RU2331410C2

RU2331410C2 - Способ получения фармацевтических мультичастиц

Info

Publication number: RU2331410C2
Application number: RU2006119446/15A
Authority: RU
Inventors: Лиа Элизабет ЭППЕЛ (GB); Лиа Элизабет ЭППЕЛ; Маршалл Дэвид КРЮ (GB); Маршалл Дэвид Крю; Дуэйн Томас ФРИСЕН (GB); Дуэйн Томас ФРИСЕН; Родерик Джек РЭЙ (GB); Родерик Джек РЭЙ
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 2003-12-04
Filing date: 2004-11-24
Publication date: 2008-08-20
Also published as: PL1691787T3; TWI270381B; RU2006119446A; AU2004294817B2; KR20060109479A; AR046467A1; BRPI0417360A; PT1691787E; ZA200604016B; DE602004014805D1; EP1691787B1; EP1691787A1; NO20063113L; SI1691787T1; US20050181060A1; AU2004294817A1; IL175655A0; WO2005053655A1; KR100844628B1; ATE399536T1

Abstract

Изобретение относится к области медицины. Описан способ получения мультичастиц лекарственного средства с улучшенным кристаллическим состоянием лекарственного средства, включающий в себя модификацию обычного способа плавления-застывания путем добавления летучих соединений либо к расплавленной смеси, либо к среде технологического процесса, либо и к тому, и к другому. Предложенный способ позволяет сформировать мультичастицы, содержащие лекарственное средство, где превращение лекарственного средства в другую кристаллическую форму или в аморфное состояние сохраняется на приемлемо низких уровнях. 16 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Предпосылки к созданию изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения мультичастиц, содержащих лекарственное средство в кристаллической форме, суспендированное в носителе таким образом, что сохраняется желаемая кристаллическая форма лекарственного средства в мультичастице.

Хорошо известно, что некоторые лекарственные средства могут существовать в нескольких различных кристаллических формах. Конкретным примером лекарственного средства, которое может существовать в одной из нескольких кристаллических форм, является азитромицин, для которого на сегодняшний день было установлено, по меньшей мере, 13 различных кристаллических форм. Смотри общедоступную публикацию патентной заявки США № 20030162730.

Также хорошо известно, что различные кристаллические формы лекарственного средства могут обладать различными свойствами. Например, различные кристаллические формы могут меняться по растворимости в воде, физической стабильности (степень, до которой данная форма остается в своем кристаллическом или аморфном состоянии), химической реакционной способности и терапевтической эффективности.

Кристаллические лекарственные средства можно вводить в виде мультичастиц. Мультичастицы содержат множество частиц, совокупность которых представляет заданную терапевтически применимую дозу лекарственного средства. Другие примеры мультичастиц представлены, например, в Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994) и Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989).

Особенно эффективный способ формирования мультичастиц представляет собой способ плавления-застывания. Этот способ включает в себя формирование расплавленной смеси, содержащей лекарственное средство в кристаллической форме и носитель, распыление смеси для образования капель и охлаждение капель с получением мультичастиц. Одной проблемой, возникающей при формировании мультичастиц с помощью способа плавления-застывания, является то, что исходная кристаллическая форма лекарственного средства подвергается изменению из желаемой кристаллической формы в другую, менее желаемую форму.

Превращение лекарственного средства из одной кристаллической формы в другую во время способа, используемого для формирования мультичастиц, может быть нежелательным по одной из нескольких причин. Лекарственное средство в одной кристаллической форме может обладать свойствами, которые лучше свойств, присущих другой кристаллической форме, например, более высокая растворимость в воде одной формы по сравнению с другой. Альтернативно, в том случае, когда лекарственное средство становится аморфным или превращается в другую кристаллическую форму, его химическая стабильность может быть хуже; например, аморфное состояние или другая кристаллическая форма может быть более реакционно-способной в отношении носителя или более подвержена окислению, чем желаемая кристаллическая форма. Кроме того, некоторые кристаллические формы могут иметь различную биодоступность.

Таким образом, необходим способ формирования мультичастиц, содержащих лекарственное средство, где превращение лекарственного средства в другую кристаллическую форму или в аморфное состояние сохраняется на приемлемо низких уровнях.

Краткое изложение сущности изобретения

Некоторые кристаллические лекарственные формы содержат в кристаллической структуре группы летучих соединений. Примеры таких кристаллических форм и их соответствующих групп летучих соединений включают в себя гидраты, которые содержат в себе воду; сольваты, которые содержат в себе растворитель и солевую форму, содержащую противоион, способный превращаться в летучие соединения, например, ацетат или гидрохлорид. Азитромицин в форме кристаллического дигидрата является примером кристаллической формы, которая содержит летучее соединение воды. Примером солевой формы кристаллического лекарственного средства, включающей в себя противоион, способный превращаться в летучее соединение, является цетиризина гидрохлорид, который включает в себя хлорид-противоион в качестве летучего соединения. Одним механизмом, который приводит к изменению формы некоторых лекарственных средств во время способа плавления-застывания, является способ, при котором кристаллическая форма лекарственного средства теряет такие летучие соединения и превращается из исходной или желаемой кристаллической формы в другую кристаллическую форму или в аморфное состояние.

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу плавления-застывания для формирования мультичастиц, содержащих лекарственное средство в кристаллической форме, где кристаллическая форма лекарственного средства содержит летучие соединения, то есть добавление летучих соединений либо к расплавленной смеси лекарственного средства и носителя, либо к среде в контакте с расплавленной смесью (i) во время формирования расплавленной смеси, либо (ii) во время ее формирования в капли, либо (iii) во время как (i), так и (ii). Предпочтительно достаточное количество летучих соединений добавляют таким образом, что активность летучих соединений в расплавленной смеси и/или в среде является равной или превышает активность летучих соединений в кристаллической форме лекарственного средства при максимальной температуре способа плавления-застывания. Нежелательное превращение кристаллических форм лекарственных средств в другие формы удерживается на приемлемых уровнях путем добавления летучих соединений, которые эффективно поддерживают высокую активность летучих соединений в расплавленной смеси или в среде при контакте с расплавленной смесью, или в обоих случаях, тем самым удерживая непосредственную причину исчезновения летучих соединений из желаемой кристаллической формы на низком уровне, что, в свою очередь, сохраняет лекарственное средство в желаемой кристаллической форме во время формирования мультичастиц, таким образом формируя мультичастицы, в которых лекарственное средство находится по существу в своей кристаллической форме.

В отдельном варианте осуществления мультичастицы формируют с использованием способа плавления-застывания, включающего в себя стадии: (a) использование лекарственного средства, которое может существовать в кристаллической форме, содержащей летучие соединения, имеющие давление пара по меньшей мере 0,01 атмосферы при температуре процесса T; (b) формирование расплавленной смеси, содержащей лекарственное средство и носитель при той же температуре T; (c) формирование капель из расплавленной смеси; (d) отверждение капель в среде замораживания с получением мультичастиц, содержащих лекарственное средство и носитель и (e) добавление некоторого количества летучих соединений по крайней мере на одной из стадий (b), (c) и (d). Лекарственное средство исходно может находиться в виде (1) кристаллической формы лекарственного средства, (2) смеси кристаллических форм лекарственного средства, (3) лекарственного средства в аморфном состоянии или (4) любой комбинации (1), (2) или (3). Количество летучих соединений, добавляемых на стадии (e), достаточно для обеспечения относительной степени улучшения кристаллизации лекарственного средства по меньшей мере 1,1 по сравнению с мультичастицами, изготовленными с использованием способа сравнения. Способ сравнения представляет собой способ, описанный выше, но без добавления летучих соединений.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Мультичастицы, изготовленные с помощью способа по настоящему изобретению, содержат кристаллическое лекарственное средство и носитель.

Термин «мультичастицы» означает лекарственную форму, содержащую множество частиц, совокупность которых представляет заданную терапевтически применимую дозу лекарственного средства. Средний диаметр частиц главным образом составляет примерно от 40 до примерно 3000 мкм, предпочтительно примерно от 50 до примерно 1000 мкм и наиболее предпочтительно примерно от 100 до примерно 300 мкм. Хотя мультичастицы могут иметь любую форму и структуру, предпочтительно, чтобы они были сферическими с гладкой структурой поверхности. Данные физические характеристики направлены на улучшение свойств текучести, «разжевывания», облегчения глотания и облегчения равномерности покрытия, при необходимости.

Используемый в настоящем изобретении термин «примерно» означает заданное значение ±10% от заданного значения.

Лекарственные средства

Мультичастицы, изготовленные с помощью способа по настоящему изобретению, содержат лекарственное средство. Используемый здесь термин «лекарственное средство» включает в себя в качестве примера и без ограничения любое физиологически или фармакологически активное вещество, которое оказывает местный или системный эффект у животных. Термин «животные» включает в себя млекопитающих, в том числе людей и других животных.

По меньшей мере 70 мас.% лекарственного средства, присутствующего в мультичастицах, сформированных в соответствии со способом по данному изобретению, будет находиться в желаемой кристаллической форме. Предпочтительно лекарственное средство в композиции является «по существу кристаллическим», означая, что количество лекарственного средства в желаемой кристаллической форме в мультичастице по меньшей мере составляет примерно 80 мас.%. Более предпочтительно лекарственное средство в композиции является «почти полностью кристаллическим», означая, что количество лекарственного средства в желаемой кристаллической форме по меньшей мере составляет около 90 мас.%. Наиболее предпочтительно лекарственное средство в мультичастице является «преимущественно кристаллическим», означая, что количество лекарственного средства в желаемой кристаллической форме в мультичастице по меньшей мере составляет около 95 мас.%.

Лекарственным средством может быть любое лекарственное средство, которое можно применять в кристаллической форме в мультичастицах и в котором желаемая кристаллическая форма содержит летучие соединения. Летучими соединениями может быть вода или растворитель или может быть противоион, способный превращаться в летучую форму. В основном, летучие вещества должны быть достаточно летучими, чтобы значительная часть летучих веществ утрачивалась за период около 30 минут, если лекарственное средство в кристаллической форме сохраняется в открытом контейнере при максимальной температуре процесса плавления-застывания. Главным образом это означает, что давление пара свободной формы летучих веществ по меньшей мере составляет 0,01 атм при максимальной температуре процесса плавления-застывания. Предпочтительно давление пара свободной формы летучих веществ составляет, по меньшей мере, 0,05 атм и более предпочтительно, по меньшей мере, 0,1 атм.

Примерами кристаллических форм, содержащих воду в качестве летучего вещества, являются гидраты лекарственных средств, такие как моногидраты, дигидраты, полугидраты, полуторные гидраты и т.д. Примеры лекарственных средств, которые могут существовать в кристаллических формах, содержащих воду, включают в себя азитромицина дигидрат, силденафила дигидрат, доксициклина моногидрат, пенициллина G бензатин тетрагидрат, амоксициллина тригидрат и аторвастатина кальция тригидрат.

Другими примерами летучих веществ являются растворители, присутствующие в сольватированных кристаллических структурах. Такие растворители включают в себя этанол, н-пропанол, изопропанол, пропиленгликоль, циклогексан, тетрагидрофуран, ацетон и ацетонитрил. Кристаллическая форма также может включать в себя два или более летучих растворителей или один или несколько летучих растворителей и воду. Примеры лекарственных средств, которые могут существовать в виде кристаллосольватов, включают в себя азитромицина моногидрат/моноциклогексан сольват, азитромицина моногидрат/полуэтанол сольват, азитромицина моногидрат/монотетрагидрофуран сольват, азитромицина моногидрат/полу-н-пропанол сольват и доксициклин HCl полуэтанолат полугидрат.

Другим примером летучих веществ является хлорид-противоион, который может образовывать гидрохлоридные соли с оснóвными (щелочными) лекарственными средствами. В некоторых режимах изготовления гидрохлоридную соль удаляют из кристалла лекарственного средства с выделением свободной HCl и изменением кристаллической структуры лекарственного средства. Примеры лекарственных средств, которые могут существовать в кристаллических формах, содержащих хлоридион, включают в себя цетиризина HCl, зипразидона HCl, псевдофедрина HCl, сертралина HCl, празозина HCl, донепезила HCl, доксициклина HCl, полуэтанолата полугидрат и доксепина HCl.

Еще одним примером летучих соединений является ацетатный противоион, который может образовывать ацетатные соли с основными (щелочными) лекарственными средствами. В некоторых условиях получения ацетатную соль удаляют из кристалла лекарственного средства с выделением свободной уксусной кислоты и изменением кристаллической структуры лекарственного средства. Примеры лекарственных средств, которые могут существовать в кристаллической форме, содержащие ацетатный ион, включают в себя мегстриола ацетат, флудрокортизона ацетат, мафенида ацетат, норетиндрона ацетат и кортизона ацетат.

Предпочтительные классы лекарственных средств включают в себя, но не ограничиваются ими антигипертензивные средства, седативные, противосудорожные, средства, снижающие уровень глюкозы в крови, противоотечные средства, антигистаминные средства, средства против кашля, противоопухолевые средства, бета-блокаторы, противовоспалительные средства, антипсихотические средства, средства, усиливающие познавательную функцию, антиатеросклеротические средства, средства, снижающие содержание холестерина, средства против ожирения, средства для лечения аутоиммунных заболеваний, средства для лечения импотенции, антибактериальные и противогрибковые средства, снотворные, средства для лечения болезни Паркинсона, средства для лечения болезни Альцгеймера, антибиотики, антидепрессанты и противовирусные средства, ингибиторы гликоген-фосфорилазы и ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина.

Предпочтительным лекарственным средством для применения в настоящем изобретении является азитромицин. Азитромицин представляет собой международное непатентованное название для лекарственного средства 9a-аза-9a-метил-9-дезоксо-9a-гомоэритромицина A, соединение с широким спектром противомикробной активности, производное эритромицина А. Соответственно, азитромицин и некоторые его производные используют в качестве антибиотиков. Азитромицин может существовать в различных кристаллических формах, включая широкий ряд гидратов, сольватов и солевых форм. Данное изобретение подходит для всех этих форм, где кристаллическая форма содержит летучие соединения, описанные выше. Различные полиморфные формы кристаллического азитромицина описаны в публикации патентной заявки США № 20030162730, опубликованной 28 августа 2003; патентах США № 6365574 и 6245903; публикациях патентных заявок США № 20010047089, опубликованной 29 ноября 2001, и 20020111318, опубликованной 15 августа 2002; и публикациях международных заявок № WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 и WO 02/42315. В предпочтительном варианте осуществления азитромицин находится в форме кристаллического дигидрата, описанного в патенте США № 6268489.

Способ плавления-застывания

Мультичастицы формируют, используя способ плавления-застывания, включающий в себя три основных стадии: (1) формирование расплавленной смеси, содержащей кристаллическое лекарственное средство и носитель; (2) распыление расплавленной смеси с получением капель и (3) отверждение капель с получением мультичастиц. Авторы данного изобретения обнаружили, что одним ключевым моментом для сохранения желаемой кристаллической формы лекарственного средства во время способа плавления-застывания является сохранение высокой активности летучих соединений в расплавленной смеси или в атмосфере и/или жидкости, с которой расплавленная смесь приходит во взаимодействие или как в смеси, так и в атмосфере смеси. Активность летучих соединений в расплавленной смеси и/или в атмосфере предпочтительно поддерживается таким образом, чтобы она была равной или превышала таковую в желаемой кристаллической форме лекарственного средства. Это обеспечивает то, что летучие соединения, находящиеся в кристаллической форме лекарственного средства, остаются в равновесии с расплавленной смесью и/или атмосферой, тем самым предотвращая потерю летучих соединений из желаемой кристаллической формы лекарственного средства в расплавленную смесь и/или атмосферу.

Используемый здесь термин «активность» летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве представляет собой относительный показатель свободной энергии летучих соединений в конкретном состоянии и равен отношению летучести летучего соединения в равновесии с летучими соединениями в кристаллическом лекарственном средстве, разделенному на летучесть чистого летучего соединения в условиях технологического способа. В упрощенной терминологии активность представляет собой концентрацию летучих соединений, приведенную к (i) концентрации чистого жидкого или чистого твердого летучего вещества или (ii) давлению пара летучего вещества в равновесии с чистым твердым или чистым жидким летучим веществом в зависимости от температуры. Во многих случаях активность летучих веществ может быть приближенно описана отношением парциального давления в равновесии с летучими веществами в кристаллическом лекарственном средстве, разделенным на насыщенное давление пара в условиях технологического способа. Смотри, например, Lewis et al., Thermodynamics (1961).

Активность летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве в условиях технологического способа можно определить экспериментально, например, с помощью теста адинамического поглощения пара следующим образом. Образец кристаллического лекарственного средства, содержащего летучие соединения, помещают в камеру, содержащую атмосферу, насыщенную летучими соединениями при температуре и абсолютном давлении, которые используют во время обработки расплавленной смеси. Образец оставляют для уравновешивания с теми условиями, а затем регистрируют массу образца. При поддерживании температуры и абсолютного давления в атмосфере массу кристаллического лекарственного средства контролируют как снижение парциального давления летучих соединений в атмосфере камеры. Когда парциальное давление летучих соединений в камере снижается ниже уровня, равного активности летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве, образец начнет терять массу, поскольку кристаллическая структура теряет летучие соединения. Из этих данных можно определить активность летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве в условиях технологического процесса. Специалисту в данной области будет понятно, что следует соблюдать осторожность во время такой оценки, чтобы убедиться, что все летучие соединения, не являющиеся частью кристаллической структуры лекарственного средства (например, летучие соединения, абсорбированные или конденсированные на поверхности кристаллов лекарственного средства), учитываются.

Другим способом определения активности летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве в условиях технологического способа является определение изменения кристаллического состояния лекарственного средства в зависимости от количества летучих соединений, присутствующих в расплавленной смеси. Готовят серию смесей кристаллического лекарственного средства, носителя и различных количеств летучих соединений и помещают в герметичные контейнеры. Затем контейнеры нагревают до температуры технологической обработки, используемой для формирования мультичастиц, и удерживают при этой температуре в течение некоторого времени, например 90 минут. В течение этого времени можно взять пробу атмосферы контейнера, т.е. «свободного пространства над продуктом» контейнера, и парциальное давление летучих соединений в свободном пространстве может быть измерено с использованием стандартных методик, таких как газовая хроматография. Затем контейнеры охлаждают и концентрацию желаемой кристаллической формы лекарственного средства в каждом образце можно определить с использованием стандартных методик, описанных ниже. Затем строят график зависимости концентрации желаемой кристаллической формы лекарственного средства от количества летучих соединений, содержащихся в смеси, или концентрации летучих соединений, находящихся в свободном пространстве контейнера. Исходя из этих данных определяют активность летучих соединений в кристаллическом лекарственном средстве в условиях технологического способа.

Количество желаемой кристаллической формы лекарственного средства в образцах и в мультичастицах можно определить с использованием анализа дифракции рентгеновских лучей в порошке (PXRD). В методике, приведенной в качестве примера, PXRD анализ можно проводить на дифрактометре Bruker AXS D8 Advance. В этом анализе образцы массой примерно 500 мг упаковывали в Lucite чашки для образцов и поверхность образца разглаживали с использованием предметных стекол для обеспечения постоянно ровной поверхности образца, вровень с верхом чашки для образца. Образцы вращали в φ плоскости со скоростью 30 об/мин для сведения к минимуму эффектов ориентации кристаллов. Источник рентгеновских лучей (S/B KCu_α, λ=1,54 Å) работает при напряжении 45 кВ и силе тока 40 мА. Данные для каждого образца собирали за период примерно от 20 до 60 минут в непрерывном режиме сканирования детектора со скоростью сканирования примерно от 1 до 15 секунд/шаг с размером шага 0,02°/шаг. Дифрактограммы собирали за 20 зон от 4° до 30°.

Кристаллическое состояние тестируемого образца определяли сравнением с двумя или более калибровочными стандартами, состоящими из физических смесей кристаллического лекарственного средства и носителя. Каждую физическую смесь перемешивают вместе 15 минут в миксере Turbula. Используя аппаратное программное обеспечение, площадь под кривой дифрактограммы интегрировали в 20 областях с использованием линейной базовой линии. Этот интервал интегрирования включает в себя столько специфичных для лекарственного средства пиков, сколько возможно при исключении пиков, относящихся к носителю. Линейная калибровочная кривая процентного содержания кристаллического лекарственного средства в зависимости от площади под кривой дифрактограммы получают исходя из калибровочных стандартов. Кристаллическое состояние тестируемого образца затем определяют, используя эти результаты калибровки и площадь под кривой для тестируемого образца. Результаты представляют как среднее значение процентного содержания кристаллического состояния лекарственного средства на массу кристалла.

Как указывалось выше, активность летучих соединений в расплавленной смеси и/или в атмосфере во взаимодействии с расплавленной смесью предпочтительно равна или превышает активность в кристаллической форме лекарственного средства при формировании мультичастиц. Предпочтительное количество летучих соединений, добавляемых для удержания каких-либо потерь летучих соединений из кристаллического лекарственного средства на приемлемых уровнях, можно определить исходя из описанных выше тестов. Предпочтительно парциальное давление летучих соединений в атмосфере взаимодействия с расплавленной смесью должно быть равным или превышать парциальное давление, при котором образец кристаллического лекарственного средства начинает терять массу или изменяет кристаллическую форму.

Однако для снижения скорости превращения желаемой кристаллической формы в нежелательную форму требуется только повысить активность летучих соединений в расплавленной смеси или атмосфере взаимодействия с расплавленной смесью либо во время ее формирования в капли для получения мультичастиц. Количество летучих соединений, добавляемых либо к расплавленной смеси, либо к представляющей интерес среде, может быть менее количества, необходимого для активности в расплавленной смеси или представляющей интерес среде для равной активности в кристаллической форме. Даже если активность летучих соединений в расплавленной смеси или представляющей интерес среде может не равняться активности в кристаллической форме лекарственного средства, активность может быть достаточно повышена для снижения до приемлемого уровня потери желаемой кристаллической формы.

Желательно добавлять летучие соединения в количестве, достаточном для того, чтобы количество лекарственного средства в желаемой кристаллической форме в мультичастице увеличивалось по сравнению с мультичастицей, получаемой с использованием контрольного способа, при котором летучие соединения не добавляют. Контрольным способом является такой же способ формирования мультичастиц, но без добавления летучих соединений, за исключением самой кристаллической формы. Например, в способе, используемом для формирования мультичастиц, содержащих гидрат, в котором воду добавляют во время процесса, во время контрольного процесса воду не добавляют.

Одним полезным определением для оценки количества летучих соединений, добавляемых во время процесса плавления-застывания, является определение относительной степени улучшения кристаллического состояния, означающего соотношение (1) количества лекарственного средства в мультичастице, формируемой с использованием контрольного способа, которое не находится в желаемой кристаллической форме, к (2) количеству лекарственного средства в мультичастице, формируемой способом по данному изобретению, которое не находится в желаемой кристаллической форме. Количество лекарственного средства в нежелательной кристаллической форме принимают за 100 мас.% минус количество лекарственного средства в желаемой кристаллической форме. Например, если количество лекарственного средства в мультичастице, полученной в соответствии с контрольным способом, которое в желаемой кристаллической форме составляет 75 мас.%, а количество лекарственного средства в мультичастице, полученной способом по данному изобретению, которое в желаемой кристаллической форме составляет 80 мас.%, относительная степень улучшения кристаллического состояния составляет (100-75 мас.%)/(100-80 мас.%), или 1,25.

Дополнительное количество летучих соединений добавляют к расплавленной смеси или в атмосферу процесса во время процесса плавления-застывания в количестве, достаточном для получения относительной степени улучшения кристаллического состояния более 1, предпочтительно по меньшей мере 1,1, более предпочтительно по меньшей мере 1,25, более предпочтительно по меньшей мере 1,5, еще более предпочтительно по меньшей мере 2 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3.

Главным образом, количество добавляемых летучих соединений зависит от природы кристаллической формы лекарственного средства, эксципиентов в расплавленной смеси и технологических условий. В том случае, когда летучие соединения добавляют к одной из сред технологического процесса, летучие соединения можно добавлять в количестве 30%, 50% или вплоть до 100% или более насыщенного давления пара в представляющую интерес среду в условиях технологического процесса. В том случае, когда летучие соединения добавляют к расплавленной смеси, летучие соединения можно добавлять в количестве 30%, 50% или вплоть до 100% или более растворимости летучих соединений в расплавленной смеси в условиях технологического процесса. Для достижения в полученных в результате мультичастицах приемлемых уровней лекарственного средства в желаемой кристаллической форме для некоторых кристаллических форм можно добавлять меньшее количество летучих соединений.

Количество летучих соединений, находящихся в расплавленной смеси и/или в атмосфере технологического процесса, должно быть достаточно высоким так, чтобы по меньшей мере 70 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% и еще более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% лекарственного средства в мультичастицах находилось в желаемой кристаллической форме.

Первой стадией способа плавления-застывания является объединение лекарственного средства и носителя для получения расплавленной смеси. Используемый здесь термин «расплавленная смесь» относится к суспензии частиц по существу кристаллического лекарственного средства в носителе, достаточно нагретом для того, чтобы смесь стала достаточно текучей, чтобы ее можно было формировать в капли или распылять. Распыление расплавленной смеси можно проводить с использованием любого способа распыления, описанного ниже. В основном, смесь является расплавленной в том смысле, что она будет течь под действием одной или нескольких сил, таких как давление, сила трения или центробежная сила, такой как сила, оказываемая центробежным или центробежно-дисковым распылителем.

В основном, смесь является достаточно текучей для распыления, когда вязкость расплавленной смеси составляет примерно менее 20000 сантипуаз (cP), предпочтительно примерно менее 15000 cP и наиболее предпочтительно примерно менее 10000 cP. Зачастую смесь становится расплавленной, когда ее нагревают выше температуры плавления одного или более компонентов носителя в тех случаях, когда носитель представляет собой достаточно кристаллическую структуру, чтобы иметь сравнительно отчетливую температуру плавления; или когда компоненты носителя являются аморфными, выше температуры размягчения одного или более компонентов носителя. В таких случаях часть лекарственного средства может быть растворена в жидком носителе, а часть носителя может оставаться в твердом состоянии.

Фактически любой способ можно использовать для формирования расплавленной смеси. Один способ включает в себя нагревание носителя в резервуаре до жидкого состояния, а затем добавление лекарственного средства к расплавленному носителю. В основном носитель нагревают до температуры примерно на 10°C или более выше температуры, при которой он становится жидким. В тех случаях, когда один или более компонентов носителя является кристаллическим, температура главным образом составляет примерно на 10°C или более выше температуры плавления самой низкой точки плавления вещества носителя. В тех случаях, когда носитель содержит смесь носителей или когда необязательные эксципиенты объединены с носителем, носитель нагревают примерно до температуры на 10°C или более выше температуры плавления эксципиента с самой низкой температурой плавления или носителя в композиции. Данный процесс осуществляют таким образом, чтобы по меньшей мере часть порции оставалась жидкой до распыления.

После того, как носитель станет жидким, к жидкому носителю или «расплаву» можно добавить лекарственное средство. Хотя термин «расплав» главным образом относится именно к переходу кристаллического вещества из его кристаллического состояния в жидкое, который происходит в точке плавления, а термин «расплавленный» в основном относится к такому кристаллическому веществу в жидком состоянии, используемые здесь термины используются более широко. В случае «расплава» данный термин относится к нагреванию любого вещества или смеси веществ, достаточному для того, чтобы оно становилось жидким в том смысле, что его можно перекачивать или распылять так же, как и кристаллическое вещество в жидком состоянии. Подобно этому термин «расплавленный» относится к любому веществу или смеси веществ, находящихся в таком жидком состоянии. Альтернативно, и лекарственное средство, и твердый носитель можно добавлять в резервуар и нагревать эту смесь пока носитель не станет жидким.

После расплавления носителя и добавления лекарственного средства загрузочную смесь перемешивают для обеспечения равномерного распределения лекарственного средства в расплавленной смеси. Перемешивание в основном осуществляют с использованием механических средств, таких как миксеры с верхней загрузкой, магнитные мешалки и простые мешалки, планетарные мешалки и гомогенизаторы. Необязательно содержимое резервуара может быть выкачано из резервуара и через встроенный статический смеситель или экструдер, а затем возвращено в резервуар. Величина сдвига, используемая для перемешивания расплавленной смеси, должна быть достаточно высокой для обеспечения равномерного распределения лекарственного средства в расплавленном носителе. Поскольку желательно сохранить лекарственное средство в кристаллическом состоянии, предпочтительно, чтобы сдвиг не был настолько высоким, чтобы изменилась форма лекарственного средства, т.е. настолько, чтобы вызвать увеличение количества аморфного лекарственного средства или изменение кристаллической формы лекарственного средства. Также предпочтительно, чтобы сдвиг не был настолько высоким, чтобы уменьшился размер частиц кристаллов лекарственного средства. Расплавленную смесь можно перемешивать от нескольких минут до нескольких часов, время перемешивания зависит от вязкости расплавленной смеси и растворимости лекарственного средства и любых необязательных эксципиентов в носителе.

При получении расплавленной смеси с использованием такой баковой системы лекарственное средство может сохранять свою исходную кристаллическую форму при условии, что активность летучих соединений в расплавленной смеси является достаточно высокой, такой, чтобы летучие соединения в кристаллах лекарственного средства не были удалены при растворении в расплавленной смеси. Это можно осуществить добавлением дополнительного количества летучих соединений в расплавленную смесь, к кристаллическому лекарственному средству или к тому и другому, получая в результате высокую активность летучих соединений в расплавленной смеси. Например, если кристаллическая форма лекарственного средства представляет собой гидрат, кристаллический гидрат может быть превращен в другую кристаллическую форму, если он взаимодействует с сухим расплавленным носителем. Одним способом подтверждения, что кристаллический гидрат не перешел в другую кристаллическую форму в силу потери гидратной воды, является добавление небольшого количества воды к исходной расплавленной смеси для обеспечения достаточного количества воды для предотвращения утраты кристаллической формы гидрата.

В одном варианте осуществления расплавленная смесь находится в контакте с первой средой. Первой средой может быть воздух, азот, гелий, аргон, диоксид углерода и подобное. В таких случаях дополнительное количество летучих соединений можно добавлять к этой первой среде с получением в результате достаточно высокой активности летучих соединений в первой среде, чтобы летучие соединения в кристаллах лекарственного средства при испарении не переходили в первую среду. Добавление дополнительного количества летучих соединений к первой среде также помогает сохранять высокую активность летучих соединений в расплавленной смеси, также ограничивая исчезновение летучих соединений из кристаллов лекарственного средства.

Альтернативно в тех случаях, когда летучие соединения находятся в растворителе, отличном от воды, дополнительный растворитель добавляют к интересующей среде и/или расплавленной смеси. В тех случаях, когда группа летучих соединений представляет собой противоион, летучие соединения в газообразной фазе могут быть добавлены к среде технологического процесса. Например, в тех случаях, когда противоион представляет собой ион хлорида, интересующая среда может содержать HCl. Альтернативно ионная форма противоиона может быть добавлена в виде раствора. Например, к расплавленной смеси может быть добавлен водный раствор HCl.

В качестве отдельного примера нежелательного превращения стабильной кристаллической формы лекарственного средства в менее стабильную лекарственную форму авторы изобретения обнаружили, что в тех случаях, когда наиболее стабильный кристаллический дигидрат азитромицина контактирует с сухим расплавленным носителем и первой средой при формировании расплавленной смеси для процесса плавления-застывания, он зачастую превращается в другие менее стабильные кристаллические формы азитромицина, такие как моногидрат. Одним способом подтверждения, что кристаллический дигидрат азитромицина не превращается в другую, менее стабильную кристаллическую форму в силу потери гидратной воды, является увлажнение первой среды, например, путем увлажнения свободного пространства в резервуаре смешения во время перемешивания. Альтернативно небольшое количество воды порядка 30-100 мас.% растворимости воды в расплавленной смеси при температуре технологического процесса может быть добавлено к смеси для обеспечения присутствия достаточного количества воды для минимизации потери кристаллической формы дигидрата азитромицина. Альтернативно воду можно добавлять и в свободное пространство резервуара, и к расплавленной смеси.

Альтернативным способом получения расплавленной смеси является применение двух резервуаров, расплавление первого эксципиента в одном резервуаре, а второго - в другом. Лекарственное средство добавляют в один из этих резервуаров и перемешивают, как описано выше. Те же предосторожности в отношении активности летучих соединений в резервуарах должны быть приняты в такой двойной резервуарной системе. Два расплава затем нагнетают через встроенный статический смеситель или экструдер для получения единой расплавленной смеси, которую направляют на распыление, как описано ниже. Такая двойная система имеет преимущества в тех случаях, когда один из эксципиентов вступает в реакцию с лекарственным средством или когда эксципиенты являются взаимно реакционно-способными, например, когда один является поперечно-сшивающим агентом, который взаимодействует со вторым с образованием поперечно-сшитой мультичастицы. Примером последнего является применение ионного поперечно-сшивающего агента с альгиновой кислотой в качестве эксципиента.

Другим способом, который можно использовать для получения расплавленной смеси, является применение непрерывно перемешивающей баковой системы. В этой системе лекарственное средство и носитель непрерывно добавляют в нагретый резервуар, снабженный устройством для постоянного перемешивания, тогда как расплавленная смесь постоянно удаляется из резервуара. Содержимое резервуара нагревают таким образом, чтобы температура содержимого составляла примерно на 10°C или более выше температуры, при которой смесь становится жидкой. Лекарственное средство и носитель добавляют в таких пропорциях, чтобы расплавленная смесь, удаляемая из резервуара, имела желаемый состав. Лекарственное средство обычно добавляют в твердой форме и перед добавлением в резервуар его можно предварительно нагреть. Лекарственное средство следует нагревать в условиях с достаточно высокой активностью летучих соединений для предотвращения потери летучих соединений из кристаллической формы и последующего превращения данной кристаллической формы в другую кристаллическую форму или в аморфное состояние. Носитель также можно предварительно нагреть или даже расплавить перед добавлением в баковую систему с постоянным перемешиванием. Большое число способов перемешивания можно использовать в такой системе, например, способы, описанные выше, всегда с осторожностью поддерживая высокую активность летучих соединений в носителе и в первой среде резервуара в контакте с расплавленной смесью так, чтобы сохранить кристаллическую форму лекарственного средства.

Особенно предпочтительным способом формирования расплавленной смеси является использование экструдера. Под «экструдером» подразумевается устройство или система устройств, которые образуют расплавленный экструдат с помощью нагревания и/или силы трения и/или образуют равномерно перемешанный экструдат из твердой и/или жидкой (например, расплавленной) исходной смеси. Такие устройства включают в себя, но не только, одношнековые экструдеры; двухшнековые экструдеры, в том числе вращающие в одном направлении, встречного вращения; сцепленные и несцепленные экструдеры; многошнековые экструдеры; поршневые экструдеры, состоящие из резервуара с подогревом и поршня для экструзии поданной расплавленной смеси; шестеренчатые экструдеры, состоящие из нагреваемого насоса с зубчатой передачей, как правило, встречного вращения, который одновременно нагревает и перекачивает поданную расплавленную смесь; и конвейерные экструдеры. Конвейерные экструдеры включают в себя конвейерные средства для перемещения твердых и/или порошкообразных исходных материалов, такие как шнековый конвейер или пневматический конвейер, и генератор накачки. По меньшей мере часть конвейерных устройств нагревается до достаточно высокой температуры для получения расплавленной смеси. Перед направлением в насос, который отправляет расплавленную смесь в распылитель, расплавленную смесь необязательно можно направить в накопительный резервуар. Необязательно может быть использован встроенный смеситель до или после генератора накачки для обеспечения значительной степени гомогенности расплавленной смеси. В каждом из этих экструдеров расплавленную смесь перемешивают для образования равномерно перемешанного экструдата. Такое перемешивание может осуществляться различными механическими и технологическими средствами, в том числе смешивающими элементами, разминающими элементами и интенсивным смещением путем обратного потока. Таким образом, в таких устройствах композиция подается в экструдер, который образует расплавленную смесь, которую можно направлять в распылитель.

В одном варианте осуществления композицию подают в экструдер в виде твердого порошка, твердых частиц или твердых гранул. Твердый материал для подачи можно получить с использованием способов, хорошо известных в данной области для получения порошкообразных смесей с высокой степенью гомогенности. Смотри Remington's Pharmaceutical Sciences (16^th Ed. 1980). В основном желательно, чтобы размеры частиц лекарственного средства и носителя были аналогичными для получения однородной смеси, хотя это не является необходимым для успешной реализации данного изобретения.

Примером способа получения смеси является следующий процесс. При необходимости носитель сначала измельчают так, чтобы размер его частиц примерно равнялся размеру частиц лекарственного средства; затем лекарственное средство и носитель смешивают в V-образном смесителе в течение 20 минут; полученную в результате смесь затем растирают для удаления крупных частиц и окончательно перемешивают в течение дополнительных 4 минут. В некоторых случаях измельчение носителя до желаемого размера частиц представляет трудности, поскольку многие из этих веществ обычно бывают воскообразными веществами и нагревание, происходящее во время процесса измельчения, может стать причиной засорения помольного оборудования. В таких случаях мелкие частицы носителя могут быть получены с использованием процесса плавления или распыления-застывания, как описано ниже. Полученные в результате застывшие частицы носителя затем можно смешивать с лекарственным средством для получения смеси для экструдера.

Другой способ получения смеси для экструдера представляет собой расплавление носителя в резервуаре, внесение в смесь лекарственного средства, как описано выше для баковой системы, а затем охлаждение расплавленной смеси с получением затвердевшей смеси лекарственного средства и носителя. Затем эту затвердевшую смесь можно измельчать до частиц одинакового размера и подавать в экструдер.

Для получения расплавленной смеси также можно использовать систему экструдеров с двойной подачей. В этой системе носитель и кристаллическое лекарственное средство, обычно оба находятся в порошкообразной форме, подают в экструдер через один и тот же или разные загрузочные отверстия. В этом случае нет необходимости перемешивать компоненты.

Альтернативно носитель в твердой форме можно подавать в экструдер через первое входное отверстие, давая возможность экструдеру расплавить носитель. Затем к расплавленному носителю добавляют лекарственное средство через второе загрузочное входное отверстие, расположенное на расстоянии вдоль длины экструдера, таким образом уменьшая время взаимодействия лекарственного средства с расплавленным носителем. Чем ближе расположено второе загрузочное отверстие к выходному отверстию экструдера, тем меньше продолжительность пребывания лекарственного средства в экструдере. В тех случаях, когда носитель содержит более одного эксципиента, также могут быть использованы экструдеры с многошаговой подачей.

В другом способе, приводимом в качестве примера, при подаче в экструдер композиция находится в виде крупных твердых частиц или твердой массы, а не в виде порошка. Например, отвержденную смесь можно получить, как описано выше, а затем ее формируют для внесения в цилиндр поршневого экструдера и используют непосредственно без измельчения.

В другом способе носитель можно сначала измельчить, например, в резервуаре и подать в экструдер в расплавленном виде. Кристаллическое лекарственное средство обычно в порошкообразной форме затем можно вводить в экструдер через то же или другое входное отверстие, используемое для подачи носителя в экструдер. Эта система имеет преимущества в том, что стадия расплавления носителя отделена от стадии перемешивания, что сокращает время контакта лекарственного средства с расплавленным носителем.

В каждом из приведенных выше способов экструдер должен быть сконструирован таким образом, чтобы получалась расплавленная смесь с кристаллами лекарственного средства, распределенными в носителе. В основном температура экструдата должна быть примерно на 10°C или более выше температуры, при которой смесь лекарственное средство/носитель становится жидкой. В тех случаях, когда носитель представляет собой индивидуальное кристаллическое вещество, эта температура обычно составляет примерно на 10°C или более выше температуры плавления носителя. Различные зоны экструдера должны быть нагреты до соответствующих температур для получения экструдата желаемой температуры, а также желаемой степени перемешивания или усилия сдвига с использованием способов, хорошо известных в данной области. Как отмечалось выше в отношении механического перемешивания, достаточное усилие сдвига следует использовать для получения по существу однородной расплавленной смеси; однако усилие сдвига не должно быть настолько высоким, чтобы изменилась кристаллическая форма лекарственного средства или чтобы образовалось лекарственное средство в аморфном состоянии.

Как описано выше для других способов, желательно поддерживать высокую активность летучих соединений в расплавленной смеси для ограничения потери летучих соединений из кристаллической формы лекарственного средства до приемлемых уровней. Это можно осуществить (i) путем добавления летучих соединений в исходную реакционную смесь для экструдера или (ii) путем введения летучих соединений непосредственно в экструдер, измеряя регулируемое количество летучих соединений внутри отдельного входного загрузочного отверстия, или (iii) используя как способ (i), так и (ii). В любом случае достаточное количество летучих соединений следует добавлять для обеспечения достаточно высокой активности летучих соединений для сохранения желаемой формы кристаллического лекарственного средства.

Например, когда лекарственное средство представляет собой кристаллическую гидратную форму, желательно сохранять активность воды любого вещества, контактирующего с лекарственным средством, в диапазоне от 30 до 100% относительной влажности (RH). Также это можно осуществить обеспечением концентрации воды в расплавленной смеси 30-100% растворимости воды в расплавленной смеси при максимальной температуре технологического процесса. В некоторых случаях к смеси можно добавить небольшой избыток воды выше 100% предела растворимости воды.

После формирования расплавленной смеси ее доставляют в распылитель, который рассеивает расплавленную смесь на мелкие капли. Фактически любой способ можно использовать для доставки расплавленной смеси в распылитель, в том числе применение насосов и различных типов пневматических устройств, таких как герметичные емкости или поршневые баки. В тех случаях, когда для формирования расплавленной смеси используют экструдер, для доставки расплавленной смеси в распылитель можно использовать сам экструдер. Обычно расплавленную смесь удерживают при повышенной температуре во время доставки данной смеси в распылитель для предотвращения затвердевания смеси и поддержания текучести расплавленной смеси.

Обычно распыление происходит одним из нескольких способов, в том числе (1) под «давлением» или насадками для однокомпонентной жидкости; (2) насадками для двухкомпонентной жидкости; (3) центробежными или центробежными дисковыми распылителями; (4) ультразвуковыми распылительными наконечниками и (5) механическими вибрационными насадками. Подробные описания процессов распыления можно найти у Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) или в Perry's Chemical Engineers' Handbook (7th Ed.1997).

Существует много типов и конструкций аэродинамических насадок, которые в основном доставляют расплавленную смесь под высоким давлением в канал. Расплавленная смесь находится в канале в виде нити или в виде тонкого листа, который распадается на нити, которые впоследствии распадаются на капли. Рабочее давление падает при прохождении аэродинамической насадки в интервале от 1 до 70 бар и.д. в зависимости от вязкости расплавленной смеси, размера канала и желаемого размера мультичастиц.

В насадках для двухкомпонентных жидкостей на расплавленную смесь действуют потоком газа, обычно воздуха или азота, текущего с высокой скоростью. В конфигурациях с внутренним перемешиванием расплавленная смесь и газ смешиваются внутри насадки перед выведением через канал насадки. В конфигурациях с наружным перемешиванием газ с высокой скоростью снаружи насадки контактирует с расплавленной смесью. Падение давления газа при прохождении через такие насадки для двухкомпонентных жидкостей обычно составляет от 0,5 до 10 бар и.д. Активность летучих соединений в газе, используемом в таких насадках для двухкомпонентных жидкостей, можно поддерживать высокой для удержания на приемлемых уровнях потерь желаемой кристаллической формы лекарственного средства.

В центробежных распылителях, также известных как роторные распылители или центробежные дисковые распылители, расплавленную смесь подают на вращающуюся поверхность, где распределение вызывается под действием центробежной силы. Вращающаяся поверхность может принимать различные формы, примеры которых включают в себя плоский диск, чашу, лопастной диск и диск обтюратора. Поверхность диска также можно нагреть для содействия образованию мультичастиц.

Некоторые механизмы распыления получали центробежными распылителями с плоским диском и чашеобразными центробежными распылителями в зависимости от потока расплавленной смеси на диск, скорости вращения диска, диаметра диска, вязкости подаваемой смеси и поверхностного натяжения и плотности смеси. При низких скоростях потока расплавленная смесь растекается по поверхности диска, образует дискретные капли, которые затем разбрызгиваются с диска. При увеличении потока расплавленной смеси на диск смесь обычно покидает диск в виде нити, а не в виде дискретных капель. Впоследствии нить распадается на достаточно однородные по размеру капли. Даже при более высоких скоростях потока расплавленная смесь покидает край диска в виде тонкого непрерывного листа, который впоследствии разделяется на нити неодинакового размера и капли. Диаметр вращающейся поверхности в основном находится в диапазоне от 2 до 50 см, а скорость вращения находится в интервале от 500 до 100000 об/мин в зависимости от желаемого размера микрочастиц.

В ультразвуковых насадках расплавленную смесь подают через или поверх трансдуктора и раструба с ультразвуковой частотой колебаний, распыляя расплавленную смесь на мелкие капли. В механических вибрирующих насадках расплавленную смесь подают через игольчатый наконечник, вибрирующий с контролируемой частотой, распыляя расплавленную смесь на мелкие капли. В обоих случаях размер получаемых частиц определяется скоростью потока жидкости, ультразвуковой частотой или колебаниями и диаметром канала.

В предпочтительном варианте осуществления распылитель представляет собой центробежный или центробежный дисковый распылитель, такой как FX1 100-мм ротационный распылитель, производимый фирмой Niro A/S (Soeborg, Denmark).

Расплавленная смесь, содержащая лекарственное средство и носитель, доставляется для процесса распыления, как описано выше. Предпочтительно расплавленную смесь расплавляют перед застыванием по меньшей мере в течение 5 секунд, более предпочтительно по меньшей мере 10 секунд и наиболее предпочтительно по меньшей мере 15 секунд таким образом, чтобы обеспечить по существу равномерное распределение кристаллического лекарственного средства в носителе. Также предпочтительно, чтобы расплавленная смесь оставалась расплавленной не более чем в течение 20 минут, более предпочтительно не более 15 минут и наиболее предпочтительно не более 10 минут для ограничения времени воздействия расплавленной смеси на лекарственное средство. В тех случаях, когда для получения расплавленной смеси используют экструдер, приведенные выше значения времени относятся к среднему времени от введения вещества в экструдер до застывания расплавленной смеси. Такие средние значения времени можно определить способами, хорошо известными в данной области. В одном способе, приводимом в качестве примера, небольшое количество красителя или другого похожего соединения добавляют к загрузочной смеси, пока экструдер работает в номинальном режиме. Застывшие мультичастицы затем собирают за определенный промежуток времени и анализируют на наличие красителя, на основании чего определяют среднее значение времени.

В одном варианте осуществления во время процесса распыления капли расплавленной смеси находятся в контакте со второй средой. Второй средой может быть воздух, азот, гелий, аргон, диоксид углерода и подобное. В таких случаях дополнительное количество летучих соединений может быть добавлено ко второй среде с получением в результате достаточно высокой активности летучих соединений в этой среде так, что летучие соединения в кристаллах лекарственного средства не испаряются во вторую среду.

После распыления расплавленной смеси капли охлаждают обычно путем взаимодействия с охлаждающей средой, такой как газ или жидкость, при температуре ниже температуры отверждения капель. Обычно желательно, чтобы капли застывали примерно менее чем через 60 секунд, предпочтительно примерно менее чем через 10 секунд, более предпочтительно примерно менее чем через 1 секунду. Стадия застывания зачастую происходит в замкнутом пространстве для облегчения сбора мультичастиц. Охлаждающий газ или жидкость зачастую вводят в замкнутое пространство для поддержания постоянной температуры охлаждения.

Для сохранения кристаллической формы лекарственного средства и предотвращения потери летучих соединений и превращения в другие кристаллические формы следует поддерживать высокую активность летучих соединений в охлаждающей среде во избежание потери летучих соединений, как указывалось ранее. Например, в тех случаях, когда кристаллическая форма представляет собой гидрат, влажность охлаждающей среды следует поддерживать на уровне 30% RH или выше для сохранения гидратной кристаллической формы лекарственного средства.

В отдельном варианте осуществления мультичастицы формируют, используя способ плавления-застывания, включающий стадии: (a) использование лекарственного средства, находящегося в кристаллической форме, которая содержит летучие соединения с давлением пара по меньшей мере 0,01 атм при температуре процесса T; (b) формирование расплавленной смеси, содержащей лекарственное средство и носитель при той же температуре T; (c) формирование капель из расплавленной смеси; (d) отверждение капель в охлаждающей среде для формирования мультичастиц, содержащих лекарственное средство и носитель; и (e) добавление некоторого количества летучих соединений по меньшей мере на одной из стадий (b), (c) и (d). Лекарственное средство исходно находится в виде (1) лекарственного средства в кристаллической форме, (2) смеси кристаллических форм лекарственного средства, (3) лекарственного средства в аморфном состоянии или (4) любой комбинации (1), (2) или (3). Количество летучих соединений, добавляемых на стадии (e), достаточно для обеспечения относительной степени улучшения кристаллического состояния лекарственного средства по меньшей мере на 1,1 по сравнению с мультичастицей, изготовленной с использованием контрольного способа. Контрольный способ в основном является таким же, как описан выше, но без добавления летучих соединений. Лекарственное средство, используемое для формирования расплавленной смеси, не должно обязательно находиться в желаемой кристаллической форме, но может быть в любой форме, в том числе в других кристаллических формах, в виде лекарственного средства в аморфном состоянии или смесей кристаллического и аморфного лекарственного средства. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере часть лекарственного средства, используемого для формирования расплавленной смеси, находится в желаемой кристаллической форме. Во время процесса формирования мультичастиц добавление летучих соединений увеличивает количество лекарственного средства, находящегося в мультичастице в желаемой кристаллической форме, по сравнению с процессом, в котором летучие соединения не добавляют.

Дополнительные подробности способа плавления-застывания более полно раскрыты в патентных заявках США с открытой лицензией № 60/527244 («Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes», реестр № PC25015) и № 60/527315 («Extrusion Process for Forming Chemically Stable Drug Multiparticulates», реестр № PC25122), поданных 4 декабря 2003.

Носители

Мультичастицы включают в себя фармацевтически приемлемый носитель. Под «фармацевтически приемлемым» подразумевается носитель, который должен быть совместим с другими компонентами композиции и не оказывать вредного воздействия на пациента. Носитель действует в качестве матрицы для мультичастицы и влияет на скорость высвобождения лекарственного средства из мультичастицы. Носитель может представлять собой однокомпонентное вещество или смесь двух или более веществ.

Носитель в основном составит примерно от 10 примерно до 95 мас.% мультичастицы, предпочтительно примерно от 20 примерно до 90 мас.% мультичастицы и более предпочтительно примерно от 40 примерно до 70 мас.% мультичастицы, исходя из общей массы мультичастицы. Носитель предпочтительно является твердым при температурах около 40°C. Авторы данного изобретения обнаружили, что если носитель не является твердым при 40°C, то могут быть изменения физических характеристик композиции с течением времени, особенно при хранении при повышенных температурах, например при 40°C. Предпочтительно носитель является твердым при температурах около 50°C и более предпочтительно примерно при 60°. Также желательно, чтобы температура, при которой носитель плавится или становится жидким, не была слишком высокой. Предпочтительно точка плавления носителя не превышает примерно 200°C или точки плавления лекарственного средства, которая всегда ниже. При чрезмерно высокой температуре обработки во время процесса формирования мультичастиц растворимость лекарственного средства в носителе может быть выше, приводя в результате к большому процентному содержанию растворенного лекарственного средства в расплавленной смеси, что часто приводит к образованию аморфного лекарственного средства в полученных в результате мультичастицах. Соответственно, предпочтительно, чтобы температура плавления носителя не превышала примерно 180°C, более предпочтительно не превышала примерно 150°C и наиболее предпочтительно не превышала примерно 130°C.

Примеры носителей, подходящих для использования в мультичастицах по настоящему изобретению, включают в себя воски: микрокристаллический воск, парафиновый воск, карнаубский воск и пчелиный воск; глицериды, такие как глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, производные полиэтоксилированного касторового масла, гидрогенизированные растительные масла, глицерилмоно-, ди- или трибегенаты, глицерилтристеарат, глицерилтрипальмитат; спирты с длинной цепью, такие как стеариловый спирт, цетиловый спирт и полиэтиленгликоль и их смеси.

Необязательные эксципиенты

Мультицастицы могут необязательно содержать эксципиенты, помогающие формированию мультичастиц, влияющие на скорость высвобождения азитромицина из мультичастиц или для других целей, известных в данной области.

Мультичастицы могут необязательно содержать усилитель растворения. Усилители растворения увеличивают скорость выделения лекарственного средства из носителя. В основном усилители растворения представляют собой амфилильные соединения и в основном являются более гидрофильными, чем носитель. Усилители растворения в основном составят примерно от 0,1 примерно до 30 мас.% от общей массы мультичастицы. Примеры усилителей растворения включают в себя спирты, такие как стеариловый спирт, цетиловый спирт и полиэтиленгликоль; поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры (такие как полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 и полоксамер 407), докузатные соли, сложные алкиловые эфиры полиоксиэтилена, производные полиоксиэтиленового касторового масла, полисобраты, сложные алкиловые эфиры полиоксиэтилена, лаурилсульфат натрия и сложные моноэфиры сорбитана; сахара, такие как глюкоза, сахароза, ксилит, сорбит и мальтит; соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид лития, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат натрия, сульфат калия, карбонат натрия, сульфат магния и фосфат калия; аминокислоты, такие как аланин и глицин, и их смеси. Предпочтительно усилителем растворения является поверхностно-активное вещество и наиболее предпочтительно усилителем растворения является полоксамер.

Другой полезный класс эксципиентов, который можно включить в мультичастицы, включает в себя вещества, используемые для установления вязкости расплавленной смеси, используемой для формирования мультичастиц. Вязкость расплавленной смеси является ключевой переменной при получении мультичастиц с узким распределением размера частиц. Эксципиенты, устанавливающие вязкость, в основном составят от 0 до 25 мас.% мультичастицы, исходя из общей массы мультичастицы. В основном, когда используют способ плавления-застывания с применением центробежного диска, предпочтительно, чтобы вязкость расплавленной смеси составляла по меньшей мере около 1 сантипуаз (cP) и примерно менее 10000 cP, более предпочтительно по меньшей мере 50 cP и примерно менее 1000 cP. Если вязкость расплавленной смеси выходит за эти предпочтительные интервалы, к полученной расплавленной смеси можно добавить эксципиент, регулирующий вязкость для получения расплавленной смеси с вязкостью, попадающей в предпочтительный интервал. Примеры эксципиентов, снижающих вязкость, включают в себя стеариловый спирт, цетиловый спирт, полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой (примерно менее 1000 дальтон), изопропиловый спирт и воду. Примеры эксципиентов, повышающих вязкость, включают в себя микрокристаллический воск, парафиновый воск, синтетический воск, полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой (примерно более 5000 дальтон), коллоидный диоксид кремния, силикат магния, сахара и соли.

Другие эксципиенты могут быть добавлены для установления характеристик высвобождения мультичастиц или для улучшения обработки и составят от 0 до 50 мас.% мультичастицы, исходя из общей массы мультичастицы. Например, кислоты или основания можно использовать для замедления или ускорения высвобождения лекарственного средства в зависимости от природы лекарственного средства и других эксципиентов. Примеры оснований, которые можно включить в композицию, включают в себя ди- и трехосновный фосфат натрия, ди- и трехосновный фосфат кальция, моно-, ди- и триэтаноламин, бикарбонат натрия, дигидрат цитрата натрия, амин-функционализированные метакрилатные полимеры и сополимеры, такие как EUDRAGIT E100 от фирмы Rohm GmbH, а также другой оксид, гидроксид, фосфат, карбонат, бикарбонатные и цитратные соли, в том числе гидратированные и безводные формы, известные в данной области.

Другие эксципиенты могут быть добавлены для снижения статического заряда на мультичастицах; примеры таких антистатических веществ включают в себя коллоидный диоксид кремния.

Вкусовые добавки, красители и другие эксципиенты также можно добавлять для обычных целей в обычных количествах.

В одном варианте осуществления носитель и один или несколько необязательных эксципиентов образуют твердый раствор, означающий, что носитель и один или несколько необязательных эксципиентов образуют единую термодинамически стабильную фазу. В таких случаях могут быть использованы эксципиенты, которые не являются твердыми при температуре примерно менее 40°C, обеспечивая твердую смесь носитель/эксципиент при температуре примерно до 40°C. Это будет зависеть от температуры плавления используемых эксципиентов и относительного количества носителя, включенного в композицию. В основном, чем выше температура плавления одного эксципиента, тем больше количество эксципиентов с низкой температурой плавления, которые можно добавить в композицию при поддержании носителя в твердой фазе при 40°C.

В другом варианте осуществления носитель и один или более необязательных эксципиентов не образуют твердый раствор, что означает, что носитель и один или несколько необязательных эксципиентов образуют две или более термодинамически стабильные фазы. В таких случаях смесь носитель/эксципиент может быть полностью расплавлена при температуре технологического процесса, используемого для формирования мультичастиц, или одно вещество может быть твердым, тогда как другое (другие) могут быть расплавленными, что в результате приводит к получению суспензии одного вещества в расплавленной смеси.

В тех случаях, когда носитель и один или несколько необязательных эксципиентов не образуют твердый раствор, но это желательно, например, для получения особого профиля контролируемого высвобождения, третий эксципиент может быть включен в композицию для получения твердого раствора, содержащего носитель, один или несколько необязательных эксципиентов и третий эксципиент. Например, может быть желательным использование носителя, содержащего микрокристаллический воск и полоксамер для получения мультичастицы с желаемым профилем высвобождения. В таких случаях твердый раствор не формируют отчасти вследствие гидрофобной природы микрокристаллического воска и гидрофильной природы полоксамера. Включая небольшое количество третьего компонента, такого как стеариловый спирт, в состав, в результате может быть получен твердый раствор в мультичастице с желаемым профилем высвобождения.

Предпочтительно, чтобы лекарственное средство имело низкую растворимость в расплавленном носителе, где растворимость определяется как масса лекарственного средства, растворенного в носителе, разделенная на общую массу носителя и растворенного лекарственного средства в условиях технологического процесса, при которых формируют расплавленную смесь. Низкая растворимость сведет к минимуму образование аморфного лекарственного средства во время процесса формирования мультичастиц. Предпочтительно растворимость лекарственного средства в носителе составляет примерно менее 20 мас.%, более предпочтительно примерно менее 10 мас.% и еще более предпочтительно примерно менее 5 мас.%. Растворимость лекарственного средства в расплавленном носителе можно измерить путем медленного добавления кристаллического лекарственного средства к образцу расплавленного носителя и определения точки, при которой лекарственное средство уже не будет растворяться в расплавленном образце, либо визуально или с помощью количественных аналитических методик, таких как светорассеяние. Альтернативно избыток кристаллического лекарственного средства можно добавить к образцу расплавленного носителя для образования суспензии. Эту суспензию затем можно профильтровать или очистить на центрифуге для удаления любого количества нерастворенного кристаллического лекарственного средства, и количество лекарственного средства, растворенного в жидкой фазе, можно измерить с использованием стандартных количественных методик, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC). При выполнении этих тестов активность летучих соединений в носителе, среде или газе, действию которых подвергается лекарственное средство, следует поддерживать достаточно высокой так, чтобы кристаллическая форма лекарственного средства не изменилась во время проведения теста, как указывалось ранее.

В одном аспекте мультичастицы находятся в форме «недезинтегрирующей матрицы», что означает, что по меньшей мере часть носителя не растворяется или распадается после введения мультичастицы в водную среду. В таких случаях лекарственное средство и необязательно один или несколько носителей, например усилитель растворения, высвобождаются из мультичастицы путем растворения. По меньшей мере часть носителя не растворяется или распадается и экскретируется в условиях применения in vivo или остается суспендированной в тестируемом растворе в условиях применения in vitro. В этом аспекте предпочтительно, чтобы носитель имел низкую растворимость в водных условиях применения. Предпочтительно растворимость носителя в водных условиях применения составляет примерно менее 1 мг/мл, более предпочтительно примерно менее 0,1 мг/мл и наиболее предпочтительно примерно менее 0,01 мг/мл. Примеры подходящих носителей с низкой растворимостью включают в себя воски, такие как синтетический воск, микрокристаллический воск, парафиновый воск, карнаубский воск и пчелиный воск; глицериды, такие как глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, глицерил моно-, ди- или трибегенаты, глицерилтристеарат, глицерилтрипальмитат и их смеси.

В одном варианте осуществления мультичастица содержит примерно от 20 примерно до 75 мас.% лекарственного средства, примерно от 25 примерно до 80 мас.% носителя и примерно от 0,1 примерно до 30 мас.% усилителя растворимости, исходя из общей массы мультичастицы.

В предпочтительном варианте осуществления мультичастица содержит примерно от 35 примерно до 55 мас.% лекарственного средства; примерно от 40 примерно до 65 мас.% эксципиента, выбранного из восков, таких как синтетический воск, микрокристаллический воск, парафиновый воск, карнаубский воск, пчелиный воск; глицеридов, таких как глицерилмоноалеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, производные полиэтоксилированного касторового масла, гидрогенизированные растительные масла, глицерил моно-, ди- или трибегенаты, глицерилтристеарат, глицерилтрипальмитат и их смеси; и примерно от 0,1 примерно до 15 мас.% усилителя растворимости, выбранного из поверхностно-активных веществ, таких как полоксамеры, сложные алкильные эфиры полиоксиэтилена, полисорбаты, сложные алкильные эфиры полиоксиэтилена, лаурилсульфат натрия и сложные моноэфиры сорбитана; спиртов, таких как стеариловый спирт, цетиловый спирт и полиэтиленгликоль; сахаров, таких как глюкоза, сахароза, ксилит, сорбит и мальтит; солей, таких как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид лития, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат натрия, сульфат калия, карбонат натрия, сульфат магния и фосфат калия; аминокислот, таких как аланин и глицин и их смесей. В другом варианте осуществления мультичастицы, полученные способом по настоящему изобретению, включают в себя (a) кристаллическое лекарственное средство; (b) глицеридный носитель, имеющий по меньшей мере один алкилатный заместитель по меньшей мере 16 атомов углерода; и (c) блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена (полоксамер). По меньшей мере 70 мас.% лекарственного средства в мультичастице является кристаллическим. Выбор предпочтительных эксципиентов носителя позволяет точно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства в широких пределах скоростей высвобождения. Небольшие изменения относительных количеств глицеридного носителя и полоксамера приводят в результате к большим изменениям скорости высвобождения лекарственного средства. Это позволяет точно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства из мультичастицы путем выбора соответствующего соотношения лекарственного средства, глицеридного носителя и полоксамера. Эти вещества матрицы имеют дополнительное преимущество в том, что происходит высвобождение почти всего лекарственного средства из мультичастицы. Такие мультичастицы более подробно описаны в патентной заявке США с открытой лицензией № 60/527329 («Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles», реестр № PC25020), поданной 4 декабря 2003.

Лекарственные формы

Мультичастицы являются пригодными для использования при пропорциональном изменении лекарственных форм в соответствии с массой конкретного животного, нуждающегося в лечении, просто путем пропорционального изменения массы частиц в лекарственной форме для приведения в соответствие с массой животного. Мультичастицы можно вводить, используя любую известную лекарственную форму, в том числе: порошки или гранулы, которые можно применять перорально, либо сухими, либо восстановленными путем добавления воды или других жидкостей до образования пасты, кашицу, суспензию или раствор; таблетки; капсулы; пакет, содержащий дозу на один прием, иногда называемый в данной области «саше» или «порошок для перорального состава» (OPC); и пилюли. Могут быть смешаны различные добавки, основы или гранулированы с композициями данного изобретения с получением вещества, подходящего для вышеуказанных лекарственных форм.

Мультичастицы, изготовленные способом по данному изобретению, предназначены для контролируемого высвобождения лекарственного средства после введения в среду использования. Используемый здесь термин «среда использования» может представлять собой либо in vivo среды желудочно-кишечного тракта, внутрикожные, интраназальные, защечные, подоболоченные, глазные, внутриушные, подкожные, вагинального тракта, артериальных и венозных кровеносных сосудов, дыхательных путей или внутримышечной ткани животного, такого как млекопитающее и, в частности, человека; либо in vitro среды тест-раствора, такого как моделированный желудочный буфер (GB), раствор фосфатно-солевого буфера (PBS) или модель дуоденального раствора натощак (MFD).

Мультичастицы также могут быть впоследствии обработаны для улучшения кристаллического состояния лекарственного средства и/или стабильности мультичастицы. В одном варианте осуществления мультичастицы содержат лекарственное средство и по меньшей мере один носитель, температура плавления носителя T_пл°C; мультичастицы обрабатывают по меньшей мере одним из следующего: (i) нагреванием мультичастиц до температуры по меньшей мере около 35°C и примерно менее (T_пл°C - 10°C) и (ii) воздействием на мультичастицы агентом, усиливающим подвижность. Данная стадия последующей обработки приводит в результате к повышению степени кристалличности лекарственного средства в мультичастицах и обычно к улучшению по меньшей мере одного из параметров: химической стабильности, физической стабильности и стабильности растворения мультичастиц. Способы последующей обработки более подробно изложены в патентной заявке США с открытой лицензией № 60/527245 («Multiparticulate Compositions with Improved Stability» реестр № PC11900), поданной 4 декабря 2003.

Данное изобретение также относится к способу лечения пациента, нуждающегося в лечении, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей мультичастицы с лекарственным средством, полученные способом по данному изобретению. Термин «пациент» включает все виды животных, в том числе млекопитающих и людей. Количество вводимого лекарственного средства, безусловно, будет варьироваться в соответствии с известными в данной области правилами, принимая во внимание такие факторы, как тяжесть заболевания или состояния подвергаемого лечению и размеров тела и возраст пациента. В основном, лекарственное средство вводят таким образом, чтобы достигалась эффективная доза, при этом эффективную дозу определяют в безопасных и эффективных диапазонах введения, известных для данного лекарственного средства.

Другие особенности и варианты осуществления данного изобретения станут очевидны из следующих примеров, которые приведены для иллюстрации изобретения, а не для ограничения предполагаемого объема.

Пример 1

Количество воды, требуемое для сохранения гидратной формы азитромицина при формировании мультичастиц с помощью процесса плавления-застывания, определяли следующим образом. Композицию мультичастиц составляло 50 мас.% азитромицина дигидрата, 46 мас.% матриксного эксципиента COMPRITOL 888 ATO (смесь 13-21 мас.% глицерил монобегената, 40-60 мас.% глицерил дибегената и примерно 35 мас.% глицерил трибегената от фирмы Gattefosse Corporation of Paramus, New Jersey) и 4 мас.% полоксамера усилителя растворения PLURONIC F127 (блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена от фирмы BASF Corporation of Mt. Olive, New Jersey). Готовили смеси этих веществ, содержащие различные количества воды, и анализировали методом PXRD.

Для получения каждой смеси 100 г азитромицина дигидрата, 92 г COMPRITOL 888 ATO и 8 г PLURONIC F127 добавляли в закрытый сосуд из нержавеющей стали с водяной рубашкой. К каждой смеси добавляли различные количества воды для получения различных концентраций воды. После герметического закрытия вода, нагретая до 90°C, циркулировала по водяной рубашке, а сосуд и пробоотборная линия были закрыты в печи при 90°C. Содержимое каждого сосуда перемешивали, поддерживая температуру 90°C, получая в результате суспензию азитромицина дигидрата в расплавленном носителе. После перемешивания каждого сосуда в течение 90 минут образец содержимого сосуда собирали в стеклянную пробирку. Пробирку закрывали крышкой и убирали из печи, затем помещали в ванну с жидким азотом приблизительно на 5 минут для отверждения образца. Образец приводили в равновесие с комнатной температурой и растирали в порошок. Пробу порошка анализировали методом PXRD и определяли концентрацию кристаллического азитромицина дигидрата сравнением с контрольными образцами. Содержание воды в порошке определяли титрованием Карла Фишера. Результаты этих испытаний приведены в таблице 1 и показывают, что по меньшей мере около 2,2 мас.% воды необходимо для смесей, чтобы сохранить высокие уровни степени кристалличности азитромицина дигидрата в расплаве.

Таблица 1
Вода в образце расплава (мас.%)	Кристаллический азитромицина дигидрат (мас.%)
3,08	95
2,22	93
1,88	91
0,45	68
0,35	57

Пример 2

Мультичастицы, содержащие 50 мас.% азитромицина дигидрата, 47 мас.% COMPRITOL 888 ATO и 3 мас.% PLURONIC F127 были изготовлены следующим образом. Сначала 492 г азитромицина дигидрата, 462 г COMPRITOL 888 ATO и 30 г PLURONIC F127 перемешивали в двустворчатом смесителе в течение 20 минут. Затем эту смесь растирали для удаления комков, используя Fitzpatrick L1A измельчитель при 3000 об/мин, передние ножи с использованием 0,065-дюймового сита. Смесь снова перемешивали в двустворчатом смесителе в течение 20 минут, получая предварительно смешанную загрузочную смесь.

Предварительно смешанную загрузочную смесь доставляли в B&P 19-мм двухшнековый экструдер (MP19-TC с соотношением 25 L/D, приобретенный на фирме B&P Process Equipment and Systems, LLC, Saginaw, MI) со скоростью 124 г/мин. Жидкую воду накачивали в экструдер со скоростью 3,7 г/мин. Концентрация воды, подаваемой в экструдер, соответствовала примерно 3 мас.% предварительно смешанной загрузочной смеси. Как показано в примере 1, это было достаточное количество воды для сохранения кристаллической дигидратной формы азитромицина при 90°C. Экструдер производил расплавленную суспензию загрузочной смеси дигидрата азитромицина в COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127 при температуре примерно 90°C. Среднее время нахождения азитромицина в двухшнековом экструдере составило примерно 60 секунд, а среднее значение общего времени воздействия расплавленной суспензии на азитромицин составило примерно менее 3 минут. Загрузочную суспензию доставляли в центр центробежно-дискового распылителя.

Центробежный дисковый распылитель, изготовленный по специальному заказу, состоит из чашеобразного диска диаметром 10,1 см (4 дюйма) из нержавеющей стали. Поверхность диска нагревают тонким пленочным нагревательным элементом на нижней стороне диска примерно до 90°C. Этот диск устанавливают на мотор, который приводит в движение диск приблизительно до 10000 об/мин. Вся конструкция огорожена полиэтиленовым мешком диаметром приблизительно 8 футов для застывания и сбора формируемых распылителем мультичастиц. Воздух вводят из входного отверстия, находящегося с нижней стороны диска, для обеспечения охлаждения мультичастиц при застывании и для надувания мешка до большего размера и формы. Поверхность центробежно-дискового распылителя поддерживали примерно при 90°C, и диск вращался при 5500 об/мин во время формирования мультичастиц азитромицина.

Подходящим коммерческим эквивалентом этому центробежно-дисковому распылителю является FX1 100-мм ротационный распылитель, производимый фирмой Niro A/S (Soeborg, Denmark).

Частицы, образованные этим центробежно-дисковым распылителем, застывали на воздухе при температуре окружающей среды, и всего было собрано 561 г мультичастиц. Образцы мультичастиц оценивали методом PXRD, который показал, что (93±6)% азитромицина в мультичастицах находилось в кристаллической дигидратной форме.

Контроль 1

Для контроля 1 (C1) мультичастицы получали, как описано в примере 2, с переменными величинами, указанными в таблице 2, но без добавления воды в экструдер.

Таблица 2
№ примера	Состав (азитромицин/ COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127, мас./мас./мас.)	Скорость подачи предварительной смеси (г/мин)	Скорость подачи воды (г/мин)	Скорость диска (об/мин)	· Температура диска (°C)	Объем партии (г)
2	50/47/3	124	3,7	5500	90	984
C1	50/47/3	140	0	5500	90	5000

Образцы мультичастиц C1 оценивали методом PXRD, который показал, что (73±7)% азитромицина в мультичастицах находилось в форме кристаллического дигидрата.

Взятые вместе данные примера 2 и контроля 1 показывают, что поддержание концентрации воды только 3 мас.% в расплавленной смеси в результате приводило к значительно большему процентному содержанию более стабильной кристаллической дигидратной формы в мультичастицах по сравнению с тем же процессом без добавления воды. В частности, добавление воды к расплавленной загрузочной смеси привело в результате к относительной степени улучшения кристаллического состояния (100-73 мас.%)/(100-93 мас.%), или 3,9.

Пример 3

Мультичастицы, содержащие 40 мас.% азитромицина дигидрата и 60 мас.% микрокристаллического воска, получали с использованием следующего процесса плавления-застывания. Сначала 150 г микрокристаллического воска и 5 г воды добавляли в герметичный снабженный рубашкой резервуар из нержавеющей стали, снабженный механической лопастной мешалкой. Нагревающая жидкость при 97°C циркулировала по рубашке резервуара. Примерно через 40 минут смесь расплавлялась, имея температуру около 94°C. Затем 100 г азитромицина дигидрата, предварительно нагретого при 95°C, и 100% RH и 2 г воды добавляли к расплаву и перемешивали при скорости 370 об/мин в течение 75 минут, получая в результате загрузочную суспензию дигидрата азитромицина в микрокристаллическом воске.

Используя насос с зубчатой передачей, загрузочную суспензию затем накачивали со скоростью 250 см³/мин в центр центробежно-дискового распылителя по примеру 2, вращающегося при 7500 об/мин, температуру поверхности которого поддерживали при 100°C. Частицы, образованные центробежным дисковым распылителем, отверждали в окружающем воздухе. Средний размер частиц, определенный с использованием Horiba LA-910 анализатора размеров частиц, составил 170 мкм. Образцы мультичастиц также количественно анализировали методом PXRD, который показал, что (93±10)% азитромицина в мультичастицах находилось в кристаллической дигидратной форме.

Контроль 2

Мультичастицы, имеющие тот же состав, что и мультичастицы примера 3, получали, как в примере 3, за исключением того, что дигидрат азитромицина предварительно нагревали до 100°C при относительной влажности окружающего воздуха и без добавления дополнительного количества воды в загрузочный резервуар при перемешивании азитромицина с расплавленным микрокристаллическим воском. Средний размер частиц, определенный с использованием Horiba LA-910 анализатора размеров частиц, составил 180 мкм. Образцы мультичастиц также количественно анализировали методом PXRD, который показал, что только 67% азитромицина в мультичастицах было кристаллическим и что как дигидратные, так и недигидратные кристаллические формы присутствовали в мультичастицах.

Взятые вместе данные примера 3 и контроля 2 показывают, что добавление даже небольших количеств воды к расплавленной загрузочной смеси сохраняет высокое процентное содержание кристаллического дигидрата в мультичастицах. Добавление воды в результате приводит к относительной степени улучшения кристаллической структуры (100-67 мас.%)/(100-93 мас.%), или 4,7.

Пример 3

Мультичастицы, содержащие 50 мас.% азитромицина дигидрата, 47 мас.% COMPRITOL 888 ATO и 3 мас.% полоксамера 407 (блок-сополимера этилен и пропилен оксидов, коммерчески доступного как PLURONIC F127 или LUTROL F127), получали, используя следующий способ. Сначала 140 кг дигидрата азитромицина взвешивали и пропускали через Quadro Comil 196S при скорости измельчения 900 об/мин. Измельчитель был снабжен ситом № 2C-075-H050/60 (округленный буровой алмаз сорта экстра, 0,075"), вращающейся мешалкой № 2F-1607-254 и 0,225-дюймовым разделителем между вращающейся мешалкой и ситом. Затем 8,4 кг LUTROL F127, а затем 131,6 кг COMPRITOL 888 ATO взвешивали и пропускали через измельчитель Quadro 194S Comil. Скорость измельчения устанавливали на 650 об/мин. Измельчитель был снабжен ситом № 2C-075-R03751 (0,075"), вращающейся мешалкой № 2C-1601-001 и 0,225-дюймовым разделителем между мешалкой и ситом. Смесь перемешивали, используя смеситель Gallay 38 кубических футов блендера с контейнером из нержавеющей стали, вращающийся при 10 об/мин в течение 40 минут, всего 400 вращений, образуя предварительно смешанную загрузочную смесь.

Предварительно смешанную загрузочную смесь доставляли в 50 мм двухшнековый экструдер Leistritz (Model ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ) со скоростью примерно 20 кг/ч. Экструдер работал в режиме вращения в одном направлении примерно при 100 об/мин и соединялся с установкой для плавления/распыления-застывания. Экструдер имел пять сегментированных зон цилиндра и общую длину экструдера 20 наружных диаметров шнека (1,0 м). Воду вводили в цилиндр номер 2 со скоростью 6,7 г/мин (2 мас.%). Скорость выталкивания экструдером устанавливали таким образом, чтобы получить расплавленную загрузочную суспензию дигидрата азитромицина в COMPRITOL 888 ATO/LUTROL F127 при температуре около 90°C.

Загрузочную суспензию доставляли в нагретый центробежно-дисковый распылитель по примеру 2, вращающийся при 6400 об/мин, и поддерживали при температуре около 90°C. Максимальное общее время воздействия расплавленной суспензии на азитромицин составило менее 10 минут. Частицы, образованные центробежно-дисковым распылителем, охлаждали и отверждали в присутствии охлажденного воздуха, циркулирующего по камере для сбора продукта. Средний размер частиц, определенный с использованием анализатора размера частиц Malvern, составил около 200 мкм.

Полученные таким образом мультичастицы в последующем обрабатывали путем помещения образца в герметичный цилиндр, который затем помещали в камеру с контролируемой атмосферой при 40°C на 10 дней. Образцы впоследствии обработанных мультичастиц оценивали методом PXRD, который показал, что около 99% азитромицина в мультичастицах находилось в кристаллической дигидратной форме.

Термины и выражения, используемые в вышеизложенном описании, использованы здесь в качестве описательных терминов, а не для ограничения, и эти термины и выражения не предназначены для использования, за исключением эквивалентов показанных и описанных технических признаков или их частей, понятно, что объем изобретения определен и ограничен только формулой изобретения.

Claims

1. Способ получения мультичастиц, включающий использование лекарственного средства, существующего в кристаллической форме, содержащей летучие соединения с давлением пара по меньшей мере 0,01 атмосферы при рабочей температуре Т с последующими стадиями:

(a) формирование расплавленной смеси, содержащей указанное лекарственное средство и носитель при указанной температуре Т;

(b) формирование капель из указанной расплавленной смеси; и

(c) застывание указанных капель в среде застывания с получением мультичастиц, содержащих указанное лекарственное средство и указанный носитель, где указанные летучие соединения добавляют по меньшей мере на одной из стадий (а), (b) и (с).

2. Способ по п.1, где указанные летучие соединения добавляют на стадии (а) к указанной расплавленной смеси в количестве, достаточном для сохранения их активности в указанной расплавленной смеси равной или превышающей активность указанных летучих соединений в указанном лекарственном средстве в кристаллической форме.

3. Способ по п.1, где указанные летучие соединения добавляют на стадии (а) к первой среде, такой как воздух, азот, гелий, аргон, диоксид углерода, контактирующей с указанной расплавленной смесью, в количестве, достаточном для сохранения активности указанных летучих соединений в указанной первой среде, равной или превышающей активность указанных летучих соединений в указанном лекарственном средстве в кристаллической форме.

4. Способ по п.1, где указанные летучие соединения добавляют на стадии (b) ко второй среде, такой как воздух, азот, гелий, аргон, диоксид углерода, контактирующей с указанными каплями, в количестве, достаточном для сохранения активности указанных летучих соединений во второй среде, равной или превышающей активность указанных летучих соединений в указанном лекарственном средстве в кристаллической форме.

5. Способ по п.1, где указанные летучие соединения добавляют на стадии (с) к указанной среде застывания в количестве, достаточном для сохранения активности указанных летучих соединений в указанной среде застывания, равной или превышающей активность указанных летучих соединений в указанном лекарственном средстве в кристаллической форме.

6. Способ по п.1, где указанная расплавленная смесь стадии (а) дополнительно содержит усилитель растворения.

7. Способ по любому из пп.1-6, где указанные летучие соединения добавляют в количестве, достаточном для обеспечения относительной степени улучшения кристаллического состояния лекарственного средства по меньшей мере 1,1 по сравнению с мультичастицами, полученными контрольным способом, включающим в себя способ по п.1, стадии с (а) по (с).

8. Способ по любому из пп.1-6, где по меньшей мере 70 мас.% указанного лекарственного средства в указанной мультичастице находится в кристаллической форме.

9. Способ по любому из пп.1-6, где указанная кристаллическая форма представляет собой гидрат.

10. Способ по любому из пп.1-6, где указанная кристаллическая форма представляет собой сольват.

11. Способ по любому из пп.1-6, где указанная кристаллическая форма представляет собой форму соли, и указанным летучим соединением является противоион.

12. Способ по п.11, где указанный противоион представляет собой хлорид-ион.

13. Способ по п.2, где указанные летучие соединения вводят в экструдер, содержащий указанную расплавленную смесь.

14. Способ по любому из пп.1-6, где указанные летучие соединения находятся в виде пара.

15. Способ по любому из пп.1-6, где указанные летучие соединения находятся в виде жидкости.

16. Способ по любому из пп.1-6, где указанное лекарственное средство представляет собой азитромицин.

17. Способ по п.16, где указанная кристаллическая форма представляет собой азитромицина дигидрат, а указанным летучим соединением является вода.