PL202935B1 - Doustny preparat farmaceutyczny o zmiennie nastawianej charakterystyce uwalniania oraz sposób wytwarzania takiego preparatu - Google Patents
Doustny preparat farmaceutyczny o zmiennie nastawianej charakterystyce uwalniania oraz sposób wytwarzania takiego preparatuInfo
- Publication number
- PL202935B1 PL202935B1 PL362547A PL36254701A PL202935B1 PL 202935 B1 PL202935 B1 PL 202935B1 PL 362547 A PL362547 A PL 362547A PL 36254701 A PL36254701 A PL 36254701A PL 202935 B1 PL202935 B1 PL 202935B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fatty acid
- release
- acid esters
- sucrose
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
Links
- -1 saccharose fatty acid esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 88
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 88
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 title claims abstract description 78
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 22
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 title 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 title 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 36
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 claims description 31
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 27
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 23
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 20
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 18
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940095670 calcium valproate Drugs 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 14
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 12
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 8
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007757 hot melt coating Methods 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 5
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 5
- PIZHURYFCSGTJX-UHFFFAOYSA-L calcium;2-propylpentanoate Chemical compound [Ca+2].CCCC(C([O-])=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC PIZHURYFCSGTJX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 5
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)CN(CCO)C DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 claims description 3
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims description 3
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 3
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 claims description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 3
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 3
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 3
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 3
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 3
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 claims description 3
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims description 3
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 3
- 229940118318 xanthinol Drugs 0.000 claims description 3
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000807 dihydroergotamine mesylate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N thioridazine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004098 thioridazine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 239000003920 antivertigo agent Substances 0.000 claims 1
- LRCXRAABFLIVAI-UHFFFAOYSA-N norfenefrine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC(O)=C1 LRCXRAABFLIVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 17
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 53
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 18
- 101100235626 Caenorhabditis elegans hlb-1 gene Proteins 0.000 description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 3
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 2
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- CCTREOMTIFSZAU-OGFXRTJISA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;5-[(3r)-dithiolan-3-yl]pentanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 CCTREOMTIFSZAU-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000001362 anti-vertigo Effects 0.000 description 2
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001655 flupirtine maleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 2
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyrrolidinyl)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-butanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHXUMMYZAKHKLP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dioxo-3,7-dihydropurin-8-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=CC(=C1C2=NC3=C(N2)C(=O)NC(=O)N3)C(=O)O FHXUMMYZAKHKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMFSWZUAWKDRR-UHFFFAOYSA-N Norfenefrine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(O)C1=CC=CC(O)=C1 OWMFSWZUAWKDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002205 anti-dementic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001415 buflomedil Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 101150028517 hlb gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002503 norfenefrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001959 sucrose esters of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000010965 sucrose esters of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych doustnych preparatów farmaceutycznych o zmiennie regulowanej charakterystyce uwalniania substancji czynnej w postaci granulek, peletek, tabletek, tabletek z powłoczką, mikrotabletek, tabletek powlekanych cukrem, kapsułek lub układów terapeutycznych oraz sposobów ich wytwarzania sposobem granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.
Duże znaczenie w stosowaniu leków przywiązuje się do zmniejszenia częstotliwości ich przyjmowania, przy czym najlepiej jest podawać jedną dawkę dziennie.
Jedna tabletka rano lub wieczorem jest przyjmowana bardziej regularnie niż szereg tabletek do podawania w ciągu doby. Takie zwiększone zdyscyplinowanie pacjenta wywiera korzystny wpływ na przebieg leczenia. Na dodatek, lepsza tolerancja, która często związana jest ze zmniejszoną częstotliwością podawania substancji czynnej, jest korzystna dla pacjenta. To ostatnie jest związane z dłuższym utrzymaniem, co jest niezbędne, skutecznego stężenia w osoczu, a zazwyczaj również bardziej równomiernych poziomów w osoczu, z zasadniczym wyeliminowaniem pików, które nie są tolerowane.
W wyjątkowych przypadkach, jedną dawkę dziennie można podawać po prostu dzięki kinetycznym lub dynamicznym właściwościom substancji czynnej, np. z uwagi na długi okres półtrwania eliminacji. Jednakże, w większości przypadków, skuteczne poziomy w osoczu, utrzymujące się przez 12-24 godziny, są możliwe do osiągnięcia jedynie technikami farmaceutycznymi, takimi jak np. przedłużone uwalnianie substancji czynnej z postaci dawkowanej.
W literaturze podano zasadniczo cały szereg rozwiązań tego problemu, przy czym wykazują one zalety i wady, w zależności od właściwości chemicznych i fizycznych substancji czynnej (artykuł przeglądowy: Recent trends and progress in sustained or controlled oral delivery of some water soluble drugs, Drug Development and Industrial Pharmacy 21 (9), 1037-1070(1998)).
Stan wiedzy jest również przedstawiony np. w jednym z podręczników dotyczących technologii farmaceutycznej (Voigt, R., Pharmazeutische Technologie, Ullstein Mosby Verlag 1993, str. 293 i następne). Zgodnie z tym, działanie substancji leczniczych można rozszerzyć poprzez przedsięwzięcie następujących środków:
zmiany w budowie cząsteczek, takie jak tworzenie estrów lub soli, zmiany dotyczące modyfikacji substancji czynnej, wielkość cząstek, dobór odpowiednich zaróbek i procesów obróbki. Poszczególne możliwości zostaną przykładowo opisane w skrócie poniżej:
Postacie leku z matrycą o powolnym uwalnianiu
Charakteryzują się one nierozpuszczalnym, ewentualnie porowatym szkieletem z nie ulegających trawieniu tłuszczów, wosków, polimerów lub innych środków tworzących matryce nieorganiczne. Substancję czynną wprowadza się do tego szkieletu. Uwalnianie substancji czynnej zachodzi na drodze dyfuzji, erozji lub rozpadu matrycy.
Postacie leku w formie hydrokoloidów o powolnym uwalnianiu
W tym przypadku, substancja lecznicza jest osadzona w matrycy z hydrokoloidu, który stanowią np. pochodne celulozy. Po połknięciu, w wyniku działania soków trawiennych tworzy się żel, a substancja czynna dyfunduje przez ten żel, szybciej lub wolniej, w zależności od powierzchni właściwej i lepkości żelu.
Powlekane postaci leku o powolnym uwalnianiu (z membraną regulującą)
W tym przypadku, cząstki substancji czynnej lub postacie leku są otoczone barierą. Dyfuzja przez barierę dyfuzyjną decyduje o tym, jak szybko substancja czynna jest uwalniania. Szybkość dyfuzji można zwiększyć przez dodanie zmiękczaczy lub poroforów.
Wpływ powierzchni właściwej
W przypadku substancji czynnych o małej rozpuszczalności w wodzie, istnieje zazwyczaj znacząca zależność pomiędzy szybkością rozpuszczania i powierzchnią właściwą. Określony rozkład wielkości cząstek, a tym samym określoną powierzchnię właściwą, można dopasować na drodze ukierunkowanej krystalizacji substancji czynnej, przez przesiewanie lub rozdrabnianie. Większym cząstkom odpowiada mniejsza powierzchnia właściwa i wolniejsze uwalnianie substancji czynnej.
Postacie łączące procesy dyfuzji, erozji i rozpuszczania
Znane są również postacie leku, w których przedłużone uwalnianie substancji czynnej oparte jest na połączeniu procesów dyfuzji, erozji i rozpuszczania.
Szczególnie interesującym procesem, który można zastosować w bardzo zróżnicowany sposób w zakresie regulacji uwalniania substancji czynnej, jest granulacja w stopie. Granulacja w stopie lub granulacja termoplastyczna stanowi proces, w którym granulki łączy się dzięki zastosowaniu niskotopliwego składnika i pod wpływem energii cieplnej (Lijdemanrn J.; APVCourse 231, 17-18 czerwca 1996 r.).
PL 202 935 B1
Znane są dwa podtypy tego procesu. W podtypie granulacji na mokro, temperatura jest wyższa od temperatury topnienia składnika wiążącego. Jest on podczas granulacji w postaci ciekłego lub półstałego składnika. W granulacji w stopie, suszenie zastępuje się chłodzeniem.
Podtyp granulacji przez spiekanie występuje wówczas, gdy temperatura procesu nie osiąga temperatury topnienia składnika wiążącego. W tym przypadku zachodzi jedynie miejscowe topnienie na powierzchni cząstek, tak że następuje dyfuzja powierzchni jednej w drugą (Voigt, R.; Lehrbuch der pharmazeutischen Technologic; Verlag Chemie, str. 159 (1984).
Niskotopliwym składnikiem może być substancja czynna lub zaróbka. Temperatury topnienia substancji ze względu na stabilność z reguły wynoszą ponad 35°C. Najczęściej stosuje się substancje o temperaturze topnienia w zakresie 50-90°C.
Do substancji czynnych znanych jako substancje topliwe, należy salicylan fenylu, ibuprofen, kwas α-lipoilowy i meprobamat.
Rozpuszczalne w wodzie, pęczniejące i lipofilowe substancje stosuje się jako topliwe zaróbki. Do przykładowych substancji hydrofilowych należy makrogol, poliwidon i pochodne polikwasu metakrylowego.
Węglowodory (parafina), woski, tłuszcze i kwasy tłuszczowe stanowią przykłady stosowanych zaróbek lipofilowych.
(Flanders, P; Dyer, G.A.; Jordan, D.; Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (&), 1001-1022 (1987); Schaefer, T.; Holm, P.; Kristensen, H.G.; Drug Dev. Ind. Pharm. 16, 1249-1277 (1990); McTaggart, C.M. i inni; Int. J. Pharm. 19, 139-148 (1984); Kinget, R.; Kemel, R.; Acta Pharm. Technol. 31, 57 (1985)).
Granulację w stopie zazwyczaj prowadzi się w granulatorach ze złożem fluidalnym, w urządzeniach wirówkowych ze złożem fluidalnym lub w szybkoobrotowych intensywnych mieszarkach. W szczególności zastosowanie tych ostatnich wykazuje zalety techniczne, gdyż można wówczas zrezygnować z kosztownej obróbki powietrza. W porównaniu ze zwykłymi sposobami granulacji z użyciem rozpuszczalników organicznych, zaletę stanowi rezygnacja z ochrony przeciwwybuchowej i odzysku rozpuszczalników. Ponadto produkt nie zawiera resztek rozpuszczalnika. W porównaniu z granulacją wodną, nie ma potrzeby stosowania energochłonnych procesów suszenia. W takim przypadku korzystnie stosuje się tak zwane układy jednozbiornikowe.
Proces granulacji w stopie można ogólnie przedstawić następująco:
Mieszanie Mieszanie
Dodawanie środka wiążącego (agregacja w stanie stałym)
Ogrzewanie
Granulacja
Chłodzenie
Ogrzewanie
Dodawanie środka wiążącego (agregacja w stanie ciekłym)
Granulacja
Chłodzenie
Ewentualna klasyfikacja
Ewentualna klasyfikacja
Topliwy środek wiążący można dodawać w postaci stałej lub ciekłej, czyli w stanie stopionym. Gdy topliwą substancję dodaje się w postaci stałej, topi się ona w czasie procesu, i z tego względu sposób ten określa się również jako sposób ze stapianiem.
W tym ostatnim sposobie ciekły środek wiążący dodaje się do składników stałych, albo, zgodnie z tak zwanym sposobem ze stapianiem, substancje stałe miesza się w ciekłym środku wiążącym. W tym celu przeprowadza się ogrzewanie przed dodaniem środka wiążącego.
PL 202 935 B1
W przypadku intensywnych mieszarek energię można doprowadzać w różny sposób:
• jako energię mechaniczną z mieszarek i urządzeń rozdrabniających • jako ciepło w zetknięciu z płaszczem • jako energię promieniowania IR lub mikrofalowego • wprowadzanie gorą cego powietrza do zł oż a produktu
Wiele sposobów wytwarzania takich preparatów znanych jest z literatury patentowej.
Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, które można wytwarzać na drodze granulacji w stopie opisano np. w DE 2426812, EP 351580, EP 654263, EP 672416, EP 729751 i WO 93/18753.
W WO 93/18753 opisano sposób, w którym nierozpuszczalne w wodzie, hydrofobowe, woskowate substancje dodaje się w celu wytworzenia peletek w późniejszym etapie produkcji, w temperaturze, w której substancje te topią się, co prowadzi do powlekania peletek. Ten sposób określany jest jako „powlekanie gorącym stopem.
Zakładając, że wszystkie materiały wyjściowe stosowane w procesie są odporne termicznie w przeważ ających warunkach panujących w procesie, granulacja w stopie stanowi interesującą alternatywę w stosunku do innych sposobów granulacji, takich jak np. granulacja z użyciem rozpuszczalników organicznych lub granulacja z użyciem wody.
Peletkowanie w stopie stanowi w związku z tym specjalną postać realizacji procesu, w którym wytwarza się granulki o zasadniczo równomiernej wielkości i o zaokrąglonym kształcie.
Pomimo licznych znanych topliwych zaróbek, opisano tylko kilka zaróbek o stopniowanej HLB (równowadze hydrofilowo-lipofilowej), szczególnie nadających się do procesów granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.
Przykładami tych kilku zaróbek o stopniowanej HLB są uwodornione tłuszcze jadalne, o nazwie handlowej Gelucire lub estry sorbitolu z kwasami tłuszczowymi, znane np. jako Span. Jednakże nawet one nie pokrywają szerokiego zakresu HLB od 1 do 16.
W przypadku zwykłych topliwych zaróbek możliwe, jest zazwyczaj stopniowanie uwalniania poprzez dobór środka spowalniającego uwalnianie lub jego ilości. Często, stosowanie środka wiążącego jest możliwe jedynie w połączeniu z innym topliwym środkiem wiążącym, takim jak glikol polietylenowy, z uwagi na jego niezadowalającą zdolność do tworzenia granulek. Takie środki wiążące dodatkowo wymagają stosowania środków smarujących lub ułatwiających wyjęcie z formy. Pewne z nich mają konsystencję woskowatą.
W znanych procesach granulacji w stopie, często konieczne jest poddanie otrzymanych i zestalonych granulek przesiewaniu, w celu zmniejszenia wielkości cząstek.
W przypadku spowalniania uwalniania za pomocą powłoki, z uwagi na to, że błony powłokowe są w pewnych przypadkach kruche, ale równocześnie stosunkowo cienkie, przy sprasowaniu często obserwuje się uszkodzenie błon powłokowych, o ile nie przeciwdziała temu stosunkowo gruba warstwa fazy zewnętrznej. Gdy błona zostanie uszkodzona, uwalnianie substancji czynnej z tabletek ulega zwiększeniu. Oznacza to, że uwalnianie substancji czynnej z takich tabletek zazwyczaj zależy od siły ściskającej. W takim procesie, uwalnianie substancji czynnej często nastawia się ilością materiału natryśniętego podczas wytwarzania. Zmiany w uwalnianiu substancji czynnej mogą wystąpić podczas przechowywania, w zależności od utworzonej powłoki i jej porowatości, np. z uwagi na zachodzące następnie utwardzanie.
Jednym z celów wynalazku jest, w związku z tym, dostarczenie doustnych preparatów farmaceutycznych, o zmiennie regulowanej charakterystyce uwalniania, czyli w zakresie od szybkiego do wolnego uwalniania. W przypadku postaci leku o zmodyfikowanym lub powolnym uwalnianiu, celem jest stworzenie możliwości wytwarzania zarówno nie rozpadających się postaci leku (tak zwanych „jednojednostkowych), jak i, korzystnie, szybko rozpadających się postaci leku o zmodyfikowanym lub powolnym uwalnianiu z granulek (tak zwanych „wielojednostkowych).
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie sposobów wytwarzania takich preparatów o powolnym uwalnianiu, zwłaszcza drogą granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.
Z publikacji J.D. Ntawukulilyayo i in. („Microcrystalline cellulose-sucrose esters as tablet matrix forming agents, International Journal of Pharmaceutics 121 (1995), str. 205-210) znane są tabletki zawierające estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi oraz substancję czynną o zmiennie nastawionej charakterystyce uwalniania oraz sposób otrzymywania tabletek polegający na granulacji w stopie.
W wyniku granulacji przeprowadzonej wedł ug w/w publikacji ginie indywidualizm pierwotnych cząstek w wysuszonych granulkach. Ponadto, obróbka substancji aktywnych za pomocą rozpuszczalników, jak to ma miejsce według przytoczonej publikacji, może prowadzić - zarówno przy amorficznych
PL 202 935 B1 jak i przy krystalicznych substancjach aktywnych - do zmiany pokroju kryształu krytych substancji aktywnych. Oznacza to, że granulacja na mokro ma wpływ na mikrokrystaliczną strukturę substancji aktywnych.
W/w publikacja nie opisuje, z wyjątkiem jednej kompozycji, żadnych zmian charakterystyki uwalniania substancji aktywnej. Ponadto, zaróbka mikrokrystalicznej celulozy w kompozycji farmaceutycznej według tej publikacji, wpływa na ujawnianie substancji czynnych.
Preparat farmaceutyczny według przedmiotowego zgłoszenia pozwala na zachowanie indywidualizmu pierwotnych cząstek i nie pozwala na zmianę pokroju kryształu substancji aktywnych. Ponadto, preparaty według przedmiotowego wynalazku charakteryzuje różnorodne nastawne uwalnianie substancji czynnej. Zaróbki użyte w preparacie według wynalazku nie wpływają na uwalnianie substancji aktywnych.
Nieoczekiwanie, sposób wytwarzania granulatu według wynalazku za pomocą granulacji w stopie bez dodatku rozpuszczalników, takich jak woda, pozwala na pominięcie energochłonnych procesów suszenia, które są nieodzowne w sposobie według w/w publikacji. Dodatkowo, sposób według wynalazku nadaje się również do substancji nierozpuszczalnych w wodzie, takich jak karbamazepina, względnie dla substancji aktywnych wrażliwych na wilgoć - dla których nie można zastosować granulacji na mokro.
Wynalazek dotyczy nowego doustnego preparatu farmaceutycznego o zmiennie nastawianej charakterystyce uwalniania. Preparat ten zawiera część do granulacji jako faza wewnętrzna i charakteryzuje się tym, że faza wewnętrzna zawiera jedną lub więcej substancji czynnych, jeden lub więcej estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi jako czynnik regulujący charakterystykę uwalniania oraz opcjonalnie jedną lub więcej zwykłych substancji pomocniczych oraz tym, ze faza wewnętrzna jest dostępna poprzez granulację w stopie lub peletkowanie w stopie składników.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny według wynalazku stanowi jednojednostkową lub wielojednostkową postać leku.
Korzystniej, preparat farmaceutyczny według wynalazku można podawać w formie doustnej postaci dawkowanej, takiej jak granulki, peletki, tabletki, tabletki powlekane otoczką, mikrotabletki, tabletki powlekane cukrem, kapsułki lub specjalne układy terapeutyczne.
Korzystnie, substancja(e) czynna(e) w preparacie według wynalazku są osadzone w matrycy złożonej z estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi i/lub są powleczone estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się również tym, że granulki lub peletki zawierające substancję czynną lub mieszaniny substancji czynnych i estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi mogą być dodatkowo pokryte estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
W preparacie farmaceutycznym według wynalazku nie zawierające estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi granulki lub peletki mogą być pokryte estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
Stosowane w preparacie farmaceutycznym według wynalazku estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi mogą stanowić mono-, di-, tri- lub poliestry sacharozy ze średnio-długołańcuchowymi nasyconymi i/lub nienasyconymi kwasami tłuszczowymi.
Estry sacharozy z C12-22-kwasami tłuszczowymi korzystnie stosuje się jako estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
Korzystnie, wartość HLB stosowanych estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi wynosi 1-16.
Korzystnie, stosowane estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi charakteryzują się temperaturą topnienia lub zakresem topnienia w obszarze 30 - 200°C.
Stosowane estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi charakteryzują się temperaturą topnienia lub zakresem topnienia w obszarze 40 - 150°C.
W preparacie farmaceutycznym wedł ug wynalazku estry sacharozy z kwasami tł uszczowymi mogą być obecne w powłoce w ilości 1-60% wag., w stosunku do powleczonej postaci leku.
Korzystnie, estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są obecne w powłoce w ilości 3-20% wag., w stosunku do powleczonej postaci leku.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku jako substancje czynne może zawierać substancje czynne od łatwo rozpuszczalnych w wodzie do praktycznie nierozpuszczalnych w wodzie.
W preparacie farmaceutycznym wedł ug wynalazku moż na stosować substancje czynne w szczególnoś ci wybrane z grupy obejmującej środki analeptyczne/przeciw hipoksemii, środki przeciwbólowe/przeciwreumatyczne, środki przeciwalergiczne, środki przeciwarytmiczne, leki przeciw otępieniu, środki przeciwcukrzycowe, leki przeciwwymiotne/przeciw zawrotom głowy, środki przeciwpa6
PL 202 935 B1 daczkowe, środki przeciw nadciśnieniu, środki przeciw niedociśnieniu, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwastmatyczne, środki moczopędne, środki pobudzające przepływ krwi, środki nasenne/uspokajające, środki działające na naczynia wieńcowe, środki obniżające poziom lipidów, środki przeciw migrenie, środki zwiotczające mięśnie, środki przeciw chorobie Parkinsona i środki działające na psychikę.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku w szczególności może zawierać substancje czynne, takie jak kofeina, diklofenak, morfina, tramadol, tilidyna, flupirtyna, azelastyna, pseudoefedryna, chinidyna, disopiramid, diltiazem, werapamil, piracetam, nicergolina, ksantynonikotynian, pentifilina, winkamina, glibenklamid, dimesylan betahistyny, dimenhydrynian, karbamazepina, kwas walproinowy, dihydrat walproinianu wapnia, retigabina, talinolol, fosinopryl, doksazosyna, metroprolol, nifedypina, chlorowodorek norfenefryny, mesylan dihydroergotaminy, salbutamol, siarczan terbutaliny, teofilina, furosemid, piretanid, buflomedil, naftydrofuryl, pentoksyfilina, triazotan glicerylu, monoazotan izosorbidu, diazotan izosorbidu, molsidomina, bezafibrat, fenofibrat, ksantynol, sumatryptan, lewodopa, benserazyd, karbidopa, chlorowodorek amitryptyliny, chlorowodorek wenlaksafiny, chlorowodorek tiorydazyny, węglan litu, octan litu, kwas tiooktanowy lub kwas R-tiooktanowy i jego sole, takie jak dekslipotam.
Korzystnie preparat ten może zawierać flupirtynę, tramadol, nifedipinę, karbamazepinę, walproinian wapnia lub retigabinę.
Nieoczekiwanie, estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są zdolne do regulowania uwalniania substancji czynnej w pożądany sposób, a na dodatek polepszają właściwości technologiczne przy wytwarzaniu preparatów według wynalazku drogą granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi nadają się również między innymi do granulacji substancji czynnej bez dodatku innych zaróbek. Umożliwia to zmniejszenie ogólnej masy w porównaniu z innymi sposobami, w których trzeba zastosować szereg topliwych ś rodków spowalniają cych uwalnianie lub środków wiążących.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi, a zwłaszcza stearyniany, o niskiej wartości HLB, można stosować równocześnie jako środki smarujące i ułatwiające wyjęcie z formy.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi, które stanowią mono-, di-, tri- i poliestry sacharozy jako składnika hydrofilowego i nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych jako składnika lipofilowego. Można zmieniać stopień estryfikacji i charakter kwasów tłuszczowych, w celu otrzymania estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi o różnych wartościach HLB, co ma wpływ na właściwości biofarmaceutyczne, zwłaszcza na uwalnianie substancji czynnej, stabilność otrzymanego preparatu farmaceutycznego i na charakterystyki technologiczne. Są one nietoksyczne, ulegające degradacji biologicznej, bez smaku i zapachu, oraz trwałe przy przechowywaniu.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi o temperaturze topnienia > 30°C są w postaci stałych agregatów w temperaturze pokojowej i mają wartość HLB 1-16.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są również dostępne na rynku np. jako produkty o nazwie estry cukrowe lub estry sacharozy, między innymi produkowane przez spółki Mitsubishi (nazwa grupowa Ryoto), Gattefosse, Sisterna lub inne.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są znane z literatury; stosuje się je według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4844067 do ulepszania powierzchni nici z jedwabiu naturalnego, a według WO 93/17667 jako środki poprawiające smak preparatów farmaceutycznych.
Można je stosować w przemyśle spożywczym. Tak np. estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi stosuje się np. do poprawy mieszania kompozycji gumy do żucia, do zapobiegania niejednorodności i denaturacji gotowych napojów, w rafinacji cukru, w mleku skondensowanym i w „śmietankach do kawy.
W produkcji wyrobów z mąki pszennej estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi stosuje się np. jako stabilizatory, do poprawy tekstury, do zapobiegania zlepianiu się i przyklejaniu, a w produktach mlecznych do stabilizacji emulsji i zapobiegania rozkładowi białka. Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi poprawiają charakterystykę krystalizacji oraz są skutecznymi emulgatorami i zmniejszają lepkość w produkcji tłuszczów i olejów.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3896238, 4150114 i 4046886 wskazano na zastosowanie estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi, w połączeniu z alkilolsulfotlenkiem lub tlenkami fosfinu w środkach farmaceutycznych, w celu poprawy penetracji substancji czynnej przez skórę.
PL 202 935 B1
Do przykładowych konkretnych wymienionych estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi należą: monooktanian, monolaurynian, monopalmitynian, monostearynian sacharozy oraz di- i triestry tych związków.
W opisie patentowym japoń skim nr 8175437 ujawniono zastosowanie estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi o HLB 1 - 5 jako podłoża czopków.
W publikacji WO 88/06880 zastrzeż ono zastosowanie estrów sacharozy z kwasami tł uszczowymi do stosowania miejscowego, z użyciem mieszanin mono- i dialkilowych estrów sacharozy o HLB 8 - 16 do poprawy penetracji przez skórę.
Zalecane jest stosowanie estru sacharozy z kwasami oleju kokosowego, rycynolan sacharozy, laurynian sacharozy i stearynian sacharozy.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są również stosowane w szczególności w produktach kosmetycznych (FR 2421605, JP 8124034, JP 8155306).
W publikacji DE 4003844 opisano kompozycje farmaceutyczne, które, poza substancją czynną cyklosporyną, zawierają monoester sacharydowy kwasu tłuszczowego oraz rozcieńczalnik lub nośnik.
Takie kompozycje umożliwiają zmniejszenie poziomu dawki cyklosporyny, niezbędne do osiągnięcia skutecznego leczenia, co prowadzi do zmniejszenia niepożądanych skutków ubocznych.
W tym przypadku szczególnie odpowiednimi sacharydowymi monoestrami kwasów tł uszczowych są:
Disacharydowe monoestry C6-14-kwasów tłuszczowych i trisacharydowe monoestry C8-18-kwasów tłuszczowych.
W publikacji WO 93/00093 zastrzeż ono nowy preparat diltiazemu o powolnym uwalnianiu, w postaci kuleczek zawierających substancję czynną, środek zwilżający i powłokę polimerową, regulującą uwalnianie. Stosowanymi środkami zwilżającymi są estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi. Rzeczywiste spowalnianie uwalniania jest zapewniane przez polimer. W tym przypadku, środek zwilżający przetwarza się z substancją czynną przez wytłaczanie lub na drodze granulacji z rozpuszczalnikami organicznymi. Wytłoczony materiał powleka się zwykłymi polimerami.
Do wspomnianych przykładowych środków zwilżających należą estry C12-20-kwas tłuszczowych sacharozy lub ksylozy.
W publikacji DE 19840152 zastrzeżono preparat o powolnym uwalnianiu, zawierający walproinian wapnia, co najmniej jeden polimer akrylowy i co najmniej jeden ester cukru, przy czym wymaganą regulację uwalniania zapewnia stosowany polimer akrylowy. Podano, że sam ester cukrowy powoduje pomijalne spowolnienie uwalniania.
Przydatność estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi w preparatach farmaceutycznych według wynalazku jako jedynych środków regulujących uwalnianie, była zaskakująca przede wszystkim z tego względu, że estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są z jednej strony znane od stosunkowo długiego okresu czasu, a z drugiej strony dlatego, że można z ich użyciem wytwarzać doustne preparaty farmaceutyczne o zmiennie regulowanej charakterystyce uwalniania w prosty sposób.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi, stosowane zgodnie z wynalazkiem, stanowią estry sacharozy z nasyconymi lub nienasyconymi kwasami tłuszczowymi albo z ich mieszaninami. Szczególnie odpowiednie są C12-C22-kwasy tłuszczowe.
Zalecane jest stosowanie stearynianów sacharozy, palmitynianów sacharozy, laurynianów sacharozy, behenianów sacharozy i oleinianów sacharozy o HLB 1-16.
Zasadniczą zaletę wynalazku stanowi to, że żądaną charakterystykę uwalniania nowych preparatów farmaceutycznych można regulować typem i udziałem estru (estrów) sacharozy z kwasami tłuszczowymi, które się stosuje, lub parametrami procesu wytwarzania.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi o niskiej wartości HLB stosuje się w celu osiągnięcia powolnego uwalniania.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi o wysokiej wartości HLB stosuje się w celu osiągnięcia charakterystyki szybkiego lub zmodyfikowanego uwalniania.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi mogą występować w preparatach farmaceutycznych według wynalazku, w ilości 1-95% wag. w stosunku do udziału fazy granulowanej (wewnętrznej) w preparacie. Poza estrami sacharozy z kwasami tł uszczowymi, fazę wewnę trzną moż e stanowić sama substancja czynna lub mieszaniny substancji czynnej zjedna lub większa liczbą farmaceutycznie przydatnych zaróbek.
PL 202 935 B1
Istnieje możliwość powlekania granulek lub peletek, które to granulki zawierają estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi lub które nie zawierają estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi, estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
Udział estru sacharozy z kwasami tłuszczowymi w powłoce wynosi 1-60% wag. w stosunku do powlekanej postaci leku.
Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi można stosować same lub, gdy jest to stosowne, również w połączeniu z innymi topliwymi zaróbkami. W pewnych przypadkach dodawanie jednej lub większej liczby zaróbek, takich jak zmiękczacze, jest korzystne dla procesu. Dalszą modyfikacją uwalniania substancji czynnej jest możliwość osadzania tak zwanych poroforów, będących zaróbkami o określonych właściwościach, takich jak np. odpowiednia charakterystyka rozpuszczalności lub spęczniania, podczas granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.
Doustne preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać jako substancje czynne zarówno łatwo rozpuszczalne w wodzie, jak i praktycznie nierozpuszczalne w wodzie związki.
W takich celach przydatne są substancje czynne z następujących wskazanych grup, przy czym lista ta nie jest zamknięta: środki analeptyczne/przeciw hipoksemii (takie jak kofeina), środki przeciwbólowe/przeciwreumatyczne (takie jak diklofenak, morfina, tramadol, tilidyna, flupirtyna), środki przeciwalergiczne (takie jak azelastyna, pseudoefedryna), środki przeciwarytmiczne, takie jak chinidyna, disopiramid, diltiazem, werapamil), środki przeciw otępieniu (nootropowe) (takie jak piracetam, nicergolina, ksantynonikotynian, pentifilina, winkamina), środki przeciwcukrzycowe (takie jak glibenklamid), środki przeciwwymiotne/przeciw zawrotom głowy (takie jak dimesylan betahistyny, dimenhydrynian), środki przeciwpadaczkowe (takie jak karbamazepina, kwas walproinowy, dihydrat walproinianu wapnia, retigabina), środki przeciw nadciśnieniu (takie jak talinolol, fosinopryl, doksazosyna, metroprolol, nifedypina), środki przeciw niedociśnieniu (takie jak chlorowodorek norfenefryny, mesylan dihydroergotaminy), środki rozszerzające oskrzela/przeciwastmatyczne (takie jak salbutamol, siarczan terbutaliny, teofilina), środki moczopędne (takie jak furosemid, piretanid), środki pobudzające przepływ krwi (takie jak buflomedil, naftydrofuryl, pentoksyfilina), środki działające na naczynia wieńcowe (takie jak triazotan glicerylu, monoazotan izosorbidu, azotan izosorbidu, molsidomina), środki obniżające poziom lipidów (takie jak bezafibrat, fenofibrat, ksantynol), środki przeciw migrenie (takie jak sumatryptan), środki zwiotczające mięśnie, środki przeciw chorobie Parkinsona i inne środki do leczenia zaburzeń pozapiramidowych (takie jak lewodopa/benserazyd, lewodopa/karbidopa), leki psychoaktywne (takie jak chlorowodorek amitryptyliny, chlorowodorek wenlaksafiny, chlorowodorek tiorydazyny, węglan litu, octan litu); kwas tiooktanowy lub kwas R-tiooktanowy i jego sole, takie jak dekslipotam.
Przedmiotowy wynalazek opisuje także sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według wynalazku. Sposób ten charakteryzuje się tym, że materiały wyjściowe ogrzewa się w odpowiednim urządzeniu z mieszaniem lub w złożu fluidalnym, do temperatury, w której następuje zmiękczenie, częściowe stopienie na powierzchni lub stopienie estru (estrów) sacharozy z kwasami tłuszczowymi, i chłodzi się granulki po uformowaniu.
Sposób ten charakteryzuje się dodatkowo tym, że sproszkowany ester (estry) sacharozy z kwasami tłuszczowymi w stanie stopionym dodaje się do ogrzanej substancji czynnej w proszku, w odpowiednim urządzeniu.
Korzystnie, jako odpowiednie urządzenie można zastosować szybkoobrotową mieszarkę, urządzenie ze złożem fluidalnym lub granulator wirnikowy.
Inną możliwością wytwarzania preparatu farmaceutycznego według wynalazku jest powlekanie granulek lub peletek, korzystnie powlekanie gorącym stopem lub powlekanie proszkowe.
Sposób ten charakteryzuje się tym, że ester (estry) sacharozy z kwasami tłuszczowymi stosuje się sam(e) lub w połączeniu ze zmiękczaczami w powlekaniu gorącym stopem i powlekaniu proszkowym.
Jako zmiękczacze w tym sposobie można zastosować cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, triacetinę lub sebacynian dibutylu.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać według wynalazku sposobem granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.
Polega to na ogrzewaniu mieszaniny substancji czynnej i jednego lub większej liczby estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi, w razie potrzeby z innymi zaróbkami, z mieszaniem, np. w szybkoobrotowej mieszarce. Ogrzewanie można osiągnąć przez zastosowanie płaszczy grzejnych, mikrofal, energii promieniowania lub z wykorzystaniem energii dostarczanej przez mieszadło.
Granulacja rozpoczyna się, gdy osiągnie się temperaturę topnienia estru sacharozy z kwasami tłuszczowymi w mieszaninie, lub gdy jego powierzchnia zmięknie częściowo stopi się. Początek agloPL 202 935 B1 meracji i związany z tym wzrost tarcia powoduje wzrost zużycia mocy przez silnik mieszadła. Granulację zazwyczaj przerywa się, gdy zużycie mocy zaczyna wzrastać wykładniczo. Następnie, gorące stopione granulki wyładowuje się z mieszarki i chłodzi się w cienkich warstwach w temperaturze pokojowej lub chłodzi się w mieszarce przez zastosowanie odpowiedniego chłodzenia (np. płaszcza chłodzącego), ewentualnie w trakcie mieszania. Według wynalazku, można także dodać estry sacharozy z kwasami tł uszczowymi w stanie stopionym.
Nieoczekiwanie, osiąga się w ten sposób bardzo wąski rozkład wielkości granulek. Cząstki granulatu lub peletki mają, w zależności od sterowania procesem, praktycznie zaokrągloną i gładką powierzchnię.
Można także stosować inne ogrzewane urządzenie, takie jak granulator ze złożem fluidalnym, granulator wirnikowy.
Otrzymane w ten sposób granulki można, w razie potrzeby, przesiać przez sito, ewentualnie wymieszać z zaróbkami fazy zewnętrznej i np. sprasować w tabletki lub napełnić nimi kapsułki. Zaróbki w fazie zewnętrznej, które można zastosować, stanowią zwykłe farmaceutyczne środki rozsadzające lub pomocnicze środki ułatwiające rozpad, wypełniacze, środki ułatwiające wyjmowanie z formy itp. Zazwyczaj można zrezygnować ze środków ułatwiających wyjmowanie z formy przy stosowaniu stearynianów sacharozy o niskiej wartości HLB, gdyż same stearyniany sacharozy o niskiej wartości HLB mogą stanowić dobre środki ułatwiające wyjmowanie z formy.
Można w ten sposób wytwarzać np. preparaty o szybkim uwalnianiu lub o zmodyfikowanym albo powolnym uwalnianiu (wielojednostkowe lub jednojednostkowe) w zależności od zastosowanej technologii farmaceutycznej.
Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są przydatne jako zaróbki w powlekaniu gorącym stopem.
W tym celu pewną ilość estru sacharozy z kwasami tł uszczowymi, takiego samego lub innego typu, jeszcze raz dodaje się do stopionych granulek, które już zostały otrzymane i zestalone, i mieszaninę ogrzewa się jeszcze raz do temperatury wyższej od temperatury topnienia lub temperatury mięknienia oddanego estru sacharozy z kwasami tłuszczowymi. W tym przypadku stopione granulki powleka się stopionym estrem sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
Powlekanie można również prowadzić w obecności zmiękczacza.
W opisany sposób można także powlekać granulki nie zawierające estru sacharozy z kwasami tłuszczowymi lub czyste substancje czynne.
Do zalet takiego sposobu należy to, że z jednej strony powłoka zapewnia odpowiednią kontrolę uwalniania, w szczególności spowalnia uwalnianie, nawet przy stosunkowo małym udziale estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi. Z drugiej strony powierzchnia otrzymanych w ten sposób granulek lub peletek jest gładsza.
Kolejną zaletę stanowi to, że można w prosty sposób wytwarzać powłoczki jelitowe. Oznacza to, że można znacząco opóźnić uwalnianie substancji czynnej kwaśnym zakresie pH z uwagi na zasadniczą nierozpuszczalność estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi w wodnych i kwaśnych ośrodkach.
Powlekanie proszkowe stanowi konkretny typ powlekania gorącym stopem. Polega ono na tym, że z jednej strony sypkie estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi dozuje się z użyciem odpowiedniego dozownika proszku, takiego jak zasobnik proszku, a z drugiej strony zmiękczacz, taki jak cytrynian trietylu, wprowadza się do materiałów wyjściowych.
Sposób ten odznacza się znaczną oszczędnością kosztów i czasu; nie ma potrzeby przeprowadzania procesów suszenia w porównaniu ze zwykłymi procesami nanoszenia powłok na bazie wodnej. Preparaty farmaceutyczne wytworzone w ten sposób są odpowiednie, zwłaszcza w przypadku substancji czynnych, wrażliwych na działanie wody, takich jak walproinian Na.
Celem poniższych przykładów jest zilustrowanie istoty wynalazku.
P r z y k ł a d 1:
Chlorowodorek tramadolu z 50% stearynianu sacharozy o HLB 1
Receptura:
| Substancja | Masa |
| Chlorowodorek tramadolu | 400 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 400 g |
PL 202 935 B1
Parametry:
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 55,0°C |
Materiały wyjściowe ogrzano w trakcie mieszania w intensywnej mieszarce Aeromatic-Fielder typ GP1 przy odpowiedniej temperaturze płaszcza. Po osiągnięciu określonej temperatury produktu, rozpoczął się proces granulacji. Po zwiększeniu zużycia mocy i gwałtownym wzroście temperatury produktu, granulację przerwano i produkt wyładowano, przepuszczono przez sito o wielkoś ci oczek 1,4 mm i ochł odzono do temperatury pokojowej.
Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Uwalnianie w % w 0,1 N HCl | 74,03 | 89,40 | 95,75 | 95,57 | 97,61 | 98,58 | 97,87 |
| W buforze o pH 6,8 | 78,99 | 89,29 | 93,99 | 93,37 | 94,26 | 96,5 | 96,88 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 1.
P r z y k ł a d 2:
Maleinian flupirtyny z 30% stearynianu sacharozy o HLB 1 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Maleinian flupirtyny | 240,0 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 102,9 g |
Parametry:
| Wielkość partii | 342,9 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 61,2°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3:
Nifedypina z 30% stearynianu sacharozy o HLB 1 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Nifedypina | 560 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 240 g |
Parametry
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 58°C |
PL 202 935 B1
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1. Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w godzinach | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 24 | |
| Uwalnianie w % w oczyszczonej wodzie/1,25% SDS | 2,14 | 3,76 | 5,84 | 8,42 | 10,72 | 25,91 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 2. P r z y k ł a d 4:
Nifedypina z 30% palmitynianu sacharozy o HLB 1
Receptura:
| Substancja | Masa |
| Nifedypina | 560 g |
| Palmitynian sacharozy P-170 | 240 g |
Parametry
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 52°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1. Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w godzinach | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 24 |
| Uwalnianie w % w oczyszczonej wodzie/1,25% SDS | 4,08 | 7,32 | 11,5 | 16,65 | 21,71 | 49,04 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 3.
P r z y k ł a d 5:
Tabletki wykonane ze stopionych granulek nifedipiny z 30% stearynianu sacharozy o HLB 5 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Nifedipina | 560 g |
| Stearynian sacharozy S-570 | 240 g |
Parametry granulacji:
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 70°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1.
Parametry tabletkowania:
Granulki sprasowano następnie w przyrządzie do tabletkowania o średnicy 6 mm, z czaszą pośrodku, i otrzymano tabletki o masie całkowitej 71,4 mg.
PL 202 935 B1
Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Uwalnianie w oczyszczonej wodzie/1,25% SDS | 19,85 | 42,44 | 78,30 | 96,61 | 102,88 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 4.
P r z y k ł a d 6:
Tabletki wykonane ze stopionych granulek nifedipiny z 50% stearynianu sacharozy o HLB 9 i 2,5% stearynianu sacharozy o HLB 1
Receptura:
| Substancja | Masa |
| Nifedipina | 400 g |
| Stearynian sacharozy S-970 | 380 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 20 g |
Parametry granulacji
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 65°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1.
Parametry tabletkowania:
Granulki sprasowano następnie w przyrządzie do tabletkowania o średnicy 6 mm, z czaszą pośrodku, i otrzymano tabletki o masie całkowitej 100 mg.
Analiza uwalniania substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Uwalnianie w % w oczyszczonej wodzie/2,5% SDS | 20,10 | 40,37 | 73,26 | 94,14 | 102,93 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 5.
P r z y k ł a d 7:
Karbamazepina z 10% stearynianu sacharozy o HLB 1 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Karbamazepina | 720 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 80 g |
Parametry
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 55°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1
PL 202 935 B1
Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Uwalnianie w % w modyfikowanym płynie jelitowym | 10,68 | 20,06 | 38,08 | 51,45 | 62,47 | 73,89 | 81,58 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 6. P r z y k ł a d 8:
Karbamazepina z 30% stearynianu sacharozy o HLB 9 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Karbamazepina | 560 g |
| Stearynian sacharozy S-970 | 240 g |
Parametry
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 68°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1. Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Uwalnianie w % w modyfikowanym płynie jelitowym | 26,09 | 42,27 | 62,65 | 80,58 | 87,38 | 96,56 | 100,84 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 7.
P r z y k ł a d 9:
Karbamazepina z 50% behenianu sacharozy o HLB 3 i 2,5% cytrynianu trietylu Receptura:
| Substancja | Masa |
| Karbamazepina | 400 g |
| Behenian sacharozy B-370 | 380 g |
| Cytrynian trietylu | 20 g |
Parametry
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 50°C |
Materiały wyjściowe, karbamazepinę i cytrynian trietylu, zmieszano w intensywnej mieszarce Aeromatic-Fielder typ GP1. Po mieszaniu przez 1 minutę dodano behenianu sacharozy B-370 i mieszaninę ogrzewano w trakcie mieszania przy temperaturze płaszcza 50,0°C. Gdy produkt w postaci cząstek osiągnął temperaturę, w której osiągnięto przewidziany wzrost poboru mocy, granulki przepuszczono przez sito o szerokości oczek 1,4 mm i ochłodzono do temperatury pokojowej.
PL 202 935 B1
P r z y k ł a d 10:
Tabletki wykonane ze stopionych granulek karbamazepiny z 30% stearynianu sacharozy o HLB 9 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Karbamazepina | 560 g |
| Stearynian sacharozy S-970 | 240 g |
Parametry granulacji
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 68°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 Parametry tabletkowania:
Granulki sprasowano bez innych dodatków w przyrządzie do tabletkowania o przekroju kołowym, o średnicy 13 mm, z płaskim dnem, w tabletki o masie całkowitej 571 mg i twardości 25 N.
Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Uwalnianie w % w modyfikowanym płynie jelitowym | 5,36 | 8,04 | 13,78 | 17,89 | 21,01 | 27,31 | 32,08 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 8. P r z y k ł a d 11:
Karbamazepina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 2 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Karbamazepina | 640 g |
| Stearynian sacharozy S-270 | 160 g |
Parametry:
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 54°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 12:
Dihydrat walproinianu wapnia z 35% wodorofosforanu wapnia i 30% stearynian sacharozy o HLB 1 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Dihydrat walproinianu wapnia | 280 g |
| Wodorofosforan wapnia | 280 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 240 g |
PL 202 935 B1
Parametry:
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 53°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1, przy czym na początku wprowadzono substancję czynną, dihydrat walproinianu wapnia z wodorofosforanem wapnia.
Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 60 | 240 | 480 |
| Uwalnianie w % przy pH 3,0 | 64,89 | 75,63 | 85,02 |
| Uwalnianie w % przy pH 6,8 | 36,85 | 61,26 | 71,60 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 9.
P r z y k ł a d 13:
Tabletki wykonano ze stopionych granulek dihydratu walproinianu wapnia i 30% stearynianu sacharozy o HLB 1
Receptura:
| Substancja | Masa |
| Dihydrat walproinianu wapnia | 560 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 240 g |
Parametry granulacji:
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 53°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1
- Parametry tabletkowania: Granulki sprasowano w przyrzą dzie do tabletkowania o przekroju podłużnym, o długości 23 mm i szerokości 9 mm, w podłużne tabletki o masie całkowitej 951 mg i o twardoś ci 65 N.
Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 60 | 240 | 480 |
| Uwalnianie w % przy pH 3,0 | 4,96 | 9,14 | 13,66 |
| Uwalnianie w % przy pH 6,8 | 92,93 | 98,57 | 99,43 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 10.
P r z y k ł a d 14:
Tabletki wykonane z granulek otrzymanych w stopie, zawierających dihydrat walproinianu wapnia i 30% stearynianu sacharozy o HLB 9
PL 202 935 B1
Receptura:
| Substancja | Masa |
| Dihydrat walproinianu wapnia | 560 g |
| Stearynian sacharozy S-970 | 240 g |
Parametry granulacji:
| Wielkość partii | 800 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 65°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 Parametry tabletkowania:
Granulki sprasowano w przyrządzie do tabletkowania o przekroju podłużnym, o długości 23 mm i szerokości 9 mm, w podłużne tabletki o masie całkowitej 951 mg i o twardości 50 N.
Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 60 | 240 | 480 |
| Uwalnianie w % przy pH 3,0 | 16,89 | 56,55 | 87,96 |
| Uwalnianie w % przy pH 6,8 | 1,75 | 2,77 | 4,34 |
Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 11a.
Na fig. 11b przedstawiono porównanie uwalniania substancji czynnej z preparatów walproinian wapnia przy pH 3,0
Na fig. 11c przedstawiono porównanie uwalniania substancji czynnej z preparatów walproinian wapnia przy pH 6,8
P r z y k ł a d 15:
Retigabina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 1
Receptura:
| Substancja | Masa |
| Retigabina | 800 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 200 g |
Parametry granulacji:
| Wielkość partii | 1000 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 65°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 - Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Uwalnianie w % w 0,1 N HCl | 37,23 | 56,71 | 75,81 | ||||
| W buforze o pH 6,8/1% Texaponu | 5,71 | 8,77 | 13,82 | 15,79 | 23,60 | 27,99 | 35,62 |
PL 202 935 B1
Na fig. 12 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 16:
Retigabina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 2 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Retigabina | 400 g |
| Stearynian sacharozy S-270 | 100 g |
Parametry:
| Wielkość partii | 500 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 55°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 - Analiza uwalniania substancji czynnej
| Czas w minutach | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Uwalnianie w % w 0,1 NHCl | 42,28 | 62,58 | 83,53 | 100,97 | ||||
| Uwalnianie w % w buforze o pH 7,5 | 11,82 | 20,77 | 34,41 | 44,94 | 52,74 | 61,63 | 66,37 |
Na fig. 13 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej.
P r z y k ł a d 17:
Retigabina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 1 i 10% stearynianu sacharozy HLB 9 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Retigabina | 210 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 60 g |
| Stearynian sacharozy S-970 | 30 g |
Parametry:
| Wielkość partii | 300 g |
| Szybkość mieszadła | 500 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 65°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 - Analiza uwalniania substancji czynnej
| Czas w minutach | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Uwalnianie w % w 0,1NHCl | 71,49 | 85,13 | 97,93 | 102,82 | ||||
| Uwalnianie w % w buforze o pH 6,8 | 31,02 | 36,93 | 51,97 | 61,25 | 70,63 | 79,01 | 78,77 |
PL 202 935 B1
Na fig. 14a przedstawiono uwalnianie substancji czynnej.
Na fig. 14b przedstawiono porównanie uwalniania substancji czynnej z preparatów retigabiny w 0,1N HCl Na fig. 14c przedstawiono porównanie uwalniania substancji czynnej z preparatów retigabiny w buforze o pH 6,8 P r z y k ł a d 18:
Tabletki wykonane z granulek otrzymanych w stopie z retigabiny, 20% stearynianu sacharozy o HLB 1 i 10% kroskarmelozy sodowej
Receptura:
| Substancja | Masa |
| Retigabina | 800 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 200 g |
Parametry granulacji:
| Wielkość partii | 1000 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 52°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1. - Parametry tabletkowania
| Substancja | Masa |
| Granulki retigabiny o powolnym uwalnianiu (patrz powyżej) | 270 g |
| Kroskarmeloza sodowa | 30 g |
Mieszaninę do tabletkowania sprasowano w tabletki w przyrządzie do tabletkowania o przekroju kołowym, o średnicy 9 mm, stożek 45°, promień krzywizny R13.
Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Uwalnianie w % w 01N HCl | 40,76 | 81,59 | 96,13 | 100,76 | ||||
| W buforze o pH 6,8/1% Texaponu | 22,20 | 29,80 | 38,95 | 46,49 | 53,58 | 60,85 | 64,69 |
Na fig. 15 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 19:
Retigabina z 7% stearynianu sacharozy o HLB 1 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Retigabina | 372 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 28 g |
Parametry:
| Wielkość partii | 400 g |
| Szybkość mieszadła | 1300 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 50°C |
PL 202 935 B1
Materiały wyjściowe ogrzano w trakcie mieszania w specjalnym pojemniku z wewnętrzną wykładziną z PTFE, w mieszadle intensywnym Aeromatic-Fielder typ GP1, przy temperaturze płaszcza 50,0°C. Gdy zużycie energii ponownie wzrosło, i ochłodzono w cienkich warstwach do temperatury pokojowej.
Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Uwalnianie w buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu | 16,62 | 29,85 | 50,39 | 67,14 | 69,35 | 83,20 | 90,96 |
Na fig. 16 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 20:
Retigabina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 11 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Retigabina | 320 g |
| Stearynian sacharozy S-1170 | 80 g |
Parametry:
| Wielkość partii | 400 g |
| Szybkość mieszadła | 1300-1100 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 50°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 19 Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Uwalnianie w buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu | 49,91 | 79,95 | 100,81 | 106,03 | 104,36 |
Na fig. 17 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 21:
Retigabina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 16 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Retigabina | 320 g |
| Stearynian sacharozy S-1670 | 80 g |
Parametry:
| Wielkość partii | 400 g |
| Szybkość mieszadła | 1300-1100 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 50-55°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 19. Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Uwalnianie w buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu | 41,77 | 68,71 | 92,32 | 99,95 | 101,47 |
PL 202 935 B1
Na fig. 18 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 22:
Retigabina z 16% stearynianu sacharozy o HLB 15 Receptura:
| Substancja | Masa |
| Retigabina | 336 g |
| Stearynian sacharozy S-1570 | 64 g |
Parametry:
| Wielkość partii | 400 g |
| Szybkość mieszadła | 1300 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 50-60°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 19 Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Uwalnianie w buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu | 64,67 | 89,83 | 99,98 | 101,78 | 100,99 |
Na fig. 19 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 23: Tabletki retigabiny Receptura granulek formowanych w stopie:
| Substancja | Masa |
| Retigabina | 332 g |
| Stearynian sacharozy S-1570 | 68 g |
Parametry:
| Wielkość partii | 400 g |
| Szybkość mieszadła | 1300 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 50-60°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 19 Receptura powłoki:
| Substancja | Masa |
| Granulki retigabiny formowane w stopie, z 17% stearynian sacharozy o HLB 25 | 1000 g |
| Eudragit L 30 D-55 | 400 g (odpowiada 120 g suchej masy powłoki) |
| Talk | 60 g |
| Cytrynian trietylu | 12 g |
Granulki formowane w stopie z 5 partii, połączono i natryśnięto w granulatorze wirnikowym przy temperaturze powietrza wlotowego 50°C i szybkości 300 obrotów/minutę zawiesiną Eudragitu L 30 D-55, talku i cytrynianu trietylu w 536 g oczyszczonej wody. Produkt suszono następnie do osiągnięcia temperatury 33°C.
Powleczone w ten sposób granulki zhomogenizowano z 30% wag. celulozy mikrokrystalicznej i 5% wag. kroskarmelozy sodowej w aparacie Turbula przez 10 minut.
PL 202 935 B1
Mieszaninę do tabletkowania sprasowano w podłużne wypukłe tabletki o wymiarach 17 x 8 mm, o średniej twardości 87 N.
| Czas w minutach | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Uwalnianie w % w 0,1 NHCl | 50,3 | 68,8 | 83 | 88,3 | ||
| W buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu | 16,1 | 30,4 | 55,7 | 83,4 | 95,2 | 99,2 |
Na fig. 20a przedstawiono uwalnianie substancji czynnej w 0,1N HCl Na fig. 20b przedstawiono uwalnianie substancji czynnej w buforze o pH 7,5, 1,7 Texaponu
P r z y k ł a d 24 :
Powlekanie gorącym stopem formowanych w stopie granulek retigabiny 10% stearynianu sacharozy o HLB 1
Receptura powlekanych granulek formowanych w stopie:
| Substancja | Masa |
| Formowane w stopie granulki retigabiny (90% wag. retigabiny i 10% wag. stearynianu sacharozy S-170) | 500 g |
| Stearynian sacharozy S-170 | 55,6 g |
Parametry:
| Wielkość partii | 555,6 g |
| Szybkość mieszadła | 700 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 52°C |
Formowane w stopie granulki retigabiny ogrzewano w trakcie mieszania w intensywnej mieszarce Aeromatic-Fielder typ GP1, przy temperaturze płaszcza 52°C. Stearynian sacharozy S-170 dodano, gdy temperatura produktu wynosiła 30°C, i granulację kontynuowano przez 7 minut z włączonym urządzeniem rozdrabniającym (3000 obrotów/minutę). Powlekane granulki wyładowano i przesiano przez sito o średnicy oczek 1,4 mm.
Wyniki analizy rozkładu wielkości cząstek
| Grupa cząstek [μιτι] | Udział [%] |
| > 1000 | 3,4 |
| >800 | 4,0 |
| >500 | 34,4 |
| > 315 | 40,9 |
| > 160 | 14,0 |
| >50 | 3,4 |
| <50 | 0 |
| Czas w minutach | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Uwalnianie w % w 0,1N HCl | 23,8 | 43,6 | 71,4 | 94,4 | ||||
| w buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu | 7,2 | 13,2 | 19,8 | 25,4 | 31 | 40,2 | 47,4 |
Na fig. 21a przedstawiono uwalnianie substancji czynnej w 0,1N HCl
Na fig. 21b przedstawiono uwalnianie substancji czynnej w buforze o pH 7,5, 2,5% Texaponu P r z y k ł a d 25:
Dekslipotam (sól kwasu R+-tiooktanowego z trometamolem) z 22,7% stearynianu sacharozy o HLB 15
PL 202 935 B1
Receptura:
| Substancja | Masa |
| Dekslipotam | 255 g |
| Stearynian sacharozy S-1570 | 75 g |
Parametry
| Wielkość partii | 330 g |
| Szybkość mieszadła | 500 obrotów/minutę |
| Szybkość urządzenia rozdrabniającego | 3000 obrotów/minutę |
| Temperatura płaszcza | 55,0-80,0°C |
Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 Analiza: uwalnianie substancji czynnej
| Czas w minutach | 15 | 30 | 45 |
| Uwalnianie w % w buforze o pH 4,5 | 93 | 95 | 101 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (23)
- Zastrzeżenia patentowe1. Doustny preparat farmaceutyczny o zmiennie nastawianej charakterystyce uwalniania, zawierający część do granulacji jako faza wewnętrzna, gdzie faza wewnętrzna zawiera jedną lub więcej substancji czynnych, jeden lub więcej estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi jako czynnik regulujący charakterystykę uwalniania oraz opcjonalnie jedną lub więcej zwykłych substancji pomocniczych, znamienny tym, ze faza wewnętrzna jest wytworzona poprzez granulację w stopie lub peletkowanie w stopie skł adników.
- 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi jednojednostkową lub wielojednostkową postać leku.
- 3. Preparat farmaceutyczny wedł ug zastrz. 1 lub 2, w formie doustnej postaci dawkowanej, takiej jak granulki, peletki, tabletki, tabletki powlekane otoczką, mikrotabletki, tabletki powlekane cukrem, kapsułki lub specjalne układy terapeutyczne.
- 4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja(e) czynna(e) są osadzone w matrycy złożonej z estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi i/lub są powleczone estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
- 5. Preparat farmaceutyczny wedł ug zastrz. 4, znamienny tym, ż e granulki lub peletki zawierające substancję czynną lub mieszaniny substancji czynnych i estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi mogą być dodatkowo pokryte estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
- 6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że nie zawierają ce estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi granulki lub peletki są pokryte estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
- 7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowane estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi stanowią mono-, di-, tri- lub poliestry sacharozy ze średnio-długołańcuchowymi nasyconymi i/lub nienasyconymi kwasami tłuszczowymi.
- 8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że estry sacharozy z C12-22-kwasami tłuszczowymi korzystnie stosuje się jako estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
- 9. Preparat farmaceutyczny wedł ug zastrz. 1 lub 7, znamienny tym, ż e wartość HLB stosowanych estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi wynosi 1 - 16.
- 10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 7, znamienny tym, że stosowane estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi charakteryzują się temperaturą topnienia lub zakresem topnienia w obszarze 30 - 200°C.PL 202 935 B1
- 11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że stosowane estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi charakteryzują się temperaturą topnienia lub zakresem topnienia w obszarze 40 - 150°C.
- 12. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 6, znamienny tym, że estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są obecne w powłoce w ilości 1-60% wag., w stosunku do powleczonej postaci leku.
- 13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi korzystnie są obecne w powłoce w ilości 3-20% wag., w stosunku do powleczonej postaci leku.
- 14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, znamienny tym, że jako substancje czynne może zawierać substancje czynne od łatwo rozpuszczalnych w wodzie do praktycznie nierozpuszczalnych w wodzie.
- 15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 14, znamienny tym, że można stosować substancje czynne w szczególności wybrane z grupy obejmującej środki analeptyczne/przeciw hipoksemii, środki przeciwbólowe/przeciwreumatyczne, środki przeciwalergiczne, środki przeciwarytmiczne, leki przeciw otępieniu, środki przeciwcukrzycowe, leki przeciwwymiotne/przeciw zawrotom głowy, środki przeciwpadaczkowe, środki przeciw nadciśnieniu, środki przeciw niedociśnieniu, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwastmatyczne, środki moczopędne, środki pobudzające przepływ krwi, środki nasenne/uspokajające, środki działające na naczynia wieńcowe, środki obniżające poziom lipidów, środki przeciw migrenie, środki zwiotczające mięśnie, środki przeciw chorobie Parkinsona i środki działające na psychikę.
- 16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 14, zawierający substancje czynne, takie jak kofeina, diklofenak, morfina, tramadol, tilidyna, flupirtyna, azelastyna, pseudoefedryna, chinidyna, disopiramid, diltiazem, werapamil, piracetam, nicergolina, ksantynonikotynian, pentifilina, winkamina, glibenklamid, dimesylan betahistyny, dimenhydrynian, karbamazepina, kwas walproinowy, dihydrat walproinianu wapnia, retigabina, talinolol, fosinopryl, doksazosyna, metroprolol, nifedypina, chlorowodorek norfenefryny, mesylan dihydroergotaminy, salbutamol, siarczan terbutaliny, teofilina, furosemid, piretanid, buflomedil, naftydrofuryl, pentoksyfilina, triazotan glicerylu, monoazotan izosorbidu, diazotan izosorbidu, molsidomina, bezafibrat, fenofibrat, ksantynol, sumatryptan, lewodopa, benserazyd, karbidopa, chlorowodorek amitryptyliny, chlorowodorek wenlaksafiny, chlorowodorek tiorydazyny, węglan litu, octan litu, kwas tiooktanowy lub kwas R-tiooktanowy i jego sole, takie jak dekslipotam.
- 17. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 14, korzystnie zawierający flupirtynę, tramadol, nifedipinę, karbamazepinę, walproinian wapnia lub retigabinę.
- 18. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że materiały wyjściowe ogrzewa się w odpowiednim urządzeniu z mieszaniem lub w złożu fluidalnym, do temperatury, w której następuje zmiękczenie, częściowe stopienie na powierzchni lub stopienie estru (estrów) sacharozy z kwasami tłuszczowymi, i chłodzi się granulki po uformowaniu.
- 19. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 18, znamienny tym, że sproszkowany ester (estry) sacharozy z kwasami tłuszczowymi w stanie stopionym dodaje się do ogrzanej substancji czynnej w proszku, w odpowiednim urządzeniu.
- 20. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 18 lub 19, znamienny tym, że jako odpowiednie urządzenie można zastosować szybkoobrotową mieszarkę, urządzenie ze złożem fluidalnym lub granulator wirnikowy.
- 21. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 1 lub 5, lub 6, przez powlekanie granulek lub peletek, korzystnie powlekanie gorącym stopem lub powlekanie proszkowe.
- 22. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 21, znamienny tym, że ester (estry) sacharozy z kwasami tłuszczowymi stosuje się sam(e) lub w połączeniu ze zmiękczaczami w powlekaniu gorącym stopem i powlekaniu proszkowym.
- 23. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 22, znamienny tym, że jako zmiękczacze można zastosować cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, triacetinę lub sebacynian dibutylu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000110509 DE10010509A1 (de) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Pharmazeutische Formulierungen |
| US18796200P | 2000-03-09 | 2000-03-09 | |
| PCT/EP2001/002500 WO2001066081A2 (de) | 2000-03-08 | 2001-03-06 | Pharmazeutische formulierungen enthaltend saccharosefettsäureester zur steuerung der wirkstofffreisetzung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362547A1 PL362547A1 (pl) | 2004-11-02 |
| PL202935B1 true PL202935B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=26004678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362547A PL202935B1 (pl) | 2000-03-08 | 2001-03-06 | Doustny preparat farmaceutyczny o zmiennie nastawianej charakterystyce uwalniania oraz sposób wytwarzania takiego preparatu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1267828B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003528829A (pl) |
| KR (1) | KR20020083171A (pl) |
| CN (1) | CN1212831C (pl) |
| AT (1) | ATE334659T1 (pl) |
| AU (1) | AU2001250365A1 (pl) |
| BG (1) | BG107064A (pl) |
| BR (1) | BR0109036A (pl) |
| CA (1) | CA2339913C (pl) |
| CZ (1) | CZ20023009A3 (pl) |
| DE (1) | DE50110617D1 (pl) |
| EA (1) | EA200200951A1 (pl) |
| EE (1) | EE200200504A (pl) |
| GE (1) | GEP20053455B (pl) |
| HK (1) | HK1054697A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20020804B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0204513A3 (pl) |
| IS (1) | IS6511A (pl) |
| NO (1) | NO20024237L (pl) |
| NZ (1) | NZ521215A (pl) |
| PL (1) | PL202935B1 (pl) |
| SK (1) | SK13252002A3 (pl) |
| WO (1) | WO2001066081A2 (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1490031A1 (en) * | 2002-03-07 | 2004-12-29 | Vectura Limited | Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery |
| CN100500130C (zh) * | 2003-01-23 | 2009-06-17 | 株式会社太平洋 | 缓释制剂及其制备方法 |
| DE10341264A1 (de) | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Schmelzformulierte, multipartikuläre orale Darreichungsform |
| JP2007533733A (ja) * | 2004-04-22 | 2007-11-22 | モル リサーチ アプリケーションズ リミテッド | 食物摂取管理の方法 |
| US20100120906A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
| US8715715B2 (en) * | 2008-11-03 | 2014-05-06 | Nal Pharmaceuticals Ltd. | Dosage form for insertion into the mouth |
| DE102009013613A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Trockenverarbeitung von Retigabin |
| DE102009013612A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
| DE102009013611A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form |
| EA201290663A1 (ru) * | 2010-01-20 | 2013-03-29 | Вэлиант Фармасьютикалс Интернешнл | Состав с модифицированным высвобождением и способы применения |
| US20140243350A1 (en) | 2011-07-05 | 2014-08-28 | Contera Pharma Aps | Use of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders |
| CA2929325C (en) * | 2013-10-29 | 2021-10-12 | Echo Pharmaceuticals B.V. | Compressed tablet containing .delta.9-tetrahydrocannabinol, method for its manufacture and use of such tablet in oral treatment |
| EP3541393A4 (en) * | 2016-11-18 | 2020-06-17 | The University Of Western Australia | TASTE MASKING PRODUCT |
| CN107441055A (zh) * | 2017-08-03 | 2017-12-08 | 山东则正医药技术有限公司 | 一种控释药物的制备方法 |
| CN108853044B (zh) * | 2018-07-06 | 2020-11-06 | 郑州明泽医药科技有限公司 | 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 |
| CN109679147B (zh) * | 2018-12-28 | 2021-05-11 | 广西科技师范学院 | 植物微细纤维蔗糖脂肪酸酯富集物及制备方法 |
| GB201904767D0 (en) | 2019-04-04 | 2019-05-22 | Orexo Ab | New pharmaceutical compositions |
| WO2021145625A1 (ko) * | 2020-01-13 | 2021-07-22 | 한국유나이티드제약 주식회사 | R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물 |
| CN111513192A (zh) * | 2020-05-19 | 2020-08-11 | 北京中联华康科技有限公司 | 一种酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末及其制备方法与应用 |
| CN114983964B (zh) * | 2022-06-24 | 2024-05-03 | 广东恒健制药有限公司 | 一种头孢地尼颗粒剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63101320A (ja) * | 1986-10-17 | 1988-05-06 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | バルプロ酸カルシウム製剤 |
| JPH07267850A (ja) * | 1994-03-28 | 1995-10-17 | Eisai Co Ltd | 不快味を防止した医薬組成物及びその製造方法 |
| JP4078567B2 (ja) * | 1997-04-25 | 2008-04-23 | 東和薬品株式会社 | 徐放性マイクロカプセル及びその製法 |
| JP4299384B2 (ja) * | 1997-07-15 | 2009-07-22 | 富山化学工業株式会社 | 溶出遅延防止細粒剤 |
| PT1421939E (pt) * | 1998-03-26 | 2010-07-12 | Astellas Pharma Inc | Preparaão da libertaão sustentada de um composto de macrëlido como tracolimus |
| DE19840152A1 (de) * | 1998-09-03 | 2000-03-09 | Dresden Arzneimittel | Calciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DE19916383A1 (de) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Schering Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Extrusionsstoff |
-
2001
- 2001-03-06 KR KR1020027011672A patent/KR20020083171A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 AT AT01923641T patent/ATE334659T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 CN CNB018061893A patent/CN1212831C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 WO PCT/EP2001/002500 patent/WO2001066081A2/de active IP Right Grant
- 2001-03-06 PL PL362547A patent/PL202935B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 JP JP2001564734A patent/JP2003528829A/ja active Pending
- 2001-03-06 HU HU0204513A patent/HUP0204513A3/hu unknown
- 2001-03-06 NZ NZ521215A patent/NZ521215A/en unknown
- 2001-03-06 EP EP01923641A patent/EP1267828B1/de not_active Revoked
- 2001-03-06 BR BR0109036-4A patent/BR0109036A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 CZ CZ20023009A patent/CZ20023009A3/cs unknown
- 2001-03-06 SK SK1325-2002A patent/SK13252002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 EE EEP200200504A patent/EE200200504A/xx unknown
- 2001-03-06 GE GE4946A patent/GEP20053455B/en unknown
- 2001-03-06 EA EA200200951A patent/EA200200951A1/ru unknown
- 2001-03-06 AU AU2001250365A patent/AU2001250365A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-06 DE DE50110617T patent/DE50110617D1/de not_active Revoked
- 2001-03-07 CA CA002339913A patent/CA2339913C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-20 IS IS6511A patent/IS6511A/is unknown
- 2002-09-05 NO NO20024237A patent/NO20024237L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-05 BG BG107064A patent/BG107064A/bg unknown
- 2002-10-07 HR HR20020804A patent/HRP20020804B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-30 HK HK03107084A patent/HK1054697A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001250365A1 (en) | 2001-09-17 |
| HUP0204513A3 (en) | 2004-06-28 |
| NZ521215A (en) | 2005-04-29 |
| ATE334659T1 (de) | 2006-08-15 |
| CZ20023009A3 (cs) | 2003-06-18 |
| EA200200951A1 (ru) | 2003-02-27 |
| NO20024237D0 (no) | 2002-09-05 |
| HRP20020804A2 (en) | 2004-12-31 |
| HRP20020804B1 (en) | 2008-06-30 |
| NO20024237L (no) | 2002-09-05 |
| HK1054697A1 (en) | 2003-12-12 |
| CA2339913C (en) | 2009-02-24 |
| EP1267828A2 (de) | 2003-01-02 |
| WO2001066081A3 (de) | 2002-03-14 |
| BR0109036A (pt) | 2003-03-18 |
| EP1267828B1 (de) | 2006-08-02 |
| BG107064A (bg) | 2003-04-30 |
| CN1418091A (zh) | 2003-05-14 |
| PL362547A1 (pl) | 2004-11-02 |
| IS6511A (is) | 2002-08-20 |
| JP2003528829A (ja) | 2003-09-30 |
| WO2001066081A2 (de) | 2001-09-13 |
| SK13252002A3 (sk) | 2003-07-01 |
| CN1212831C (zh) | 2005-08-03 |
| GEP20053455B (en) | 2005-02-25 |
| KR20020083171A (ko) | 2002-11-01 |
| HUP0204513A2 (en) | 2003-05-28 |
| DE50110617D1 (de) | 2006-09-14 |
| CA2339913A1 (en) | 2001-09-08 |
| EE200200504A (et) | 2004-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202935B1 (pl) | Doustny preparat farmaceutyczny o zmiennie nastawianej charakterystyce uwalniania oraz sposób wytwarzania takiego preparatu | |
| US20020015730A1 (en) | Pharmaceutical formulations and method for making | |
| CA2132451C (en) | Process for the preparation of sustained release pellets | |
| US20050079138A1 (en) | Methods for making pharmaceutical formulations comprising microparticles with improved dispersibility, suspendability or wettability | |
| JP2003528829A6 (ja) | 薬剤学的製剤 | |
| PT1741426E (pt) | Formulações de hidromorfona administráveis por via oral e obtidas por extrusão de uma massa fundida | |
| EP2136792B1 (en) | Hot-melt micropellets | |
| TW200529803A (en) | Extrusion process for forming chemically stable drug multiparticulates | |
| EP1978933A2 (en) | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration | |
| JPH04217913A (ja) | 被覆製剤およびその製造法 | |
| KR100844628B1 (ko) | 제약상 다입자의 제조 방법 | |
| WO1995018602A1 (en) | ORAL DOSAGE FORM OF DESMOPRESSIN (dDAVP) | |
| WO2005053654A1 (en) | Controlled release dosage forms of azithromycin | |
| ZA200207050B (en) | Pharmaceutical preparations. | |
| AMINA et al. | Indian Journal of Novel Drug Delivery | |
| Jain et al. | Role of lipid excipients in oral sustained release drug delivery systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100306 |