CN1291887A - 稳定的结晶有机化合物的成形颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供贮藏稳定的同素异形有机化合物的成形颗粒。本发明颗粒可根据所要求的应用成形。所述颗粒优选的形状是微球,特别是直径大约为1—1000微米的微球。本发明稳定的成形颗粒特别适合于制备药物制剂,尤其是当需要持续释放和均匀的生物利用度时。通过同素异形有机化合物的固态结晶来制备贮藏稳定的颗粒。本发明固态结晶方法提供一种获得贮藏稳定的所述同素异形化合物结晶形式并且又不丧失或破坏原颗粒尺寸的方法。

Description

稳定的结晶有机化合物的成形颗粒
发明背景
已知很多物质是有结晶倾向的，根据其结晶条件，它们以不同的方式结晶。由特定物质结晶产生的不同的结晶结构称作多晶型体或假多晶型体。也已知，当它们熔化并迅速冷却至低于其熔点，即熔化-冻凝时，形成大部分物质的原子或分子需要一些时间以其所处气氛最自然的顺序安排它们自己。因此，它们保持不稳定的无定形或半无定形状态或者构成亚稳态的多晶型体。
亚稳态的多晶型体可以是互变的，这是某些物质的一种特性，是指所述物质可以以一种以上晶形存在(Giron，在多晶型体和溶剂化物表征中的热分析和量热法，Thermochimica Acta，248(1995)1-59；Parker，科学和技术术语词典，McGraw Hill，Inc．，1984，541；Hancock等人，无定形状态在药剂体系中的特征和重要性，J．Pharm．Sci．，Vol 86，No．1，1997，1-12)。通常，互变物质的各种晶形或晶癖之间存在一定关系，一种晶形在转变点温度以上是稳定的而另一种晶形在转变点温度以下是稳定的。所以，晶癖是依赖于周围气氛条件不断变化的和可逆的。
亚稳态的多晶型体通常在一段时间内转换为更稳定的结构。该自然结晶过程称作“老化”，并且无需人的介入，在一段时间内自然发生。该自然“老化”过程通常是漫长的和不可预测的，因此费用大并且可能存在危险，特别是在药剂生产中。由于老化过程主要依赖于气氛因素，因此产生不可预测性。Yu，“由熔化数据推断多晶型体的热力学稳定性关系”，J．Pharm．Sci．，Vol 84，No．8，966-974(1995)。
然而，通常要求稳定的结晶物质具有最优并且可信赖生物活性和生物利用度。如果在全部结晶发生前，将亚稳态的颗粒，例如微球或小丸放到含水介质中，那么可能在大约几小时左右发生颗粒的变形或者甚至颗粒的全部破坏。
而且，特定物质的不同多晶型体将具有不同的溶解速度，这导致在不同批次的同一药物之间缺乏稳定性和丧失均匀性。例如，Haleblian等人报道过氟氢化泼尼松多晶型体之间溶解速率的差异。Haleblian等人“某些固相氟氢化泼尼松的分离和表征”，J．Pharm．Sci．，Vol．60，No．10，1485-1488(1971)。
就药用而言，获得稳定的结晶是特别重要的，因为给予治疗化合物通常需要适用于注射的在含水溶液中的悬浮液。即使不首先将所述化合物悬浮在含水介质中，但当给予病人时，它将接触到以水为基础的生物流体。这也适用于通过外科手术或其它方法放到身体里的小丸和植入物。为了确保成形颗粒的物理完整性和均匀释放活性剂，必需确保在给药前全部结晶。
某些工作者已经尝试通过诱导结晶来改善治疗化合物的稳定性。例如，Matsuda等人提出利用温度控制的分散干燥方法来改变结晶结构。Matsuda等人“喷雾干燥的苯基丁氮酮多晶型体的理化特性”，J．Pharm．Sci．，Vol 73，No．2，73-179(1984)。
然而，因为固体的溶解也涉及表面侵蚀，所以除了溶解度外，也必须考虑治疗颗粒的形状和大小。Carstensen，“固体和固体剂型的制药原理”，Wiley Interscience，63-65，(1977)。因此，当以固体或悬浮液形式给予药用化合物时，保持特定形状和大小成为确保控制和再现生物利用度和生物动力学的重要因素。
考虑到这些，Kawashima等人提出一种通过使用两种互不相容的溶剂和通过加热转化所得到的多晶型体来制备曲尼司特球形结晶的方法。Rawashima等人，“当通过两种溶剂改变球形结晶技术结晶时，曲尼司特无水合物和曲尼司特一水合物多晶型体的特性”，J．Pharm．Sci．，Vol 80，No．5，472-477(1981)。
也有人报道，通过加热可加速自然老化过程。Ibrahim等人，“苯基丁氮酮多晶形：结晶的性质和压缩行为”，J．Pharm．Sci．，Vol 66，No．5，669-673(1977)；Hancock等人，无定形状态在药剂体系中的特征和重要性，J．Pharm．Sci．，Vol 86，No．1，1-12(1997)。然而，在某些情况下需要加热，这样使得物质的完整性或形状得到折中。在使用加热的几种情况下，很难或者甚至不可能获得再现性结果、稳定性和将结晶大小控制在颗粒范围内。
另外，在某些情况下，特定物质最稳定的多晶型体是水合物，它表示不可能通过加热得到所需要的多晶型体，因为这样的结果导致脱水。此外，加热很少适用于在混合物情况下的稳定结晶。因此，作为获得稳定多晶型体的方法，加热法尽管优于老化法，但它受到明显的限制。
其它工作者研究了利用溶剂蒸气来诱导聚合物质的结晶。该成就包括被公认的结晶作用和聚合物机械性能的改变，如美国专利4，897，307中所述。也参见Muller，A．J．等人“结晶聚碳酸酯的熔化行为、机械性能和断裂”，Latinoamericana de Metalurgia yMateriales，5(2)，130-141(1985)；和Tang，F．等人“溶剂蒸汽对聚甲基丙烯酸甲酯中Pr／sub 4VOPe光学特性的影响”，Journal ofApplied Physics，78(10)，5884-7(1995)。
Tang等人利用有机溶剂蒸汽将聚合物基质Pr4VOPc染料(具有4个丙基取代基的氧钒基酞菁染料)从玻璃相I转化为结晶相II。Muller和Paredes描述了通过将溶剂或增塑剂并入无定形状态中来结晶聚碳酸酯聚合物。就本发明者所知，该方法还没有用于形成稳定的熔化-冻凝有机化合物和混合物的结晶。
发明概述
本发明提供可再生的、稳定的结晶性有机化合物颗粒。本发明稳定的结晶性有机化合物颗粒可能是均匀的单一有机化合物颗粒，或者它们可能是两种或多种有机化合物的混合物。本发明稳定的颗粒在长期贮藏期间，如在含水悬浮液中保持恒定的形状和大小。该稳定的颗粒可制成均匀的大小和形状，并且尽管长期贮藏，它们将保持所述大小和形状；因此在药物配制中是特别有利的。本发明进一步提供一种获得该可再生的、稳定的颗粒的方法。所述方法涉及将其中一种或多种有机化合物是以结晶、无定形或某种亚稳态形式存在的上述成型颗粒暴露到用溶剂蒸汽饱和的气氛中。所述溶剂是由一种或多种可溶解至少一种或多种有机化合物的液体构成的。
本发明方法可提供几点好处。因为该方法不驱逐水分子并因此在形成过程中可将水分子并入结晶网中，所以它适用于其中大多数稳定的多晶型体是水合物的物质。因为该方法避免使用高温，所以它适用于不耐热的物质。并且除了低共熔混合物-组合物外，该方法允许不能通过加热获得的、涉及物质混合物的稳定结构的形成。
更具体地，本发明涉及一种将无定形或亚稳态结晶有机化合物或混合物结晶或重结晶的方法。该方法包括步骤(i)、将所述化合物或混合物暴露到用一种或多种并且至少其中一种必须是所述化合物或混合物溶剂的液体蒸汽饱和的气氛中一定时间，使得在该时间内足以将所述亚稳态化合物或混合物转化为稳定的结晶化合物或混合物；和(ii)、回收稳定的、结晶化合物或混合物供贮藏或使用。
该方法可利用其中容积、温度、空气内含物和压力可被控制的任何室进行。所述室能包含用所需要的溶剂蒸汽饱和的空气。当蒸汽充满所述室并不引起所述室或颗粒表面凝聚时，达到饱和点。
优选地，将所述颗粒制成一定形状的颗粒，如微球、小丸或植入物形式。所制成的具有均匀的和可再生表面积的颗粒是特别优选的。这可能受熔化-冻凝的影响。此外，优选地，将所述成形颗粒制成具有均匀粒度或粒度范围的颗粒。为此，可使用美国专利5，633，014、5，643，604和5，360，616中所描述的方法，将所述文献引入本文仅供参考。或者，可使用任何适宜的、可产生亚稳态结晶团块的方法。如果所述方法涉及混合物的结晶，那么所述混合物可以是低共熔的或非低共熔的混合物。
利用任何适宜的方法将所述颗粒放在室或其它适宜的封闭空间，使得它们暴露在溶剂蒸汽中，但并不浸入或另外接触液体溶剂。所述颗粒是静止的或在室内移动。
按照本发明方法，实现结晶所必需的时间段将依赖于各种与所确立要素一致的理化特性而改变。例如，暴露的最佳时间将依赖于颗粒的形状和大小、颗粒的化学组成、颗粒的固态形式(即无定形形式、亚稳态结晶形式)、所使用溶剂的种类和浓度以及处理的温度而改变。通常几秒-48小时，或者更优选地1-36小时是适宜的。上述的颗粒部分结晶似乎不改变这些时间范围。最佳暴露时间将依赖于所使用的溶剂体系、待结晶有机化合物和其它变量而改变，并且在本领域普通技术人员已知的技术范围内。如下所述，通常24小时的暴露时间是有效的。
本发明的一点好处是它适用于不耐热的物质，这是因为本发明方法可避免使用高温。因此，可应用的温度范围较宽并且依赖于特定化合物。通常，蒸汽的温度足以使溶剂汽化，但低于颗粒的熔点。
在本发明方法中所使用的溶剂可以是任何可作为所关心的有机化合物溶剂的试剂。如本领域普通技术人员已知的那样，溶剂的选择将依赖于待稳定的化合物。所述溶剂的实例是常规的实验室液体溶剂如水、链烷烃、链烯烃、醇、酮、醛、醚、酯、各种酸包括无机酸、羧酸等、碱及其混合物。一些特定溶剂的实例是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙酸、盐酸、四氢呋喃、醚和混合醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、甲苯、二甲苯和苯。水是本发明溶剂／液体混合物中特别有用的组分，特别当物质的最稳定多晶型体是水合物时。通常，适用于所关心的化合物常规液体重结晶的溶剂适用于作为本方法的溶剂。
本发明稳定颗粒的构成化合物包括任何在标准温度和压力下能够以结晶固体形式存在的有机化合物。本发明优选的实施方案是由一种或多种能够形成稳定结晶固体的有机化合物构成的颗粒。优选地，所述稳定结晶固体是离散有机分子的点阵，即不是聚合体。
具有某些药理或治疗活性的有机化合物也是优选的。进一步优选的是易形成多晶型体的所述药理化合物。优选的实施方案还包括由甾类化合物或甾醇构成的颗粒，其中所述甾类化合物或甾醇包括雌激素、17β-雌二醇、睾酮(testerone)、孕酮、胆固醇或其混合物。这些混合物也可以包括奥沙米特／胆固醇、Niphedipine／胆固醇、阿司咪唑／胆固醇，它们含有非甾类化合物组分。本发明也提供其它有机化合物的稳定成形颗粒，例如西沙必利和奥沙米特。
由于本发明方法产生的无定形或亚稳态结晶有机化合物颗粒具有显著稳定性，所以本发明颗粒可贮藏在液体悬浮液如含水介质中，或者直接给予病人。由于本发明提供现存药理试剂的稳定形式，因此，本领域技术人员将懂得按照类似制剂的常规习惯来使用本发明颗粒，例如非肠道给予微球，通过植入物给予药理试剂等。
发明详述
正如引入各个公开或专利申请时具体和单独指出的那样，本文所引用的所有公开和专利申请都引入本文并以相同的程度供参考。
除非另外说明，本文所使用的所有技术和科学术语都具有本领域普通技术人员通常已知的相同的含义。尽管在本发明实施或测试中可使用任何与本文所描述的那些类似的或相当的方法和物质，但描述优选的方法和物质。
本发明提供一种或多种同素异形分子有机化合物稳定的成形颗粒。同素异形有机化合物是那些能够呈现两个或多个不同物理形式(例如，呈现不同的结晶形式或与结晶形式相对的无定形形式)的化合物。该同素异形物种也称作多晶型体或多晶型物种。
本发明贮藏稳定的成形颗粒可不包含或进一步包含制药领域中通常已知的可药用赋形剂、稳定剂和缓冲剂。
这些稳定的成形颗粒具有有益的理化性质组合。首先，通过可能不产生所述组成有机化合物最稳定结晶形式的方法将颗粒制成所需要的形状。然后所述颗粒经历固态结晶过程，其中所述过程产生呈现最稳定结晶结构的有机化合物并有利于保持原颗粒大小和形状。尤其，将所得到的产品制成由一种或多种各具有均匀结晶特性的分子有机化合物构成的并且具有高度贮藏稳定性的颗粒。
合并颗粒大小和形状的均匀性和成分有机化合物结晶结构的均匀性和稳定性可提供特有的可预测性和始终如一的生物利用度和相关的生物动力学。
更具体地，将颗粒预先制成所要求的规格，例如特定大小和形状的微球。然后，将颗粒经历使颗粒化合物稳定并且不丧失预先制成的大小和形状的固态结晶过程。所得到的颗粒具有较大的粒度和形状均匀性、更均匀的和可预测的溶解曲线和较大的贮藏稳定性，其中所述颗粒可以以各种形式贮藏，例如在液体悬浮液如含水介质或其它贮藏液体中，以冷冻干燥固体形式，或者独自以粉末或干燥固体形式贮藏。贮藏稳定的是指颗粒具有改善的，并且不丧失所要求的颗粒本身均匀的粒度和形状的保存期限。也就是说，如果所要求的颗粒形状是微球，那么在超过几年的一段时期内，颗粒将仍保持恒定大小的球形。
本文所使用的贮藏稳定的是指在至少一个月的一段时间内，颗粒仍保持其原大小和形状以及所述活性剂的药理学活性。
本发明也涉及一种将亚稳态化合物或化合物混合物的成形颗粒结晶而不溶解所述颗粒和丧失所要求的颗粒形状的方法。该结晶过程通过使所述颗粒暴露到用溶剂蒸汽饱和的控制气氛中来实现。所述气氛可不改变或在其它方面改变，例如改变压力、温度、惰性气体等。优选地，将控制气氛用溶剂蒸汽饱和但溶剂蒸汽不能太多以使所述溶剂凝聚。
更具体地，本发明方法涉及将成形颗粒中的无定形或亚稳态有机化合物结晶而不改变所述颗粒的直径(例如大小和形状)的方法，它包括：(i)将所述成形颗粒暴露到用液体蒸汽饱和的气氛中，所述液体是所述有机化合物的溶剂；和(ii)回收所述成形颗粒，其中所述有机化合物具有均匀的结晶结构。
换种方式表述，本方法涉及在限定大小和形状的颗粒中，将分子有机化合物固态结晶的方法，它包括：(i)将所述颗粒暴露到用所述有机化合物的溶剂蒸汽饱和的气氛中，和(ii)回收所述颗粒，其中在所述回收颗粒中的所述有机化合物具有均匀的结晶结构，并且所述回收颗粒保持所述大小和形状。保持所述颗粒的大小和形状是指颗粒尺寸的改变较小，例如不超过大约15％；并且优选地不超过大约10％。
本发明提供一种制造具有所需尺寸的颗粒而不涉及有机化合物的所得同素异形体的方法。将颗粒制成所需形状和尺寸后，可进行固态结晶以使有机化合物结晶成具有均匀晶体结构的贮存稳定的固态。此外，本发明的固态结晶可对由多于一种同素异形有机化合物构成的颗粒进行。
优选地，成形颗粒是微球；并且作为本方法的结果，微球的有机化合物被排列成单一的、均匀的结晶形式，并对微球的大小或形状无任何破坏。
就本发明的目的而言，术语“结晶”是指一个过程，通过该过程获得特定物质最稳定的多晶型体。重结晶是指与结晶类似的过程，除了颗粒中的有机化合物而非无定形物最初仅是由混合晶癖组成的部分结晶或由稳定性差的结晶形式组成的结晶。除非另外说明，术语结晶包括重结晶。
术语“固态结晶”是指在所结晶化合物没有宏观溶解的情况下进行的结晶过程。本文所使用的固态结晶包括一结晶过程，其中通过暴露到溶剂蒸汽中，成形颗粒中的有机化合物结晶或重结晶而不损失或改变颗粒的形状或大小。本领域技术人员将领会，尽管该结晶将引起微妙的分子间改变(例如产生或重排晶格结构)，但微观的和／或宏观的颗粒尺寸不会明显改变。
当用于指结晶气氛时，术语“饱和的”是指用于保留溶剂蒸汽的室或封闭空间内的气氛在汽相中包含最大量所述溶剂而不引起可见的室内表面上的凝聚。凝聚不包括不影响颗粒形状的微观的颗粒表面上的凝聚。
术语“溶剂”是指在标准温度和压力下并且能够溶解适宜量指定固体溶质的液体。所述固体溶质是特定有机化合物。固体的溶解度在0-100％范围改变，例如，参见“有机化合物的溶解度参数”，CRCHandbook of Chemistry and Physics，62d ed．，C-699，CRC Press；N．Irving Sax and Richard J．Lewis，Sr．，Hawley’s CondensedChemical Dictionary，11th ed．，1079(1987)。就本发明目的而言，认为液体是特定固体溶质的溶剂，前提条件是至少10％溶质溶解在所述液体中。
术语“颗粒”是指一种或多种有机化合物的许多分子的不连续聚集。本文所使用的颗粒可以是分子有序聚集(例如结晶的)或无序聚集(例如无定形的)，或者是它们的任一组合。除了别的之外，该术语包含微观以及宏观的颗粒如粉末、微球、小丸、植入物等。
优选地，颗粒是由微球组成的。本发明优选的微球大小为1微米-1毫米，更优选1-500微米，并且最优选1-100微米，特别是在人应用时。当颗粒是小丸形式时，该颗粒通常但并非必需是长1000-5000微米并且直径500-1000微米的圆柱体。这些颗粒在兽医领域可能具有重要的应用并且不用注射但沉积在皮肤下。
颗粒的大小和形状依赖于它的用法和组分有机化合物。例如，根据实际原因选择微球的大小，即适用于皮下注射针给药或适用于保持所要求溶解速度的颗粒大小。
术语“分子有机化合物”是指以稳定的离散分子(即非聚合体)存在并且当与许多完全相同的分子组合时能够呈现一种或多种有序结晶结构的有机化合物。因此，分子有机化合物不同于聚合物种。
术语“亚稳态”是指固体物质的假平衡状态，其中自由能含量高于平衡状态所包含的自由能含量。就我们的特定目的而言，“稳定的”物质或颗粒具有在标准气氛条件下，例如在湿气含量改变的空气中，其形状在很长一段时间段内保持不变的结晶结构。然而，应该知道，“稳定的”不是指无限的稳定，而是指足以使颗粒在贮藏直至其应用期间和在给予受试者后直至其全部溶解过程中都保持其结晶特性。
本发明也包含利用本方法获得的稳定的微球。优选地，所述微球包含可药用化合物。本发明微球和小丸用于人以及动物的治疗方案中。
例如，现在需要一种可将食物中甾类生长促进剂持续释放给动物以便促进所述动物生长的组合物。给予动物生长激素的量将依赖于特定动物的物种、激素、治疗期、动物的年龄和所需要的生长促进量。在美国专利5，643，595中讨论了使用激素组合物治疗动物时需要考虑的其它因素，将该文献引入本文供参考。尤其，通过改变颗粒的大小，可将本发明颗粒制成最佳的注射给药形式。
如上所述，本发明微球在含水液体中是稳定的，并因此可用于非肠道注射给药。给药方式包括但不限制于静脉内(IV)、动脉内(IA)、肌肉内(IM)、皮内、皮下、关节内、脑-脊髓内、硬膜外、腹膜内给药等。此外，本发明化合物可通过口服途径、以含水悬浮液或冷冻干燥产品形式给予。其它给药途径也是可接受的，包括局部应用到眼中，或者以小滴或雾的形式通过吸入给予。
本发明剂量形式可以采用在小瓶／安瓿中、准备制成悬浮液的微球粉末形式，或采用包装到可注射安瓿中或直接包装到注射器中、准备人用或兽医用的预先制成的悬浮液形式。悬浮液介质可以水、0．6％食盐水、包含缓冲剂、表面活性剂、防腐剂的油状物，它们通常由药学技术人员用于制备可注射物质或任何其它物质或组合物，它们不威胁悬浮液中所述物质的理化完整性并且适用于用药有机体。如果希望避免开始时在用药有机体体内介质中活性组分含量突然增加，则优选在备用悬浮液情况下，使用所述活性组分实际上不溶于其中的液体载体。在活性物质部分溶于微温但不溶于低温液体载体的情况下，从药理学观点出发，优选通过制备仅在注射时混合的、彼此分开的微球粉末和液体载体形式的制剂来避免形成沉淀(称作“结块”作用)。
在兽医应用中，如果所需要的作用持续时间很长(例如成年雌性动物的哺乳期)，那么可使用几百微米的直径。如果为了让病人感觉舒适而要求限制注射器针头的直径，那么微球的直径应该限制到300微米并且更优选到100微米。相反，如果作用持续时间很短(例如24小时生理节奏期)，那么微球的直径可以减少到5微米。
对大多数人的应用来说(活性组分作用持续时间在24小时生理节奏期至月经周期之间)，优选使用直径在5-100微米的微球，这依赖于活性物质／载体物质的组合。
可在生产过程中，通过已知的方法，例如通过旋流分离器、通过空气吸入法筛分或通过在含水介质中筛分，按照微球的直径来分离所述微球。实际上，如果70％以上微球的直径在指定直径的70％-130％范围，这已经足够了。如果需要，可通过将具有适宜的不同直径批次的微球混合来接近通过所建议的用法测定的理想溶解曲线。此外，不符合规格的颗粒可重新利用。
在含至少一种溶剂的蒸汽存在下，固态物质结晶的机理还没有建立起来。如果认为是溶剂的作用，那么结晶过程完全符合在饱和溶液和在分子流动性中应用的传统原理。可能发生某些分子旋转或转移运动，这似乎依赖于所使用的特定类型的溶剂和汽化温度。Hancock等人，“无定形状态在药剂体系中的特征和意义”，J．Pharm．Sci．，Vol86，No．1，1-12(1997)。然而很清楚，获得结晶的温度大大低于玻璃转变温度并且事实上仅与溶剂蒸汽压所需要的温度一致。
尽管不希望受任何其它理论的束缚，但我们认为，溶剂的蒸汽分子也许在待结晶颗粒表面形成溶剂的微量凝聚和微小蓄积，因此给形成有组织结构(例如结晶区域)的固体颗粒的表面分子带来足够的能量。
出于同样原因，当需要稳定的多晶型体时，如果蒸汽中存在，那么水分子可用于形成水合物。
一旦在表面开始组织和／或水吸收过程，那么结晶过程可能逐渐延伸到颗粒内部而不需要与溶剂接触或溶解在溶剂中。
如果这是正确的，那么有两个事实似乎显示这些微量凝聚或分子附聚是极其微小的。首先，如果在颗粒表面发生很多溶剂凝聚，那么溶剂将至少将它部分溶解并且改变它的形状。为了避免任何部分溶解作用，由蒸汽沉积的量必须极其微小。
第二，在暴露到溶剂蒸汽中时，由于颗粒的粒度小和数量大，它们不可避免地彼此接触。如果存在颗粒的任何表面溶解，正如如果所沉积蒸汽的量不是很微小的话，会发生的那样，那么颗粒可能趋向于彼此粘着并且成块或成团。在本文所描述的条件下，这种情况不会发生。
实施例
下列实施例用于说明怎样按照本发明方法，将物质或物质的混合物从亚稳态转化为更稳定的结晶结构。
实施例1：17β雌二醇微球
将该物质和其它物质熔化／喷雾成小滴，然后冻凝成微球，该微球悬浮在水介质中时形成可延期释放的注射剂。
将17β雌二醇的喷雾小滴在-50℃下冻凝后得到的17β雌二醇的微球显示含高比例的无定形物质。
充分加热这些微球使得无定形物质结晶成为无水多晶型体。然而，尽管完全结晶，但这些微球在室温下是稳定的但当放在水中时是不稳定的，因为稳定的多晶型体是半水合物(Salole，雌二醇的理化性质，J．-Pharm-Biomed-Anal．，1987：5(7)，635-648；Jeslev等人，有机相分析，II．两种意外的假多晶情形，Arch．Pharm．Chemi．Sci．Ed．，1981，9，123-130)。因此，在水溶液中，物质自动恢复到该更稳定的多晶型体并且在这样做的过程中将其结晶排列重构成与微球不同的形状。
当将微球放在大约7升接受器中并且在20-25℃下，在13．5ml保存在多孔的纤维素材料中的乙醇和水混合物(50-50)的蒸汽中暴露24小时后，在蒸汽存在下，最初的无定形微球直接结晶成稳定的半水合物多晶型体并且当此后再放到水中时是稳定的。
为了评估结晶的17β雌二醇微球的稳定性，将该微球放在40℃的水溶液中并在274天后通过光学显微镜观察。因此，可利用光学显微镜验证含半水合物形式的微球在水中的稳定性。
微球中残留的乙醇低于0．01％。
实施例2：睾酮微球
已经有人报道过，睾酮具有几个多晶型体，其中两个水合物形式在水中是稳定的(Frokjaer等人，差示扫描量热法在测定亚稳态药物溶解度中的应用，Arch．Pharm．Chemi．Sci．Ed．，2，1974，50-59；Frokjaer等人，涉及亚稳态药物同时相转变的溶解行为，Arch．Pharm．Chemi．Sci．Ed．，2，1974，79-54；Thakkar等人，睾酮的胶束增溶III。睾酮在所选择的表面活性剂的水溶液中的溶解行为，J．Pharm．Sci．，Vol 58，No．1，68-71)。
通过与17β雌二醇相同的喷雾／冻凝过程立即制备的睾酮微球显示含有同样高含量的无定形物质。将微球在117℃下加热23小时，它们结晶为无水多晶型体，该无水多晶型体与商品原材料中所见到的类似。然而，当将这些微球放在水中时，该无水多晶型体自发地转化为水合结构，这是导致微球丧失其形状的转化。
相反，当将这些微球放在大约7升的接受器中并在20-25℃下，在40ml保存在多孔的纤维素材料中的丙酮和水混合物(80-20)的蒸汽中暴露24小时后，在蒸汽存在下，最初的无定形微球直接结晶成上述稳定的水合物多晶型体。当放在水中时，这些结晶颗粒表现显示具有贮藏稳定性。
为了评估睾酮微球的稳定性，将该微球放在40℃的水溶液中并在54天后通过光学显微镜观察。为了比较，将非结晶的睾酮微球(仅熔化-冻凝)也放在水溶液中并在40天后观察。通过比较光学显微镜照片可见，与非结晶的微球相比，包含水合物多晶型体的微球在水中的稳定性是显而易见的。
微球中残留的乙醇低于0．01％。
实施例3：孕酮微球
通过与上述物质相同的喷雾／冻凝过程立即制备的睾酮微球显示含有多晶型体I和II结晶。已经有人报道，孕酮没有水合物多晶型体。
然而，当将这些微球放在大约7升的接受器中并在20-25℃下，在13．5ml保存在多孔的纤维素材料中的乙醇和水混合物(50-50)的蒸汽中暴露4小时后，在蒸汽存在下，最初的无定形微球直接结晶成稳定的多晶型体I，并当此后再放到水中时是稳定的。
为了评估结晶孕酮微球的稳定性，将该微球放在40℃的水溶液中并在187天后通过光学显微镜观察。
也应该注意，在孕酮情况下，使用溶剂蒸汽也引起在喷雾-冻凝后得到的结构混合物中存在的多晶型体II转化为多晶型体I，如可通过DSC观察到。
此外，在孕酮情况下，暴露到溶剂蒸汽中也可以通过使用流动系统成功地获得。将微球放在1．6升以5转／分钟速度旋转的密封结晶室中并与乙醇蒸汽接触24小时。
在两次实验中，微球中残留的乙醇低于0．01％。
实施例4：阿司咪唑微球
为了证明本发明方法在形成稳定的除甾类化合物和甾醇外有机化合物结晶方面是成功的，将阿司咪唑微球进行溶剂蒸汽处理。
通过与上述物质相同的喷雾／冻凝过程立即制备的阿司咪唑微球也显示含有高含量的无定形物质。然而，当将100mg微球放在大约0．5升的接受器中并在30℃下，在0．5ml保存在多孔的纤维素材料中的乙酸乙酯蒸汽中暴露24小时后，在蒸汽存在下，最初的无定形微球直接结晶成稳定的多晶型体。在另一使用丙酮的实验中得到类似的结果。
为了评估阿司咪唑微球的稳定性，将该微球放在40℃的水溶液中并在76天后通过光学显微镜观察。
实施例5：阿司咪唑小丸
在阿司咪唑小丸情况下，通过将熔化的原材料在-50℃下冻凝立即制备的小丸显示含有高含量的无定形物质。然而，将在大约0．5升的接受器中的150mg阿司咪唑小丸在30℃下暴露到包含在多孔的纤维素材料中的乙酸乙酯的蒸汽中24小时导致小丸结晶而对颗粒的形状无任何改变。在另一使用丙酮的实验中得到类似的结果。
实施例6：胆固醇微球
通过与上述物质相同的喷雾／冻凝立即制备的胆固醇微球显示含有无定形物质。已经有人报道，胆固醇没有多晶型体。
当将100mg该微球放在大约0．5升的接受器中并且在30℃下，在1ml保存在多孔的纤维素材料中的乙酸蒸汽中暴露8小时后，最初的无定形微球完全结晶。
物质混合物的结晶
在熔化冻凝成形的组分颗粒中混合不同的物质可提供重要的好处。其中包括：调整溶解速率、降低熔点、稀释活性组分、改善主要组分的化学稳定性等。因此，将由物质混合物构成的颗粒结晶的能力很重要地增加了熔化冻凝固体在卫生和其它领域的应用范围。
很多物质的混合物可熔化并冻凝。然而，由于各组分具有不同的颗粒特性，当冻凝时，该混合物趋向于形成复杂的亚稳态结构并且除了低共熔混合物外，使它们结晶是可能的，因为在达到转变点温度前，所述物质中的一种可能熔化。
如上所述，包含许多同素异形有机化合物的颗粒也适用于本发明固态结晶。该结晶完全并且所得到的颗粒在通常的贮藏和使用温度下、在水和干燥气氛中都是稳定的。
实施例7：40％17β雌二醇和60％胆固醇混合物的微球
通过将各组分熔化在一起得到该混合物的微球并且如果是纯物质，那么将它们喷雾成小滴并冻凝成微球。最初，它们显示含有高含量无定形物质。
当将这些微球放在大约7升的接受器中并在30℃下，在8ml保存在多孔的纤维素材料中的乙醇蒸汽中暴露24小时后，在蒸汽存在下，最初的无定形微球完全结晶。
将微球在60℃下真空干燥24小时并且微球中残留的乙醇低于0．01％。
为了评估微球的稳定性，将本发明非结晶微球(仅熔化-冻凝)和微球分别放在40℃的水溶液中并在82天后通过光学显微镜观察。正如通过光学显微镜观察到的，当放在水中时，本发明结晶微球保持是稳定的，而非结晶微球不是。
体内稳定性
在缓释的注射或植入药物情况下，为了保证需要的释放速度和作用的再现性，在给予病人后，颗粒保持其物理完整性是重要的。因此，用雄性新西兰兔来核对在上述实施例中描述的颗粒的体内稳定性。
在肌肉注射后1、4、7和14天拍摄的光学显微镜照片显示微球一直保持其完整性直至最后溶解。为了进行比较，将未结晶的微球也通过注射给予。它们的光学显微镜照片显示这些微球变成非球形的形状。
实施例8：10％17β雌二醇和90％胆固醇混合物的微球
如上述实施例所述，通过将各组分熔化在一起得到该混合物的微球，将它们喷雾成小滴并冻凝成微球。最初，它们显示含有高含量无定形物质。
当将这些微球放在大约7．0升的接受器中并在5℃下，在8ml保存在多孔的纤维素材料中的乙醇蒸汽中暴露24小时后，在蒸汽存在下，最初的无定形微球完全结晶。
后来将微球在60℃下真空干燥24小时并且微球中残留的乙醇低于0．01％。
为了评估结晶微球的稳定性，将它们放在40℃的水溶液中并在141天后通过光学显微镜观察。
实施例9：95．2％孕酮和4．8％17β雌二醇混合物的微球
如上述实施例所述，通过将各组分熔化在一起得到该混合物的微球，将它们喷雾成小滴并冻凝成微球。最初，它们显示含有高含量无定形物质。
当将所述微球放在大约7升的接受器中并在20-25℃下，在2ml保存在多孔的纤维素材料中的乙醇蒸汽中暴露24小时后，在蒸汽存在下，最初的无定形微球完全结晶。
后来将微球在60℃下真空干燥24小时并且微球中残留的乙醇低于0．01％。
实施例10：60％孕酮和40％胆固醇混合物的微球
如上述实施例所述，通过将各组分熔化在一起得到该混合物的微球，将它们喷雾成小滴并冻凝成微球。最初，它们显示含有高含量无定形物质。
当将所述微球放在大约7升的接受器中并在30℃下，在2ml保存在多孔的纤维素材料中的乙醇蒸汽中暴露24小时后，在蒸汽存在下，最初的无定形微球完全结晶。
后来将微球在60℃下真空干燥24小时并且微球中残留的乙醇低于0．01％。
因此很清楚，本发明方法广泛地适用于形成在水溶液中保持其形状的各种有机化合物和混合物的稳定的结晶颗粒、微球和小丸。因此，本发明方法应该在生产药物和药物组合物中有重要用途，特别当治疗要求给予缓释制剂形式的药物时。
尽管本文说明或描述了本发明的某些实施方案，但本领域技术人员显而易见，可将所述结晶过程进行各种改变，而这并不背离本发明精神和范围。

Claims (25)

1、一种在限定大小和形状的颗粒中实现同素异形分子有机化合物固态结晶的方法，它包括：(i)将所述颗粒暴露到用所述有机化合物的溶剂饱和的气氛中；和(ii)回收所述颗粒，其中在所述回收颗粒中的所述有机化合物具有均匀的结晶结构，并且所述回收颗粒保持所述大小和形状。
2、权利要求1的方法，其中所述颗粒选自冷冻干燥固体、小丸和植入物。
3、权利要求1的方法，其中所述颗粒是微球。
4、权利要求1的方法，其中所述颗粒是直径在大约1-1000微米的微球。
5、权利要求1的方法，其中所述颗粒是直径在大约10-300微米的微球。
6、权利要求1的方法，其中通过将所述有机化合物熔化-冻凝成微球，首先形成所述颗粒。
7、权利要求1的方法，其中所述溶剂选自水、乙醇、丙酮、乙酸、甲苯、苯。
8、权利要求1的方法，其中所述有机化合物是表现多形性的药物治疗剂。
9、权利要求1的方法，其中所述有机化合物是甾醇或甾类化合物。
10、权利要求9的方法，其中所述甾醇或甾类化合物选自17-β-雌二醇、雌激素、睾酮、孕酮、胆固醇及其混合物。
11、权利要求1的方法，其中将所述气氛保持在足以引起所述溶剂汽化，但低于所述有机化合物熔点的温度下。
12、权利要求1的方法，其中将所述回收颗粒随后以干燥形式或在含水介质中贮藏。
13、一种贮藏稳定的、具有限定大小和形状并且包含具有均匀结晶结构的同素异形有机化合物的颗粒，当在含水介质中贮藏至少大约一个月时，所述有机化合物保持所述结晶结构，并且所述颗粒保持所述大小和形状。
14、权利要求13的颗粒，它包含许多同素异形有机化合物。
15、权利要求13的颗粒，它还包含一种选自药物赋形剂、缓冲剂、稳定剂及其混合物的添加剂。
16、权利要求13的颗粒，其中所述颗粒是微球。
17、权利要求13的颗粒，其中所述颗粒是直径在大约1-1000微米的微球。
18、权利要求13的颗粒，其中所述颗粒是直径在大约10-300微米的微球。
19、权利要求13的颗粒，其中所期望的同素异形有机化合物结晶形式是水合物。
20、权利要求13的颗粒，其中所述同素异形有机化合物是甾类化合物或甾醇。
21、权利要求20的颗粒，其中所述甾类化合物或甾醇选自17-β-雌二醇、雌激素、睾酮、孕酮、胆固醇及其混合物。
22、权利要求13的颗粒，其中所述同素异形有机化合物是阿司咪唑、西沙必利或奥沙米特。
23、一种实现含至少一种同素异形分子有机化合物的混合物固态结晶的方法，其中所述混合物冻凝为限定大小和形状的颗粒，该方法包括：(i)将所述颗粒暴露到用所述有机化合物的溶剂饱和的气氛中；和(ii)回收颗粒，其中在所述回收颗粒中的所述有机化合物具有均匀的结晶结构，并且所述回收颗粒保持所述大小和形状。
24、权利要求23的方法，其中包含至少一种同素异形有机化合物的所述混合物包含甾族组分。
25、权利要求24的方法，其中所述混合物选自奥沙米特／胆固醇、Niphedipine／胆固醇和阿司咪唑／胆固醇。
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