PL202935B1

PL202935B1 - Doustny preparat farmaceutyczny o zmiennie nastawianej charakterystyce uwalniania oraz sposób wytwarzania takiego preparatu

Info

Publication number: PL202935B1
Application number: PL362547A
Authority: PL
Inventors: Torsten Hoffmann; Michael Pieroth; Gerhard Zessin; Karl-Friedrich Landgraf
Original assignee: Awd Pharma Gmbh & Co Kg
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2009-08-31
Also published as: CN1212831C; NO20024237D0; SK13252002A3; DE50110617D1; EE200200504A; BR0109036A; WO2001066081A3; GEP20053455B; IS6511A; JP2003528829A; KR20020083171A; HUP0204513A2; CZ20023009A3; BG107064A; HRP20020804A2; HRP20020804B1; PL362547A1; EA200200951A1; CN1418091A; HK1054697A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy nowych doustnych preparatów farmaceutycznych o zmiennie regulowanej charakterystyce uwalniania substancji czynnej w postaci granulek, peletek, tabletek, tabletek z powłoczką, mikrotabletek, tabletek powlekanych cukrem, kapsułek lub układów terapeutycznych oraz sposobów ich wytwarzania sposobem granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.

Duże znaczenie w stosowaniu leków przywiązuje się do zmniejszenia częstotliwości ich przyjmowania, przy czym najlepiej jest podawać jedną dawkę dziennie.

Jedna tabletka rano lub wieczorem jest przyjmowana bardziej regularnie niż szereg tabletek do podawania w ciągu doby. Takie zwiększone zdyscyplinowanie pacjenta wywiera korzystny wpływ na przebieg leczenia. Na dodatek, lepsza tolerancja, która często związana jest ze zmniejszoną częstotliwością podawania substancji czynnej, jest korzystna dla pacjenta. To ostatnie jest związane z dłuższym utrzymaniem, co jest niezbędne, skutecznego stężenia w osoczu, a zazwyczaj również bardziej równomiernych poziomów w osoczu, z zasadniczym wyeliminowaniem pików, które nie są tolerowane.

W wyjątkowych przypadkach, jedną dawkę dziennie można podawać po prostu dzięki kinetycznym lub dynamicznym właściwościom substancji czynnej, np. z uwagi na długi okres półtrwania eliminacji. Jednakże, w większości przypadków, skuteczne poziomy w osoczu, utrzymujące się przez 12-24 godziny, są możliwe do osiągnięcia jedynie technikami farmaceutycznymi, takimi jak np. przedłużone uwalnianie substancji czynnej z postaci dawkowanej.

W literaturze podano zasadniczo cały szereg rozwiązań tego problemu, przy czym wykazują one zalety i wady, w zależności od właściwości chemicznych i fizycznych substancji czynnej (artykuł przeglądowy: Recent trends and progress in sustained or controlled oral delivery of some water soluble drugs, Drug Development and Industrial Pharmacy 21 (9), 1037-1070(1998)).

Stan wiedzy jest również przedstawiony np. w jednym z podręczników dotyczących technologii farmaceutycznej (Voigt, R., Pharmazeutische Technologie, Ullstein Mosby Verlag 1993, str. 293 i następne). Zgodnie z tym, działanie substancji leczniczych można rozszerzyć poprzez przedsięwzięcie następujących środków:

zmiany w budowie cząsteczek, takie jak tworzenie estrów lub soli, zmiany dotyczące modyfikacji substancji czynnej, wielkość cząstek, dobór odpowiednich zaróbek i procesów obróbki. Poszczególne możliwości zostaną przykładowo opisane w skrócie poniżej:

Postacie leku z matrycą o powolnym uwalnianiu

Charakteryzują się one nierozpuszczalnym, ewentualnie porowatym szkieletem z nie ulegających trawieniu tłuszczów, wosków, polimerów lub innych środków tworzących matryce nieorganiczne. Substancję czynną wprowadza się do tego szkieletu. Uwalnianie substancji czynnej zachodzi na drodze dyfuzji, erozji lub rozpadu matrycy.

Postacie leku w formie hydrokoloidów o powolnym uwalnianiu

W tym przypadku, substancja lecznicza jest osadzona w matrycy z hydrokoloidu, który stanowią np. pochodne celulozy. Po połknięciu, w wyniku działania soków trawiennych tworzy się żel, a substancja czynna dyfunduje przez ten żel, szybciej lub wolniej, w zależności od powierzchni właściwej i lepkości żelu.

Powlekane postaci leku o powolnym uwalnianiu (z membraną regulującą)

W tym przypadku, cząstki substancji czynnej lub postacie leku są otoczone barierą. Dyfuzja przez barierę dyfuzyjną decyduje o tym, jak szybko substancja czynna jest uwalniania. Szybkość dyfuzji można zwiększyć przez dodanie zmiękczaczy lub poroforów.

Wpływ powierzchni właściwej

W przypadku substancji czynnych o małej rozpuszczalności w wodzie, istnieje zazwyczaj znacząca zależność pomiędzy szybkością rozpuszczania i powierzchnią właściwą. Określony rozkład wielkości cząstek, a tym samym określoną powierzchnię właściwą, można dopasować na drodze ukierunkowanej krystalizacji substancji czynnej, przez przesiewanie lub rozdrabnianie. Większym cząstkom odpowiada mniejsza powierzchnia właściwa i wolniejsze uwalnianie substancji czynnej.

Postacie łączące procesy dyfuzji, erozji i rozpuszczania

Znane są również postacie leku, w których przedłużone uwalnianie substancji czynnej oparte jest na połączeniu procesów dyfuzji, erozji i rozpuszczania.

Szczególnie interesującym procesem, który można zastosować w bardzo zróżnicowany sposób w zakresie regulacji uwalniania substancji czynnej, jest granulacja w stopie. Granulacja w stopie lub granulacja termoplastyczna stanowi proces, w którym granulki łączy się dzięki zastosowaniu niskotopliwego składnika i pod wpływem energii cieplnej (Lijdemanrn J.; APVCourse 231, 17-18 czerwca 1996 r.).

PL 202 935 B1

Znane są dwa podtypy tego procesu. W podtypie granulacji na mokro, temperatura jest wyższa od temperatury topnienia składnika wiążącego. Jest on podczas granulacji w postaci ciekłego lub półstałego składnika. W granulacji w stopie, suszenie zastępuje się chłodzeniem.

Podtyp granulacji przez spiekanie występuje wówczas, gdy temperatura procesu nie osiąga temperatury topnienia składnika wiążącego. W tym przypadku zachodzi jedynie miejscowe topnienie na powierzchni cząstek, tak że następuje dyfuzja powierzchni jednej w drugą (Voigt, R.; Lehrbuch der pharmazeutischen Technologic; Verlag Chemie, str. 159 (1984).

Niskotopliwym składnikiem może być substancja czynna lub zaróbka. Temperatury topnienia substancji ze względu na stabilność z reguły wynoszą ponad 35°C. Najczęściej stosuje się substancje o temperaturze topnienia w zakresie 50-90°C.

Do substancji czynnych znanych jako substancje topliwe, należy salicylan fenylu, ibuprofen, kwas α-lipoilowy i meprobamat.

Rozpuszczalne w wodzie, pęczniejące i lipofilowe substancje stosuje się jako topliwe zaróbki. Do przykładowych substancji hydrofilowych należy makrogol, poliwidon i pochodne polikwasu metakrylowego.

Węglowodory (parafina), woski, tłuszcze i kwasy tłuszczowe stanowią przykłady stosowanych zaróbek lipofilowych.

(Flanders, P; Dyer, G.A.; Jordan, D.; Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (&), 1001-1022 (1987); Schaefer, T.; Holm, P.; Kristensen, H.G.; Drug Dev. Ind. Pharm. 16, 1249-1277 (1990); McTaggart, C.M. i inni; Int. J. Pharm. 19, 139-148 (1984); Kinget, R.; Kemel, R.; Acta Pharm. Technol. 31, 57 (1985)).

Granulację w stopie zazwyczaj prowadzi się w granulatorach ze złożem fluidalnym, w urządzeniach wirówkowych ze złożem fluidalnym lub w szybkoobrotowych intensywnych mieszarkach. W szczególności zastosowanie tych ostatnich wykazuje zalety techniczne, gdyż można wówczas zrezygnować z kosztownej obróbki powietrza. W porównaniu ze zwykłymi sposobami granulacji z użyciem rozpuszczalników organicznych, zaletę stanowi rezygnacja z ochrony przeciwwybuchowej i odzysku rozpuszczalników. Ponadto produkt nie zawiera resztek rozpuszczalnika. W porównaniu z granulacją wodną, nie ma potrzeby stosowania energochłonnych procesów suszenia. W takim przypadku korzystnie stosuje się tak zwane układy jednozbiornikowe.

Proces granulacji w stopie można ogólnie przedstawić następująco:

Mieszanie Mieszanie

Dodawanie środka wiążącego (agregacja w stanie stałym)

Ogrzewanie

Granulacja

Chłodzenie

Ogrzewanie

Dodawanie środka wiążącego (agregacja w stanie ciekłym)

Granulacja

Chłodzenie

Ewentualna klasyfikacja

Topliwy środek wiążący można dodawać w postaci stałej lub ciekłej, czyli w stanie stopionym. Gdy topliwą substancję dodaje się w postaci stałej, topi się ona w czasie procesu, i z tego względu sposób ten określa się również jako sposób ze stapianiem.

W tym ostatnim sposobie ciekły środek wiążący dodaje się do składników stałych, albo, zgodnie z tak zwanym sposobem ze stapianiem, substancje stałe miesza się w ciekłym środku wiążącym. W tym celu przeprowadza się ogrzewanie przed dodaniem środka wiążącego.

PL 202 935 B1

W przypadku intensywnych mieszarek energię można doprowadzać w różny sposób:

• jako energię mechaniczną z mieszarek i urządzeń rozdrabniających • jako ciepło w zetknięciu z płaszczem • jako energię promieniowania IR lub mikrofalowego • wprowadzanie gorą cego powietrza do zł oż a produktu

Wiele sposobów wytwarzania takich preparatów znanych jest z literatury patentowej.

Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, które można wytwarzać na drodze granulacji w stopie opisano np. w DE 2426812, EP 351580, EP 654263, EP 672416, EP 729751 i WO 93/18753.

W WO 93/18753 opisano sposób, w którym nierozpuszczalne w wodzie, hydrofobowe, woskowate substancje dodaje się w celu wytworzenia peletek w późniejszym etapie produkcji, w temperaturze, w której substancje te topią się, co prowadzi do powlekania peletek. Ten sposób określany jest jako „powlekanie gorącym stopem.

Zakładając, że wszystkie materiały wyjściowe stosowane w procesie są odporne termicznie w przeważ ających warunkach panujących w procesie, granulacja w stopie stanowi interesującą alternatywę w stosunku do innych sposobów granulacji, takich jak np. granulacja z użyciem rozpuszczalników organicznych lub granulacja z użyciem wody.

Peletkowanie w stopie stanowi w związku z tym specjalną postać realizacji procesu, w którym wytwarza się granulki o zasadniczo równomiernej wielkości i o zaokrąglonym kształcie.

Pomimo licznych znanych topliwych zaróbek, opisano tylko kilka zaróbek o stopniowanej HLB (równowadze hydrofilowo-lipofilowej), szczególnie nadających się do procesów granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.

Przykładami tych kilku zaróbek o stopniowanej HLB są uwodornione tłuszcze jadalne, o nazwie handlowej Gelucire lub estry sorbitolu z kwasami tłuszczowymi, znane np. jako Span. Jednakże nawet one nie pokrywają szerokiego zakresu HLB od 1 do 16.

W przypadku zwykłych topliwych zaróbek możliwe, jest zazwyczaj stopniowanie uwalniania poprzez dobór środka spowalniającego uwalnianie lub jego ilości. Często, stosowanie środka wiążącego jest możliwe jedynie w połączeniu z innym topliwym środkiem wiążącym, takim jak glikol polietylenowy, z uwagi na jego niezadowalającą zdolność do tworzenia granulek. Takie środki wiążące dodatkowo wymagają stosowania środków smarujących lub ułatwiających wyjęcie z formy. Pewne z nich mają konsystencję woskowatą.

W znanych procesach granulacji w stopie, często konieczne jest poddanie otrzymanych i zestalonych granulek przesiewaniu, w celu zmniejszenia wielkości cząstek.

W przypadku spowalniania uwalniania za pomocą powłoki, z uwagi na to, że błony powłokowe są w pewnych przypadkach kruche, ale równocześnie stosunkowo cienkie, przy sprasowaniu często obserwuje się uszkodzenie błon powłokowych, o ile nie przeciwdziała temu stosunkowo gruba warstwa fazy zewnętrznej. Gdy błona zostanie uszkodzona, uwalnianie substancji czynnej z tabletek ulega zwiększeniu. Oznacza to, że uwalnianie substancji czynnej z takich tabletek zazwyczaj zależy od siły ściskającej. W takim procesie, uwalnianie substancji czynnej często nastawia się ilością materiału natryśniętego podczas wytwarzania. Zmiany w uwalnianiu substancji czynnej mogą wystąpić podczas przechowywania, w zależności od utworzonej powłoki i jej porowatości, np. z uwagi na zachodzące następnie utwardzanie.

Jednym z celów wynalazku jest, w związku z tym, dostarczenie doustnych preparatów farmaceutycznych, o zmiennie regulowanej charakterystyce uwalniania, czyli w zakresie od szybkiego do wolnego uwalniania. W przypadku postaci leku o zmodyfikowanym lub powolnym uwalnianiu, celem jest stworzenie możliwości wytwarzania zarówno nie rozpadających się postaci leku (tak zwanych „jednojednostkowych), jak i, korzystnie, szybko rozpadających się postaci leku o zmodyfikowanym lub powolnym uwalnianiu z granulek (tak zwanych „wielojednostkowych).

Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie sposobów wytwarzania takich preparatów o powolnym uwalnianiu, zwłaszcza drogą granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.

Z publikacji J.D. Ntawukulilyayo i in. („Microcrystalline cellulose-sucrose esters as tablet matrix forming agents, International Journal of Pharmaceutics 121 (1995), str. 205-210) znane są tabletki zawierające estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi oraz substancję czynną o zmiennie nastawionej charakterystyce uwalniania oraz sposób otrzymywania tabletek polegający na granulacji w stopie.

W wyniku granulacji przeprowadzonej wedł ug w/w publikacji ginie indywidualizm pierwotnych cząstek w wysuszonych granulkach. Ponadto, obróbka substancji aktywnych za pomocą rozpuszczalników, jak to ma miejsce według przytoczonej publikacji, może prowadzić - zarówno przy amorficznych

PL 202 935 B1 jak i przy krystalicznych substancjach aktywnych - do zmiany pokroju kryształu krytych substancji aktywnych. Oznacza to, że granulacja na mokro ma wpływ na mikrokrystaliczną strukturę substancji aktywnych.

W/w publikacja nie opisuje, z wyjątkiem jednej kompozycji, żadnych zmian charakterystyki uwalniania substancji aktywnej. Ponadto, zaróbka mikrokrystalicznej celulozy w kompozycji farmaceutycznej według tej publikacji, wpływa na ujawnianie substancji czynnych.

Preparat farmaceutyczny według przedmiotowego zgłoszenia pozwala na zachowanie indywidualizmu pierwotnych cząstek i nie pozwala na zmianę pokroju kryształu substancji aktywnych. Ponadto, preparaty według przedmiotowego wynalazku charakteryzuje różnorodne nastawne uwalnianie substancji czynnej. Zaróbki użyte w preparacie według wynalazku nie wpływają na uwalnianie substancji aktywnych.

Nieoczekiwanie, sposób wytwarzania granulatu według wynalazku za pomocą granulacji w stopie bez dodatku rozpuszczalników, takich jak woda, pozwala na pominięcie energochłonnych procesów suszenia, które są nieodzowne w sposobie według w/w publikacji. Dodatkowo, sposób według wynalazku nadaje się również do substancji nierozpuszczalnych w wodzie, takich jak karbamazepina, względnie dla substancji aktywnych wrażliwych na wilgoć - dla których nie można zastosować granulacji na mokro.

Wynalazek dotyczy nowego doustnego preparatu farmaceutycznego o zmiennie nastawianej charakterystyce uwalniania. Preparat ten zawiera część do granulacji jako faza wewnętrzna i charakteryzuje się tym, że faza wewnętrzna zawiera jedną lub więcej substancji czynnych, jeden lub więcej estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi jako czynnik regulujący charakterystykę uwalniania oraz opcjonalnie jedną lub więcej zwykłych substancji pomocniczych oraz tym, ze faza wewnętrzna jest dostępna poprzez granulację w stopie lub peletkowanie w stopie składników.

Korzystnie, preparat farmaceutyczny według wynalazku stanowi jednojednostkową lub wielojednostkową postać leku.

Korzystniej, preparat farmaceutyczny według wynalazku można podawać w formie doustnej postaci dawkowanej, takiej jak granulki, peletki, tabletki, tabletki powlekane otoczką, mikrotabletki, tabletki powlekane cukrem, kapsułki lub specjalne układy terapeutyczne.

Korzystnie, substancja(e) czynna(e) w preparacie według wynalazku są osadzone w matrycy złożonej z estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi i/lub są powleczone estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się również tym, że granulki lub peletki zawierające substancję czynną lub mieszaniny substancji czynnych i estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi mogą być dodatkowo pokryte estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.

W preparacie farmaceutycznym według wynalazku nie zawierające estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi granulki lub peletki mogą być pokryte estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.

Stosowane w preparacie farmaceutycznym według wynalazku estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi mogą stanowić mono-, di-, tri- lub poliestry sacharozy ze średnio-długołańcuchowymi nasyconymi i/lub nienasyconymi kwasami tłuszczowymi.

Estry sacharozy z C12-22-kwasami tłuszczowymi korzystnie stosuje się jako estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi.

Korzystnie, wartość HLB stosowanych estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi wynosi 1-16.

Korzystnie, stosowane estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi charakteryzują się temperaturą topnienia lub zakresem topnienia w obszarze 30 - 200°C.

Stosowane estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi charakteryzują się temperaturą topnienia lub zakresem topnienia w obszarze 40 - 150°C.

W preparacie farmaceutycznym wedł ug wynalazku estry sacharozy z kwasami tł uszczowymi mogą być obecne w powłoce w ilości 1-60% wag., w stosunku do powleczonej postaci leku.

Korzystnie, estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są obecne w powłoce w ilości 3-20% wag., w stosunku do powleczonej postaci leku.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku jako substancje czynne może zawierać substancje czynne od łatwo rozpuszczalnych w wodzie do praktycznie nierozpuszczalnych w wodzie.

W preparacie farmaceutycznym wedł ug wynalazku moż na stosować substancje czynne w szczególnoś ci wybrane z grupy obejmującej środki analeptyczne/przeciw hipoksemii, środki przeciwbólowe/przeciwreumatyczne, środki przeciwalergiczne, środki przeciwarytmiczne, leki przeciw otępieniu, środki przeciwcukrzycowe, leki przeciwwymiotne/przeciw zawrotom głowy, środki przeciwpa6

PL 202 935 B1 daczkowe, środki przeciw nadciśnieniu, środki przeciw niedociśnieniu, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwastmatyczne, środki moczopędne, środki pobudzające przepływ krwi, środki nasenne/uspokajające, środki działające na naczynia wieńcowe, środki obniżające poziom lipidów, środki przeciw migrenie, środki zwiotczające mięśnie, środki przeciw chorobie Parkinsona i środki działające na psychikę.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku w szczególności może zawierać substancje czynne, takie jak kofeina, diklofenak, morfina, tramadol, tilidyna, flupirtyna, azelastyna, pseudoefedryna, chinidyna, disopiramid, diltiazem, werapamil, piracetam, nicergolina, ksantynonikotynian, pentifilina, winkamina, glibenklamid, dimesylan betahistyny, dimenhydrynian, karbamazepina, kwas walproinowy, dihydrat walproinianu wapnia, retigabina, talinolol, fosinopryl, doksazosyna, metroprolol, nifedypina, chlorowodorek norfenefryny, mesylan dihydroergotaminy, salbutamol, siarczan terbutaliny, teofilina, furosemid, piretanid, buflomedil, naftydrofuryl, pentoksyfilina, triazotan glicerylu, monoazotan izosorbidu, diazotan izosorbidu, molsidomina, bezafibrat, fenofibrat, ksantynol, sumatryptan, lewodopa, benserazyd, karbidopa, chlorowodorek amitryptyliny, chlorowodorek wenlaksafiny, chlorowodorek tiorydazyny, węglan litu, octan litu, kwas tiooktanowy lub kwas R-tiooktanowy i jego sole, takie jak dekslipotam.

Korzystnie preparat ten może zawierać flupirtynę, tramadol, nifedipinę, karbamazepinę, walproinian wapnia lub retigabinę.

Nieoczekiwanie, estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są zdolne do regulowania uwalniania substancji czynnej w pożądany sposób, a na dodatek polepszają właściwości technologiczne przy wytwarzaniu preparatów według wynalazku drogą granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi nadają się również między innymi do granulacji substancji czynnej bez dodatku innych zaróbek. Umożliwia to zmniejszenie ogólnej masy w porównaniu z innymi sposobami, w których trzeba zastosować szereg topliwych ś rodków spowalniają cych uwalnianie lub środków wiążących.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi, a zwłaszcza stearyniany, o niskiej wartości HLB, można stosować równocześnie jako środki smarujące i ułatwiające wyjęcie z formy.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi, które stanowią mono-, di-, tri- i poliestry sacharozy jako składnika hydrofilowego i nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych jako składnika lipofilowego. Można zmieniać stopień estryfikacji i charakter kwasów tłuszczowych, w celu otrzymania estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi o różnych wartościach HLB, co ma wpływ na właściwości biofarmaceutyczne, zwłaszcza na uwalnianie substancji czynnej, stabilność otrzymanego preparatu farmaceutycznego i na charakterystyki technologiczne. Są one nietoksyczne, ulegające degradacji biologicznej, bez smaku i zapachu, oraz trwałe przy przechowywaniu.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi o temperaturze topnienia > 30°C są w postaci stałych agregatów w temperaturze pokojowej i mają wartość HLB 1-16.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są również dostępne na rynku np. jako produkty o nazwie estry cukrowe lub estry sacharozy, między innymi produkowane przez spółki Mitsubishi (nazwa grupowa Ryoto), Gattefosse, Sisterna lub inne.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są znane z literatury; stosuje się je według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4844067 do ulepszania powierzchni nici z jedwabiu naturalnego, a według WO 93/17667 jako środki poprawiające smak preparatów farmaceutycznych.

Można je stosować w przemyśle spożywczym. Tak np. estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi stosuje się np. do poprawy mieszania kompozycji gumy do żucia, do zapobiegania niejednorodności i denaturacji gotowych napojów, w rafinacji cukru, w mleku skondensowanym i w „śmietankach do kawy.

W produkcji wyrobów z mąki pszennej estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi stosuje się np. jako stabilizatory, do poprawy tekstury, do zapobiegania zlepianiu się i przyklejaniu, a w produktach mlecznych do stabilizacji emulsji i zapobiegania rozkładowi białka. Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi poprawiają charakterystykę krystalizacji oraz są skutecznymi emulgatorami i zmniejszają lepkość w produkcji tłuszczów i olejów.

W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3896238, 4150114 i 4046886 wskazano na zastosowanie estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi, w połączeniu z alkilolsulfotlenkiem lub tlenkami fosfinu w środkach farmaceutycznych, w celu poprawy penetracji substancji czynnej przez skórę.

PL 202 935 B1

Do przykładowych konkretnych wymienionych estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi należą: monooktanian, monolaurynian, monopalmitynian, monostearynian sacharozy oraz di- i triestry tych związków.

W opisie patentowym japoń skim nr 8175437 ujawniono zastosowanie estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi o HLB 1 - 5 jako podłoża czopków.

W publikacji WO 88/06880 zastrzeż ono zastosowanie estrów sacharozy z kwasami tł uszczowymi do stosowania miejscowego, z użyciem mieszanin mono- i dialkilowych estrów sacharozy o HLB 8 - 16 do poprawy penetracji przez skórę.

Zalecane jest stosowanie estru sacharozy z kwasami oleju kokosowego, rycynolan sacharozy, laurynian sacharozy i stearynian sacharozy.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są również stosowane w szczególności w produktach kosmetycznych (FR 2421605, JP 8124034, JP 8155306).

W publikacji DE 4003844 opisano kompozycje farmaceutyczne, które, poza substancją czynną cyklosporyną, zawierają monoester sacharydowy kwasu tłuszczowego oraz rozcieńczalnik lub nośnik.

Takie kompozycje umożliwiają zmniejszenie poziomu dawki cyklosporyny, niezbędne do osiągnięcia skutecznego leczenia, co prowadzi do zmniejszenia niepożądanych skutków ubocznych.

W tym przypadku szczególnie odpowiednimi sacharydowymi monoestrami kwasów tł uszczowych są:

Disacharydowe monoestry C6-14-kwasów tłuszczowych i trisacharydowe monoestry C8-18-kwasów tłuszczowych.

W publikacji WO 93/00093 zastrzeż ono nowy preparat diltiazemu o powolnym uwalnianiu, w postaci kuleczek zawierających substancję czynną, środek zwilżający i powłokę polimerową, regulującą uwalnianie. Stosowanymi środkami zwilżającymi są estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi. Rzeczywiste spowalnianie uwalniania jest zapewniane przez polimer. W tym przypadku, środek zwilżający przetwarza się z substancją czynną przez wytłaczanie lub na drodze granulacji z rozpuszczalnikami organicznymi. Wytłoczony materiał powleka się zwykłymi polimerami.

Do wspomnianych przykładowych środków zwilżających należą estry C12-20-kwas tłuszczowych sacharozy lub ksylozy.

W publikacji DE 19840152 zastrzeżono preparat o powolnym uwalnianiu, zawierający walproinian wapnia, co najmniej jeden polimer akrylowy i co najmniej jeden ester cukru, przy czym wymaganą regulację uwalniania zapewnia stosowany polimer akrylowy. Podano, że sam ester cukrowy powoduje pomijalne spowolnienie uwalniania.

Przydatność estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi w preparatach farmaceutycznych według wynalazku jako jedynych środków regulujących uwalnianie, była zaskakująca przede wszystkim z tego względu, że estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są z jednej strony znane od stosunkowo długiego okresu czasu, a z drugiej strony dlatego, że można z ich użyciem wytwarzać doustne preparaty farmaceutyczne o zmiennie regulowanej charakterystyce uwalniania w prosty sposób.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi, stosowane zgodnie z wynalazkiem, stanowią estry sacharozy z nasyconymi lub nienasyconymi kwasami tłuszczowymi albo z ich mieszaninami. Szczególnie odpowiednie są C12-C22-kwasy tłuszczowe.

Zalecane jest stosowanie stearynianów sacharozy, palmitynianów sacharozy, laurynianów sacharozy, behenianów sacharozy i oleinianów sacharozy o HLB 1-16.

Zasadniczą zaletę wynalazku stanowi to, że żądaną charakterystykę uwalniania nowych preparatów farmaceutycznych można regulować typem i udziałem estru (estrów) sacharozy z kwasami tłuszczowymi, które się stosuje, lub parametrami procesu wytwarzania.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi o niskiej wartości HLB stosuje się w celu osiągnięcia powolnego uwalniania.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi o wysokiej wartości HLB stosuje się w celu osiągnięcia charakterystyki szybkiego lub zmodyfikowanego uwalniania.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi mogą występować w preparatach farmaceutycznych według wynalazku, w ilości 1-95% wag. w stosunku do udziału fazy granulowanej (wewnętrznej) w preparacie. Poza estrami sacharozy z kwasami tł uszczowymi, fazę wewnę trzną moż e stanowić sama substancja czynna lub mieszaniny substancji czynnej zjedna lub większa liczbą farmaceutycznie przydatnych zaróbek.

PL 202 935 B1

Istnieje możliwość powlekania granulek lub peletek, które to granulki zawierają estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi lub które nie zawierają estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi, estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.

Udział estru sacharozy z kwasami tłuszczowymi w powłoce wynosi 1-60% wag. w stosunku do powlekanej postaci leku.

Estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi można stosować same lub, gdy jest to stosowne, również w połączeniu z innymi topliwymi zaróbkami. W pewnych przypadkach dodawanie jednej lub większej liczby zaróbek, takich jak zmiękczacze, jest korzystne dla procesu. Dalszą modyfikacją uwalniania substancji czynnej jest możliwość osadzania tak zwanych poroforów, będących zaróbkami o określonych właściwościach, takich jak np. odpowiednia charakterystyka rozpuszczalności lub spęczniania, podczas granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.

Doustne preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać jako substancje czynne zarówno łatwo rozpuszczalne w wodzie, jak i praktycznie nierozpuszczalne w wodzie związki.

W takich celach przydatne są substancje czynne z następujących wskazanych grup, przy czym lista ta nie jest zamknięta: środki analeptyczne/przeciw hipoksemii (takie jak kofeina), środki przeciwbólowe/przeciwreumatyczne (takie jak diklofenak, morfina, tramadol, tilidyna, flupirtyna), środki przeciwalergiczne (takie jak azelastyna, pseudoefedryna), środki przeciwarytmiczne, takie jak chinidyna, disopiramid, diltiazem, werapamil), środki przeciw otępieniu (nootropowe) (takie jak piracetam, nicergolina, ksantynonikotynian, pentifilina, winkamina), środki przeciwcukrzycowe (takie jak glibenklamid), środki przeciwwymiotne/przeciw zawrotom głowy (takie jak dimesylan betahistyny, dimenhydrynian), środki przeciwpadaczkowe (takie jak karbamazepina, kwas walproinowy, dihydrat walproinianu wapnia, retigabina), środki przeciw nadciśnieniu (takie jak talinolol, fosinopryl, doksazosyna, metroprolol, nifedypina), środki przeciw niedociśnieniu (takie jak chlorowodorek norfenefryny, mesylan dihydroergotaminy), środki rozszerzające oskrzela/przeciwastmatyczne (takie jak salbutamol, siarczan terbutaliny, teofilina), środki moczopędne (takie jak furosemid, piretanid), środki pobudzające przepływ krwi (takie jak buflomedil, naftydrofuryl, pentoksyfilina), środki działające na naczynia wieńcowe (takie jak triazotan glicerylu, monoazotan izosorbidu, azotan izosorbidu, molsidomina), środki obniżające poziom lipidów (takie jak bezafibrat, fenofibrat, ksantynol), środki przeciw migrenie (takie jak sumatryptan), środki zwiotczające mięśnie, środki przeciw chorobie Parkinsona i inne środki do leczenia zaburzeń pozapiramidowych (takie jak lewodopa/benserazyd, lewodopa/karbidopa), leki psychoaktywne (takie jak chlorowodorek amitryptyliny, chlorowodorek wenlaksafiny, chlorowodorek tiorydazyny, węglan litu, octan litu); kwas tiooktanowy lub kwas R-tiooktanowy i jego sole, takie jak dekslipotam.

Przedmiotowy wynalazek opisuje także sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według wynalazku. Sposób ten charakteryzuje się tym, że materiały wyjściowe ogrzewa się w odpowiednim urządzeniu z mieszaniem lub w złożu fluidalnym, do temperatury, w której następuje zmiękczenie, częściowe stopienie na powierzchni lub stopienie estru (estrów) sacharozy z kwasami tłuszczowymi, i chłodzi się granulki po uformowaniu.

Sposób ten charakteryzuje się dodatkowo tym, że sproszkowany ester (estry) sacharozy z kwasami tłuszczowymi w stanie stopionym dodaje się do ogrzanej substancji czynnej w proszku, w odpowiednim urządzeniu.

Korzystnie, jako odpowiednie urządzenie można zastosować szybkoobrotową mieszarkę, urządzenie ze złożem fluidalnym lub granulator wirnikowy.

Inną możliwością wytwarzania preparatu farmaceutycznego według wynalazku jest powlekanie granulek lub peletek, korzystnie powlekanie gorącym stopem lub powlekanie proszkowe.

Sposób ten charakteryzuje się tym, że ester (estry) sacharozy z kwasami tłuszczowymi stosuje się sam(e) lub w połączeniu ze zmiękczaczami w powlekaniu gorącym stopem i powlekaniu proszkowym.

Jako zmiękczacze w tym sposobie można zastosować cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, triacetinę lub sebacynian dibutylu.

Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać według wynalazku sposobem granulacji w stopie lub peletkowania w stopie.

Polega to na ogrzewaniu mieszaniny substancji czynnej i jednego lub większej liczby estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi, w razie potrzeby z innymi zaróbkami, z mieszaniem, np. w szybkoobrotowej mieszarce. Ogrzewanie można osiągnąć przez zastosowanie płaszczy grzejnych, mikrofal, energii promieniowania lub z wykorzystaniem energii dostarczanej przez mieszadło.

Granulacja rozpoczyna się, gdy osiągnie się temperaturę topnienia estru sacharozy z kwasami tłuszczowymi w mieszaninie, lub gdy jego powierzchnia zmięknie częściowo stopi się. Początek agloPL 202 935 B1 meracji i związany z tym wzrost tarcia powoduje wzrost zużycia mocy przez silnik mieszadła. Granulację zazwyczaj przerywa się, gdy zużycie mocy zaczyna wzrastać wykładniczo. Następnie, gorące stopione granulki wyładowuje się z mieszarki i chłodzi się w cienkich warstwach w temperaturze pokojowej lub chłodzi się w mieszarce przez zastosowanie odpowiedniego chłodzenia (np. płaszcza chłodzącego), ewentualnie w trakcie mieszania. Według wynalazku, można także dodać estry sacharozy z kwasami tł uszczowymi w stanie stopionym.

Nieoczekiwanie, osiąga się w ten sposób bardzo wąski rozkład wielkości granulek. Cząstki granulatu lub peletki mają, w zależności od sterowania procesem, praktycznie zaokrągloną i gładką powierzchnię.

Można także stosować inne ogrzewane urządzenie, takie jak granulator ze złożem fluidalnym, granulator wirnikowy.

Otrzymane w ten sposób granulki można, w razie potrzeby, przesiać przez sito, ewentualnie wymieszać z zaróbkami fazy zewnętrznej i np. sprasować w tabletki lub napełnić nimi kapsułki. Zaróbki w fazie zewnętrznej, które można zastosować, stanowią zwykłe farmaceutyczne środki rozsadzające lub pomocnicze środki ułatwiające rozpad, wypełniacze, środki ułatwiające wyjmowanie z formy itp. Zazwyczaj można zrezygnować ze środków ułatwiających wyjmowanie z formy przy stosowaniu stearynianów sacharozy o niskiej wartości HLB, gdyż same stearyniany sacharozy o niskiej wartości HLB mogą stanowić dobre środki ułatwiające wyjmowanie z formy.

Można w ten sposób wytwarzać np. preparaty o szybkim uwalnianiu lub o zmodyfikowanym albo powolnym uwalnianiu (wielojednostkowe lub jednojednostkowe) w zależności od zastosowanej technologii farmaceutycznej.

Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są przydatne jako zaróbki w powlekaniu gorącym stopem.

W tym celu pewną ilość estru sacharozy z kwasami tł uszczowymi, takiego samego lub innego typu, jeszcze raz dodaje się do stopionych granulek, które już zostały otrzymane i zestalone, i mieszaninę ogrzewa się jeszcze raz do temperatury wyższej od temperatury topnienia lub temperatury mięknienia oddanego estru sacharozy z kwasami tłuszczowymi. W tym przypadku stopione granulki powleka się stopionym estrem sacharozy z kwasami tłuszczowymi.

Powlekanie można również prowadzić w obecności zmiękczacza.

W opisany sposób można także powlekać granulki nie zawierające estru sacharozy z kwasami tłuszczowymi lub czyste substancje czynne.

Do zalet takiego sposobu należy to, że z jednej strony powłoka zapewnia odpowiednią kontrolę uwalniania, w szczególności spowalnia uwalnianie, nawet przy stosunkowo małym udziale estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi. Z drugiej strony powierzchnia otrzymanych w ten sposób granulek lub peletek jest gładsza.

Kolejną zaletę stanowi to, że można w prosty sposób wytwarzać powłoczki jelitowe. Oznacza to, że można znacząco opóźnić uwalnianie substancji czynnej kwaśnym zakresie pH z uwagi na zasadniczą nierozpuszczalność estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi w wodnych i kwaśnych ośrodkach.

Powlekanie proszkowe stanowi konkretny typ powlekania gorącym stopem. Polega ono na tym, że z jednej strony sypkie estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi dozuje się z użyciem odpowiedniego dozownika proszku, takiego jak zasobnik proszku, a z drugiej strony zmiękczacz, taki jak cytrynian trietylu, wprowadza się do materiałów wyjściowych.

Sposób ten odznacza się znaczną oszczędnością kosztów i czasu; nie ma potrzeby przeprowadzania procesów suszenia w porównaniu ze zwykłymi procesami nanoszenia powłok na bazie wodnej. Preparaty farmaceutyczne wytworzone w ten sposób są odpowiednie, zwłaszcza w przypadku substancji czynnych, wrażliwych na działanie wody, takich jak walproinian Na.

Celem poniższych przykładów jest zilustrowanie istoty wynalazku.

P r z y k ł a d 1:

Chlorowodorek tramadolu z 50% stearynianu sacharozy o HLB 1

Receptura:

Substancja	Masa
Chlorowodorek tramadolu	400 g
Stearynian sacharozy S-170	400 g

PL 202 935 B1

Parametry:

Wielkość partii	800 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	55,0°C

Materiały wyjściowe ogrzano w trakcie mieszania w intensywnej mieszarce Aeromatic-Fielder typ GP1 przy odpowiedniej temperaturze płaszcza. Po osiągnięciu określonej temperatury produktu, rozpoczął się proces granulacji. Po zwiększeniu zużycia mocy i gwałtownym wzroście temperatury produktu, granulację przerwano i produkt wyładowano, przepuszczono przez sito o wielkoś ci oczek 1,4 mm i ochł odzono do temperatury pokojowej.

Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240	360	480
Uwalnianie w % w 0,1 N HCl	74,03	89,40	95,75	95,57	97,61	98,58	97,87
W buforze o pH 6,8	78,99	89,29	93,99	93,37	94,26	96,5	96,88

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 1.

P r z y k ł a d 2:

Maleinian flupirtyny z 30% stearynianu sacharozy o HLB 1 Receptura:

Substancja	Masa
Maleinian flupirtyny	240,0 g
Stearynian sacharozy S-170	102,9 g

Parametry:

Wielkość partii	342,9 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	61,2°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 3:

Nifedypina z 30% stearynianu sacharozy o HLB 1 Receptura:

Substancja	Masa
Nifedypina	560 g
Stearynian sacharozy S-170	240 g

Parametry

Wielkość partii	800 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	58°C

PL 202 935 B1

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1. Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w godzinach		1	2	4	6	8	24
Uwalnianie w % w oczyszczonej wodzie/1,25% SDS		2,14	3,76	5,84	8,42	10,72	25,91

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 2. P r z y k ł a d 4:

Nifedypina z 30% palmitynianu sacharozy o HLB 1

Receptura:

Substancja	Masa
Nifedypina	560 g
Palmitynian sacharozy P-170	240 g

Parametry

Wielkość partii	800 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	52°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1. Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w godzinach	1	2	4	6	8	24
Uwalnianie w % w oczyszczonej wodzie/1,25% SDS	4,08	7,32	11,5	16,65	21,71	49,04

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 3.

P r z y k ł a d 5:

Tabletki wykonane ze stopionych granulek nifedipiny z 30% stearynianu sacharozy o HLB 5 Receptura:

Substancja	Masa
Nifedipina	560 g
Stearynian sacharozy S-570	240 g

Parametry granulacji:

Wielkość partii	800 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	70°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1.

Parametry tabletkowania:

Granulki sprasowano następnie w przyrządzie do tabletkowania o średnicy 6 mm, z czaszą pośrodku, i otrzymano tabletki o masie całkowitej 71,4 mg.

PL 202 935 B1

Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240
Uwalnianie w oczyszczonej wodzie/1,25% SDS	19,85	42,44	78,30	96,61	102,88

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 4.

P r z y k ł a d 6:

Tabletki wykonane ze stopionych granulek nifedipiny z 50% stearynianu sacharozy o HLB 9 i 2,5% stearynianu sacharozy o HLB 1

Receptura:

Substancja	Masa
Nifedipina	400 g
Stearynian sacharozy S-970	380 g
Stearynian sacharozy S-170	20 g

Parametry granulacji

Wielkość partii	800 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	65°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1.

Parametry tabletkowania:

Granulki sprasowano następnie w przyrządzie do tabletkowania o średnicy 6 mm, z czaszą pośrodku, i otrzymano tabletki o masie całkowitej 100 mg.

Analiza uwalniania substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240
Uwalnianie w % w oczyszczonej wodzie/2,5% SDS	20,10	40,37	73,26	94,14	102,93

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 5.

P r z y k ł a d 7:

Karbamazepina z 10% stearynianu sacharozy o HLB 1 Receptura:

Substancja	Masa
Karbamazepina	720 g
Stearynian sacharozy S-170	80 g

Parametry

Wielkość partii	800 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	55°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1

PL 202 935 B1

Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240	360	480
Uwalnianie w % w modyfikowanym płynie jelitowym	10,68	20,06	38,08	51,45	62,47	73,89	81,58

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 6. P r z y k ł a d 8:

Karbamazepina z 30% stearynianu sacharozy o HLB 9 Receptura:

Substancja	Masa
Karbamazepina	560 g
Stearynian sacharozy S-970	240 g

Parametry

Wielkość partii	800 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	68°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1. Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240	360	480
Uwalnianie w % w modyfikowanym płynie jelitowym	26,09	42,27	62,65	80,58	87,38	96,56	100,84

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 7.

P r z y k ł a d 9:

Karbamazepina z 50% behenianu sacharozy o HLB 3 i 2,5% cytrynianu trietylu Receptura:

Substancja	Masa
Karbamazepina	400 g
Behenian sacharozy B-370	380 g
Cytrynian trietylu	20 g

Parametry

Wielkość partii	800 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	50°C

Materiały wyjściowe, karbamazepinę i cytrynian trietylu, zmieszano w intensywnej mieszarce Aeromatic-Fielder typ GP1. Po mieszaniu przez 1 minutę dodano behenianu sacharozy B-370 i mieszaninę ogrzewano w trakcie mieszania przy temperaturze płaszcza 50,0°C. Gdy produkt w postaci cząstek osiągnął temperaturę, w której osiągnięto przewidziany wzrost poboru mocy, granulki przepuszczono przez sito o szerokości oczek 1,4 mm i ochłodzono do temperatury pokojowej.

PL 202 935 B1

P r z y k ł a d 10:

Tabletki wykonane ze stopionych granulek karbamazepiny z 30% stearynianu sacharozy o HLB 9 Receptura:

Substancja	Masa
Karbamazepina	560 g
Stearynian sacharozy S-970	240 g

Parametry granulacji

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 Parametry tabletkowania:

Granulki sprasowano bez innych dodatków w przyrządzie do tabletkowania o przekroju kołowym, o średnicy 13 mm, z płaskim dnem, w tabletki o masie całkowitej 571 mg i twardości 25 N.

Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240	360	480
Uwalnianie w % w modyfikowanym płynie jelitowym	5,36	8,04	13,78	17,89	21,01	27,31	32,08

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 8. P r z y k ł a d 11:

Karbamazepina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 2 Receptura:

Substancja	Masa
Karbamazepina	640 g
Stearynian sacharozy S-270	160 g

Parametry:

Wielkość partii	800 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	54°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 12:

Dihydrat walproinianu wapnia z 35% wodorofosforanu wapnia i 30% stearynian sacharozy o HLB 1 Receptura:

Substancja	Masa
Dihydrat walproinianu wapnia	280 g
Wodorofosforan wapnia	280 g
Stearynian sacharozy S-170	240 g

PL 202 935 B1

Parametry:

Wielkość partii	800 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	53°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1, przy czym na początku wprowadzono substancję czynną, dihydrat walproinianu wapnia z wodorofosforanem wapnia.

Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	60	240	480
Uwalnianie w % przy pH 3,0	64,89	75,63	85,02
Uwalnianie w % przy pH 6,8	36,85	61,26	71,60

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 9.

P r z y k ł a d 13:

Tabletki wykonano ze stopionych granulek dihydratu walproinianu wapnia i 30% stearynianu sacharozy o HLB 1

Receptura:

Substancja	Masa
Dihydrat walproinianu wapnia	560 g
Stearynian sacharozy S-170	240 g

Parametry granulacji:

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1

- Parametry tabletkowania: Granulki sprasowano w przyrzą dzie do tabletkowania o przekroju podłużnym, o długości 23 mm i szerokości 9 mm, w podłużne tabletki o masie całkowitej 951 mg i o twardoś ci 65 N.

Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	60	240	480
Uwalnianie w % przy pH 3,0	4,96	9,14	13,66
Uwalnianie w % przy pH 6,8	92,93	98,57	99,43

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 10.

P r z y k ł a d 14:

Tabletki wykonane z granulek otrzymanych w stopie, zawierających dihydrat walproinianu wapnia i 30% stearynianu sacharozy o HLB 9

PL 202 935 B1

Receptura:

Substancja	Masa
Dihydrat walproinianu wapnia	560 g
Stearynian sacharozy S-970	240 g

Parametry granulacji:

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 Parametry tabletkowania:

Granulki sprasowano w przyrządzie do tabletkowania o przekroju podłużnym, o długości 23 mm i szerokości 9 mm, w podłużne tabletki o masie całkowitej 951 mg i o twardości 50 N.

Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	60	240	480
Uwalnianie w % przy pH 3,0	16,89	56,55	87,96
Uwalnianie w % przy pH 6,8	1,75	2,77	4,34

Uwalnianie substancji czynnej przedstawiono na fig. 11a.

Na fig. 11b przedstawiono porównanie uwalniania substancji czynnej z preparatów walproinian wapnia przy pH 3,0

Na fig. 11c przedstawiono porównanie uwalniania substancji czynnej z preparatów walproinian wapnia przy pH 6,8

P r z y k ł a d 15:

Retigabina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 1

Receptura:

Substancja	Masa
Retigabina	800 g
Stearynian sacharozy S-170	200 g

Parametry granulacji:

Wielkość partii	1000 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	65°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 - Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240	360	480
Uwalnianie w % w 0,1 N HCl	37,23	56,71	75,81
W buforze o pH 6,8/1% Texaponu	5,71	8,77	13,82	15,79	23,60	27,99	35,62

PL 202 935 B1

Na fig. 12 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 16:

Retigabina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 2 Receptura:

Substancja	Masa
Retigabina	400 g
Stearynian sacharozy S-270	100 g

Parametry:

Wielkość partii	500 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	55°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 - Analiza uwalniania substancji czynnej

Czas w minutach	15	30	60	120	180	240	360	480
Uwalnianie w % w 0,1 NHCl	42,28	62,58	83,53	100,97
Uwalnianie w % w buforze o pH 7,5		11,82	20,77	34,41	44,94	52,74	61,63	66,37

Na fig. 13 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej.

P r z y k ł a d 17:

Retigabina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 1 i 10% stearynianu sacharozy HLB 9 Receptura:

Substancja	Masa
Retigabina	210 g
Stearynian sacharozy S-170	60 g
Stearynian sacharozy S-970	30 g

Parametry:

Wielkość partii	300 g
Szybkość mieszadła	500 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	65°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 - Analiza uwalniania substancji czynnej

Czas w minutach	15	30	60	120	180	240	360	480
Uwalnianie w % w 0,1NHCl	71,49	85,13	97,93	102,82
Uwalnianie w % w buforze o pH 6,8		31,02	36,93	51,97	61,25	70,63	79,01	78,77

PL 202 935 B1

Na fig. 14a przedstawiono uwalnianie substancji czynnej.

Na fig. 14b przedstawiono porównanie uwalniania substancji czynnej z preparatów retigabiny w 0,1N HCl Na fig. 14c przedstawiono porównanie uwalniania substancji czynnej z preparatów retigabiny w buforze o pH 6,8 P r z y k ł a d 18:

Tabletki wykonane z granulek otrzymanych w stopie z retigabiny, 20% stearynianu sacharozy o HLB 1 i 10% kroskarmelozy sodowej

Receptura:

Substancja	Masa
Retigabina	800 g
Stearynian sacharozy S-170	200 g

Parametry granulacji:

Wielkość partii	1000 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	52°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1. - Parametry tabletkowania

Substancja	Masa
Granulki retigabiny o powolnym uwalnianiu (patrz powyżej)	270 g
Kroskarmeloza sodowa	30 g

Mieszaninę do tabletkowania sprasowano w tabletki w przyrządzie do tabletkowania o przekroju kołowym, o średnicy 9 mm, stożek 45°, promień krzywizny R13.

Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	15	30	60	120	180	240	360	480
Uwalnianie w % w 01N HCl	40,76	81,59	96,13	100,76
W buforze o pH 6,8/1% Texaponu		22,20	29,80	38,95	46,49	53,58	60,85	64,69

Na fig. 15 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 19:

Retigabina z 7% stearynianu sacharozy o HLB 1 Receptura:

Substancja	Masa
Retigabina	372 g
Stearynian sacharozy S-170	28 g

Parametry:

Wielkość partii	400 g
Szybkość mieszadła	1300 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	50°C

PL 202 935 B1

Materiały wyjściowe ogrzano w trakcie mieszania w specjalnym pojemniku z wewnętrzną wykładziną z PTFE, w mieszadle intensywnym Aeromatic-Fielder typ GP1, przy temperaturze płaszcza 50,0°C. Gdy zużycie energii ponownie wzrosło, i ochłodzono w cienkich warstwach do temperatury pokojowej.

Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240	360	480
Uwalnianie w buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu	16,62	29,85	50,39	67,14	69,35	83,20	90,96

Na fig. 16 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 20:

Retigabina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 11 Receptura:

Substancja	Masa
Retigabina	320 g
Stearynian sacharozy S-1170	80 g

Parametry:

Wielkość partii	400 g
Szybkość mieszadła	1300-1100 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	50°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 19 Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240
Uwalnianie w buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu	49,91	79,95	100,81	106,03	104,36

Na fig. 17 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 21:

Retigabina z 20% stearynianu sacharozy o HLB 16 Receptura:

Substancja	Masa
Retigabina	320 g
Stearynian sacharozy S-1670	80 g

Parametry:

Wielkość partii	400 g
Szybkość mieszadła	1300-1100 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	50-55°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 19. Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240
Uwalnianie w buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu	41,77	68,71	92,32	99,95	101,47

PL 202 935 B1

Na fig. 18 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 22:

Retigabina z 16% stearynianu sacharozy o HLB 15 Receptura:

Substancja	Masa
Retigabina	336 g
Stearynian sacharozy S-1570	64 g

Parametry:

Wielkość partii	400 g
Szybkość mieszadła	1300 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	50-60°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 19 Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	30	60	120	180	240
Uwalnianie w buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu	64,67	89,83	99,98	101,78	100,99

Na fig. 19 przedstawiono uwalnianie substancji czynnej. P r z y k ł a d 23: Tabletki retigabiny Receptura granulek formowanych w stopie:

Substancja	Masa
Retigabina	332 g
Stearynian sacharozy S-1570	68 g

Parametry:

Preparat otrzymano jak w przykładzie 19 Receptura powłoki:

Substancja	Masa
Granulki retigabiny formowane w stopie, z 17% stearynian sacharozy o HLB 25	1000 g
Eudragit L 30 D-55	400 g (odpowiada 120 g suchej masy powłoki)
Talk	60 g
Cytrynian trietylu	12 g

Granulki formowane w stopie z 5 partii, połączono i natryśnięto w granulatorze wirnikowym przy temperaturze powietrza wlotowego 50°C i szybkości 300 obrotów/minutę zawiesiną Eudragitu L 30 D-55, talku i cytrynianu trietylu w 536 g oczyszczonej wody. Produkt suszono następnie do osiągnięcia temperatury 33°C.

Powleczone w ten sposób granulki zhomogenizowano z 30% wag. celulozy mikrokrystalicznej i 5% wag. kroskarmelozy sodowej w aparacie Turbula przez 10 minut.

PL 202 935 B1

Mieszaninę do tabletkowania sprasowano w podłużne wypukłe tabletki o wymiarach 17 x 8 mm, o średniej twardości 87 N.

Czas w minutach	15	30	60	120	180	240
Uwalnianie w % w 0,1 NHCl	50,3	68,8	83	88,3
W buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu	16,1	30,4	55,7	83,4	95,2	99,2

Na fig. 20a przedstawiono uwalnianie substancji czynnej w 0,1N HCl Na fig. 20b przedstawiono uwalnianie substancji czynnej w buforze o pH 7,5, 1,7 Texaponu

P r z y k ł a d 24 :

Powlekanie gorącym stopem formowanych w stopie granulek retigabiny 10% stearynianu sacharozy o HLB 1

Receptura powlekanych granulek formowanych w stopie:

Substancja	Masa
Formowane w stopie granulki retigabiny (90% wag. retigabiny i 10% wag. stearynianu sacharozy S-170)	500 g
Stearynian sacharozy S-170	55,6 g

Parametry:

Wielkość partii	555,6 g
Szybkość mieszadła	700 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	52°C

Formowane w stopie granulki retigabiny ogrzewano w trakcie mieszania w intensywnej mieszarce Aeromatic-Fielder typ GP1, przy temperaturze płaszcza 52°C. Stearynian sacharozy S-170 dodano, gdy temperatura produktu wynosiła 30°C, i granulację kontynuowano przez 7 minut z włączonym urządzeniem rozdrabniającym (3000 obrotów/minutę). Powlekane granulki wyładowano i przesiano przez sito o średnicy oczek 1,4 mm.

Wyniki analizy rozkładu wielkości cząstek

Grupa cząstek [μιτι]	Udział [%]
> 1000	3,4
>800	4,0
>500	34,4
> 315	40,9
> 160	14,0
>50	3,4
<50	0

Czas w minutach	15	30	60	120	180	240	360	480
Uwalnianie w % w 0,1N HCl	23,8	43,6	71,4	94,4
w buforze o pH 7,5/2,5% Texaponu		7,2	13,2	19,8	25,4	31	40,2	47,4

Na fig. 21a przedstawiono uwalnianie substancji czynnej w 0,1N HCl

Na fig. 21b przedstawiono uwalnianie substancji czynnej w buforze o pH 7,5, 2,5% Texaponu P r z y k ł a d 25:

Dekslipotam (sól kwasu R⁺-tiooktanowego z trometamolem) z 22,7% stearynianu sacharozy o HLB 15

PL 202 935 B1

Receptura:

Substancja	Masa
Dekslipotam	255 g
Stearynian sacharozy S-1570	75 g

Parametry

Wielkość partii	330 g
Szybkość mieszadła	500 obrotów/minutę
Szybkość urządzenia rozdrabniającego	3000 obrotów/minutę
Temperatura płaszcza	55,0-80,0°C

Preparat otrzymano jak w przykładzie 1 Analiza: uwalnianie substancji czynnej

Czas w minutach	15	30	45
Uwalnianie w % w buforze o pH 4,5	93	95	101

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Doustny preparat farmaceutyczny o zmiennie nastawianej charakterystyce uwalniania, zawierający część do granulacji jako faza wewnętrzna, gdzie faza wewnętrzna zawiera jedną lub więcej substancji czynnych, jeden lub więcej estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi jako czynnik regulujący charakterystykę uwalniania oraz opcjonalnie jedną lub więcej zwykłych substancji pomocniczych, znamienny tym, ze faza wewnętrzna jest wytworzona poprzez granulację w stopie lub peletkowanie w stopie skł adników.
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi jednojednostkową lub wielojednostkową postać leku.
3. Preparat farmaceutyczny wedł ug zastrz. 1 lub 2, w formie doustnej postaci dawkowanej, takiej jak granulki, peletki, tabletki, tabletki powlekane otoczką, mikrotabletki, tabletki powlekane cukrem, kapsułki lub specjalne układy terapeutyczne.
4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja(e) czynna(e) są osadzone w matrycy złożonej z estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi i/lub są powleczone estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
5. Preparat farmaceutyczny wedł ug zastrz. 4, znamienny tym, ż e granulki lub peletki zawierające substancję czynną lub mieszaniny substancji czynnych i estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi mogą być dodatkowo pokryte estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że nie zawierają ce estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi granulki lub peletki są pokryte estrami sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowane estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi stanowią mono-, di-, tri- lub poliestry sacharozy ze średnio-długołańcuchowymi nasyconymi i/lub nienasyconymi kwasami tłuszczowymi.
8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że estry sacharozy z C12-22-kwasami tłuszczowymi korzystnie stosuje się jako estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi.
9. Preparat farmaceutyczny wedł ug zastrz. 1 lub 7, znamienny tym, ż e wartość HLB stosowanych estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi wynosi 1 - 16.
10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 7, znamienny tym, że stosowane estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi charakteryzują się temperaturą topnienia lub zakresem topnienia w obszarze 30 - 200°C.

PL 202 935 B1
11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że stosowane estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi charakteryzują się temperaturą topnienia lub zakresem topnienia w obszarze 40 - 150°C.
12. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 6, znamienny tym, że estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi są obecne w powłoce w ilości 1-60% wag., w stosunku do powleczonej postaci leku.
13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi korzystnie są obecne w powłoce w ilości 3-20% wag., w stosunku do powleczonej postaci leku.
14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4, znamienny tym, że jako substancje czynne może zawierać substancje czynne od łatwo rozpuszczalnych w wodzie do praktycznie nierozpuszczalnych w wodzie.
15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 14, znamienny tym, że można stosować substancje czynne w szczególności wybrane z grupy obejmującej środki analeptyczne/przeciw hipoksemii, środki przeciwbólowe/przeciwreumatyczne, środki przeciwalergiczne, środki przeciwarytmiczne, leki przeciw otępieniu, środki przeciwcukrzycowe, leki przeciwwymiotne/przeciw zawrotom głowy, środki przeciwpadaczkowe, środki przeciw nadciśnieniu, środki przeciw niedociśnieniu, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwastmatyczne, środki moczopędne, środki pobudzające przepływ krwi, środki nasenne/uspokajające, środki działające na naczynia wieńcowe, środki obniżające poziom lipidów, środki przeciw migrenie, środki zwiotczające mięśnie, środki przeciw chorobie Parkinsona i środki działające na psychikę.
16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 14, zawierający substancje czynne, takie jak kofeina, diklofenak, morfina, tramadol, tilidyna, flupirtyna, azelastyna, pseudoefedryna, chinidyna, disopiramid, diltiazem, werapamil, piracetam, nicergolina, ksantynonikotynian, pentifilina, winkamina, glibenklamid, dimesylan betahistyny, dimenhydrynian, karbamazepina, kwas walproinowy, dihydrat walproinianu wapnia, retigabina, talinolol, fosinopryl, doksazosyna, metroprolol, nifedypina, chlorowodorek norfenefryny, mesylan dihydroergotaminy, salbutamol, siarczan terbutaliny, teofilina, furosemid, piretanid, buflomedil, naftydrofuryl, pentoksyfilina, triazotan glicerylu, monoazotan izosorbidu, diazotan izosorbidu, molsidomina, bezafibrat, fenofibrat, ksantynol, sumatryptan, lewodopa, benserazyd, karbidopa, chlorowodorek amitryptyliny, chlorowodorek wenlaksafiny, chlorowodorek tiorydazyny, węglan litu, octan litu, kwas tiooktanowy lub kwas R-tiooktanowy i jego sole, takie jak dekslipotam.
17. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 14, korzystnie zawierający flupirtynę, tramadol, nifedipinę, karbamazepinę, walproinian wapnia lub retigabinę.
18. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że materiały wyjściowe ogrzewa się w odpowiednim urządzeniu z mieszaniem lub w złożu fluidalnym, do temperatury, w której następuje zmiękczenie, częściowe stopienie na powierzchni lub stopienie estru (estrów) sacharozy z kwasami tłuszczowymi, i chłodzi się granulki po uformowaniu.
19. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 18, znamienny tym, że sproszkowany ester (estry) sacharozy z kwasami tłuszczowymi w stanie stopionym dodaje się do ogrzanej substancji czynnej w proszku, w odpowiednim urządzeniu.
20. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 18 lub 19, znamienny tym, że jako odpowiednie urządzenie można zastosować szybkoobrotową mieszarkę, urządzenie ze złożem fluidalnym lub granulator wirnikowy.
21. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 1 lub 5, lub 6, przez powlekanie granulek lub peletek, korzystnie powlekanie gorącym stopem lub powlekanie proszkowe.
22. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 21, znamienny tym, że ester (estry) sacharozy z kwasami tłuszczowymi stosuje się sam(e) lub w połączeniu ze zmiękczaczami w powlekaniu gorącym stopem i powlekaniu proszkowym.
23. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 22, znamienny tym, że jako zmiękczacze można zastosować cytrynian trietylu, acetylocytrynian trietylu, triacetinę lub sebacynian dibutylu.