja) |
| BR (1) | BR112012023649B1 (ja) |
| CA (1) | CA2793413C (ja) |
| ES (1) | ES2560955T3 (ja) |
| TW (1) | TWI461429B (ja) |
| WO (1) | WO2011115066A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101652139A (zh) | 2007-03-29 | 2010-02-17 | 第一三共株式会社 | 药物组合物 |
| JP5652879B2 (ja) | 2009-03-13 | 2015-01-14 | 第一三共株式会社 | 光学活性なジアミン誘導体の製造方法 |
| EP3112371A4 (en) * | 2014-02-25 | 2017-07-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | High-purity crystals of active blood coagulation factor x (fxa) inhibitor |
| CN105777779B (zh) * | 2014-12-16 | 2019-03-26 | 四川海思科制药有限公司 | 一种对甲苯磺酸依度沙班化合物 |
| EP3238721A4 (en) * | 2014-12-26 | 2018-09-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medical composition for promoting fibrinolysis |
| CN107033163A (zh) * | 2015-07-16 | 2017-08-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种依度沙班对苯甲磺酸盐新晶型及其制备方法和应用 |
| CN105198776A (zh) * | 2015-10-30 | 2015-12-30 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 依度沙班中间体及其制备方法 |
| KR102514961B1 (ko) | 2019-03-05 | 2023-03-28 | 주식회사 파마코스텍 | 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형 및 그 제조방법 |
| EP3744320A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-02 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban |
| KR102480897B1 (ko) * | 2019-09-09 | 2022-12-23 | 주식회사 종근당 | 디아민 유도체의 제조방법 |
| KR20210050472A (ko) | 2019-10-28 | 2021-05-07 | 연성정밀화학(주) | 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR102090912B1 (ko) * | 2019-12-18 | 2020-03-18 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법 |
| KR102513519B1 (ko) | 2020-06-08 | 2023-03-23 | 주식회사 파마코스텍 | 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법 |
| KR20220014858A (ko) | 2020-07-29 | 2022-02-07 | 주식회사 종근당 | 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| KR102215625B1 (ko) | 2020-09-07 | 2021-02-15 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 에독사반 헤미나프탈렌다이설퍼닉산 염 및 그의 다형체 |
| KR102222784B1 (ko) | 2020-09-17 | 2021-03-04 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물 |
| WO2022129535A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Krka, D.D., Novo Mesto | Edoxaban formulation containing no sugar alcohols |
| KR102518204B1 (ko) | 2022-02-18 | 2023-04-05 | 주식회사 엔비피헬스케어 | 신규한 에독사반 프로필렌글리콜 용매화물 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149855A (en) | 1989-12-26 | 1992-09-22 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for racemizing optically active carboxylic acid esters |
| US5055600A (en) | 1990-04-24 | 1991-10-08 | Rockwell International Corporation | Glycidyl azide polymer (gap) synthesis by molten salt method |
| US5677469A (en) | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
| JPH11180899A (ja) | 1997-12-15 | 1999-07-06 | Mitsui Chem Inc | 活性メチレンアルキル化化合物の製造法 |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| JP3680203B2 (ja) | 1999-06-01 | 2005-08-10 | 東洋化成工業株式会社 | ４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアジドの製造方法 |
| JP2001151724A (ja) | 1999-11-19 | 2001-06-05 | Kuraray Co Ltd | 光学活性な２，２，４−トリメチル−３−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法 |
| TWI290136B (en) | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
| WO2003000680A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
| WO2003000657A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
| WO2003016302A1 (fr) * | 2001-08-09 | 2003-02-27 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
| JP2004128770A (ja) | 2002-10-01 | 2004-04-22 | Pioneer Electronic Corp | 情報記録媒体、情報記録装置及び方法、情報再生装置及び方法、情報記録再生装置及び方法、記録又は再生制御用のコンピュータプログラム、並びに制御信号を含むデータ構造 |
| CA2511493A1 (en) * | 2002-12-25 | 2004-07-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Diamine derivatives |
| HUE028247T2 (en) | 2003-04-08 | 2016-12-28 | Novartis Ag | A solid oral composition comprising S1P receptor agonist and sugar alcohol |
| KR101215213B1 (ko) | 2003-11-12 | 2012-12-24 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 티아졸 유도체의 제조법 |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| HUE029336T2 (en) | 2005-09-16 | 2017-02-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | For the preparation of an optically active diamine derivative and process |
| JP4227629B2 (ja) | 2006-04-28 | 2009-02-18 | 達實 小野 | 過熱蒸気を応用した塗装用乾燥焼付装置 |
| CN101652139A (zh) * | 2007-03-29 | 2010-02-17 | 第一三共株式会社 | 药物组合物 |
| TW200909437A (en) | 2007-06-21 | 2009-03-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Process for the preparation of diamine-derivatives |
| WO2010021093A1 (ja) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | 第一三共株式会社 | 不斉有機触媒 |
| EP2371830B1 (en) * | 2008-12-17 | 2013-10-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing diamine derivative |
| KR20110104491A (ko) | 2008-12-19 | 2011-09-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 활성화 혈액 응고 제 Ｘ 인자 (ＦＸａ) 저해제 |
| JP5666424B2 (ja) * | 2009-03-10 | 2015-02-12 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体の製造方法 |
| JP5652879B2 (ja) * | 2009-03-13 | 2015-01-14 | 第一三共株式会社 | 光学活性なジアミン誘導体の製造方法 |
| JP2010254615A (ja) | 2009-04-24 | 2010-11-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ジアミン誘導体の結晶 |
-
2011
- 2011-03-14 CA CA2793413A patent/CA2793413C/en active Active
- 2011-03-14 CN CN201180014550.3A patent/CN102791719B/zh active Active
- 2011-03-14 BR BR112012023649-0A patent/BR112012023649B1/pt active IP Right Grant
- 2011-03-14 ES ES11756251.2T patent/ES2560955T3/es active Active
- 2011-03-14 EP EP11756251.2A patent/EP2548879B1/en active Active
- 2011-03-14 KR KR1020127023919A patent/KR101708528B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-14 JP JP2012505678A patent/JP5692873B2/ja active Active
- 2011-03-14 WO PCT/JP2011/055955 patent/WO2011115066A1/ja active Application Filing
- 2011-03-18 TW TW100109252A patent/TWI461429B/zh active
-
2012
- 2012-09-19 US US13/622,783 patent/US8541443B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI461429B (zh) | 2014-11-21 |
| US8541443B2 (en) | 2013-09-24 |
| CN102791719A (zh) | 2012-11-21 |
| WO2011115066A1 (ja) | 2011-09-22 |
| CA2793413C (en) | 2015-11-24 |
| EP2548879A4 (en) | 2013-07-31 |
| KR20130016225A (ko) | 2013-02-14 |
| KR101708528B1 (ko) | 2017-02-20 |
| CN102791719B (zh) | 2015-07-29 |
| BR112012023649A2 (pt) | 2017-10-03 |
| US20130035356A1 (en) | 2013-02-07 |
| TW201141874A (en) | 2011-12-01 |
| ES2560955T3 (es) | 2016-02-23 |
| CA2793413A1 (en) | 2011-09-22 |
| EP2548879B1 (en) | 2015-12-09 |
| BR112012023649B1 (pt) | 2021-06-08 |
| JP5692873B2 (ja) | 2015-04-01 |
| EP2548879A1 (en) | 2013-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5692873B2 (ja) | ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法 | |
| JP7444957B2 (ja) | ２－ヒドロキシ－６－（（２－（１－イソプロピル－１ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形 | |
| JP6381016B2 (ja) | 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤の固体形態 | |
| JP4053073B2 (ja) | 選択的ｃｄｋ４阻害剤のイセチオン酸塩 | |
| JP5714824B2 (ja) | １−４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン塩酸塩の多形相 | |
| ES2774053T3 (es) | Formas cristalinas de maleato de1-((2r, 4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea | |
| CN114728899A (zh) | 新型三苯基化合物盐 | |
| KR20190097029A (ko) | Ｐ2ｘ3 길항제의 결정질 염 및 다형체 | |
| KR20170032330A (ko) | Ｃ-Ｍｅｔ 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도 | |
| EP3023421A1 (en) | Crystalline forms of afatinib dimaleate | |
| WO2010082531A1 (ja) | 活性化血液凝固因子阻害剤 | |
| KR20180089904A (ko) | 싸이에노피리미딘 화합물의 결정형 | |
| JP5744017B2 (ja) | チエノピリミジン誘導体の結晶 | |
| CA2612459A1 (en) | New crystal forms of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide | |
| WO2024009977A1 (ja) | ５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン及びその塩体の結晶 | |
| KR20180089903A (ko) | 싸이에노피리미딘 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형 | |
| HUE027309T2 (en) | Crystalline solvates of 6- (Piperidin-4-ylix) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| WO2020194260A1 (en) | Pharmaceutical salts of benzothiazol compounds, polymorphs and methods for preparation thereof | |
| KR20080106232A (ko) | 베시피르딘 클로하이드레이트의 결정형, 그 제조 방법 및 용도 | |
| CN107778296A (zh) | 甲磺酸迈瑞替尼化合物 | |
| CN107540602A (zh) | 拉西地平化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130919 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140902 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140918 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150106 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150109 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150129 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150130 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5692873 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |