MXPA06006032A - Metodo para preparar multiparticulas farmaceuticas - Google Patents

Abstract

Se describe un procedimiento para formar multipartículas de fármaco que tienen mejor cristalinidad de fármaco, comprendiendo la modificación de un procedimiento de fusión-solidificación convencional añadiendo co-especies volátiles a la mezcla fundida o a la atmósfera del procedimiento, o ambos.

Description

METODO PARA PREPARAR MULTIPARTICULAS FARMACÉUTICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para preparar multipartículas que comprende fármaco cristalino suspendido en un vehículo que mantiene la forma cristalina deseada del fármaco en las multipartículas. Es conocido que algunos fármacos son capaces de existir en varias formas cristalinas diferentes. Un ejemplo específico de un fármaco que puede existir en una de varias formas cristalinas es la azitromicina, para la que se han identificado al menos 13 formas cristalinas diferentes hasta ahora. Véase la solicitud de patente de EE.UU. N°. 20030162730 transferida legalmente. También se sabe que las diferentes formas cristalinas de un fármaco pueden tener propiedades diferentes. Por ejemplo, las formas cristalinas diferentes pueden variar en cuanto a su solubilidad en agua, estabilidad física (el grado al que la forma permanece en su estado cristalino o amorfo), reactividad química y eficacia terapéutica. Los fármacos cristalinos pueden administrarse en forma de multipartículas. Las multipartículas comprenden una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil pretendida de un fármaco. Otros ejemplos de multipartículas se describen en, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994), y Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989).

Un método especialmente eficaz de formación de multipartículas es un procedimiento de fundido-solidificación. Este procedimiento implica formar una mezcla fundida que comprende el fármaco en la forma cristalina y un vehículo, atomizar la mezcla para formar gotitas y enfriar las gotitas para formar las multipartículas. Un problema que surge al formar multipartículas usando un procedimiento de fundido-solidificación consiste en que la forma cristalina inicial del fármaco es susceptible de cambiar de la forma cristalina deseada a otra, forma menos deseable. La conversión de un fármaco de una forma cristalina a otra durante el procedimiento usado para formar las multipartículas ser puede no deseable por cualesquiera de varios motivos. El fármaco en una forma cristalina puede tener propiedades que son superiores a las de otra forma cristalina, tal como una solubilidad más alta en agua en una forma, comparada con otra. De forma alternativa, el fármaco cuando se convierte a la forma amorfa u a otra forma cristalina puede tener una estabilidad química más pobre; por ejemplo la forma amorfa u otra forma cristalina puede ser más reactiva con el vehículo o más propensa a la oxidación que la forma cristalina deseada. Además, algunas formas cristalinas pueden tener diferentes biodisponibilidades. Lo que es necesario, por lo tanto, es un método para formar multipartículas que contenga fármaco en el que la conversión del fármaco a otra forma cristalina o a la forma amorfa se mantenga a niveles aceptablemente bajos.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN Algunas formas de fármaco cristalinas incluyen especies volátiles en la estructura cristalina. Los ejemplos de tales formas cristalinas y su especie volátil correspondiente incluyen hidratos, que incorporan agua; solvatos, que incorporan un disolvente; y una forma salina, que incorpora un contraión que es capaz de convertirse a una especie volátil, tal como un acetato o un hidrocloruro. La azitromicina en la forma de dihidrato cristalina es un ejemplo de una forma cristalina que incluye agua de especie volátil. Un ejemplo de una forma salina de un fármaco cristalino que incorpora un contraión capaz de convertirse a una especie volátil es el hidrocloruro de cetiricina, que incluye un contraión de cloruro como una especie volátil. Un mecanismo que hace que algunos fármacos cambien las formas durante un procedimiento de fundido-solidificación consiste en que la forma cristalina del fármaco pierda tal especie volátil y se convierta de la forma cristalina inicial o deseada a otra forma cristalina o a la forma amorfa. La presente invención es un mejora del procedimiento de fundido-solidificación para formar multipartículas que contienen fármaco en forma cristalina en el que la forma cristalina del fármaco incluye una especie volátil, a saber, la adición de la especie volátil a la mezcla fundida de fármaco y un vehículo o a una atmósfera en contacto con la mezcla fundida (i) durante la formación de la mezcla fundida o (ii) durante su formación en gotitas o (iii) tanto durante (i) como (ii). Preferiblemente, la especie suficientemente volátil se añade tal que la actividad de la especie volátil en la mezcla fundida y/o en la atmósfera es igual o mayor que la actividad de la especie volátil en la forma cristalina del fármaco a la temperatura de operación máxima del procedimiento de fundido-solidificación. La conversión no deseada de las formas de fármaco cristalinas a otras formas se mantiene en niveles aceptables añadiendo la especie volátil, que mantiene eficazmente una alta actividad de la especie volátil en la mezcla fundida o en una atmósfera en contacto con la mezcla fundida, o en ambos, mantenimiento así una fuerza motriz baja para la pérdida de la especie volátil de la forma cristalina deseada, que a su vez mantiene el fármaco en la forma cristalina deseada durante la formación de las multipartículas, formando así multipartículas en las que el fármaco está presente sustancialmente en su forma cristalina. En una modalidad distinta, las multipartículas se forman usando un procedimiento de fundido-solidificación que comprende las etapas: (a) suministrar un fármaco capaz de existir en una forma cristalina que incluye una especie volátil que tiene una presión de vapor de al menos 0,01 atmósferas a una temperatura de operación T; (b) formar una mezcla fundida que comprende el fármaco y un vehículo a la misma temperatura T; (c) formar gotitas a partir de la mezcla fundida; (d) solidificar las gotitas en un medio de solidificación para formar multipartículas que comprenden el fármaco y el vehículo; y (e) añadir una cantidad de la especie volátil en al menos una de las etapas (b), (c) y (d). El fármaco puede estar presente al principio como (1) una forma de fármaco cristalina, (2) una mezcla de formas de fármaco cristalinas, (3) fármaco amorfo, o (4) cualquier combinación de (1), (2) o (3). La cantidad de especie volátil añadida en la etapa (e) es suficiente para proporcionar un grado relativo de mejora de la cristalinidad de fármaco de al menos 1,1 en comparación con unas multipartículas hechas usando un método de control. El método de control es el mismo que el anterior, pero sin la adición de especie volátil.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Las multipartículas preparadas por el procedimiento de la presente invención comprenden un fármaco cristalino y un vehículo. El término "multipartículas" significa una forma de dosificación que comprende una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil pretendida de fármaco. Las partículas tienen generalmente un diámetro medio de aproximadamente 40 a aproximadamente 3.000 m, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 1.000 m y io más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 m. Aunque las multipartículas pueden tener cualquier forma y textura, se prefiere que sean esféricas, con una textura superficial lisa. Estas características físicas tienden a mejorar las propiedades de flujo, "palatabilidad", la facilidad al tragar y la facilidad para obtener un revestimiento uniforme, de ser requerido. Como se usa en la presente invención, el término "aproximadamente" significa el valor especificado ± 10% del valor especificado. Fármacos Las multipartículas preparadas por el procedimiento de la presente invención incluyen un fármaco. El término "fármaco" como se usa en este documento incluye, a través de un ejemplo y sin limitación, cualquier sustancia farmacológicamente o fisiológicamente activa que produce un efecto localizado o sistémico en animales. El término "animales" se propone para incluir mamíferos, incluyendo a seres humanos y otros animales. Al menos el 70% en peso del fármaco presente en las multipartículas formadas por el procedimiento inventivo debería estar en la forma cristalina deseada. Preferiblemente, el fármaco en la composición es "sustancialmente cristalino", significando que la cantidad de fármaco en la forma cristalina deseada en las multipartículas es al menos aproximadamente 80% en peso. Más preferiblemente, el fármaco en la composición es "casi completamente cristalino", significando que la cantidad de fármaco en la forma cristalina deseada en las multipartículas es al menos aproximadamente 90% en peso. Más preferiblemente, el fármaco en las multipartículas es "esencialmente cristalino", significando que la cantidad de fármaco en la forma cristalina deseada en las multipartículas es al menos aproximadamente 95% en peso. El fármaco puede ser cualquier fármaco que pueda administrarse en una forma cristalina en multipartículas, y en el que la forma cristalina deseada incluye una especie volátil. La especie volátil puede ser agua o un disolvente, o puede ser un contraión que es capaz de convertirse en una forma volátil. En general, la especie volátil debe ser lo suficientemente volátil tal que si la forma de fármaco cristalina se mantiene en un recipiente abierto a la temperatura de procesamiento máxima del procedimiento de fundido-solidificación, una parte sustancial de la especie volátil es perdida durante un período de aproximadamente 30 minutos. Generalmente, esto significa que la presión de vapor de la forma libre de la especie volátil es de al menos 0,01 atmósfera (1013,25 Pa) a la temperatura de procesamiento máxima del procedimiento de fundido-solidificación. Preferiblemente, la presión de vapor de la forma libre de la especie volátil es de al menos 0,05 atmósfera (5066,25 Pa) y más preferiblemente al menos 0,1 atmósfera (10132,5 Pa). Las formas cristalinas ejemplares que incorporan agua como la especie volátil son hidratos de fármaco, tales como monohidratos, dihidratos, hemihidratos, sesquihidratos, etc. Los fármacos ejemplares capaces de existir en formas cristalinas que contienen agua incluyen dihidrato de azitromicina, dihidrato de sildenafilo, monohidrato de doxiciclina, hidrocloruro de monohidrato de ziprasidona, tetrahidrato de penicilina G benzatina, trihidrato de amoxicilina y trihidrato de atorvastatina de calcio. Otra especie volátil ejemplar son disolventes presentes en estructuras cristalinas solvatadas. Tales disolventes incluyen etanol, n-propanol, isopropanol, propilenglicol, ciciohexano, tetrahidrofurano, acetona y acetonitrilo. La forma cristalina también puede incluir dos o más disolventes volátiles, o uno o varios disolventes volátiles y agua. Los fármacos ejemplares capaces de existir en formas solvatadas cristalinas incluyen solvato de monohidrato/monociclohexano de azítromicina, solvato de monohidrato/hemi-etanol de azitromicina, solvatos de monohidrato/monotetrahidrofurano de azitromicina, solvato de monohidrato/hemi-propanol de azitromicina y hemi-etanolato hemihidrato de doxiciclina HCl. Otra especie ejemplar volátil es el contraión cloruro, que puede formar sales de hidrocloruro con fármacos básicos. En algunas condiciones de procesamiento, la sal de hidrocloruro se elimina del cristal de fármaco, liberando HCl y cambiando la estructura cristalina del fármaco. Fármacos ejemplares capaces de existir en formas cristalinas incluyendo el ion cloruro incluyen cetiricina HCl, ziprasidona HCl, pseudoefedrina HCl, sertralina HCl, prazosina HCl, donepecilo HCl, hemi-etanolato hemihidrato de doxiciclina HCl y doxepina HCl. Otra especie volátil más ejemplar es el contraión acetato, que puede formar sales de acetato con fármacos básicos. En algunas condiciones de procesamiento, la sal de acetato se elimina del cristal de fármaco, liberando ácido acético y cambiando la estructura cristalina del fármaco. Fármacos ejemplares capaces de existir en formas cristalinas incluyendo el ion de acetato incluyen acetato de megestrol, acetato de fluorocortisona, acetato de mafenida, acetato de noretindrona y acetato de cortisona. Las clases preferidas de fármacos incluyen, pero no son limitadas a, antihipertensores, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsantes, agentes reductores de la glucosa en sangre, descongestantes, antihistamínicos, antitusígenos, antineoplásticos, bloqueantes beta, antinflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadores cognoscitivos, agentes anti-ateroscleróticos, agentes reductores del colesterol, agentes antiobesidad, agentes de trastornos autoinmunes, agentes de antiimpotencia, antibacterianos y agentes antimicóticos, agentes hipnóticos, agentes anti-Parkinsonismo, agentes anti- enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos, y agentes antivirales, inhibidores de glucógeno fosforilasa, e inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol. El fármaco preferido para uso con la presente invención es azitromicina. Azitromicina es el nombre genérico para el fármaco 9a-aza-9a-metil-9-deoxo-9a-homoeritromicina A, un compuesto antimicrobiano de amplio espectro derivado de la eritromicina A. En consecuencia, la azitromicina y ciertos de sus derivados son útiles como antibióticos. La azitromicina puede existir en una variedad de formas cristalinas, incluyendo un amplio intervalo de hidratos, solvatos, y formas salinas. La invención es adecuada para todas tales formas en las que la forma cristalina incluye una especie volátil como se define anteriormente. Varias polimorfinas de azitromicina cristalina se describen en la solicitud de patente de EE.UU. N°. 20030162730, publicada el 28 de agosto de 2003; las patentes de EE.UU. Nos. 6.365.574 y 6.245.903; las solicitudes de patente de EE.UU. Nos. 20010047089, publicada el 29 de noviembre de 2001 , y 20020111318, publicada el 15 de agosto de 2002; y las solicitudes de publicación internacional Nos. WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 y WO 02/42315. En una modalidad preferida, la azitromicina está en la forma del dihidrato cristalino, descrito en la patente de EE.UU. N°. 6.268.489. Procedimiento de Fundido-Solidificación Las multipartículas se forman usando un procedimiento de fundido-solidificación, que comprende tres etapas básicas: (1) formar una mezcla fundida que comprende el fármaco cristalino y el vehículo; (2) atomizar la mezcla fundida para formar gotitas; y (3) solidificar las gotitas para formar las multipartículas. Los inventores han encontrado que una clave para mantener la forma cristalina deseada del fármaco durante un procedimiento de fundido-solidificación es mantener una alta actividad de especie volátil en la mezcla fundida o en una atmósfera y/o fluido con el que la mezcla fundida se pone en contacto o en ambos la mezcla y la atmósfera de la mezcla. La actividad de la especie volátil en la mezcla fundida y/o la atmósfera preferiblemente se mantiene de modo que sea equivalente o mayor que en la forma cristalina deseada del fármaco. Esto asegura que la especie volátil presente en la forma cristalina del fármaco permanezca en equilibrio con la mezcla fundida y/o la atmósfera, previniendo así la pérdida de especie volátil de la forma cristalina deseada del fármaco a la mezcla fundida y/o a la atmósfera. Como se usa en este documento, la "actividad" de la especie volátil en el fármaco cristalino es una medida relativa de la energía libre de la especie volátil en un estado particular, y es igual a la relación de la fugacidad de la especie volátil en equilibrio con la especie volátil en fármaco cristalino dívidido por la fugacidad de la especie volátil pura en las condiciones de procesamiento. En términos simplificados, la actividad es la concentración de especie volátil normalizada a (i) la concentración de líquido puro o especie volátil sólida pura, o (¡i) la presión de vapor de la especie volátil en el equilibrio con la especie sólida pura o volátil líquida pura, dependiendo de la temperatura. En muchos casos, la actividad de la especie volátil puede aproximarse por la relación de la presión parcial de especie volátil en equilibrio con la especie volátil en el fármaco cristalino dividido por la presión de vapor de saturación de la especie volátil en las condiciones de procesamiento. Véase, por ejemplo, Lewis et al., Thermodynamics (1961 ). La actividad de especie volátil en fármaco cristalino en las condiciones de procesamiento puede determinarse experimentalmente mediante, por ejemplo, una prueba de sorción de vapor dinámica como sigue. Una muestra del fármaco cristalino que contiene la especie volátil se coloca en una cámara que contiene una atmósfera saturada con la especie volátil a la temperatura y presión absoluta usada durante el procesamiento de la mezcla fundida. Se permite equilibrar la muestra en estas condiciones y el peso de la muestra se registra después. Al mantener la presión y temperatura absolutas en la atmósfera, el peso de la muestra de fármaco cristalino se controla según disminuye la presión parcial de la especie volátil en la atmósfera en la cámara. Cuando la presión parcial de especie volátil en la cámara disminuya para reducir nivel equivalente a la actividad de la especie volátil en el fármaco cristalino, la muestra comenzará a perder peso según la especie volátil se pierda de la estructura cristalina. De estos datos, puede determinarse la actividad de especie volátil en el fármaco cristalino en las condiciones de procesamiento. Un experto en la técnica comprenderá que debería tomarse cuidado ser durante tal evaluación para asegurar que cualquier especie volátil distinta a la que es parte de la estructura de fármaco cristalina (por ejemplo, especies volátiles absorbidas o condensadas en los cristales de fármaco superficiales) sea considerada. Otro modo de determinar la actividad de especie volátil en fármaco cristalino en las condiciones de procesamiento es midiendo el cambio en el estado cristalino del fármaco como una función de la cantidad de especie volátil presente en la mezcla fundida. Una serie de mezclas del fármaco cristalino, el vehículo y cantidades variables de especie volátil se preparan y se colocan en recipientes sellados. Los recipientes entonces se calientan a la temperatura de procesamiento usada para formar las multipartículas y se mantienen a esta temperatura durante un periodo de tiempo, tal como de 90 minutos. Durante este tiempo, puede tomarse una muestra de la atmósfera del recipiente, es decir, del "volumen muerto" del recipiente, y puede medirse la presión parcial de la especie volátil en el volumen muerto usando técnicas estándar, tales como por cromatografía de gases. Los recipientes entonces se enfrian y puede determinarse la concentración de la forma cristalina deseada del fármaco en cada muestra usando técnicas estándar, tales como las descritas a continuación. La concentración de la forma cristalina deseada del fármaco en la muestra entonces se representa frente a la cantidad de la especie volátil incluida en la mezcla o la concentración de la especie volátil presente en el volumen muerto. De estos datos, puede determinarse la actividad de la especie volátil en el fármaco cristalino en las condiciones de procesamiento. La cantidad de la forma cristalina deseada del fármaco en las muestras y en las multipartículas puede determinarse usando análisis de difracción de rayos X en polvo (PXRD). En un procedimiento ejemplar, el análisis PXRD puede ser realizado en un difractómetro Bruker AXS D8 Advance. En este análisis, las muestras de aproximadamente 500 mg se empaquetan en copas de muestra Lucite y la superficie de la muestra se alisa usando una placa de microscopio de cristal para proporcionar una superficie coherentemente lisa de la muestra que es el nivel con el tope de la copa de la muestra. Se hacen girar las muestras en el plano f a una velocidad de 30 revoluciones por minuto para reducir al mínimo los efectos de orientación del cristal. La fuente de rayos X (S/B KCu , X=1 ,54 Á) se controla a un voltaje de 45 kV y a una corriente de 40 mA. Los datos para cada muestra se recogen durante un período de aproximadamente 20 a 60 minutos en el modo de exploración del detector continuo a una velocidad de exploración de aproximadamente 1 a 15 segundos/etapa y un tamaño de etapa de 0,02 etapa. Los difractogramas se recogen en el intervalo de 20 de 4o a 30°. La cristalinidad de la muestra de prueba se determina por la comparación con dos o más estándares de calibración que consisten en las mezclas físicas de fármaco cristalino y vehículo. Cada mezcla física se mezcla 15 minutos en un mezclador Turbula. Usando el software del instrumento, el área bajo la curva del difractograma se integra en el intervalo de 20 usando una línea de fondo lineal. Este intervalo de integración incluye tantos los picos específicos de fármaco como los posibles mientras que se excluyen los picos relacionados con el vehículo. Una curva de calibración lineal en tanto por ciento de fármaco cristalino frente al área bajo la curva de difractograma es generada a partir de los estándares de calibración. La cristalinidad de la muestra de la prueba entonces se determina usando estos resultados de calibración y el área bajo la curva para la muestra de prueba. Los resultados se generan como cristalinidad de fármaco en tanto por ciento media por la masa de cristal. Como se menciona anteriormente, la actividad de la especie volátil en la mezcla fundida y/o en la atmósfera en contacto con la mezcla fundida es preferiblemente equivalente o mayor que en la forma cristalina del fármaco al formarse las muitipartículas. La cantidad preferida de especie volátil para añadir para mantener cualquier pérdida de especie volátil del fármaco cristalino a niveles aceptables puede determinarse a partir de las pruebas descritas anteriormente. Preferiblemente, la presión parcial de especie volátil en cualquier atmósfera en contacto con la mezcla fundida debería ser igual o mayor que la presión parcial en la que la muestra de fármaco cristalina comienza a perder peso o cambia la forma cristalina. Sin embargo, para reducir la velocidad de conversión de la forma cristalina deseada a una forma no deseada, sólo se requiere aumentar la actividad de la especie volátil en la mezcla fundida o atmósfera en contacto con la mezcla fundida, durante su formación o durante su formación en gotitas para formar las multipartículas. La cantidad de especie volátil añadida a la mezcla fundida o a la atmósfera de interés puede ser menor que la cantidad necesaria para la actividad en la mezcla fundida o atmósfera de interés para igualar la actividad en la forma cristalina. Incluso aunque la actividad de la especie volátil en la mezcla fundida o atmósfera de interés pueda no ser igual que en la forma cristalina del fármaco, la actividad puede aumentarse bastante para reducir la pérdida de la forma cristalina deseada en un nivel aceptable. Es deseable añadir la especie volátil en una cantidad suficiente tal que la cantidad de fármaco en la forma cristalina deseada en las multipartículas se aumenta en relación con unas multipartículas formadas usando un procedimiento de control en el que no se añade la especie volátil. El procedimiento de control es el mismo procedimiento usado para formar las multipartículas, pero sin la adición de la especie volátil aparte de la forma cristalina en sí misma. Por ejemplo, en un procedimiento usado para formar multipartículas que comprenden un hidrato en el que se añade agua durante el procedimiento, no se añadiría ningún agua durante el procedimiento de control. Una medida útil para evaluar la cantidad de especie volátil que se añade durante el procedimiento de fusión-solidificación es determinar un grado relativo de mejora de la cristalinidad, significando la relación de (1) la cantidad de fármaco en unas multipartículas formadas usando un procedimiento de control que no está en la forma cristalina deseada frente a (2) la cantidad de fármaco en unas multipartículas formadas por un procedimiento de la invención que no está en la forma cristalina deseada. La cantidad de fármaco que no está en la forma cristalina deseada puede ser tomada como el 100% en peso menos la cantidad de fármaco en la forma cristalina deseada. Por ejemplo, si la cantidad de fármaco en las multipartículas formadas por el procedimiento de control que está en la forma cristalina deseada es 75% en peso, y la cantidad de fármaco en las multipartículas formadas por el procedimiento de la invención que está en la forma cristalina deseada es 80% en peso, el grado relativo de mejora de cristalinidad es (100% en peso-75% en peso) / (100% en peso-80% en peso) o 1 ,25. Una cantidad adicional de especie volátil se añade a la mezcla fundida o a una atmósfera del procedimiento durante el procedimiento de fundido-solidificación en una cantidad suficiente para causar un grado relativo de mejora de cristalinidad mayor que 1, preferiblemente al menos 1,1, más preferiblemente al menos 1 ,25, más preferiblemente al menos 1 ,5, aún más preferiblemente al menos 2, y lo más preferiblemente al menos 3. En general, la cantidad de especie volátil añadida depende de la naturaleza de la forma cristalina del fármaco, los excipientes en la mezcla fundida y las condiciones de procesamiento. Cuando se añade la especie volátil a una de las atmósferas de procesamiento, la especie volátil puede añadirse en una cantidad de 30%, 50% o hasta 100% o más de la presión de vapor de saturación en la atmósfera de interés en las condiciones del procedimiento. Cuando se añade la especie volátil a la mezcla fundida, puede añadirse la especie volátil en una cantidad de 30%, 50%, o hasta 100% o más de la solubilidad de la especie volátil en la mezcla fundida en las condiciones del procedimiento. Para algunas formas cristalinas, puede añadirse una cantidad más pequeña de la especie volátil para alcanzar niveles aceptables de fármaco en la forma cristalina deseada en las multipartículas resultantes. La cantidad de la especie volátil presente en la mezcla fundida y/o en una atmósfera de procesamiento debe ser lo suficientemente alta de tal modo que al menos el 70% en peso, más preferiblemente al menos el 80% en peso, y aún más preferiblemente al menos el 90% en peso del fármaco en las multipartículas esté en la forma cristalina deseada. La primera etapa en el procedimiento de fusión-solidificación es combinar el fármaco y el vehículo para formar una mezcla fundida. Como se usa en este documento, "mezcla fundida" se refiere a una suspensión de partículas de fármaco sustancialmente cristalinas en un vehículo calentado suficientemente para que la mezcla se haga suficientemente fluida para que la mezcla pueda ser formada en gotitas o atomizada. La atomización de la mezcla fundida puede llevarse a cabo usando cualquiera de los métodos de atomización descritos a continuación. Generalmente, la mezcla se funde en el sentido de que fluirá cuando se someta a una o varias fuerzas tales como presión, esfuerzo de cizalla o fuerza centrífuga, tal como se ejerce por un atomizador centrífugo o de disco giratorio. Generalmente, una mezcla es suficientemente fluida para la atomización cuando la viscosidad de la mezcla fundida es menor de aproximadamente 20.000 cp, preferiblemente menor de aproximadamente 15.000 cp, y lo más preferiblemente menor de aproximadamente 10.000 cp. A menudo, la mezcla se vuelve fundida cuando la mezcla se calienta hasta antes del punto de fusión de uno o varios de los componentes del vehículo, en casos en los que el vehículo sea suficientemente cristalino para tener un punto de fusión relativamente estrecho; o cuando los componentes del vehículo sean amorfos, anteriores al punto de reblandecimiento de uno o varios de los componentes del vehículo. En tales casos, una parte del fármaco puede ser disuelta en el vehículo fluido y una parte del vehículo puede permanecer sólida. Prácticamente puede usarse cualquier procedimiento para formar la mezcla fundida. Un método implica calentar el vehículo en un tanque hasta que se haga fluido y luego añadir el fármaco al vehículo fundido. Generalmente, el vehículo se calienta a una temperatura de aproximadamente 10°C o más por encima de la temperatura a la que se hace fluido. Cuando uno o varios de los componentes del vehículo es cristalino, ésta es generalmente aproximadamente 10°C o más por encima del punto de fusión del material de punto de fusión más bajo del vehículo. Cuando el vehículo comprende una mezcla de vehículos o cuando se combinan excipientes opcionales con el vehículo, el vehículo se calienta a una temperatura de aproximadamente 10°C o más por encima del punto de fusión del excipiente de punto de fusión más bajo o vehículo en la composición. El procedimiento se lleva a cabo de tal modo que al menos una parte de la alimentación permanece fluida antes de atomizarse. Una vez que el vehículo se ha hecho fluido, el fármaco puede añadirse al vehículo fluido o "fundido". Aunque el término "fundido" generalmente se refiere específicamente a la transición de un material cristalino de su estado cristalino a su estado líquido, que ocurre en su punto de fusión, y el término "fundido" generalmente se refiere a tal material cristalino en su estado fluido, como se usa en este documento, los términos se usan más ampliamente. En el caso de "fundido" el término se refiere a calentar cualquier material o mezcla de materiales suficientemente para que se haga fluido en el sentido de que puede ser bombeado o atomizado en una manera similar a un material cristalino en el estado fluido. Asimismo, el término "derretido" se refiere a cualquier material o mezcla de materiales que está en tal estado fluido. De forma alternativa, tanto el fármaco como el vehículo sólido pueden añadirse al tanque y la mezcla calentarse hasta que el vehículo se haya hecho fluido. Una vez que el vehículo se ha fundido y el fármaco ha sido añadido, la mezcla alimentada se mezcla para asegurar que el fármaco se distribuye uniformemente en la mezcla fundida. La mezcla generalmente se prepara usando medios mecánicos, tales como mezcladores superiores, mezcladores magnéticos y mezcladores planetarios de barras giratorias y homogeneizadores. Opcionalmente, el contenido del tanque puede ser bombeado desde el tanque y a través de un mezclador estático en línea o extrusora y luego ser devuelto al tanque. La cantidad de esfuerzo de cizalla usada para mezclar la mezcla fundida debe ser lo suficientemente alta para asegurar una distribución uniforme del fármaco en el vehículo fundido. Dado que se desea mantener el fármaco en estado cristalino, se prefiere que la esfuerzo de cizalla no sea tan alta para que la forma del fármaco sea cambiada, es decir, de tal modo que se produzca un aumento en la cantidad de fármaco amorfo o un cambio en la forma cristalina del fármaco. También se prefiere que la esfuerzo de cizalla no sea tan alta para que se reduzca el tamaño de las partículas de los cristales de fármaco. La mezcla fundida puede mezclarse de unos minutos a varias horas, siendo el tiempo de mezcla dependiente de la viscosidad de la mezcla fundida y de la solubilidad del fármaco y de cualquier excipiente opcional en el vehículo. Al preparar la mezcla fundida usando tal sistema de tanque, el fármaco puede mantenerse en su forma cristalina inicial asegurando que la actividad de la especie volátil en la mezcla fundida sea suficientemente alta para que la especie volátil en los cristales de fármaco no se eliminen por disolución en la mezcla fundida. Esto puede lograrse añadiendo una cantidad adicional de especie volátil a la mezcla fundida, al fármaco cristalino, o a ambos, dando como resultado una alta actividad de la especie volátil en la mezcla fundida. Por ejemplo, si la forma cristalina del fármaco es un hidrato, el hidrato cristalino puede convertirse a otra forma cristalina si se pone en contacto con un vehículo fundido seco. Un método para asegurar que el hidrato cristalino no se convierte a otra forma cristalina en virtud de la pérdida de agua de hidratación es añadir una pequeña cantidad de agua al fundido alimentado para asegurar que hay agua suficiente para prevenir la pérdida de la forma cristalina del hidrato. En una modalidad, la mezcla fundida está en contacto con una primera atmósfera. La primera atmósfera puede ser aire, nitrógeno, helio, argón, dioxido de carbono y otros similares. En tales casos, puede añadirse una cantidad adicional de la especie volátil a esta primera atmósfera para causar una actividad suficientemente alta de la especie voláfil en la primera atmósfera tal que la especie volátil en los cristales de fármaco no se elimine por vaporización en la primera atmósfera. La agregación de la cantidad adicional de la especie volátil a la primera atmósfera también ayuda a mantener una alta actividad de la especie volátil en la mezcla fundida, limitando también la pérdida de especie volátil de los cristales de fármaco. De forma alternativa, cuando la especie volátil es un disolvente distinto que agua, se añade disolvente adicional a la atmósfera de interés y/o a la mezcla fundida. Cuando la especie volátil es un contraión, la forma en fase gaseosa de la especie volátil puede añadirse a una atmósfera de procesamiento. Por ejemplo, cuando el contraión es el ion cloruro, la atmósfera de interés puede contener HCl. De forma alternativa, puede añadirse la forma iónica del contraión en forma de solución. Por ejemplo, puede añadirse una solución acuosa de HCl a la mezcla fundida. Como un ejemplo específico de conversión no deseada de una forma cristalina estable de fármaco a una forma menos estable, los inventores han encontrado que cuando se pone en contacto el dihidrato de azitromicina cristalino más estable con vehículo fundido seco y una primera atmósfera durante la formación de la mezcla fundida para un procedimiento de fundición-solidificación , a menudo se convierte en otras formas cristalinas menos estables de azitromicina, tal como el monohidrato. Un método para asegurarse de que el dihidrato de azitromicina cristalino no se convierte a otra forma cristalina menos estable en virtud de la pérdida de agua de hidratación es humedecer la primera atmósfera, por ejemplo, humedeciendo el volumen muerto en el tanque de mezcla durante la mezcla. De forma alternativa, puede añadirse una pequeña cantidad de agua, del orden de 30 a 100% en peso de la solubilidad de agua en la mezcla fundida a la temperatura del procedimiento a la mezcla para asegurar la presencia de suficiente agua para reducir al mínimo la pérdida de la forma cristalina del dihidrato de azitromicina. De forma alternativa, puede añadirse agua tanto al volumen muerto del tanque como a la mezcla fundida. Un método alternativo de preparar la mezcla fundida es usar dos tanques, fundiendo un primer excipiente en un tanque y un segundo en el otro. El fármaco se añade a uno de estos tanques y se mezcla como se describe anteriormente. Deberían tomarse las mismas precauciones en cuanto a la actividad de la especie volátil en los tanques con tal sistema de tanque dual.

Los dos fundidos se bombean entonces a través de un mezclador estático en línea o extrusora para producir una mezcla sola fundida que se dirige al procedimiento de atomización descrito debajo. Tal sistema dual tiene ventajas cuando uno de los excipientes reacciona con el fármaco o cuando los excipientes son mutuamente reactivos, tal como cuando uno es un agente de reticulación que reacciona con el segundo para formar multipartículas reticuladas. Un ejemplo de éste es el uso de un agente de reticulación iónico con ácido algínico como excipiente. Otro método que puede usarse para preparar la mezcla fundida es usar un sistema de tanques continuamente agitado. En este sistema, el fármaco y el vehículo se añaden continuamente a un tanque calentado equipado con medios para la agitación continua, mientras que se elimina la mezcla fundida continuamente del tanque. El contenido del tanque se calienta de modo que la temperatura del contenido sea aproximadamente de 10°C o más por encima de la temperatura en la que la mezcla se hace fluida. El fármaco y el vehículo se añaden en tales proporciones que la mezcla fundida eliminada del tanque tiene la composición deseada. El fármaco típicamente se añade en forma sólida y puede ser precalentado antes de la adición al tanque. El fármaco debería ser calentado en condiciones de actividad suficientemente alta de la especie volátil para prevenir la pérdida de la especie volátil de la forma cristalina y la conversión consiguiente de la forma cristalina a otra forma cristalina o a la forma amorfa. El vehículo también puede ser precalentado o hasta derretido antes de la adición al sistema de tanques continuamente agitado. Puede usarse una amplia variedad de métodos de mezcla con tal sistema, como los descritos anteriormente, tomando cuidado siempre de mantener una alta actividad de la especie volátil en el vehículo y en la primera atmósfera del tanque en contacto con la mezcla fundida para mantener la forma cristalina del fármaco. Un método especialmente preferido para formar la mezcla fundida es mediante una extrusora. Por "extrusora" se entiende un dispositivo o una colección de dispositivos que crea un extrusado fundido por calor y/o fuerzas de cizalla y/o produce un extrusado mezclado uniformemente de una alimentación sólida y/o líquida (por ejemplo, fundida). Tales dispositivos incluyen, pero no se limitan con las extrusoras de un husillo; extrusoras de doble husillo, incluyendo extrusoras co-giratorias, contra- giratorias, interdentadas y no interdentadas; extrusoras de múltiple husillo; extrusoras de choque, que consisten en un cilindro calentado y un pistón para extraer el fundido alimentado; extrusoras de bomba de engranaje, que consiste en una bomba de engranaje calentada, generalmente contra-giratoria, que calienta y bombea simultáneamente la alimentación fundida; y extrusoras de convección. Las extrusoras de convección comprenden medios de convección para transportar alimentaciones sólidas y/o pulverizadas, tales como un transportador de tornillo o transportador neumático y una bomba. Al menos una parte del medio de convección se calienta a una temperatura suficientemente alta para producir la mezcla fundida. La mezcla fundida puede ser dirigida opcionalmente a un tanque de acumulación, antes de ser dirigida a una bomba, que dirige la mezcla fundida a un atomizador. Opcionalmente, puede usarse un mezclador en línea antes o después de la bomba para asegurar que la mezcla fundida es sustancialmente homogénea. En cada una de estas extrusoras la mezcla fundida se mezcla para formar un extrusado mezclado uniformemente. Tal mezcla puede lograrse por varios medios mecánicos y de procesamiento, incluyendo elementos de mezcla, elementos de amasado y mezcla de cizallamiento por reflujo. Así, en tales dispositivos, la composición se alimenta a la extrusora, que produce una mezcla fundida que puede ser dirigida al atomizador. En una modalidad, la composición se alimenta a la extrusora en forma de polvo sólido, partículas sólidas o granulos sólidos. El sólido alimentado puede prepararse usando métodos conocidos en la técnica para obtener mezclas pulverizadas con alto contenido uniforme. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences (16 edición, 1980). Generalmente, es deseable que los tamaños de partículas del fármaco y vehículo sean similares para obtener una mezcla uniforme, aunque esto no sea esencial en la práctica acertada de la invención. Un ejemplo de un procedimiento para preparar la mezcla es como sigue. Si fuera necesario, el vehículo primero se muele de modo que su tamaño de partícula sea aproximadamente el mismo que el del fármaco; después, el fármaco y el vehículo se mezclan en un Mezclador en V durante 20 minutos; la mezcla resultante se desmenuza después para eliminar las partículas grandes y finalmente se mezcla durante 4 minutos adicionales. En algunos casos es difícil moler el vehículo al tamaño de partícula deseado porque muchos de estos materiales tienden a ser sustancias cerosas y el calor generado durante el procedimiento de molienda puede taponar el equipo de molienda. En tales casos, pueden formarse pequeñas partículas del vehículo usando un procedimiento de fundido o pulverivación-solidificación, como se describe a continuación. Las partículas solidificadas resultantes de vehículo pueden mezclarse después con el fármaco para producir la alimentación para la extrusora. Otro método para producir la alimentación para la extrusora es derretir el vehículo en un tanque, mezclar en el fármaco como se describe anteriormente para un sistema de tanque, y luego enfriar la mezcla fundida, produciendo una mezcla solidificada de fármaco y vehículo. Esta mezcla solidificada entonces puede ser molida a un tamaño de partículas uniforme y alimentada a la extrusora. Un sistema extrusor de dos alimentaciones puede usarse también para producir la mezcla fundida. En este sistema el vehículo y el fármaco cristalino, típicamente ambos en forma pulverizada, se alimentan a la extrusora por el mismo o diferente puerto de alimentación. De este modo, se elimina la necesidad de mezclar los componentes. De forma alternativa, el vehículo puede alimentarse en forma sólida a la extrusora por un primer puerto de suministro, permitiendo a la extrusora fundir el vehículo. El fármaco entonces se añade al vehículo fundido a través de un segundo puerto de suministro de alimentación localizado a medio camino de la longitud de la extrusora, reduciendo así el tiempo de contacto del fármaco con el vehículo fundido. Cuanto más cercano está el segundo puerto de suministro de alimentación a la salida de la extrusora, más bajo es el tiempo de residencia del fármaco en la extrusora. Las extrusoras de alimentación múltiple pueden usarse cuando el vehículo comprende más de un excipiente. En otro método ejemplar, la composición está en forma de partículas sólidas más grandes o una masa sólida, mejor que un polvo, cuando se alimenta a la extrusora. Por ejemplo, puede prepararse una mezcla solidificada como se describe anteriormente y luego moldearse para ajustarse en el cilindro de una extrusora de pistón y usarse directamente sin moler. En otro método, el vehículo puede fundirse primero, por ejemplo, en un tanque, y alimentarse a la extrusora en forma fundida. El fármaco cristalino, típicamente en forma pulverizada, puede introducirse después a la extrusora por el mismo o otro puerto de suministro diferente usado para alimentar al vehículo en la extrusora. Este sistema tiene la ventaja de separar la etapa de fundido para el vehículo de la etapa de mezcla, reduciendo el tiempo de contacto del fármaco con el vehículo fundido. En cada uno de los métodos anteriores, la extrusora debería diseñarse de modo que produjera un fundido alimentado con los cristales de fármaco distribuidos en el vehículo. Generalmente, la temperatura del extrusado debería ser de aproximadamente 10°C o más por encima de la temperatura en la que la mezcla de fármaco/vehículo se hace fluida. En los casos en los que el vehículo es un material cristalino solo, esta temperatura es típicamente de aproximadamente 10°C o más por encima del punto de fusión del vehículo. Las diversas zonas en la extrusora deberían calentarse a temperaturas apropiadas para obtener la temperatura de extrusado deseada así como el grado deseado de mezcla o cizallamiento, usando procedimientos conocidos en ia técnica. Como se dice anteriormente para la mezcla mecánica, debería usarse un esfuerzo de cizalla suficiente para producir una mezcla fundida sustancialmente uniforme; sin embargo, el esfuerzo de cizalla no debería ser tan alto para que la forma cristalina del fármaco se cambie o que se forme el fármaco amorfo. Como se describe anteriormente para otros métodos, es deseable mantener una alta actividad de especie volátil en la mezcla fundida para limitar la pérdida de la especie volátil de la forma cristalina del fármaco a niveles aceptables. Esto puede lograrse (i) añadiendo la especie volátil a la alimentación de la extrusora o (ii) inyectando la especie volátil directamente en la extrusora midiendo una cantidad controlada de especie volátil en un puerto de suministro de alimentación separado o (iii) ambos (i) e (ii). En cualquier caso, la especie suficientemente volátil debería añadirse para asegurar que la actividad de la especie volátil es lo bastante alta para mantener la forma deseada del fármaco cristalino. Por ejemplo, cuando el fármaco está en una forma de hidrato cristalina, es deseable mantener la actividad de agua de cualquier material en contacto con el fármaco en el intervalo de 30% a 100% de humedad relativa (RH). Esto puede lograrse asegurándose de que la concentración de agua en la mezcla fundida es de 30% a 100% de la solubilidad de agua en la mezcla fundida a la temperatura de procedimiento máxima. En algunos casos, puede añadirse a la mezcla un pequeño exceso de agua por encima del límite de solubilidad del 100% de agua. Una vez que la mezcla fundida ha sido formada, se suministra a un atomizador que rompe el fundido alimentado en pequeñas gotitas. Prácticamente puede usarse cualquier método para suministrar la mezcla fundida al atomizador, incluyendo el uso de bombas y varios tipos de dispositivos neumáticos tales como recipientes presurizados o cámaras con pistón. Cuando se usa una extrusora para formar la mezcla fundida, puede usarse la misma extrusora para suministrar la mezcla fundida al atomizador. Típicamente la mezcla fundida se mantiene a una temperatura elevada suministrando la mezcla al atomizador para prevenir la solidificación de la mezcla y mantener la mezcla fundida fluyendo. Generalmente, la atomización ocurre en uno de varios modos, incluyendo (1) inyectores por la "presión" o de un solo fluido; (2) por inyectores de dos fluidos; (3) por atomizadores centrífugos o de disco giratorio; (4) por inyectores ultrasónicos; y (5) por inyectores vibratorios mecánicos. Las descripciones detalladas de procesos de atomización pueden encontrarse en Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) o en Perry's Chemical Engineers' Handbook (7a edición, 1997). Hay muchos tipos y diseños de inyectores de presión, que generalmente suministran la mezcla fundida a alta presión a un orificio. La mezcla fundida sale del orificio como un filamento o como una hoja delgada que se rompe en filamentos, que posteriormente se rompe en gotitas. La presión de procesamiento cae en el intervalo de presión de inyector de 1 barg (101 KPa) a 70 barg (7098 KPa), dependiendo de la viscosidad del fundido alimentado, el tamaño del orificio, y el tamaño deseado de las multipartículas. En inyectores de dos fluidos, la mezcla fundida se expone a una corriente gaseosa, típicamente de aire o nitrógeno, que fluye a alta velocidad. En configuraciones de mezcla interna, la mezcla fundida y el gas se mezclan dentro del inyector antes de descargar por el orificio del inyector. En configuraciones de mezcla externa, el gas a alta velocidad que sale del inyector se pone en contacto con la mezcla fundida. La presión de gas cae a través de tales inyectores de dos fluidos típicamente está en el intervalo de 0,5 barg (51 KPa) a 10 barg (1014 KPa). La actividad de especie volátil en el gas usado en tales inyectores de dos fluidos puede mantenerse alta para mantener la pérdida de la forma cristalina deseada del fármaco a niveles aceptables. En atomizadores centrífugos, también conocidos como atomizadores giratorios o atomizadores de disco giratorio, la mezcla fundida se alimenta en una superficie giratoria, donde se produce la extensión por fuerza centrífuga. La superficie giratoria puede tomar varias formas, cuyos ejemplos incluyen un disco plano, una copa, un disco en aspa y una rueda ranurada. La superficie del disco también puede calentarse para ayudar en la formación de las multipartículas. Se observan varios mecanismos de atomización con los atomizadores centrífugos de disco plano y de copa, dependiendo del flujo de mezcla fundida al disco, la velocidad de rotación del disco, el diámetro del disco, la viscosidad de la alimentación, y la tensión superficial y la densidad de la alimentación. A caudales bajos, la mezcla fundida se extiende a través de la superficie del disco y cuando alcanza el borde del disco, forma unas gotitas discretas, que después se arrojan fuera del disco. Cuando aumenta el flujo de la mezcla fundida al disco, la mezcla tiende a dejar el disco como un filamento, mejor que como gotitas discretas. El filamento posteriormente se rompe en gotitas de tamaño bastante uniformes. A caudales aún más altos, la mezcla fundida abandona el borde del disco como una hoja delgada continua, que posteriormente se desintegra en filamentos y gotitas de tamaños irregulares. El diámetro de la superficie giratoria generalmente está entre 2 cm a 50 cm, y el intervalo de velocidades de rotación de 500 revoluciones por minuto a tan altas como 100.000 revoluciones por minuto, dependiendo del tamaño deseado de las multipartículas. En inyectores ultrasónicos, la mezcla fundida se alimenta a través o sobre un transductor y un cuerno, que vibra a frecuencias ultrasónicas, atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotitas. En inyectores vibratorios mecánicos, la mezcla fundida se alimenta a través de una aguja que vibra a una frecuencia controlada, atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotitas. En ambos casos, el tamaño de partículas producido se determina por el caudal del líquido, la frecuencia de ultrasonido o la vibración y el diámetro del orificio. En una modalidad preferida, el atomizador es un atomizador centrífugo o de disco giratorio, tal como el atomizador giratorio FX1 de 100-mm fabricado por Niro A/S (Soeborg, Dinamarca). La mezcla fundida que comprende fármaco y un vehículo se suministra en el procedimiento de atomización como se describe anteriormente. Preferiblemente, la mezcla fundida se funde antes de solidificarse durante al menos 5 segundos, más preferiblemente al menos 10 segundos, y lo más preferiblemente al menos 15 segundos para asegurar que el fármaco cristalino se distribuya uniformemente en el vehículo. También se prefiere que la mezcla fundida permanezca fundida durante no más de aproximadamente 20 minutos, más preferiblemente no más de 15 minutos, y lo más preferiblemente no más de 10 minutos para limitar el tiempo que el fármaco se expone a la mezcla fundida. Cuando se usa una extrusora para producir la mezcla fundida, los tiempos anteriores se refieren al tiempo medio desde que el material se introduce a la extrusora a cuando la mezcla fundida se solidifica. Tales tiempos medios pueden determinarse según procedimientos conocidos en la técnica. En un método ejemplar, se añade una pequeña cantidad de tinte u otro compuesto similar a la alimentación mientras la extrusora funciona en condiciones estándares. Las multipartículas solidificadas se recogen después con el tiempo y se analizan para el tinte, del que el tiempo medio es determinado. En una modalidad, durante el procedimiento de atomización las gotitas de mezcla fundida están en contacto con una segunda atmósfera. La segunda atmósfera puede ser aire, nitrógeno, helio, argón, dioxido de carbono, y otros similares. En tales casos, puede añadirse una cantidad adicional de la especie volátil a esta segunda atmósfera para producir una actividad de especie volátil suficientemente alta en la atmósfera de tal modo que no se elimine la especie volátil en los cristales de fármaco por vaporización en la segunda atmósfera. Una vez que la mezcla fundida ha sido atomizada, las gotitas se solidifican, típicamente por contacto con un medio de solidificación, tal como un gas o líquido a una temperatura por debajo de la temperatura de solidificación de las gotitas. Típicamente es deseable que las gotitas se solidifiquen en menos de aproximadamente 60 segundos, preferiblemente en menos de aproximadamente 10 segundos, más preferiblemente en menos de aproximadamente 1 segundo. La etapa de solidificación ocurre a menudo en un espacio cerrado para simplificar la recolección de las multipartículas. A menudo se introduce un gas refrigerante o líquido en el espacio cerrado para mantener una temperatura de solidificación constante. Para mantener la forma cristalina del fármaco y prevenir la pérdida de la especie volátil y la conversión a otras formas cristalinas, la actividad de la especie volátil en el medio de solidificación debería ser mantenida alta para evitar la pérdida de la especie volátil, como se ha mencionado anteriormente. Por ejemplo, cuando la forma cristalina es un hidrato, la humedad del medio de solidificación debería ser mantenida al 30% de RH o más alta para mantener la forma cristalina de hidrato del fármaco. En una modalidad diferente, las multipartículas se forman usando un procedimiento de fundido-solidificación que comprende las etapas: (a) suministrar un fármaco capaz de existir en una forma cristalina que incluye una especie volátil que tiene una presión de vapor de al menos 0,01 atmósferas (1013 KPa) a una temperatura de operación T; (b) formar una mezcla fundida que comprende el fármaco y un vehículo a la misma temperatura T; (c) formar gotitas de la mezcla fundida; (d) solidificar las gotitas en un medio de solidificación para formar multipartículas que comprenden el fármaco y el vehículo; y (e) añadir una cantidad de la especie volátil en al menos una de las etapas (b), (c) y (d). El fármaco puede estar presente al principio como (1) una forma de fármaco cristalina, (2) una mezcla de formas cristalinas de fármaco, (3) fármaco amorfo, o (4) cualquier combinación de (1), (2) o (3). La cantidad de especie volátil añadida en la etapa (e) es suficiente para proporcionar un grado relativo de mejora de la cristalinidad de fármaco de al menos 1 ,1 en comparación con multipartículas preparadas usando un método de control. El método de control es esencialmente el mismo que antes, pero sin la adición de especie volátil. El fármaco usado para formar la mezcla fundida no tiene que estar en la forma cristalina deseada, pero puede estar en cualquier forma, incluyendo otras formas cristalinas, fármaco amorfo o mezclas de fármaco cristalino y amorfo. En una modalidad preferida, al menos una parte del fármaco usado para formar la mezcla fundida está presente en la forma cristalina deseada. Durante el procedimiento de formarción de multipartículas, la adición de la especie volátil aumenta la cantidad de fármaco presente en las multipartículas en la forma cristalina deseada en relación con un procedimiento en el que ninguna de las especies volátiles se añade. Los detalles adicionales del procedimiento de fundición-solidificación se describen más ampliamente en la solicitud de patente de EE.UU. Nos. 60/527244 transferida legalmente ("Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes" Expediente de Letrado N°. PC25015), y 60/527315 ("Extrusión Process for Forming Chemically Stable Drug Multiparticulates" Expediente de Letrado N°. PC25122), presentadas el 4 de diciembre de 2003. Vehículos Las multipartículas incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser deletéreo para el paciente. El vehículo funciona como una matriz para las multipartículas y afecta a la velocidad de liberación de fármaco de las multipartículas. El vehículo puede ser un material solo o una mezcla de dos o más materiales. El vehículo generalmente sumará aproximadamente de 10% en peso a aproximadamente 95% en peso de las multipartículas, preferiblemente de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso de las multipartículas, y más preferiblemente de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso de las multipartículas, basado en la masa total de las multipartículas. El vehículo es preferiblemente sólido a temperaturas de aproximadamente 40°C. Los inventores han encontrado que si el vehículo no es un sólido a 40°C, puede haber cambios de las características físicas de la composición con el tiempo, especialmente cuando se almacena a temperaturas elevadas, tal como a 40°C. Preferiblemente, el vehículo es un sólido a temperaturas de aproximadamente 50°C, más preferiblemente a aproximadamente 60°C. Es también deseable que la temperatura a la que el vehículo se funde o se hace fluido no sea demasiado alta. Preferiblemente, el punto de fusión del vehículo no excede aproximadamente de 200°C o el punto de fusión del fármaco, cualquiera es inferior. A temperaturas de procesamiento excesivamente altas durante el procedimiento de formación de multipartículas, la solubilidad del fármaco en el vehículo puede ser alta, dando como resultado un gran porcentaje de fármaco disuelto en la mezcla fundida, que a menudo causa la formación de fármaco amorfo en las multipartículas resultantes. En consecuencia, se prefiere que el vehículo tenga un punto de fusión que no exceda de aproximadamente 180°C, más preferiblemente que no exceda de aproximadamente 150°C y lo más preferiblemente que no exceda de aproximadamente 130°C. Los ejemplos de vehículos adecuados para uso en las mulfipartículas de la presente invención incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba, y cera de abejas; glicéridos, tales como monooleato glicérico, monoestearato glicérico, palmitoestearato glicérico, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, mono-, di- o tri-behenatos glicéricos, triestearato glicérico, tripalmitato glicérico; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol esteárico, alcohol cetílico y polietilenglicol; y sus mezclas. Excipientes Opcionales Las multipartículas opcionalmente pueden incluir excipientes para ayudar a la formación de multipartículas, para afectar a la velocidad de liberación de azitromicina de las multipartículas, o para otros objetivos conocidos en la técnica. Las multipartículas opcionalmente pueden incluir un potenciador de disolución. Los potenciadores de disolución aumentan la velocidad de disolución del fármaco del vehículo. En general, los potenciadores de disolución son compuestos anfifílicos y son generalmente más hidrófilos que el vehículo. Los potenciadores de disolución generalmente serán aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 30% en peso de la masa total de las multipartículas. Potenciadores de disolución ejemplares incluyen alcoholes tales como alcohol esteárico, alcohol cetílico y polietilenglicol; tensioactivos, tales como poloxámeros (tales como poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, y poloxámero 407), sales de docusato, éteres de alquilo de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, polisorbatos, esteres de alquilo de polioxietileno, lauril-sulfato de sodio, y monoésteres de sorbitán; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio y fosfato de potasio; aminoácidos tales como alanina y glicina; y sus mezclas. Preferiblemente, el potenciador de disolución es un tensioactivo, y más preferiblemente, el potenciador de disolución es un poloxámero. Otra clase útil de excipientes que pueden ser incluidos opcionalmente en las multipartículas incluye los materiales usados para ajustar la viscosidad de la mezcla fundida usada para formar las multipartículas. La viscosidad de la mezcla fundida es una variable clave en la obtención de multipartículas con una distribución de tamaño de partículas estrecha. Los excipientes que ajustan la viscosidad generalmente sumarán de 0 a 25% en peso de las multipartículas, basado en la masa total de las multipartículas. Generalmente, cuando se emplea un procedimiento de fusión-solidificación de disco giratorio, se prefiere que la viscosidad de la mezcla fundida sea de al menos aproximadamente 1 cp y menos de aproximadamente 10.000 cp, más preferiblemente de al menos 50 cp y menos de aproximadamente 1000 cp. Si la mezcla fundida tiene una viscosidad fuera de estos intervalos preferidos, puede añadirse un excipiente que ajuste la viscosidad para obtener una mezcla fundida dentro del intervalo de viscosidad preferido. Los ejemplos de excipientes para reducir la viscosidad incluyen alcohol esteárico, alcohol cetílico, polietilenglicol de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 1000 daltons), alcohol isopropílico y agua. Los ejemplos de excipientes que aumentan la viscosidad incluyen cera microcristalina, cera de parafina, cera sintética, polietilenglicoles de alto peso molecular (mayor que aproximadamente 5000 daltons), dioxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, azúcares y sales. Pueden añadirse otros excipientes para ajustar las características de liberación de las multipartículas o mejorar el procesamiento y típicamente sumarán de 0 a 50% en peso de las multipartículas, basado en la masa total de las multipartículas. Por ejemplo, pueden usarse ácidos o bases para reducir o acelerar la velocidad de liberación del fármaco, dependiendo de la naturaleza del fármaco y otros excipientes. Los ejemplos de bases que pueden incluirse en la composición incluyen fosfato de sodio di-y tri-básico, fosfato de calcio di- y tri-básico, mono-, di- y tri-etanolamina, bicarbonato de sodio, dihidrato de citrato de sodio, polímeros de metacrilato funcionalizados con amina y copolímeros, tales como EUDRAGIT E100 de Rohm GmbH, así como otras sales de óxido, hidróxido, fosfato, carbonato, bicarbonato y citrato, incluyendo varias formas hidratadas y anhidras conocidas en la técnica. De todos modos pueden añadirse otros excipientes para reducir la carga estática sobre las multipartículas; los ejemplos de tales agentes antiestáticos incluyen talco y dioxido de silicio coloidal. También pueden añadirse aromatizantes, colorantes y otros excipientes en sus cantidades habituales para sus objetivos habituales. En una modalidad, el vehículo y uno o varios excipientes opcionales forman una solución sólida, significando que el vehículo y uno o varios excipientes opcionales forman una fase sola termodinámicamente estable. En tales casos, pueden usarse excipientes que no son sólidos a una temperatura de menos de aproximadamente 40°C, con la condición de que la mezcla vehículo/excipiente sea sólida a una temperatura de hasta aproximadamente 40°C. Esto dependerá del punto de fusión de los excipientes usados y de la cantidad relativa de vehículo incluida en la composición. Generalmente, a mayor punto de fusión de un excipiente, mayor es la cantidad de un excipiente de punto de fusión bajo que puede añadirse a la composición manteniendo al mismo tiempo al vehículo en fase sólida a 40°C. En otra modalidad, el vehículo y uno o varios excipientes opcionales no forman una solución sólida, significando que el vehículo y uno o varios excipientes opcionales forman dos o más fases termodinámicamente estables. En tales casos, la mezcla de vehículo/excipiente puede ser completamente fundida a las temperaturas de procesamiento de usadas para formar multipartículas o un material puede ser sólido mientras que el otro o los otros están fundidos, dando como resultado una suspensión de un material en la mezcla fundida. Cuando el vehículo y uno o varios excipientes opcionales no forman una solución sólida pero uno es deseado, por ejemplo, para obtener un perfil de control de liberación específico, puede incluirse un tercer excipiente en la composición para producir una solución sólida que comprenda el vehículo, uno o varios excipientes opcionales y el tercer excipiente. Por ejemplo, puede ser deseable usar un vehículo que comprenda cera microcristalina y un poloxámero para obtener multipartículas con el perfil de liberación deseado. En tales casos, no se forma una solución sólida, en parte debido a la naturaleza hidrófoba de la cera microcristalina y la naturaleza hidrófila del poloxámero. Por la inclusión de una pequeña cantidad de un tercer componente, tal como alcohol esteárico, en la formulación, puede obtenerse una solución sólida dando como resultado multipartículas con el perfil de liberación deseado. Se prefiere que el fármaco tenga una solubilidad baja en el vehículo fundido de tal forma que la solubilidad se defina como la masa de fármaco disuelto en el vehículo dividido por la masa total de vehículo y fármaco disueito en las condiciones de procesamiento en las que se forma la mezcla fundida. La solubilidad baja reducirá al mínimo la formación de fármaco amorfo durante el procedimiento de formación de multipartículas. Preferiblemente, la solubilidad de fármaco en el vehículo es menos de aproximadamente 20% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 10% en peso y aún más preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso. La solubilidad de fármaco en un vehículo fundido puede medirse añadiendo lentamente fármaco cristalino a una muestra fundida del vehículo y determinando el punto en el que el fármaco no se disolverá más en la muestra fundida, visualmente o por técnicas analíticas cuantitativas, tales como por foto dispersión. De forma alternativa, puede añadirse un exceso de fármaco cristalino a una muestra del vehículo fundido para formar una suspensión. Esta suspensión después puede ser filtrada o centrifugada para eliminar cualquier fármaco cristalino no disuelto y la cantidad de fármaco disuelto en la fase líquida puede medirse usando técnicas cuantitativas estándares, tales como por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Realizando estas pruebas, la actividad de especie volátil en el vehículo, atmósfera, o el gas al que se expone el fármaco deberían ser mantenidos los suficientemente para que la forma cristalina del fármaco no cambie durante la prueba, como se menciona antes. En un aspecto, las multipartículas están en la forma de una "matriz que no se desintegra", significando que al menos una parte del vehículo no se disuelve o se desintegra después de la introducción de las multipartículas a un ambiente de uso acuoso. En tales casos, el fármaco y opcionalmente uno o varios de los vehículos, por ejemplo, un potenciador de disolución, son liberados de las multipartículas por disolución. Al menos una parte del vehículo no se disuelve o se desintegra y es expulsada cuando ei ambiente de uso es in vivo, o permanece suspendido en una solución de prueba cuando el ambiente de uso es in vitro. En este aspecto, se prefiere que el vehículo tenga una solubilidad baja en el ambiente de uso acuoso. Preferiblemente, la solubilidad del vehículo en el ambiente de uso acuoso es de menos de aproximadamente 1 mg/mL, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1 mg/mL, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 0,01 mg/mL. Los ejemplos de vehículos de solubilidad baja adecuados incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba y cera de abejas; glicéridos, tales como monooleato glicérico, monoestearato glicérico, palmitoestearato glicérico, mono-, di- o tri-behenatos glicéricos, triestearato glicérico, tripalmitato glicérico; y sus mezclas. En una modalidad, las multipartículas comprenden aproximadamente de 20 a aproximadamente 75% en peso de fármaco, de aproximadamente 25 a aproximadamente 80% en peso de un vehículo y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% en peso de un potenciador de disolución basado en la masa total de las multipartículas. En una modalidad preferida, las multipartículas comprenden aproximadamente de 35% en peso a aproximadamente 55% fármaco en peso; de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 65% en peso de un excipiente seleccionado de ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba, y cera de abejas; glicéridos, tales como monooleato glicérico, monoestearato glicérico, palmitoestearato glicérico, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, mono-, di- o tri-behenatos glicéricos, triestearato glicérico, tripalmitato glicérico; y sus mezclas; y de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 15% en peso de un potenciador de disolución seleccionado de tensioactivos, tales como poloxámeros, éteres de alquilo de polioxietileno, polisorbatos, esteres de alquilo de polioxietileno, lauril-sulfato de sodio, y monoésteres de sorbitán; alcoholes, tales como alcohol esteárico, alcohol cetílico y polietilenglicol; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio y fosfato de potasio; aminoácidos tales como alanina y glicina; y sus mezclas. En otra modalidad, las multipartículas preparadas por el procedimiento de la presente invención comprenden (a) fármaco cristalino; (b) un vehículo de glicérido que tiene al menos un sustituyente de alquilato de al menos 16 átomos de carbono; y (c) un copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámero). Al menos el 70% en peso del fármaco en las multipartículas es cristalino. La opción de estos excipientes de vehículo particulares permite el control exacto en cuanto a la velocidad de liberación de fármaco sobre un amplio intervalo de velocidades de liberación. Pequeños cambios en las cantidades relativas del vehículo de glicérido y el poloxámero causan grandes cambios en la velocidad de liberación del fármaco. Esto permite que la velocidad de liberación del fármaco de las multipartículas sea controlada con precisión seleccionando la relación apropiada de fármaco, vehículo de glicérido y poloxámero. Estos materiales de matriz tienen la ventaja adicional de liberar casi todo el fármaco de las multipartículas. Tales multipartículas se describen más ampliamente en la solicitud de patente de EE.UU. N°. 60/527329 legalmente transferida ("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Reléase Profiles" Expediente de Letrado N°. PC25020), presentada el 4 de diciembre de 2003. Formas de Dosificación Las multipartículas son susceptibles de usarse en formas de dosificación graduadas de acuerdo con el peso de un animal individual en necesidad de tratamiento simplemente graduando la masa de partículas en la forma de dosificación que corresponde al peso del animal. Las multipartículas pueden administrarse usando cualquier forma de dosificación conocida, incluyendo: polvos o granulos que pueden ser tomados oralmente en seco o ser reconstituidos por la adición de agua u otros líquidos para formar una pasta, mezcla, suspensión o solución; comprimidos; cápsulas; un paquete de dosis unitaria, a veces denominado en la técnica una "bolsita" o un "polvo oral para reconstitución" (OPC); y pildoras. Pueden mezclarse, molerse o granularse varios aditivos con las composiciones de esta invención para formar un material adecuado para las formas de dosificación anteriores. Las multipartículas preparadas por el procedimiento inventivo son diseñadas para la liberación controlada del fármaco después de la introducción en un ambiente de uso. Como se usa en este documento, un "ambiente de uso" puede ser un ambiente in vivo del tracto gastrointestinal, subdermal, intranasal, bucal, intratecal, ocular, intraauditivo, subcutáneo, tracto vaginal, vasos sanguíneos arteriales y venosos, tracto pulmonar o tejido intramuscular de un animal, tal como un mamífero y particularmente un humano; o un ambiente in vitro de una solución de prueba, tal como un tampón gástrico simulado (GB), solución salina de fosfato tamponada (PBS) o una solución modelo de ayuno duodenal (MFD). Las multipartículas también puede ser post-tratadas para mejorar la cristalinidad del fármaco y/o la estabilidad de las multipartículas. En una modalidad, las multipartículas comprenden fármaco y al menos un vehículo, vehículo que tiene un punto de fusión de Tm°C; las multipartículas se tratan por al menos uno de (i) calentar las multipartículas a una temperatura de al menos aproximadamente 35°C y menos que aproximadamente (Tm°C - 10°C), y (ii) exponer las multipartículas a un agente que realza la movilidad. Esta etapa de post-tratamiento causa un aumento de la cristalinidad del fármaco en las multipartículas y típicamente en la mejora de al menos uno de estabilidad química, estabilidad física y estabilidad en disolución de las multipartículas. Los procesos de post-tratamientos se describen más ampliamente en la solicitud de patente de EE.UU. N°. 60/527245 legalmente transferida ("Multiparticulate Compositions with Improved Stability", Expediente de Letrado N°. PC11900) presentada el 4 de diciembre de 2003. La invención también proporciona un método para tratar a un paciente en necesidad de terapia administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende multipartículas que contienen fármaco formado por el procedimiento inventivo. El término "paciente" se propone para incluir todos los tipos de animales, incluyendo mamíferos y personas. La cantidad de fármaco que se administra será variada necesariamente de acuerdo con los principios conocidos en la técnica, teniendo en cuenta factores tales como la severidad de la enfermedad o la condición que está siendo tratada y el tamaño y la edad del paciente. En general, el fármaco debe administrarse de modo que una dosis eficaz sea recibida, siendo determinada la dosis eficaz de intervalos seguros y eficaces de la administración conocida para el fármaco. Otras características y modalidades de la invención se harán evidentes de los ejemplos siguientes, los que se dan para ilustración de la invención, más bien que para limitar su alcance intencionado. Ejemplo 1 La cantidad de agua requerida para mantener la forma de dihidrato de azitromicina al formar multipartículas por un procedimiento de fundido-solidificación fue determinada como sigue. La composición de las mulfipartículas era 50% en peso de dihidrato de azitromicina, 46% en peso del excipiente de matriz COMPRITOL 888 ATO (una mezcla de 13 a 21% en peso de monobehenato glicérico, de 40 a 60% en peso de di-behenato glicérico y aproximadamente 35% en peso de tri-behenato glicérico de Gattefosse Corporation of Paramus, New Jersey) y 4% en peso del potenciador de disolución de poloxámero PLURONIC F127 (copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, de BASF Corporation of Mt. Olive, New Jersey). Las mezclas de estos materiales que contienen cantidades variables de agua se prepararon y analizaron por PXRD. Para formar cada mezcla, se añadieron 100 g de dihidrato de azitromicina, 92 g del COMPRITOL 888 ATO y 8 g de PLURONIC F127 a un recipiente de acero inoxidable sellado con camisa de agua. Varias cantidades de agua fueron añadidas a cada mezcla para obtener concentraciones de agua variables. Una vez sellado, el agua calentada a 90°C se hizo circular por la camisa de agua, y el recipiente y la línea de muestra se introdujeron en una estufa mantenida a 90°C. El contenido de cada recipiente fue agitado manteniendo la temperatura a 90°C, dando como resultado una suspensión de dihidrato de azitromicina en el vehículo fundido. Después de la agitación de cada recipiente durante 90 minutos, fue recogida una muestra del contenido de recipiente en un vial de cristal. El vial se taponó y se retiró de la estufa, luego se colocó en un baño de nitrógeno líquido durante aproximadamente 5 minutos para solidificar la muestra. La muestra se equilibró a temperatura ambiente y se molió en un polvo. Una muestra del polvo fue analizada por PXRD y la concentración de dihidrato de azitromicina cristalino se calculó por comparación con las muestras de control. El contenido de agua del polvo fue determinado por titulación de Karl Flscher. Se muestran los resultados de estas pruebas en la Tabla 1 y se revela que al menos aproximadamente el 2,2% en peso de agua es necesaria en las mezclas para mantener altos niveles de cristalinidad de dihidrato de azitromicina en el fundido. Tabla 1 Eiemplo 2 Se prepararon multipartículas que comprendían 50% en peso de dihidrato de azitromicina, 47% en peso de COMPRITOL 888 ATO y 3% en peso de PLURONIC F127 como sigue. Primero, se mezclaron 492 g de dihidrato de azitromicina, 462 g de COMPRITOL 888 ATO y 30 g de PLURONIC F127 en un mezclador de doble carcasa durante 20 minutos. Esta mezcla se molió después usando un molino Fitzpatrick L1 a 3000 revoluciones por minuto, usando las cuchillas adelanteras un tamiz de 0,065 pulgadas (1,65 mm). La mezcla fue mezclada de nuevo en un mezclador de carcasa doble durante 20 minutos, formando una alimentación de premezcla. La alimentación premezclada fue suministrada a una extrusora de doble husillo B&P de 19 mm (MP19-TC con una relación L/D de 25 comprada con B & P Process Equipment and Systems, LLC, Saginaw, MI) a una velocidad de 124 g/minuto. Se bombeó agua líquida en la extrusora a una velocidad de 3,7 g/minuto. La concentración de agua alimentada a la extrusora correspondió a aproximadamente 3% en peso de la alimentación premezclada. Como se demuestra en el Ejemplo 1, ésta era una cantidad suficiente de agua para mantener la forma de dihidrato cristalina de azitromicina a 90°C. La extrusora produjo una suspensión de alimentación fundida de dihidrato de azitromicina en el COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127 a una temperatura de aproximadamente 90°C. El tiempo de residencia medio de azitromicina en la extrusora de doble husillo fue de aproximadamente 60 segundos, y el tiempo total medio con el que la azitromicina fue expuesta a la suspensión fundida fue de menos de aproximadamente 3 minutos. La suspensión alimentada fue sumistrada al centro de un atomizador de disco giratorio. El atomizador de disco giratorio, que fue preparado por encargo, consistía en un disco de acero inoxidable en forma de copa de 10,1 cm (4 pulgadas) de diámetro. La superficie del disco se calienta con un calentador de película delgada bajo el disco a aproximadamente 90°C. Tal disco se monta sobre un motor que conduce el disco hasta aproximadamente 10.000 revoluciones por minuto. Ei ensamblaje entero se introduce en una bolsa de plástico de aproximadamente 8 pies de diámetro (2,44 m) para permitir al solidificarse capturar las micropartículas formadas por el atomizador. El aire se introduce desde un puerto debajo del disco para proporcionar la refrigeración de las multipartículas bajo solidificación e inflar la bolsa en su tamaño extendido y su forma. La superficie del atomizador de disco giratorio fue mantenida a aproximadamente 90°C y el disco se hizo girar a 5500 revoluciones por minuto formando las multipartículas de azitromicina. Un equivalente adecuado comercial con este atomizador de disco giratorio es el atomizador giratorio FX1 de 100 mm fabricado por Niro NS (Soeborg, Dinamarca). Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio fueron solidificadas en aire ambiental y un total de 561 g de multipartículas fueron recogidas. Las muestras de las multipartículas fueron evaluadas por PXRD, que mostró que el 93±6% de la azitromicina en las multipartículas estaba en la forma cristalina de dihidrato. Control 1 Para el Control 1 (C1), fueron producidas multipartículas como las descritas en el Ejemplo 2 con las variables señaladas en la Tabla 2, pero sin añadir agua a la extrusora. Tabla 2 Las muestras de las multipartículas de C1 fueron evaluadas por PXRD, que mostró que el 73±7% de la azitromicina en las multipartículas estaba en la forma cristalina de dihidrato. Tomados juntos, los datos del Ejemplo 2 y el Control 1 se observa que manteniendo una concentración de agua de sólo el 3% en peso en la mezcla fundida se tiene como resultado un porcentaje mucho mayor de la forma cristalina de dihidrato más estable en las multipartículas, comparado con ninguna adición de agua. En particular, la adición de agua a la alimentación fundida dio como resultado un grado relativo de mejora de la cristalinidad de (100% en peso-73% en peso)/(100% en peso-93% en peso) o 3,9.

Eiemplo 3 Se prepararon multipartículas que comprendían 40% en peso de dihidrato de azitromicina y 60% en peso de cera microcristaiina usando el siguiente procedimiento de fusión-solidificación. Primero, se añadieron 150 g de cera microcristalina y 5 g de agua a un tanque de acero inoxidable sellado y con camisa equipado con una pala de mezcla mecánica. Calentando el fluido a 97°C se hizo circular por la camisa del tanque. Después de aproximadamente 40 minutos, la mezcla se hubo fundido, teniendo una temperatura de aproximadamente 94°C. Después, 100 g de dihidrato de azitromicina que habían sido precalentados a 95°C y a 100% de RH y 2 g de agua fueron añadidos al fundido y mezclados a una velocidad de 370 revoluciones por minuto durante 75 minutos, dando como resultado una suspensión alimentada del dihidrato de azitromicina en cera microcristalina. Usando una bomba de engranaje, la suspensión alimentada fue bombeada después a una velocidad de 250 cm3/min al centro del atomizador de disco giratorio del Ejemplo 2, girando a 7500 revoluciones por minuto, cuya superficie fue mantenida a 100°C. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio fueron solidificadas en aire ambiental. El tamaño de partículas medio fue determinado siendo 170 m usando un analizador de tamaños de partícula Horiba LA-910. Las muestras de las multipartículas también fueron evaluadas por PXRD, mostrando que el 93±10% de la azitromicina en las multipartículas estaba en la forma de dihidrato cristalina.

Control 2 Se prepararon multipartículas que tenían la misma composición que las del ejemplo 3 como en el Ejemplo 3, excepto que el dihidrato de azitromicina fue precalentado a 100°C en humedad ambiental relativa y no se añadió ninguna agua adicional al tanque alimentado cuando la azitromicina fue mezclada con la cera fundida microcristalina. El tamaño de partículas medio fue determinado siendo 180 m usando un analizador de tamaños de partícula Horiba LA-910. Las muestras de las multipartículas también fueron evaluadas por PXRD, mostrando que sólo el 67% de la azitromicina en las multipartículas era cristalina, y que tanto formas cristalinas del dihidrato como del no dihidrato estaban presentes en las multipartículas. Tomados juntos, los datos del Ejemplo 3 y dei Control 2 muestran que la adición de hasta pequeñas cantidades de agua de especie volátil al fundido alimentado mantiene un alto porcentaje de dihidrato cristalino en las multipartículas. La adición de agua dio como resultado un grado relativo de mejora de la cristalinidad de (100% en peso-67% en peso)/(100% en peso-93% en peso) o 4,7. Ejemplo 3 Se prepraron multipartículas que comprendían 50% en peso de dihidrato de azitromicina, 47% en peso de COMPRITOL 888 ATO y 3% en peso de poloxámero 407 (de un copolímero de bloque de óxidos de etileno y propileno disponible en el comercio como PLURONIC F127 o LUTROL F127) usando el procedimiento siguiente. Primero, 140 kg de dihidrato de azitromicina fueron pesados y pasados a través de un Quadro Cornil 196S con una velocidad de molienda de 900 revoluciones por minuto. El molino fue equipado con un tamiz N°. 2C-075-H050/60 (ronda especial, 0,075" (1 ,9 mm)), un impulsor N°. 2F-1607-254 y un espaciador de 0,225 pulgadas (5,7 mm) entre el impulsor y el tamiz. Después, fueron pesados 8,4 kg de LUTROL F127 y luego 131,6 kg del COMPRITOL 888 ATO y fueron pasados por un molino Quadro 194S Cornil. La velocidad del molino fue puesta a 650 revoluciones por minuto. El molino fue equipado con un tamiz N°. 2C-075-R03751 (0,075"(1,9 mm)), un impulsor N°. 2C-1601-001 y un espaciador de 0,225 pulgadas (5,7 mm) entre el impulsor y el tamiz. La mezcla fue mezclada usando un mezclador Gallay de arca de acero inoxidable de 38 pies cúbicos (1,0754 m3) girando a 10 revoluciones por minuto durante 40 minutos, durante un total de 400 rotaciones, formando una alimentación premezclada. La premezcla alimentada fue suministrada a una extrusora de doble husillo Leistritz de 50 mm (Modelo ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ) a una velocidad de aproximadamente 20 kg/h. La extrusora fue operada en el modo co-giratorio a aproximadamente 100 revoluciones por minuto, y conectada a una unidad de fundido/pulverizado-solidifi-cado. La extrusora tenía cinco zonas de barril segmentadas y una longitud total de extrusora de 20 diámetros de husillo (1 ,0 m). El agua fue inyectada en el barril número 2 a una velocidad de 6,7 g/minuto (2% en peso). La velocidad de la extrusora de estrusión fue ajustada para producir una suspensión de alimentación fundida de dihidrato de azitromicina en el COMPRITOL 888 ATO/LUTROL F127 a una temperatura de aproximadamente 90°C. La suspensión alimentada fue suministrada al atomizador de disco giratorio calentado del Ejemplo 2, girando a 6400 revoluciones por minuto y mantenido a una temperatura de aproximadamente 90°C. El tiempo máximo total en el que la azitromicina fue expuesta a la suspensión fundida era menos de 10 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio fueron enfriadas y solidificadas en presencia de aire refrigerante haciéndolo circular por la cámara de recolección de producto. El tamaño de partículas medio fue determinado siendo de aproximadamente 200 m usando un analizador de tamaños de partícula Malvern. La multipartículas así formadas fueron post-tratadas colocando una muestra en un barril sellado que después fue colocado en una cámara de atmósfera controlada a 40°C durante 10 días. Las muestras de las multipartículas post-tratadas fueron evaluadas por PXRD, mostrando que aproximadamente el 99% de azitromicina en las multipartículas estaba en la forma cristalina de dihidrato. Los términos y las expresiones que han sido empleadas en la memoria descriptiva precedente se usan en este documento como los términos de la descripción y no son de limitación, y no hay ninguna intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir los equivalentes de las características mostradas y descritas o sus partes, siendo reconocido que el alcance de la invención se define y se limita sólo según las reivindicaciones que siguen.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un método de formación de multipartículas que comprende proporcionar un fármaco capaz de existir en forma cristalina que incluye una especie volátil que tiene una presión de vapor de al menos 0,01 atmósferas (1,013 KPa) a una temperatura de operación T seguido por las etapas siguientes: (a) formar una mezcla fundida que comprende dicho fármaco y un vehículo a dicha temperatura T; (b) formar gotitas de dicha mezcla fundida; y (c) solidificar dichas gotitas en un medio de solidificación para formar multipartículas que comprenden dicho fármaco y dicho vehículo en el que dicha especie volátil se añade durante al menos una de las etapas (a), (b) y (c).
2. 2.- El método de la reivindicación 1, en el que dicha especie volátil se añade durante la etapa (a) a dicha mezcla fundida en una cantidad suficiente para mantener su actividad en dicha mezcla fundida igual o mayor que la actividad de dicha especie volátil en dicho fármaco en una forma cristalina.
3. 3.- El método de la reivindicación 1, en el que dicha especie volátil se añade durante la etapa (a) a una primera atmósfera en contacto con dicha mezcla fundida en una cantidad suficiente para mantener la actividad de dicha especie volátil en dicha primera atmósfera igual o mayor que la actividad de dicha especie volátil en dicho fármaco en una forma cristalina.
4. 4.- El método de la reivindicación 1, en el que dicha especie volátil se añade durante la etapa (b) a una segunda atmósfera en contacto con dichas gotitas en una cantidad suficiente para mantener la actividad de dicha especie volátil en dicha segunda atmósfera igual o mayor que la actividad de dicha especie volátil en dicho fármaco en una forma cristalina.
5. 5.- El método de la reivindicación 1, en el que dicha especie volátil se añade durante la etapa (c) a dicho medio de solidificación en una cantidad suficiente para mantener la actividad de dicha especie voláfil en dicho medio de solidificación igual o mayor que la actividad de dicha especie volátil en dicho fármaco en una forma cristalina.
6. 6.- El método de ia reivindicación 1, en el que dicha mezcla fundida de la etapa (a) comprende además un potenciador de disolución.
7. 7.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha especie volátil se añade en una cantidad suficiente para proporcionar un grado relativo de mejora de la cristalinidad de fármaco de al menos 1,1 en comparación con multipartículas preparadas por un método de control que comprende el método de la reivindicación 1, etapas de (a) a (c).
8. 8.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que al menos el 70% en peso de dicho fármaco en dichas multipartículas están en forma cristalina.
9. 9.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha forma cristalina es un hidrato.
10. 10.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha forma cristalina es un solvato.
11. 11.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha forma cristalina es una forma salina y dicha especie volátil es un contraión.
12. 12.- El método de la reivindicación 11 , en el que dicho contraión es un ion cloruro.
13. 13.- El método de la reivindicación 2, en el que dicha especie volátil se inyecta a una extrusora que contiene dicha mezcla fundida.
14. 14.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha especie volátil está en la forma de un vapor.
15. 15.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha especie volátil está en la forma de un líquido.
16. 16.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicho fármaco es azitromicina.
17. 17.- El método de la reivindicación 16, en el que dicha forma cristalina es dihidrato de azitromicina y dicha especie volátil es agua.