KR20060109479A - 제약상 다입자의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 휘발성 종을 용융된 혼합물 또는 처리 대기, 또는 둘다에 첨가함으로써 종래의 용융-응고 방법을 변형시킨 것을 포함하는, 개선된 약물 결정도를 갖는 약물 다입자의 제조 방법에 관한 것이다.
다입자, 용융-응고 방법, 휘발성 종, 약물 결정도.

Description

제약상 다입자의 제조 방법 {METHOD FOR MAKING PHARMACEUTICAL MULTIPARTICULATES}
본 발명은 약물의 목적하는 결정질 형태를 다입자(multiparticulate) 중에 유지한, 담체 중에 현탁된 결정질 약물을 포함하는 다입자의 제조 방법에 관한 것이다.
몇몇 약물들은 여러가지 상이한 결정질 형태로 존재할 수 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 여러가지 결정질 형태 중의 하나로 존재할 수 있는 약물의 구체적인 예로는 아지트로마이신이 있는데, 이는 13가지 이상의 상이한 결정질 형태가 지금까지 확인되었다. 통상적으로 양도된 미국 특허 출원 공개번호 제 20030162730 호를 참조한다.
또한, 약물의 상이한 결정질 형태는 상이한 특성을 가질 수 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 상이한 결정질 형태는 수 용해도, 물리적 안정도(형태가 결정질 또는 비결정질 상태를 유지하는 정도), 화학적 반응성 및 치료 효능에 있어서 다를 수 있다.
결정질 약물은 다입자의 형태로 투여될 수 있다. 다입자는 전체가 약물의 의도하는 치료학적으로 유용한 투여량을 나타내는 다수의 입자를 의미한다. 다입 자의 다른 예는, 예를 들어 문헌[Multiparticulate Oral Drug Delivery(Marcel Dekker, 1994)] 및 [Pharmaceutical Pelletization Technology(Marcel Dekker, 1989)]에 개시되어 있다.
다입자를 제조하는데 특별히 효과적인 방법은 용융-응고 방법이다. 이 방법은 결정질 형태의 약물과 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 분무하여 소적(droplet)을 형성하고, 소적을 냉각시켜 다입자를 제조하는 것을 포함한다. 용융-응고 방법을 이용하여 다입자를 제조할 때 발생하는 한가지 문제점은 약물의 초기 결정질 형태가 원하는 결정질 형태에서 다른 형태, 즉 덜 원하는 형태로 쉽게 변한다는 것이다.
다입자를 제조하는데 사용되는 방법 동안에 한 결정질 형태에서 다른 형태로의 약물의 전환은 여러가지 이유 중 어떤 한 이유로 인해 바람직하지 못할 수 있다. 한 결정질 형태의 약물은 다른 결정질 형태의 특성에 비해 우수한 특성, 즉 한 형태가 다른 형태에 비해 높은 수 용해도를 가질 수도 있다. 또다르게, 비결정질 형태 또는 다른 결정질 형태로 전환될 때 약물은 더 낮은 화학적 안정도를 가질 수 있고, 예를 들어 비결정질 형태 또는 다른 결정질 형태가 담체와 더 반응성일 수 있거나, 원하는 결정질 형태보다 더 산화되기 쉬울 수 있다. 또한, 몇몇 결정질 형태는 상이한 생체이용율을 가질 수 있다.
이로써, 다른 결정질 형태 또는 비결정질 형태로의 약물의 전환이 허용가능하게 낮은 정도로 유지되는 약물-함유 다입자의 제조 방법이 필요하다.
몇몇 결정질 약물 형태는 휘발성 종을 결정 구조에 포함한다. 이러한 결정질 형태 및 이들의 상응하는 휘발성 종의 예로는 물을 혼입한 수화물, 용매를 혼입한 용매화물, 및 아세테이트 또는 하이드로클로라이드와 같은, 휘발성 종으로 전환시킬 수 있는 반대이온(counterion)을 혼입한 염 형태를 포함한다. 결정질 이수화물 형태의 아지트로마이신은 휘발성 종인 물을 포함하는 결정질 형태의 예이다. 휘발성 종으로 전환시킬 수 있는 반대이온을 혼입한 결정질 약물의 염 형태의 예로는, 휘발성 종으로서 클로라이드 반대이온을 포함하는 세티리진 하이드로클로라이드가 있다. 몇몇 약물의 형태를 용융-응고 방법 동안 변환시키는 한 메커니즘은 약물의 결정질 형태가 이러한 휘발성 종을 잃고 초기 또는 목적하는 결정질 형태를 다른 결정질 형태 또는 비결정질 형태로 전환시키는 것이다.
본 발명은 휘발성 종을 포함하는 결정질 형태로 약물을 함유한 다입자를 제조하기 위한 개선된 용융-응고 방법으로서, 즉 (i) 용융된 혼합물의 제조 동안 또는 (ii) 상기 혼합물을 소적으로 형성하는 동안, 또는 (iii) 상기 (i) 및 (ii) 두 과정 동안에 약물과 담체의 용융된 혼합물 또는 용융된 혼합물과 접촉하고 있는 대기에 휘발성 종을 첨가한다. 바람직하게, 용융된 혼합물 및(또는) 대기 중의 휘발성 종의 활성이 용융-응고 방법의 최대 작동 온도에서 약물의 결정질 형태 중의 휘발성 종의 활성과 동일하거나 이보다 크도록 충분한 양의 휘발성 종을 첨가한다. 다른 형태로의 결정질 약물 형태의 원하지 않는 전환은 휘발성 종을 첨가함으로써 허용가능한 정도로 유지되는데, 이는 용융된 혼합물, 용융된 혼합물과 접촉하고 있는 대기, 또는 이들 둘다 중의 휘발성 종의 높은 활성을 효과적으로 유지함으로써 원하는 결정질 형태로부터 휘발성 종의 손실에 대한 낮은 추진력을 유지하게 하고, 계속해서 다입자의 제조 동안 약물을 원하는 결정질 형태로 유지함으로써 약물이 결정질 형태로 상당히 존재하는 다입자를 제조하게 한다.
개별적인 실시태양에서, 다입자는 (a) 작동 온도 T에서 0.01 기압 이상의 증기압을 갖는 휘발성 종을 포함하는 결정질 형태로 존재할 수 있는 약물을 제공하는 단계; (b) 동일한 온도 T에서 약물 및 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 제조하는 단계; (c) 용융된 혼합물로부터 소적을 형성하는 단계; (d) 소적을 응고 매질 중에서 고형화하여 약물 및 담체를 포함하는 다입자를 제조하는 단계; 및 (e) 일정량의 휘발성 종을 (b), (c) 및 (d) 단계 중 적어도 한 단계에서 첨가하는 단계를 포함하는 용융-응고 방법을 이용하여 제조된다. 약물은 초기에 (1) 결정질 약물 형태, (2) 결정질 약물 형태의 혼합물, (3) 비결정질 약물, 또는 (4) 상기 (1), (2) 또는 (3)의 임의의 조합으로서 존재할 수 있다. (e) 단계에 첨가되는 휘발성 종의 양은 대조군 방법을 이용하여 제조된 다입자와 비교해서 약물 결정도에서 1.1 이상의 개선 비교 등급을 제공하기에 충분하다. 대조군 방법은 휘발성 종의 첨가를 제외하고는 상기와 동일하다.
<바람직한 실시태양의 상세한 설명>
본 발명의 방법에 의해 제조된 다입자는 결정질 약물 및 담체를 포함한다.
"다입자"란 용어는 입자의 전체가 약물의 의도하는 치료학적으로 유용한 투여량을 나타내는 다수의 입자를 포함하는 제형을 의미한다. 입자는 일반적으로 약 40 내지 약 3,000㎛, 바람직하게는 약 50 내지 1,000㎛, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 300㎛의 평균 직경을 갖는다. 다입자는 임의의 형태 및 조직을 가질 수 있지만, 매끄러운 표면 조직을 갖는 구형인 것이 바람직하다. 이들 물리적 특성은 요구되는 경우 유동성, "입안 촉감", 연하의 용이성 및 균일한 코팅의 용이성을 개선시키는 경향이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약"이란 용어는 특정 값의 ±10％를 의미한다.
약물
본 발명의 방법에 의해 제조된 다입자는 약물을 포함한다. 본원에 사용된 "약물"이란 용어는, 제한하기 위해서가 아니고 예를 들기 위해, 동물에서 국소 또는 전신 효과를 나타내는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. "동물"이란 용어는 인간 및 기타 동물을 비롯한 포유동물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 다입자에 존재하는 약물의 70중량％ 이상은 목적하는 결정질 형태로 존재해야 한다. 바람직하게, 조성물 중 약물이 "상당히 결정질"인 것은 다입자 중 원하는 결정질 형태의 약물의 양이 약 80중량％ 이상인 것을 의미한다. 보다 바람직하게, 조성물 중 약물이 "거의 완전히 결정질"인 것은 다입자 중 원하는 결정질 형태의 약물의 양이 약 90중량％ 이상인 것을 의미한다. 가장 바람직하게, 다입자 중 약물이 "본질적으로 결정질"인 것은 다입자 중 원하는 결정질 형태의 약물의 양이 약 95중량％ 이상인 것을 의미한다.
약물은 다입자 중 결정질 형태로 투여될 수 있고, 목적하는 결정질 형태의 약물에 휘발성 종이 포함되는 임의의 약물일 수 있다. 휘발성 종은 물 또는 용매일 수 있거나, 휘발성 형태로 전환시킬 수 있는 반대이온일 수 있다. 일반적으로, 휘발성 종은, 결정질 약물 형태가 용융-응고 방법의 최대 처리 온도에서 열린 콘테이너에서 유지된다면, 휘발성 종의 상당 부분이 약 30분이 지난 후 소실될 정도로 충분히 휘발성이어야 한다. 일반적으로, 이는 휘발성 종의 유리 형태의 증기압이 용융-응고 방법의 최대 작동 온도에서 0.01 기압 이상임을 의미한다. 바람직하게, 휘발성 종의 유리 형태의 증기압은 0.05 기압 이상, 더욱 바람직하게는 0.1 기압 이상이다.
휘발성 종으로서 물을 혼입한 대표적인 결정질 형태로는 일수화물, 이수화물, 반수화물, 1.5(sesqui)수화물 등과 같은 약물 수화물이다. 물을 함유한 결정질 형태로 존재할 수 있는 대표적인 약물로는 아지트로마이신 이수화물, 실데나필 이수화물, 독시사이클린 일수화물, 지프라지돈 하이드로클로라이드 일수화물, 페니실린 G 벤자틴 사수화물, 아목시실린 삼수화물 및 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 들 수 있다.
기타 대표적인 휘발성 종으로는 용매화된 결정 구조로 존재하는 용매가 있다. 이러한 용매로는 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 사이클로헥산, 테트라하이드로퓨란, 아세톤 및 아세토니트릴을 들 수 있다. 결정질 형태는 둘 이상의 휘발성 용매, 또는 하나 이상의 휘발성 용매 및 물을 포함할 수도 있다. 결정질 용매화물 형태로 존재할 수 있는 대표적인 약물로는 아지트로마이신 일수화물/모노사이클로헥산 용매화물, 아지트로마이신 일수화물/헤미-에탄올 용매화물, 아지트로마이신 일수화물/모노테트라하이드로퓨란 용매화물, 아지트로마이신 일수화물/헤미-n-프로판올 용매화물 및 독시사이클린 HCl 헤미에탄올레이트 반수화물을 들 수 있다.
다른 대표적인 휘발성 종으로는 클로라이드 반대이온이 있고, 이는 염기성 약물과 하이드로클로라이드 염을 형성할 수 있다. 일부 처리 조건하에서 하이드로클로라이드 염은 약물 결정으로부터 떨어져 HCl을 유리시키고 약물의 결정 구조를 변화시킨다. 클로라이드 이온을 포함하는 결정질 형태로 존재할 수 있는 대표적인 약물로는 세티리진 HCl, 지프라지돈 HCl, 수도에페드린 HCl, 서트랄린 HCl, 프라조신 HCl, 돈에페질 HCl, 독시사이클린 HCl, 헤미에탄올레이트 반수화물 및 독세핀 HCl을 들 수 있다.
다른 대표적인 휘발성 종으로는 아세테이트 반대이온이 있고, 이는 염기성 약물과 아세테이트 염을 형성할 수 있다. 일부 처리 조건하에서 아세테이트 염은 약물 결정으로부터 떨어져 아세트산을 유리시키고 약물의 결정 구조를 변화시킨다. 아세테이트 이온을 포함하는 결정질 형태로 존재할 수 있는 대표적인 약물로는 메그스트롤 아세테이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 마페나이드 아세테이트, 노르에틴드론 아세테이트 및 코르티손 아세테이트를 들 수 있다.
바람직한 부류의 약물로는 항고혈압제, 항불안제, 항응혈제, 항경련제, 혈당저하제, 충혈완화제, 항히스타민제, 진해제, 항신생물제, 베타 차단제, 소염제, 항정신병약, 인지 향상 약물, 항죽상경화제, 콜레스테롤-감소제, 항비만제, 자가면역 질병약, 항발기부전제, 항균 및 항진균제, 최면제, 파킨슨병약, 알쯔하이머약, 항생제, 항우울제, 항바이러스제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 사용하기 바람직한 약물로는 아지트로마이신이 있다. 아지트로마이신은 에리트로마이신 A로부터 유도된 폭넓은 범위의 항균 화합물인 9a-아자-9a-메틸-9-데옥소-9a-호모에리트로마이신 A 약물에 대한 일반명이다. 따라서, 아지트로마이신 및 이들의 특정 유도체는 항균제로서 유용하다. 아지트로마이신은 폭넓은 범위의 수화물, 용매화물 및 염 형태를 비롯한 다양한 결정질 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 결정질 형태가 전술한 바와 같은 휘발성 종을 포함하는 이러한 모든 형태에 적합하다. 결정질 아지트로마이신의 다양한 다형체는 2003년 8월 28일자로 공개된 미국 특허 출원 공개번호 제 20030162730 호; 미국 특허 제 6,365,574 호 및 제 6,245,903 호; 2001년 11월 29일자로 공개된 미국 특허 출원 공개번호 제 20010047089 호, 2002년 8월 15일자로 공개된 미국 특허 출원 공개번호 제 20020111318 호; 및 국제 출원 공개공보 WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 및 WO 02/42315에 개시되어 있다. 바람직한 실시태양에서, 아지트로마이신은 미국 특허 제 6,268,489 호에 기술된 바와 같이 결정질 이수화물의 형태로 존재한다.
용융-응고 방법
다입자는 (1) 결정질 형태의 약물과 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 제조하는 단계; (2) 용융된 혼합물을 분무하여 소적을 형성하는 단계; (3) 소적을 고형화하여 다입자를 제조하는 단계의 기본적인 세 단계를 포함하는 용융-응고 방법을 이용하여 형성된다. 본 발명자들은 용융-응고 방법 동안에 약물의 목적하는 결정질 형태를 유지하는 한가지 비결이 용융된 혼합물, 용융된 혼합물이 접촉하고 있는 대기 및(또는) 유체, 또는 혼합물 및 상기 혼합물의 대기 둘다에서 휘발성 종의 높은 활성을 유지하는 것임을 발견하였다. 용융된 혼합물 및(또는) 대기 중의 휘발성 종의 활성은 약물의 원하는 결정질 형태에서와 동일하거나 이보다 크도록 유지하는 것이 바람직하다. 이는 약물의 결정질 형태에 존재하는 휘발성 종이 용융된 혼합물 및(또는) 대기와 평형을 이룸으로써 약물의 원하는 결정질 형태로부터 용융된 혼합물 및(또는) 대기로 휘발성 종이 소실되는 것을 막도록 보장한다.
본원에 사용된 바와 같이, 결정질 약물 중 휘발성 종의 "활성"은 특별한 상태에서의 휘발성 종 자유 에너지의 비교 측정치로서, 처리 조건에서 결정질 약물 중 휘발성 종과 평형을 이룬 휘발성 종의 휘산도를 순수한 휘발성 종의 휘산도로 나눈 비와 동일하다. 간략히 말해, 활성은 온도에 따라 (i) 순수한 액체 또는 순수한 고체 휘발성 종의 농도, 또는 (ii) 순수한 고체 또는 순수한 액체 휘발성 종과 평형을 이룬 휘발성 종의 증기압으로 정규화된 휘발성 종의 농도이다. 많은 경우, 휘발성 종의 활성은 처리 조건에서 결정질 약물 중 휘발성 종과 평형을 이룬 휘발성 종의 부분압을 휘발성 종의 포화 증기압으로 나눈 비로 대략화된다. 예를 들어, 루이스(Lewis) 등의 문헌[Thermodynamics, 1961]을 참조한다.
처리 조건에서 결정질 약물 중 휘발성 종의 활성은 예를 들어 다음과 같은 동적 증기 수착(sorption) 시험에 의해 실험적으로 측정될 수 있다. 휘발성 종을 함유한 결정질 약물 샘플을 용융된 혼합물의 처리 동안에 사용된 온도 및 절대압에서 휘발성 종으로 포화된 대기를 함유한 챔버에 놓는다. 샘플이 이 조건에서 평형을 이루도록 방치한 후 샘플의 중량을 기록한다. 대기의 온도 및 절대압을 유지하면서, 챔버 내 대기 중 휘발성 종의 부분압이 감소할 때 결정질 약물 샘플의 중량을 모니터한다. 챔버 내 휘발성 종의 부분압이 결정질 약물 중 휘발성 종의 활성와 동등한 수준 아래까지 감소할 때, 휘발성 종이 결정 구조로부터 소실되기 때문에 샘플의 중량이 줄어들기 시작할 것이다. 이 데이타로부터 처리 조건에서 결정질 약물 중 휘발성 종의 활성을 측정할 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 이러한 평가 동안에 결정질 약물 구조의 일부가 아닌 모든 휘발성 종(예: 표면 약물 결정 위에 흡수되거나 응축된 휘발성 종)을 고려할 것을 보장하도록 주의해야 함을 알 것이다.
처리 조건에서 결정질 약물 중 휘발성 종의 활성을 측정하는 다른 방법은 용융된 혼합물에 존재하는 휘발성 종의 양의 함수로서 약물의 결정질 상태의 변화를 측정하는 것이다. 결정질 약물, 담체, 및 다양한 양의 휘발성 종의 일련의 블렌드를 준비해서 밀폐된 컨테이너에 놓는다. 그 다음, 컨테이너를 다입자를 형성하는데 사용되는 처리 온도까지 가열하고, 이 온도를 일정한 시간, 즉 90분간 유지한다. 이 시간 동안 컨테이너 대기, 즉 컨테이너 "윗공간"에 있는 샘플을 취해, 기체 크로마토그래피와 같은 표준 기술을 이용하여 윗공간의 휘발성 종의 부분압을 측정할 수 있다. 이어서, 하기 기술된 바와 같이 컨테이너를 냉각하고, 각각의 샘플 중 약물의 목적하는 결정질 형태의 농도를 표준 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 그 다음, 샘플 중 약물의 목적하는 결정질 형태의 농도를 윗공간에 존재하는 휘발성 종의 농도 또는 블렌드에 포함된 휘발성 종의 양에 대해 도시한다. 이 데이타로부터, 처리 조건에서의 결정질 약물 중 휘발성 종의 활성을 측정할 수 있다.
샘플 및 다입자 중 약물의 목적하는 결정질 형태의 양은 분말 X-선 회절(Powder X-Ray Diffraction; PXRD) 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 전형적인 절차에서 PXRD 분석은 브루커 에이엑스에스 디8 어드밴스(Bruker AXS D8 Advance) 회절계상에서 수행될 수 있다. 이 분석에서, 약 500㎎의 샘플을 루사이트(Lucite) 샘플 컵에 채워넣고, 샘플 컵의 상단과 같은 높이로 일정하게 고른 샘플 표면을 제공하도록 유리 현미경 슬라이드를 이용하여 샘플 표면을 고르게 한다. 결정 지향 효과를 최소화하기 위해 샘플을 φ 평면에서 30rpm의 속도로 회전시킨다. X-선원(S/B KCuα, λ=1.45Å)은 45㎸의 전압과 40㎃의 전류에서 작동한다. 약 1 내지 15초/스텝의 스캔 속도 및 0.02°/스텝의 스텝 크기에서 연속 검출기 스캔 모드로 각 샘플의 데이타를 약 20 내지 60분에 걸쳐 모은다. 4 내지 30°의 2θ 범위에 걸쳐 디프랙토그램을 모은다.
결정 약물 및 담체의 물리적 혼합물로 이루어진 둘 이상의 보정용 표준물과 비교해서 시험 샘플의 결정도를 측정한다. 각각의 물리적 혼합물을 터불라(Turbula) 믹서에서 15분간 함께 블렌딩한다. 계기 소프트웨어를 이용하여 디프랙토그램 곡선 아래 영역을 직선 기준선을 이용하여 2θ 범위에 걸쳐 적분한다. 이 적분 범위는 담체-관련 피크를 배제한 가능한 많은 약물-특이 피크를 포함한다. 디프랙토그램 곡선 아래 영역에 대한 퍼센트 결정질 약물의 직선 보정 곡선은 보정용 표준물로부터 만들어진다. 그 다음, 시험 샘플에 대한 곡선 아래 영역 및 이들 보정 결과를 이용하여 시험 샘플의 결정도를 측정한다. 결과는 결정 질량에 의해 평균 퍼센트 약물 결정도로서 기록된다.
전술한 바와 같이, 용융된 혼합물 및(또는) 용융된 혼합물과 접촉하고 있는 대기 중 휘발성 종의 활성은 바람직하게는 다입자를 형성하면서도 약물의 결정질 형태에서와 같거나 이보다 크다. 결정질 약물로부터 휘발성 종의 임의의 손실을 허용가능한 수준으로 유지하기 위해 첨가하는 휘발성 종의 바람직한 양은 전술한 시험으로부터 결정될 수 있다. 바람직하게, 용융된 혼합물과 접촉하고 있는 임의의 대기 중 휘발성 종의 부분압은 결정질 약물 샘플의 중량이 소실되거나 결정질 형태가 변하기 시작하는 시점의 부분압과 동일하거나 이보다 커야 한다.
그러나, 원하는 결정질 형태에서 원하지 않는 형태로 전환되는 속도를 줄이기 위해서는, 단지 용융된 혼합물을 제조하거나 소적을 형성하여 다입자를 형성하는 동안에 용융된 혼합물 또는 용융된 혼합물과 접촉하고 있는 대기 중의 휘발성 종의 활성을 올릴 필요가 있다. 용융된 혼합물 또는 해당 대기에 첨가되는 휘발성 종의 양은, 용융된 혼합물 또는 해당 대기 중에서의 활성을 결정질 형태 중에서의 활성과 동일하게 하는데 필요한 양보다 적을 수 있다. 용융된 혼합물 또는 해당 대기 중 휘발성 종의 활성이 약물의 결정질 형태에서의 활성과 동일하지 않을 수도 있지만, 상기 활성을 목적하는 결정질 형태의 손실을 허용가능한 정도로 줄이기에 충분할 정도로 올릴 수 있다.
다입자 중 목적하는 결정질 형태의 약물의 양이 휘발성 종을 첨가하지 않은 대조군 방법을 이용하여 형성된 다입자에 비해 증가하도록 충분한 양으로 휘발성 종을 첨가하는 것이 바람직하다. 대조군 방법은, 결정질 형태와 별도로 휘발성 종을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 다입자를 형성하는데 사용된 방법과 동일하다. 예를 들어, 물이 처리 동안에 첨가된, 수화물을 포함하는 다입자를 형성하는데 사용된 방법에서 물은 대조군 방법 동안에는 전혀 첨가되지 않는다.
용융-응고 방법 동안에 첨가하는 휘발성 종의 양을 측정하는데 유용한 한 측정법은 결정도 개선 비교 등급을 측정하는 것으로, 이는 (1) 원하는 결정질 형태가 아닌, 대조군 방법을 이용하여 형성된 다입자 중 약물의 양 대 (2) 원하는 결정질 형태가 아닌, 본 발명의 방법에 의해 형성된 다입자 중 약물의 양의 비를 의미한다. 원하는 결정질 형태가 아닌 약물의 양은 100중량％에서 원하는 결정질 형태의 약물의 양을 뺀 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 원하는 결정질 형태로 존재하는, 대조군 방법에 의해 형성된 다입자 중 약물의 양이 75중량％이고, 원하는 결정질 형태로 존재하는, 본 발명의 방법에 의해 형성된 다입자 중 약물의 양이 80중량％이면, 결정도 개선 비교 등급은 (100중량％-75중량％)/(100중량％-80중량％) 또는 1.25이다.
추가량의 휘발성 종을 1 초과, 바람직하게는 1.1 이상, 더욱 바람직하게는 1.25 이상, 더욱 바람직하게는 1.5 이상, 더더욱 바람직하게는 2 이상, 가장 바람직하게는 3 이상의 결정도 개선 비교 등급을 나타내기에 충분한 양으로 용융-응고 방법 동안에 용융된 혼합물 또는 처리 대기에 첨가한다.
일반적으로, 첨가되는 휘발성 종의 양은 약물의 결정질 형태의 특성, 용융된 혼합물 중 부형제 및 처리 조건에 좌우된다. 휘발성 종이 한 처리 대기에 첨가된 경우, 휘발성 종은 처리 조건에서 해당 대기 중 포화 증기압의 30％, 50％ 또는 100％까지 또는 그 이상의 양으로 첨가될 수 있다. 휘발성 종이 용융된 혼합물에 첨가된 경우, 휘발성 종은 처리 조건에서 용융된 혼합물 중 휘발성 종의 용해도의 30％, 50％ 또는 100％까지 또는 그 이상의 양으로 첨가될 수 있다. 몇몇 결정질 형태의 경우, 생성되는 다입자 중 목적하는 결정질 형태의 약물의 허용가능한 양을 달성하기 위해 보다 적은 양의 휘발성 종이 첨가될 수 있다.
용융된 혼합물 및(또는) 처리 대기 중에 존재하는 휘발성 종의 양은, 다입자 중 약물의 70중량％ 이상, 더욱 바람직하게는 80중량％ 이상, 더더욱 바람직하게는 90중량％ 이상이 목적하는 결정질 형태가 되도록 충분히 많아야 한다.
용융-응고 방법의 첫번째 단계는 약물 및 담체를 혼합하여 용융된 혼합물을 형성하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "용융된 혼합물"이란 혼합물이 소적으로 형성되거나 분무될 수 있도록 혼합물이 충분히 유체가 되도록 충분히 가열된 담체 중 상당한 결정질 약물 입자의 현탁물을 일컫는다. 용융된 혼합물의 분무는 하기 기술된 분무 방법 중 하나를 이용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 혼합물은 원심 분무기 또는 회전하는-디스크 분무기에 의해 가해지는, 압력, 전단 또는 원심력과 같은 하나 이상의 힘이 가해질 때 흐를 수 있다는 의미에서 용융된 상태이다.
일반적으로, 혼합물은 용융된 혼합물의 점도가 약 20,000cp 미만, 바람직하게는 약 15,000cp 미만, 가장 바람직하게는 약 10,000cp 미만일 때 분무하기에 충분히 유체이다. 종종, 담체가 비교적 분명한 융점을 갖도록 충분히 결정질인 경우 혼합물을 하나 이상의 담체 성분의 융점 보다 높게 가열할 때; 또는 담체 성분이 비결정질인 경우, 즉 하나 이상의 담체 성분의 연화점보다 높게 가열할 때, 혼합물이 용융 상태가 된다. 이러한 경우, 약물의 일부는 유체 담체에 용해될 수 있고, 담체의 일부는 고체 상태로 남아 있을 수 있다.
실제로, 임의의 방법을 이용하여 용융된 혼합물을 형성할 수 있다. 한 방법은 유체가 될 때까지 담체를 탱크에서 가열한 후 약물을 용융된 담체에 첨가하는 것을 포함한다. 일반적으로, 담체를 유체가 되는 온도보다 약 10℃ 이상 높은 온도로 가열한다. 하나 이상의 담체 성분이 결정질인 경우, 이는 일반적으로 담체의 최저 융점 물질의 융점보다 약 10℃ 이상 높다. 담체가 담체 혼합물로 구성되거나 선택적 부형제가 담체와 배합된 경우, 담체를 조성물 중 부형제 또는 담체의 최저 융점 보다 약 10℃ 이상 높은 온도로 가열한다. 분무될 때까지 공급물 중 적어도 일부가 유체로 남아 있도록 상기 방법을 실시한다.
일단 담체가 유체가 되면, 약물을 유체 담체 또는 "용융물"에 첨가할 수 있다. "용융"이란 용어는 일반적으로 특히 융점에서 일어나는, 결정질 상태에서 액체 상태로의 결정질 물질의 변화를 말하고, "용융된"이란 용어는 일반적으로 본원에 사용된 바와 같이 유체 상태에 있는 결정질 물질을 말하지만, 둘다 보다 폭넓게 사용된다. "용융"의 경우 이 용어는 유체 상태의 결정질 물질과 유사하게 특정 방식으로 펌핑되거나 분무될 수 있다는 점에서 임의의 물질 또는 물질의 혼합물을 유체가 되도록 충분히 가열하는 것을 일컫는다. 유사하게, "용융된"이란 용어는 이러한 유체 상태에 있는 임의의 물질 또는 물질의 혼합물을 일컫는다. 또다르게, 약물 및 고체 담체 둘다를 탱크에 첨가하여 담체가 유체가 될때까지 혼합물을 가열할 수 있다.
일단 담체가 용융되고 약물이 첨가되면, 공급물 혼합물을 혼합하여 약물이 용융된 혼합물에 고르게 분포하도록 한다. 혼합은 일반적으로 오버헤드 믹서, 자기 구동 믹서와 교반 막대, 플래너터리 믹서 및 균질기와 같은 기계적 수단을 이용하여 수행된다. 선택적으로, 탱크의 내용물은 탱크로부터 직렬식 고정 믹서 또는 압출기를 통해 펌핑된 후 탱크로 반환될 수 있다. 용융된 혼합물을 혼합하는데 사용되는 전단의 크기는 용융된 담체 중 약물의 균일한 분포를 보장하도록 충분히 커야 한다. 약물을 결정질 상태로 유지하는 것이 바람직하기 때문에, 약물의 형태가 변할 정도, 즉 비결정질 약물의 양이 증가하거나 약물의 결정질 형태가 변할 정도로 전단이 높지 않은 것이 바람직하다. 또한, 약물 결정의 입자 크기를 줄일 정도로 전단이 높지 않은 것이 바람직하다. 용융된 혼합물은 몇분 내지 몇시간 동안 혼합할 수 있는데, 혼합 시간은 용융된 혼합물의 점도 및 약물과 담체 중 임의의 선택 부형제의 용해도에 좌우된다.
이러한 탱크 시스템을 이용하여 용융된 혼합물을 제조할 때, 약물은 약물 결정 중 휘발성 종이 용융된 혼합물로 용해되어 제거되지 않도록 용융된 혼합물 중 휘발성 종의 활성을 충분히 높게 함으로써 초기 결정질 형태로 유지될 수 있다. 이는 추가량의 휘발성 종을 용융된 혼합물, 결정질 약물, 또는 둘다에 첨가하여 용융된 혼합물 중 휘발성 종의 활성을 높게 함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 약물의 결정질 형태가 수화물인 경우, 결정질 수화물은 무수 용융된 담체와 접촉하게 되면 다른 결정질 형태로 전환될 수 있다. 결정질 수화물이 수화 중 물의 손실에 의해 다른 결정질 형태로 전환되지 않게 보장하는 방법 중 하나는 소량의 물을 용융된 공급물에 첨가하여 충분한 물이 있도록 보장하여 결정질 수화물 형태의 손실을 막는 것이다.
한 실시태양에서, 용융된 혼합물은 제 1 대기와 접촉하고 있다. 제 1 대기는 공기, 질소, 헬륨, 아르곤, 이산화탄소 등일 수 있다. 이 경우, 추가량의 휘발성 종을 이 제 1 대기에 첨가하여 제 1 대기 중 휘발성 종의 활성을 충분히 높여 약물 결정 중 휘발성 종이 증발에 의해 제 1 대기로 이동하지 않게 한다. 제 1 대기에의 추가량의 휘발성 종의 첨가는 용융된 혼합물 중 휘발성 종의 고활성 유지도 돕고, 또한 약물 결정으로부터 휘발성 종의 손실도 제한한다.
또다르게, 휘발성 종이 물과 다른 용매인 경우, 추가 용매를 해당 대기 및(또는) 용융된 혼합물에 첨가한다. 휘발성 종이 반대이온인 경우, 기체 상태의 휘발성 종을 처리 대기에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 반대이온이 클로라이드 이온인 경우, 해당 대기는 HCl을 함유할 수 있다. 또다르게는, 반대이온의 이온 형태를 용액 형태로 첨가할 수 있다. 예를 들어, HCl의 수용액을 용융된 혼합물에 첨가할 수 있다.
약물의 안정한 결정질 형태에서 덜 안정한 형태로의 원하지 않는 전환의 구체적인 예로서, 발명자들은 가장 안정한 결정질 아지트로마이신 이수화물이 용융-응고 방법 중 용융된 혼합물의 형성 동안에 무수 용융된 담체 및 제 1 대기와 접촉할 때, 일수화물과 같은 아지트로마이신의 또다른 덜 안정한 결정질 형태로 전환됨을 발견하였다. 결정질 아지트로마이신 이수화물이 수화 중 물의 손실에 의해 또다른 덜 안정한 결정질 형태로 전환되지 않게 보장하는 한가지 방법은, 예를 들어 혼합하는 동안 혼합 탱크 내 윗공간을 가습함으로써 제 1 대기를 가습하는 것이다. 또다르게는, 처리 온도에서 용융된 혼합물 중 수 용해도의 약 30 내지 100중량％로 소량의 물을 혼합물에 첨가하여 충분한 물이 있도록 보장하여 아지트로마이신 이수화물 결정질 형태의 손실을 최소화할 수 있다. 또다르게는, 물을 탱크 윗공간 및 용융된 혼합물 둘다에 첨가할 수 있다.
용융된 혼합물을 제조하는 또다른 방법은 2개의 탱크를 사용하여 한 탱크에서 제 1 부형제를 다른 탱크에서 제 2 부형제를 용융시키는 것이다. 약물을 이들 탱크 중 하나에 첨가하여 전술한 바와 같이 혼합한다. 탱크내 휘발성 종의 활성에 관한 동일한 주의를 이 이중 탱크 시스템에서도 기울여야 한다. 이어서, 두가지 용융물을 직렬식 고정 믹서 또는 압출기를 통해 펌핑하여 단일 용융된 혼합물을 생성하고, 이를 이후에 기술된 분무 과정으로 보낸다. 이러한 이중 시스템은, 부형제 중 하나가 약물과 반응하거나 부형제가 서로 반응할 때, 즉 하나가 다른 것과 반응하는 가교제가 되어 가교된 다입자를 형성할 때 잇점을 갖는다. 후자의 예는 부형제로서 알긴산과 이온성 가교제를 사용하는 것이다.
용융된 혼합물을 제조하는데 사용될 수 있는 다른 방법은 연속 교반형 탱크 시스템을 사용하는 것이다. 이 시스템에서, 용융된 혼합물은 탱크로부터 연속해서 회수되면서, 약물 및 담체가 연속 교반 수단이 장착된 가열된 탱크에 연속해서 첨가된다. 내용물의 온도가 혼합물이 유체가 되는 온도보다 약 10℃ 이상 높게 되도록 탱크의 내용물을 가열한다. 약물 및 담체를 탱크로부터 회수된 용융된 혼합물이 목적하는 조성을 갖게 하는 비율로 첨가한다. 전형적으로, 약물을 고체 형태로 첨가하고, 탱크에 첨가하기 전에 예열할 수 있다. 결정질 형태로부터 휘발성 종의 손실과 결정질 형태의 다른 결정질 형태 또는 비결정질 형태로의 후속적인 전환을 막기 위해 충분히 높은 휘발성 종 활성을 갖는 조건하에 약물을 가열해야 한다. 담체도 예열하거나 연속해서 교반되는 탱크 시스템에 첨가하기 전에 용융시킬 수 있다. 전술한 바와 같은 이러한 시스템에 매우 다양한 혼합 방법을 이용할 수 있고, 약물의 결정질 형태를 유지하기 위해 담체 및 용융된 혼합물과 접촉하고 있는 탱크의 제 1 대기 중의 휘발성 종의 고 활성을 유지하도록 항상 주의해야 한다.
용융된 혼합물을 형성하는데 특별히 바람직한 방법은 압출기에 의한 것이다. "압출기"란 용어는 열 및(또는) 전단력에 의해 용융된 압출물을 생성하고(하거나) 고체 및(또는) 액체(예: 용융된) 공급물로부터 균일하게 혼합된 압출물을 생성하는 장치 또는 장치 집단을 의미한다. 이러한 장치로는 단축 압출기; 공회전, 역회전, 물림(intermeshing) 및 비물림 압출기를 포함하는 이축 압출기; 다출 압출기; 가열된 실린더와 용융된 공급물을 압출하기 위한 피스톤으로 구성된 램 압출기; 일반적으로 역회전하는, 용융된 공급물을 동시에 가열하고 펌프하는 가열된 기어 펌프로 구성된 기어-펌프 압출기; 및 컨베이어 압출기를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 컨베이어 압출기는, 스크루 컨베이어 또는 가압식 컨베이어, 및 펌프와 같은 고체 및(또는) 분말 공급물을 수송하기 위한 컴베이어 수단을 포함한다. 컨베이어 수단의 적어도 일부를 충분히 높은 온도로 가열하여 용융된 혼합물을 생성한다. 용융된 혼합물을 분무기로 보내는 펌프로 보내기 전에 용융된 혼합물을 선택적으로 집적 탱크로 보낼 수 있다. 선택적으로, 펌프 전 또는 후에 용융된 혼합물이 실질상 균일인 것을 보장하기 위해 직렬식 믹서를 사용할 수 있다. 이들 각각의 압출기에서 용융된 혼합물을 혼합하여 균일하게 혼합된 압출물을 형성한다. 이러한 혼합은 혼합 요소, 혼련 요소 및 역류에 의한 전단 혼합을 비롯한 다양한 기계적 가공처리 수단에 의해 수행될 수 있다. 이로써, 이러한 장치에서 조성물은 용융된 혼합물을 생성하여 분무기로 보낼 수 있는 압출기로 공급된다.
한 실시태양에서, 조성물은 고체 분말, 고체 입자 또는 고체 과립의 형태로 압출기로 공급된다. 높은 내용물 균일성을 가진 분말 혼합물을 수득하기 위한 당해 기술분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 고체 공급물을 제조할 수 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Ed. 1980]을 참조한다. 일반적으로, 본 발명의 성공적인 실시에 있어서 기본적은 것은 아니지만, 균일한 블렌드를 수득하는데 있어서 약물 및 담체의 입자 크기가 비슷한 것이 바람직하다.
블렌드를 제조하는 방법의 예는 다음과 같다. 필요하다면, 담체 입자 크기가 대략 약물의 크기와 동일하도록 담체를 먼저 분쇄하고; 그 다음, 약물 및 담체를 20분간 V-블렌더에서 블렌딩하고; 이어서, 큰 입자를 제거하기 위해 생성된 블렌드에서 덩어리를 없애고, 마지막으로 추가 4분간 블렌딩한다. 어떤 경우, 이들 물질 대부분이 윤이 나는 물질이 되는 경향이 있기 때문에 담체를 목적하는 입자 크기로 분쇄하는 것이 어렵고, 분쇄 과정 동안에 생성된 열이 분쇄 장치를 틀어지게 만들 수 있다. 이러한 경우, 후술된 바와 같은 용융- 또는 분무-응고 방법을 이용하여 담체의 작은 입자를 형성할 수 있다. 그 다음, 담체의 생성된 응고 입자를 약물과 블렌딩하여 압출기용 공급물을 생성할 수 있다.
공급물을 제조하여 압출기로 공급하는 또다른 방법은, 담체를 탱크에서 용융시키고, 탱크 시스템에 관해 전술한 바와 같이 약물 중에 혼합한 후, 용융된 혼합물을 냉각시켜 약물 및 담체의 고형화 혼합물을 생성하는 것이다. 그 다음, 이 고형화된 혼합물을 균일한 입자 크기로 분쇄하여 압출기로 공급할 수 있다.
또한, 이축 공급 압출기 시스템도 용융된 혼합물을 생성하는데 사용될 수 있다. 이 시스템에서, 전형적으로 둘다 분말 형태인 담체 및 결정질 약물을 동일하거나 상이한 공급구를 통해 압출기로 공급한다. 이 방법에서는 성분을 블렌딩할 필요성이 배제된다.
또다르게, 고체 형태의 담체를 제 1 송출구를 통해 압출기로 공급하여 압출기가 담체를 용융시키도록 할 수 있다. 그 다음, 약물을 압출기의 길이를 따라 도중에 위치한 제 2 공급 송출구를 통해 용융된 담체에 첨가함으로써, 용융된 담체와 약물의 접촉 시간을 줄일 수 있다. 압출기 출구에 제 2 공급 송출구가 근접할수록 압출기내 약물의 체류 시간이 짧아진다. 담체가 하나보다 많은 부형제를 포함하는 경우, 다단계-공급 압출기를 사용할 수 있다.
다른 전형적인 방법에서는 압출기로 공급될 때 조성물은 분말이라기 보다는 이보다 큰 고체 입자나 고체 덩어리의 형태이다. 예를 들어, 전술한 바와 같이 고형화 혼합물을 제조한 후, 램 압출기의 실린더에 맞도록 몰딩하여 분쇄없이 바로 사용할 수 있다.
다른 방법에서는 담체를, 예를 들어 탱크에서 먼저 용융시키고 용융 형태로 압출기에 공급할 수 있다. 이어서, 전형적으로 분말 형태의 결정질 약물은 담체를 압출기로 공급하는데 사용된 동일하거나 상이한 송출구를 통해 압출기로 도입될 수 있다. 이 시스템은 담체의 용융 단계를 혼합 단계로부터 분리시키는 잇점을 가져 용융된 담체와 약물과의 접촉 시간을 줄일 수 있다.
상기 각각의 방법에서, 압출기는 약물 결정이 담체에 분포된 용융된 공급물을 생성하도록 설계되어야 한다. 일반적으로, 압출물의 온도는 약물/담체 혼합물이 유체가 되는 온도보다 약 10℃ 이상 높아야 한다. 담체가 단일 결정질 물질인 경우, 이 온도는 전형적으로 담체의 융점보다 약 10℃ 이상 높다. 압출기의 여러 대역은 당해 분야에 널리 공지된 절차를 이용하여, 원하는 압출물 온도 뿐만 아니라 원하는 혼합 또는 전단 정도를 얻도록 적절한 온도로 가열해야 한다. 기계적 혼합에 대해 상기 주지된 바와 같이, 상당히 균일한 용융된 혼합물을 생성하기 위해 충분한 전단이 사용되어야 하지만, 약물의 결정질 형태가 변하거나 비결정질 약물이 형성될 정도로 높아서는 안된다.
다른 방법에 대해 전술한 바와 같이, 약물의 결정질 형태로부터 휘발성 종의 손실을 허용가능한 정도로 제한하기 위해 용융된 혼합물 중 휘발성 종의 고 활성을 유지하는 것이 바람직하다. 이는 (i) 휘발성 종을 압출기 공급물에 첨가하거나, (ii) 조절된 양의 휘발성 종을 개별적인 공급 송출구로 계량함으로써 휘발성 종을 직접 압출기로 주입하거나, 또는 (iii) 상기 (i) 및 (ii) 둘다에 의해 달성될 수 있다. 어떤 경우에도 휘발성 종의 활성이 결정질 약물의 원하는 형태를 유지하도록 충분히 높을 것을 보장하도록 충분한 휘발성 종이 첨가되어야 한다.
예를 들어, 약물이 결정질 수화물 형태인 경우, 약물과 접촉하고 있는 임의의 물질의 수분 활성을 30 내지 100％ 상대 습도(RH) 범위로 유지하는 것이 바람직하다. 이는 용융된 혼합물 중 수분의 농도를 최대 처리 온도에서 용융된 혼합물 중 수분의 용해도의 30 내지 100％가 되게 만듦으로써 달성될 수 있다. 어떤 경우는 100％ 수분 용해도 제한을 초과하는 약간의 수분 초과분을 혼합물에 첨가할 수도 있다.
일단 용융된 혼합물이 형성되면, 용융된 공급물을 작은 소적으로 분쇄하는 분무기로 송출한다. 실제로, 펌프 및 가압 용기와 피스톤 포트와 같은 다양한 유형의 가압 장치의 사용을 포함하는 임의의 방법을 이용하여 용융된 혼합물을 분무기로 송출할 수 있다. 용융된 혼합물을 형성하는데 압출기를 사용하는 경우, 용융된 혼합물을 분무기로 송출하는데 압출기 자체를 사용할 수 있다. 전형적으로, 용융된 혼합물을 분무기로 송출할 때 혼합물의 고형화를 막고 용융된 혼합물 흐름을 유지하기 위해 용융된 혼합물은 승온에서 유지된다.
일반적으로, 분무는 (1) "압력" 또는 "단일-유체 노즐"; (2) 이중-유체 노즐; (3) 원심 또는 회전하는-디스크 분무기; (4) 초음파 노즐; 및 (5) 기계적 진동 노즐을 비롯한, 여러 방법 중 하나로 일어난다. 분무 방법에 관한 상세한 내용은 문헌[Lefebvre, Atomization and Sprays (1989)] 또는 [Perry's Chemical Engineers' Handbook (7th Ed. 1997)]에서 찾아볼 수 있다.
일반적으로 용융된 혼합물을 고압에서 오리피스로 송출시키는, 수많은 유형 및 디자인의 압력 노즐이 있다. 용융된 혼합물은 필라멘트 또는 필라멘트로 분쇄되는 얇은 시트로서 오리피스를 나와, 계속해서 소적으로 분쇄된다. 작동 압력은 용융된 공급물의 전도, 오리피스의 크기 및 목적하는 다입자 크기에 따라 1 내지 70barg의 압력 노즐 범위로 떨어진다.
이중-유체 노즐에서 용융된 혼합물은 고속으로 흐르는, 전형적으로 공기 또는 질소인 기체 스트림에 노출된다. 밀폐식(internal)-혼합 원심분리시, 용융된 혼합물 및 기체는 노즐 오리피스를 통해 배출되기 전에 노즐 내에서 혼합된다. 개방식(external)-혼합 원심분리시, 노즐 밖의 고속 기체는 용융된 혼합물과 접촉하고 있다. 이러한 이중-유체 노즐에 의한 기체의 압력 강하는 전형적으로 0.5 내지 10barg의 범위이다. 이러한 이중-유체 노즐에 사용되는 기체 중 휘발성 종의 활성은 약물의 원하는 결정질 형태의 손실이 허용가능한 정도로 유지되도록 높게 유지할 수 있다.
회전 분무기 또는 회전하는-디스크 분무기로도 공지된 원심 분무기에서, 원심력에 의해 전개되도록 용융된 혼합물을 회전 표면상에 공급한다. 회전 표면은 여러가지 형태를 가질 수 있는데, 이들의 예로는 평평한 디스크, 컵, 날개형 디스크 및 슬롯 휠을 들 수 있다. 또한, 다입자의 형성을 돕기 위해 디스크의 표면을 가열할 수 있다. 디스크로의 용융된 혼합물의 흐름, 디스크의 회전 속도, 디스크의 직경, 공급물의 점도 및 공급물의 표면 장력과 밀도에 따라, 평평한 디스크 및 컵 원심 분무기에서 여러가지 분무 메커니즘이 관찰된다. 낮은 흐름 속도에서는 용융된 혼합물이 디스크의 표면 전체로 전개되고, 디스크의 가장자리에 도달하면 개별적인 소적을 형성하여 디스크로부터 떨어진다. 디스크로의 용융된 혼합물의 흐름은 증가하므로, 혼합물은 개별적인 소적으로서 보다는 필라멘트로서 디스크를 떠난다. 필라멘트는 계속해서 매우 균일한 크기의 소적으로 분쇄된다. 보다 높은 흐름 속도에서는 용융된 혼합물이 얇은 연속 시트로서 디스크 가장자리를 떠나, 계속해서 불균칙한 크기의 필라멘트 및 소적으로 붕괴된다. 다입자의 목적하는 크기에 따라, 회전 표면의 직경은 일반적으로 2 내지 50㎝의 범위이고, 회전 속도는 500rpm에서 최고 100,000rpm의 범위에 이른다.
초음파 노즐에서, 용융된 혼합물은 초음파 진동수에서 진동하는 변환기 및 혼을 통해 또는 그 위로 공급되어, 용융된 혼합물이 작은 소적으로 분무된다. 기계적 진동 노즐에서, 용융된 혼합물은 제어된 진동수에서 진동하는 니들을 통해 공급되어, 용융된 혼합물이 작은 소적으로 분무된다. 두 경우에서, 생성된 입자 크기는 액체 흐름 속도, 초음파 또는 진동의 진동수, 및 오리피스 직경에 의해 결정된다.
바람직한 실시태양에서, 분무기는 니로 에이/에스(Niro A/S)(덴마크 소에보르그 소재)에 의해 제작된 FX1 100㎜ 회전 분무기와 같은 원심 또는 회전하는 디스크 분무기이다.
약물 및 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 전술한 바와 같이 분무 과정으로 송출시킨다. 바람직하게, 용융된 혼합물은 용융된 후, 5초, 보다 바람직하게는 10초, 가장 바람직하게는 15초 이상 동안 응고되어, 결정질 약물이 담체에 상당히 균일하게 분포되도록 보장한다. 또한, 용융된 혼합물이 약 20분, 보다 바람직하게는 15분, 가장 바람직하게는 10분을 넘지 않는 동안 용융된 상태로 남아 약물이 용융된 혼합물에 노출되는 시간을 한정하는 것이 바람직하다. 용융된 혼합물을 생성하는데 압출기를 사용하는 경우, 상기 시간은 물질이 압출기에 도입될 때부터 용융된 혼합물이 응고될 때까지의 평균 시간을 일컫는다. 이러한 평균 시간은 당해 분야에 널리 공지된 절차에 의해 측정될 수 있다. 한 전형적인 방법에서, 압출기를 공칭 조건하에 작동시키면서, 소량의 염료 또는 기타 유사한 화합물을 공급물에 첨가한다. 그 다음, 응고된 다입자를 전 기간에 걸쳐 수거하여 염료에 대해 분석하고, 이로부터 평균 시간을 측정한다.
한 실시태양에서, 분무 과정 동안 용융된 혼합물의 소적은 제 2 대기와 접촉하게 된다. 제 2 대기는 공기, 질소, 헬륨, 아르곤, 이산화탄소 등일 수 있다. 이 경우, 추가량의 휘발성 종을 충분히 높은 대기 중 휘발성 종의 활성이 생성되도록 제 2 대기에 첨가하여, 약물 결정 중 휘발성 종이 증발에 의해 제 2 대기로 회수되지 않게 할 수 있다.
일단 용융된 혼합물이 분무되면, 소적은 소적의 고형화 온도 미만의 온도에서 기체 또는 액체와 같은 응고 매질과 전형적으로 접촉하여 응고된다. 전형적으로, 소적이 약 60초, 바람직하게는 약 10초, 더욱 바람직하게는 약 1초 미만 후에 응고되는 것이 요구된다. 응고 단계는 종종 다입자의 수거를 간소화하기 위해 밀폐된 공간에서 일어난다. 냉각 기체 또는 액체를 종종 밀폐된 공간에 도입하여 일정한 응고 온도를 유지한다.
약물의 결정질 형태를 유지하고 휘발성 종의 손실 및 다른 결정질 형태로의 전환을 막기 위해, 응고 매질 중 휘발성 종의 활성은 앞서 주지한 바와 같이 휘발성 종의 손실을 피하도록 높게 유지되어야 한다. 예를 들어, 결정질 형태가 수화물인 경우, 응고 매질의 습도는 약물의 수화물 결정질 형태를 유지하도록 30％ RH 이상으로 유지되어야 한다.
개별적인 실시태양에서, 다입자는 (a) 작동 온도 T에서 0.01 기압 이상의 증기압을 갖는 휘발성 종을 포함하는 결정질 형태로 존재할 수 있는 약물을 제공하는 단계; (b) 동일한 온도 T에서 약물 및 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 제조하는 단계; (c) 용융된 혼합물로부터 소적을 형성하는 단계; (d) 소적을 응고 매질 중에서 고형화하여 약물 및 담체를 포함하는 다입자를 제조하는 단계; 및 (e) 일정량의 휘발성 종을 (b), (c) 및 (d) 단계 중 적어도 한 단계에서 첨가하는 단계를 포함하는 용융-응고 방법을 이용하여 제조된다. 약물은 초기에 (1) 결정질 약물 형태, (2) 결정질 약물 형태의 혼합물, (3) 비결정질 약물, 또는 (4) 상기 (1), (2) 또는 (3)의 임의의 조합으로서 존재할 수 있다. (e) 단계에 첨가된 휘발성 종의 양은 대조군 방법을 이용하여 제조된 다입자와 비교해서 약물 결정도에서 1.1 이상의 개선 비교 등급을 제공하기에 충분하다. 대조군 방법은 본질적으로 휘발성 종의 첨가가 없는 것을 제외하고는 상기와 동일하다. 용융된 혼합물을 제조하는데 사용된 약물은 목적하는 결정질 형태일 필요는 없지만, 다른 결정질 형태, 비결정질 약물, 또는 결정질 및 비결정질 약물의 혼합물을 비롯한 임의의 형태일 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 용융된 혼합물을 제조하는데 사용된 약물의 적어도 일부는 목적하는 결정질 형태로 존재한다. 다입자를 제조하는 방법 동안에, 휘발성 종의 첨가는 휘발성 종이 전혀 첨가되지 않은 방법에 비해 다입자 중에 목적하는 결정질 형태로 존재하는 약물의 양을 증가시킨다.
용융-응고 방법에 관한 추가의 상세한 설명은, 2003년 12월 4일자로 출원된 통상적으로 양도된 미국 특허 출원원 제 60/527244 호("Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes", Attorney Docket No. PC25015) 및 제 60/527315 호("Extrusion Process for Forming Chemically Stable Drug Multiparticulates", Attorney Docket No. PC25122)에 보다 상세히 개시되어 있다.
담체
다입자는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. "약학적으로 허용가능한"이란 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하고, 환자에게 해로워서는 안되는 것으로 의되된다. 담체는 다입자를 위한 매트릭스로서 기능하고 다입자로부터의 약물의 방출 속도에 영향을 미친다. 담체는 단일 물질이거나 2종 이상의 물질의 혼합물일 수 있다.
담체는 다입자의 총 질량을 기준으로, 일반적으로는 다입자의 약 10 내지 약 95중량％, 바람직하게는 약 20 내지 약 90중량％, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 70중랑％를 구성할 것이다. 담체는 바람직하게 약 40℃의 온도에서 고체이다. 본 발명자들은 담체가 40℃에서 고체가 아닌 경우, 시간 경과에 따라, 특히 40℃와 같은 승온에서 저장된 경우 조성물의 물리적 특성에 변화가 있을 수 있음을 발견하였다. 바람직하게, 담체는 약 50℃, 더욱 바람직하게 약 60℃의 온도에서 고체이다. 또한, 담체가 용융되거나 유체가 되는 온도가 너무 높지 않은 것이 바람직하다. 바람직하게, 담체의 융점은 약 200℃ 또는 약물의 융점 중 어느 쪽이 높던 간에 이 온도를 초과하지 않는다. 다입자 형성 과정 동안 매우 높은 처리 온도에서는 담체 중 약물의 용해도가 높아, 용융된 혼합물 중에 용해된 약물의 퍼센트가 증가할 수 있는데, 이는 종종 생성된 다입자 중에 비결정질 약물의 형성을 야기한다. 이로써, 담체는 바람직하게는 약 180℃, 더욱 바람직하게는 약 150℃, 가장 바람직하게는 약 130℃를 초과하지 않는 융점을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 다입자에 사용하기 적합한 담체의 전형적인 예로는 합성 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀 왁스, 카르나우바 왁스, 비즈 왁스와 같은 왁스; 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에톡실화 피마자유 유도체, 경화식물성유, 글리세릴 모노-, 다이- 또는 트리베헤네이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리팔미테이트와 같은 글리세라이드; 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 장쇄 알콜; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
선택적 부형제
다입자는, 다입자의 제조를 보조하거나, 다입자로부터 아지트로마이신의 방출 속도에 영향을 미치거나, 당해 기술분야에 공지된 다른 목적을 위해 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다.
다입자는 용해 개선제를 선택적으로 포함할 수 있다. 용해 개선제는 담체로부터 약물의 용해 속도를 증가시킨다. 일반적으로, 용해 개선제는 친양쪽성 화합물이고, 일반적으로 담체보다 더 친수성이다. 용해 개선제는 일반적으로 다입자 총 질량의 약 0.1 내지 약 30중량％를 구성할 것이다. 전형적인 용해 개선제의 예로는 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 알콜; 폴록사머(예: 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407), 도쿠세이트 염, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트 및 소르비탄 모노에스테르와 같은 계면활성제; 글루코즈, 수크로즈, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨과 같은 당; 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 염화칼슘, 염화마그네슘, 황산나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 황산마그네슘 및 인산칼륨과 같은 염; 알라닌 및 글리신과 같은 아미노산; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 용해 개선제는 계면활성제이고, 가장 바람직한 용해 개선제는 폴록사머이다.
다입자에 선택적으로 포함될 수 있는 부형제의 다른 유용한 부류는 다입자를 제조하는데 사용된 용융된 혼합물의 점도를 조절하기 위해 사용되는 물질을 포함한다. 용융된 혼합물의 점도는 좁은 입자 크기 분포를 갖는 다입자를 수득하는데 있어서 주요한 변수가 된다. 점도-조절용 부형제는 일반적으로 다입자의 총 질량을 기준으로 다입자의 0 내지 25중량％를 구성할 것이다. 일반적으로, 회전하는-디스크 용융-응고 방법이 이용된 경우, 용융된 혼합물의 점도는 바람직하게는 약 1cp 이상 약 10,000cp 미만, 더욱 바람직하게는 50cp 이상 약 1000cp 미만인 것이 바람직하다. 용융된 혼합물이 이 바람직한 범위 밖의 점도를 가지면, 점도-조절용 부형제를 첨가하여 바람직한 점도 범위내의 용융된 혼합물을 얻을 수 있다. 점도-저하용 부형제의 예로는 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(약 1000달톤 미만), 아이소프로필 알콜 및 물을 들 수 있다. 점도-증감용 부형제의 예로는 미세결정질 왁스, 파라핀 왁스, 합성 왁스, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(약 5000달톤 초과), 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 실리케이트, 당 및 염을 들 수 있다.
다입자의 방출 특성을 조절하거나 가공을 개선하기 위해 기타 부형제를 첨가할 수 있고, 전형적으로 다입자의 총 질량을 기준으로 다입자의 0 내지 50중량％를 구성할 것이다. 예를 들어, 약물 및 기타 부형제의 특성에 따라 산이나 염기를 사용하여 약물의 방출 속도를 늦추거나 올릴 수 있다. 조성물에 포함시킬 수 있는 염기의 예로는 이- 및 삼-염기 인산나트륨, 이- 및 삼-염기 인산칼슘, 모노-, 다이- 및 트리-에탄올아민, 중탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 이수화물, 아민-작용화 메타크릴레이트 중합체 및 공중합체, 롬 게엠베하(Rohm GmbH)사의 유드라짓(EUDRAGIT) E100 뿐만 아니라 당해 기술분야에 공지된 다양한 수화된 형태 및 비결정질 형태를 비롯한 기타 산화물, 수산화물, 인산, 탄산, 중탄산 및 구연산 염을 들 수 있다.
다입자상의 정전하를 줄이기 위해 또다른 부형제를 첨가할 수 있고; 이러한 정전기방지제의 예로는 활석 및 콜로이드 실리콘 다이옥사이드를 들 수 있다.
향미료, 착색제 및 기타 부형제도 그 통상의 목적에 맞게 통상적인 양으로 첨가될 수 있다.
한 실시태양에서, 담체 및 하나 이상의 선택적 부형제는 고체 용액을 형성하는데, 이는 담체 및 하나 이상의 선택적 부형제가 열역학적으로 안정한 단일 상을 형성함을 의미한다. 이 경우, 담체/부형제 혼합물이 약 40℃ 이하의 온도에서 고체라면 약 40℃ 미만의 온도에서 고체가 아닌 부형제를 사용할 수 있다. 이는 사용된 부형제의 융점과 조성물에 포함된 담체의 상대적인 양에 좌우될 것이다. 일반적으로, 한 부형제의 융점이 높을수록, 40℃에서 담체를 여전히 고체 상태로 유지하면서 조성물에 첨가될 수 있는 저융점 부형제의 양은 많아질 것이다.
다른 실시태양에서, 담체 및 하나 이상의 선택적 부형제는 고체 용액을 형성하지 못하는데, 이는 담체 및 하나 이상의 선택적 부형제가 둘 이상의 열역학적으로 안정한 상을 형성함을 의미한다. 이 경우, 담체/부형제 혼합물은 다입자를 제조하는데 사용되는 처리 온도에서 완전히 용융될 수 있거나, 한 물질은 용융되지만 다른 물질은 고체일 수 있어, 용융된 혼합물 중에서 한 물질의 현탁물이 생성될 수 있다.
담체 및 하나 이상의 선택적 부형제가 고체 용액을 형성하지 않지만, 예를 들어 특별한 제어-방출 프로필을 얻어야 하는 경우, 제 3 부형제를 조성물에 포함시켜 담체, 하나 이상의 선택적 부형제 및 제 3 부형제를 포함하는 고체 용액을 생성할 수 있다. 예를 들어, 목적하는 방출 프로필을 갖는 다입자를 수득하기 위해 미세결정질 왁스 및 폴록사머를 포함하는 담체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 부분적으로는 미세결정질 왁스의 소수성 및 폴록사머의 친수성으로 인해 고체 용액이 형성되지 않는다. 배합물에 스테아릴 알콜과 같은 제 3 성분을 소량 포함시킴으로써 고체 용액을 수득하여 목적하는 방출 프로필을 갖는 다입자를 생성할 수 있다.
약물이 용융된 담체 중에서 낮은 용해도를 갖는 것이 바람직한데, 이때 용해도는, 담체 중에 용해된 약물의 질량을 용융된 혼합물이 형성되는 처리 조건에서 용해된 약물과 담체의 총 질량으로 나눈 것으로서 정의된다. 낮은 용해도는 다입자 제조 과정 동안 비결정질 약물의 형성을 최소화할 것이다. 바람직하게, 담체 중 약물의 용해도는 약 20중량％, 더욱 바람직하게는 약 10중량％, 더더욱 바람직하게는 약 5중량％ 미만이다. 용융된 담체 중 약물의 용해도는, 시각적으로 또는 광산란과 같은 정량 분석 기법을 통해 결정질 약물을 담체의 용융된 샘플에 천천히 첨가하고 약물이 용융된 샘플에 더 이상 용해되지 않는 시점을 결정함으로써 측정될 수 있다. 또다르게, 과량의 결정질 약물을 용융된 담체의 샘플에 첨가하여 현탁물을 형성할 수 있다. 이어서, 이 현탁물을 여과하고 원심분리하여 임의의 용융되지 않은 결정질 약물을 제거하고, 액체상으로 용해된 약물의 양은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 표준 정량 분석 기법을 이용하여 측정할 수 있다. 이러한 시험을 수행할 때, 앞서 언급했던 바와 같이 약물이 노출된 기체, 담체 또는 대기 중 휘발성 종의 활성을 충분히 높게 유지하여 약물의 결정 형태가 시험 동안 변하지 않게 해야 한다.
한 양태에서, 다입자는 "비붕해성 매트릭스"의 형태로 존재해야 하는데, 이는 담체 중 적어도 일부가 수성 사용 환경으로의 다입자의 도입 후에 용융되거나 붕해되지 않는 것을 의미한다. 이 경우, 약물 및 선택적으로 하나 이상의 담체, 예를 들어 용해 개선제는 용해에 의해 다입자로부터 방출된다. 담체 중 적어도 일부는 용해되거나 붕해되지 않고, 사용 환경이 생체내일 때 배출되거나, 사용 환경이 생체외일 때 시험 용액 중에 현탁된 상태로 남아있다. 이 양태에서, 담체는 수성 사용 환경에서 낮은 용해도를 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게, 수성 사용 환경에서 담체의 용해도는 약 1㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 약 0.1㎎/㎖, 가장 바람직하게는 약 0.01㎎/㎖ 미만이다. 적절한 낮은 용해도 담체의 예로는 합성 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀 왁스, 카르나우바 왁스 및 비즈 왁스와 같은 왁스; 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노-, 다이- 또는 트리베헤네이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리팔미테이트와 같은 글리세라이드; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
한 실시태양에서, 다입자는 다입자의 총 질량을 기준으로 약 20 내지 약 75중량％의 약물, 약 25 내지 약 80중량％의 담체, 및 약 0.1 내지 약 30중량％의 용해-개선제를 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 다입자는 약물 약 35 내지 약 55중량％; 합성 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀 왁스, 카르나우바 왁스 및 비즈 왁스와 같은 왁스; 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에톡실화 피마자유 유도체, 경화식물성유, 글리세릴 모노-, 다이- 또는 트리베헤네이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리팔미테이트와 같은 글리세라이드; 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 부형제 약 40 내지 약 65중량％; 및 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트 및 소르비탄 모노에스테르와 같은 계면활성제; 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 알콜; 글루코즈, 수크로즈, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨과 같은 당; 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 염화칼슘, 염화마그네슘, 황산나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 황산마그네슘 및 인산칼륨과 같은 염; 알라닌 및 글리신과 같은 아미노산; 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 용해-개선제 약 0.1 내지 약 15중량％를 포함한다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 다입자는 (a) 결정질 약물; (b) 탄소수 16 이상의 하나 이상의 알킬레이트 치환기를 갖는 글리세라이드; 및 (c) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머)를 포함한다. 다입자 중 약물의 70중량％ 이상이 결정질이다. 이들 특별한 담체 부형제의 선택은 약물의 방출 속도를 폭넓은 방출 속도 범위에 걸쳐 정확하게 조절할 수 있게 한다. 글리세라이드 담체와 폴록사머의 상대적인 양의 작은 변화가 약물 방출 속도를 크게 변화시킨다. 이는 약물, 글리세라이드 담체 및 폴록사머의 적당한 비를 선택함으로써 다입자로부터의 약물의 방출 속도가 정확하게 조절될 수 있게 한다. 이 매트릭스 물질은 거의 모든 약물을 다입자로부터 방출시키는 추가 잇점을 갖는다. 이러한 다입자는 2003년 12월 4일자로 출원된 통상적으로 양도된 미국 특허 출원원 제 60/527329 호("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles", Attorney Docket No. PC25020)에 보다 상세히 개시되어 있다.
제형
다입자는, 동물의 중량에 적합하도록 입자의 질량을 제형으로 단순히 스케일링함으로써 치료할 필요가 있는 개개의 동물의 중량에 따라 스케일링한 제형으로 사용될 수 있다. 다입자는 마른 형태나 물이나 다른 액체의 첨가에 의해 페이스트, 슬러리, 현탁액 또는 용액을 형성하도록 재구성되어 경구로 섭취될 수 있는 분말 또는 과립; 정제; 캡슐; 종종 "작은 봉지(sachet)"나 "구성용 경구 분말(oral powder for constitution; OPC)"로서 당해 분야에서 지칭되는 1회 복용량 구분 포장; 및 환약을 비롯한, 임의의 공지된 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 다양한 첨가제를 본 발명의 조성물과 함께 혼합, 미분 또는 과립화하여 상기 제형에 적합한 물질을 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 만들어진 다입자는 사용 환경으로 도입된 후 약물이 제어 방출되도록 설계된다. 본원에 사용된 바와 같이, "사용 환경"은 포유동물 및 특히 인간과 같은 동물의 위장관, 진피하, 코내, 볼, 뇌척수강내, 눈, 귀내, 피하, 질 관, 동맥 및 정맥 혈관, 폐 관 또는 근육내 조직과 같은 생체내 환경; 또는 시험 용액, 예를 들어 모의 위 완충액(GB), 인산염으로 완충된 식염수(PBS) 용액 또는 모델 패스티드 십이지장(model fasted duodenal: MFD) 용액과 같은 생체외 환경일 수 있다.
다입자는 또한 후처리되어 다입자의 약물 결정도 및(또는) 안정도를 개선시킬 수 있다. 한 실시태양에서, 다입자는 약물 및 Tm℃의 융점을 갖는 하나 이상의 담체를 포함하고; 다입자는 (i) 다입자를 약 35℃ 이상 약 (Tm℃-10℃) 미만의 온도로 가열하고, (ii) 다입자를 유동성-개선제에 노출시키는 것 중 적어도 하나에 의해 처리된다. 이 후처리 단계는 다입자의 약물 결정도를 증가시키고, 전형적으로 다입자의 화학적 안정성, 물리적 안정성 및 용해 안정성 중 적어도 하나를 개선시킨다. 후처리 방법은 2003년 12월 4일자로 출원된 통상적으로 양도된 미국 특허 출원원 제 60/527245 호("Multiparticulate Compositions with Improved Stability", Attorney Docket No. PC11900)에 보다 상세히 개시되어 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 약물-함유 다입자를 포함하는 약학 조성물을 치료 효과량 환자에게 투여함으로써 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법도 제공한다. "환자"란 용어는 포유동물 및 인간을 비롯한 모든 유형의 동물을 포함함을 의미한다. 투여되는 약물의 양은 물론 치료할 질병 또는 상태의 심중도 및 환자의 크기 및 나이와 같은 인자를 고려하여 당해 분야에 널리 공지된 원칙에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 약물은 유효량을 섭취하도록 투여되어야 하는데, 유효량은 약물에 대해 공지된 안전하고 효능 있는 투여 범위내에서 결정될 것이다.
본 발명의 다른 특징부 및 실시태양은 하기 실시예로부터 자명하게 될 것이고, 하기 실시예는 본 발명의 의도하는 범주를 제한하기 보다는 예시하기 위해서 주어진다.
실시예 1
용융-응고 방법에 의해 다입자를 형성하면서 아지트로마이신의 이수화물 형태를 유지하는데 필요한 물의 양은 다음과 같이 결정되었다. 다입자 조성은 50중 량％의 아지트로마이신 이수화물, 46중량％의 매트릭스 부형제 콤프리톨(COMPRITOL) 888 아토(ATO)(13 내지 21중량％ 글리세릴 모노-베헤네이트, 40 내지 60중량％ 글리세릴 다이베헤네이트 및 약 35중량％ 글리세릴 트리-베헤네이트의 혼합물, 미국 뉴저지주 파라무스 소재 가테포세 코포레이션(Gattefosse Corporation)사 제품) 및 4중량％의 폴록사머 용해 개선제 플루로닉 에프127(PLURONIC F127)(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 미국 뉴저지주 올리브산 소재 바스프 코포레이션(BASF Corporation)사 제품)이다. 다양한 양의 물을 함유한 이들 물질의 혼합물을 제조하고 PXRD에 의해 분석하였다.
각각의 혼합물을 제조하기 위해, 100g의 아지트로마이신 이수화물, 92g의 콤프리톨 888 아토 및 8g의 플루로닉 에프127을 물 재킷 스테인레스 강철 밀폐 용기에 첨가하였다. 다양한 양의 물을 각각의 혼합물에 첨가하여 다양한 물 농도를 수득하였다. 일단 밀폐되면, 90℃로 가열된 물은 물 재킷을 통해 순환되고, 용기 및 채취용 배관은 90℃로 유지되는 오븐에 두었다. 온도를 90℃로 유지하면서 각 용기의 내용물을 교반하여, 용융된 담체 중 아지트로마이신의 현탁액을 생성하였다. 각 용기를 90분간 교반한 후, 용기 내용물의 샘플을 유리 바이알에 수거하였다. 바이알의 두껑을 닫고, 오븐으로부터 꺼낸 후, 샘플을 고형화하기 위해 약 5분간 액체 질소 욕에 두었다. 샘플이 실온과 평형을 이루게 한 후 분말로 만들었다. 분말 샘플을 PXRD에 의해 분석하고, 아지트로마이신 결정질 이수화물의 농도를 비교 샘플과 비교해서 측정하였다. 분말의 수분 함량은 카를 피셔(Karl Fischer) 적정법에 의해 측정되었다. 이 시험 결과는 하기 표 1에 도시되어 있고, 용융물 중 아지트로마이신 이수화물 결정도의 높은 수준을 유지하기 위해 혼합물 중에 약 2.2중량％ 이상의 수분이 필요함을 보여주었다.
용융 샘플 중 수분(중량％) 아지트로마이신 이수화물 결정도(중량％)
3.08 95
2.22 93
1.88 91
0.45 68
0.35 57
실시예 2
50중량％의 아지트로마이신 이수화물, 47중량％의 콤프리톨 888 아토 및 3중량％의 플루로닉 에프127을 포함하는 다입자를 다음과 같이 제조하였다. 먼저, 492g의 아지트로마이신 이수화물, 462g의 콤프리톨 888 아토 및 30g의 플루로닉 에프127을 이축 쉘 블렌더에서 20분간 블렌딩하였다. 이어서, 전방에 0.065인치 스크린을 이용한 칼이 장착된 피츠패트릭(Fitzpatrick) 엘1에이(L1A) 밀을 3000rpm에서 사용하여 블렌드의 덩어리를 없앴다. 혼합물을 이축 쉘 블렌더에서 20분간 다시 블렌딩하여 예비블렌드 공급물을 형성하였다.
예비블렌드 공급물을 124g/분의 속도로 B&P 19㎜ 이축 압출기(미시건주 새기노 소재 B&P 프로세스 이큐먼트 앤드 시스템즈 엘엘씨(B&P Process Equipment and Systems, LLC로부터 구입한 25L/D 비를 갖는 MP19-TC)로 송출하였다. 액체 물을 3.7g/분의 속도로 압출기로 펌핑하였다. 압출기로 공급되는 물의 농도는 예비블렌드 공급물의 약 3중량％에 상응한다. 실시예 1에서 증명된 바와 같이, 이는 90℃에서 아지트로마이신의 결정질 이수화물 형태를 유지하는데 충분한 물의 양이다. 압출기는 약 90℃의 온도에서 콤프리톨 888 아토/플루로닉 에프127 중 아지트로마이신 이수화물의 용융된 공급물 현탁액을 생성하였다. 이축 압출기에서의 아지트로마이신의 평균 체류 시간은 약 60초였고, 아지트로마이신이 용융된 현탁액에 노출된 총 평균 시간은 약 3분 미만이었다. 공급물 현탁액을 회전하는-디스크 분무기의 중심으로 송출시켰다.
주문 제작된 회전하는 디스크 분무기는 직경이 10.1㎝(4인치)의 보울 형태의 스테인레스 강철 디스크로 이루어진다. 디스크의 표면을 디스크 아래에서 박막 가열기를 사용하여 약 90℃로 가열하였다. 이 디스크를, 디스크를 약 10,000RPM 이하로 구동하는 모터 위에 탑재한다. 전체 어셈블리를 직경 약 8 피트의 플라스틱 백에 넣어 응고시키고 분무기에 의해 형성되는 다입자를 포획한다. 공기를 디스크 아래의 입구로부터 도입하여 응고하는 다입자를 냉각시키고, 백을 확장된 크기 및 형태로 팽창시킨다. 회전하는 디스크 분무기 표면을 약 90℃로 유지하고, 아지트로마이신 다입자를 형성하면서 디스크를 5500rpm에서 회전시켰다.
이 회전하는 디스크 분무기와 동등한 적절한 상업적 제품으로는 니로 에이/에스(덴마크 소에보르그 소재)에 의해 제작된 FX1 100㎜ 회전 분무기가 있다.
회전하는 디스크 분무기에 의해 형성된 입자는 대기에서 응고되어 총 561g의 다입자가 수거되었다. 다입자 샘플을 PXRD에 의해 평가한 결과, 다입자 중 아지트로마이신의 93±6％가 결정질 이수화물 형태로 존재하는 것으로 나타났다.
비교예 1
비교예 1(C1)의 경우, 물을 압출기에 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 2에 기술된 바와 같이 하기 표 2에 도시된 변수를 이용해서 다입자를 제조하였다.
실시예 번호 배합물 (아지트로마이신/콤프리톨 888 아토/플루로닉 에프127, wt/wt/wt) 예비블렌드 공급 속도 (g/분) 물 공급 속도 (g/분) 디스크 속도 (rpm) 디스크 온도 (℃) 배치 크기 (g)
2 50/47/3 124 3.7 5500 90 984
C1 50/47/3 140 0 5500 90 5000
C1 다입자 샘플을 PXRD에 의해 평가한 결과, 다입자 중 아지트로마이신의 73±7％가 결정질 이수화물 형태로 존재하는 것으로 나타났다.
실시예 2 및 비교예 1의 데이타를 합쳐서 생각해 보면, 물을 전혀 첨가하지 않은 것과 비교해서, 용융된 혼합물 중 단지 3중량％의 수분 농도를 유지하면 다입자 중 보다 안정한 결정질 이수화물 형태가 보다 많은 퍼센트로 생성됨을 보여준다. 특히, 용융된 공급물에의 물의 첨가는 (100중량％-73중량％)/(100중량％-93중량％) 또는 3.9의 결정도 개선 비교 등급을 나타내었다.
실시예 3
40중량％의 아지트로마이신 이수화물 및 60중량％의 미세결정질 왁스를 포함하는 다입자를 다음의 용융-응고 방법을 이용하여 제조하였다. 먼저, 150g의 미세결정질 왁스와 5g의 물을 기계적 혼합 패들이 장착된 밀폐된 재킷 스테인레스 강철 탱크에 첨가하였다. 97℃로 가열한 유체를 탱크의 재킷을 통해 순환시켰다. 약 40분 후, 혼합물은 용융되고, 약 94℃의 온도를 갖는다. 그 다음, 95℃ 및 100％ RH에서 예열된 아지트로마이신 이수화물 100g과 물 2g을 용융물에 첨가하고, 370rpm의 속도로 75분간 혼합하여, 미세결정질 왁스 중 아지트로마이신 이수화물의 공급물 현탁액을 생성하였다.
기어 펌프를 사용하여, 공급물 현탁액을, 7500rpm에서 회전하고 그 표면이 100℃로 유지되는 실시예 2의 회전하는 디스크 분무기의 중심에 250㎤/분의 속도로 펌프하였다. 회전하는 디스크 분무기에 의해 형성된 입자를 대기에서 응고시켰다. 평균 입자 크기는 호리바 엘에이-910(Horiba LA-910) 입자-크기 분석기를 사용하여 170㎛인 것으로 측정되었다. 다입자 샘플을 또한 PXRD에 의해 평가한 결과, 다입자 중 아지트로마이신의 93±10％가 결정질 이수화물 형태로 존재하는 것으로 나타났다.
비교예 2
실시예 3의 조성과 동일한 조성을 갖는 다입자를, 아지트로마이신 이수화물을 주변 상대 습도에서 100℃로 예열하고, 아지트로마이신을 용융된 미세결정질 왁스와 혼합할 때 추가의 물을 공급물 탱크에 전혀 첨가하지 않은 점을 제외하고는, 실시예 3에서와 같이 제조하였다. 호리바 엘에이-910 입자 크기 분석기를 사용하여 평균 입자 크기가 180㎛인 것으로 측정되었다. 다입자 샘플을 또한 PXRD에 의해 평가한 결과, 다입자 중 아지트로마이신의 67％만이 결정질이고, 이수화물 및 이수화물이 아닌 결정질 형태가 둘다 다입자에 존재하는 것으로 나타났다.
실시예 3 및 비교예 2의 데이타를 합쳐서 생각해 보면, 용융된 공급물에 휘발성 종인 물을 아주 소량 첨가하는 것이 다입자 중 결정질 이수화물의 높은 퍼센트를 유지함을 보여준다. 물의 첨가는 (100중량％-67중량％)/(100중량％-93중량％) 또는 4.7의 결정도 개선 비교 등급을 나타내었다.
실시예 4
50중량％의 아지트로마이신 이수화물, 47중량％의 콤프리톨 888 아토 및 3중량％의 플록사머 407(플루로닉 에프127 또는 루트롤 에프127(LUTROL F127)로 시판되는 에틸렌과 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체)를 포함하는 다입자를 다음과 같은 방법을 이용하여 제조하였다. 먼저, 140g의 아지트로마이신 이수화물의 중량을 재고, 900rpm의 밀 속도로 콰드로 코밀 196에스(Quadro Comil 196S)에 통과시켰다. 밀은 No. 2C-075-H050/60 스크린(특수 원형, 0.075"), No. 2F-1607-254 임펠러, 및 임펠러와 스크린 사이에 0.225 인치 스페이서가 장착되어 있다. 그 다음, 8.4㎏의 루트롤 에프127, 이어서 131.6㎏의 콤프리톨 888 아토를 칭량하고, 콰드로 194에스 코밀 밀에 통과시켰다. 밀 속도는 650rpm으로 설정되었다. 밀은 No. 2C-075-R03751 스크린(0.075"), No. 2C-1601-001 임펠러, 및 임펠러와 스크린 사이에 0.225 인치 스페이서가 장착되어 있다. 혼합물을, 40분간 10rpm에서 회전하는 갤레이(Gallay) 38 입방 피트의 스테인레스 강철 빈 블렌더를 이용하여 총 400회의 회전동안 블렌딩하여, 예비블렌드 공급물을 형성하였다.
예비블렌드 공급물을 라이스트리츠(Leistritz) 50㎜ 이축 압출기(모델 ZSE 50, 뉴저지주 소머빌 소재 아메리칸 라이스트리츠 익스트루더 코포레이션사 제품)로 약 20㎏/시간의 속도로 송출하였다. 압출기는 약 100rpm에서 공회전 모드로 작동하고, 용융/분무-응고 유닛과 접속되어 있다. 압출기는 5개의 구획 배럴 대역과 20 스크루 직경(1.0m)의 총 압출기 길이를 갖는다. 물을 6.7g/분의 속도로 2번 배럴로 주입하였다(2중량％). 압출기의 압출 속도를 조절하여, 콤프리톨 888 아토/루트롤 에프127 중 아지트로마이신 이수화물의 용융된 공급물 현탁액을 약 90℃의 온도에서 생성하였다.
공급물 현탁액을, 6400rpm에서 회전하는 실시예 2의 가열된 회전하는 디스크 분무기로 송출하고, 약 90℃의 온도를 유지하였다. 아지트로마이신이 용융된 현탁액에 노출되는 총 최대 시간은 10분 미만이었다. 회전하는 디스크 분무기에 의해 형성된 입자를 생성물 수거 챔버를 통해 순환되는 냉각 공기의 존재하에 냉각하고 응고시켰다. 말버른(Malvern) 입자 크기 분석기를 이용하여 평균 입자 크기가 약 200㎛인 것으로 측정되었다.
샘플을 밀폐된 배럴에 둔 후 10일간 40℃의 조절된 대기 챔버에서 방치함으로써 앞서-형성된 다입자를 후처리하였다. 후처리된 다입자 샘플을 PXRD에 의해 평가한 결과, 다입자 중 아지트로마이신의 약 99％가 결정질 이수화물 형태로 존재하는 것으로 나타났다.
상기 명세서에 이용된 용어 및 표현은 제한 용어가 아닌 기술 용어로서 본원에서 사용되고, 이러한 용어 및 표현의 사용시 도시되고 기술된 특징부의 등가부 또는 그 일부를 배제하려는 의도는 없으므로, 본 발명의 범주는 하기 청구의 범위에 의해서만 한정되고 제한되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (17)

  1. 작동 온도 T에서 0.01 기압 이상의 증기압을 갖는 휘발성 종을 포함하는 결정질 형태로 존재할 수 있는 약물을 제공하고, 이후에
    (a) 상기 온도 T에서 상기 약물 및 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 용융된 혼합물로부터 소적(droplet)을 형성하는 단계; 및
    (c) 상기 소적을 응고 매질 중에서 응고시켜 상기 약물 및 상기 담체를 포함하는 다입자(multiparticulate)를 형성하는 단계를 포함하며,
    상기 휘발성 종을 (a), (b) 및 (c) 단계 중 적어도 한 단계 동안에 첨가하는 것인, 다입자의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, (a) 단계 동안에 용융된 혼합물에 휘발성 종을, 용융된 혼합물 중 휘발성 종의 활성을 결정질 형태의 약물 중 휘발성 종의 활성과 동일하거나 이보다 크게 유지하기에 충분한 양으로 첨가하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, (a) 단계 동안에 용융된 혼합물과 접촉하고 있는 제 1 대기에 휘발성 종을, 제 1 대기 중 휘발성 종의 활성을 결정질 형태의 약물 중 휘발성 종의 활성과 동일하거나 이보다 크게 유지하기에 충분한 양으로 첨가하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, (b) 단계 동안에 소적과 접촉하고 있는 제 2 대기에 휘발성 종을, 제 2 대기 중 휘발성 종의 활성을 결정질 형태의 약물 중 휘발성 종의 활성과 동일하거나 이보다 크게 유지하기에 충분한 양으로 첨가하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, (c) 단계 동안에 응고 매질에 휘발성 종을, 응고 매질 중 휘발성 종의 활성을 결정질 형태의 약물 중 휘발성 종의 활성과 동일하거나 이보다 크게 유지하기에 충분한 양으로 첨가하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, (a) 단계의 용융된 혼합물이 용해 개선제를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 휘발성 종을, 제1항의 (a) 내지 (c) 단계를 포함하는 대조군 방법에 의해 제조된 다입자와 비교해서 약물 결정도에서 1.1 이상의 개선 비교 등급을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하는 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 다입자 중 약물의 70중량％ 이상이 결정질 형태인 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태가 수화물인 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태가 용매화물인 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태가 염 형태이고, 휘발성 종이 반대이온(counterion)인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 반대이온이 클로라이드 이온인 방법.
  13. 제2항에 있어서, 용융된 혼합물을 함유하는 압출기에 휘발성 종을 주입하는 방법.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 휘발성 종이 증기 형태인 방법.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 휘발성 종이 액체 형태인 방법.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 아지트로마이신인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 결정질 형태가 아지트로마이신 이수화물이고, 휘발성 종이 물인 방법.
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