CZ301042B6 - Cástice jednotného tvaru a zpusob jejich prípravy pomocí krystalizace v pevném stavu - Google Patents

Cástice jednotného tvaru a zpusob jejich prípravy pomocí krystalizace v pevném stavu Download PDF

Info

Publication number
CZ301042B6
CZ301042B6 CZ20003047A CZ20003047A CZ301042B6 CZ 301042 B6 CZ301042 B6 CZ 301042B6 CZ 20003047 A CZ20003047 A CZ 20003047A CZ 20003047 A CZ20003047 A CZ 20003047A CZ 301042 B6 CZ301042 B6 CZ 301042B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
particles
organic compounds
microspheres
crystalline
allotropic
Prior art date
Application number
CZ20003047A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003047A3 (cs
Inventor
Claude Savoir@John
Angeles Uribe@Juan
Gyves@Aurelio De
Gomez@Abraham
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21853984&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301042(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of CZ20003047A3 publication Critical patent/CZ20003047A3/cs
Publication of CZ301042B6 publication Critical patent/CZ301042B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682Processes
    • A61K9/1688Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30Oestrogens
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2989Microcapsule with solid core [includes liposome]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

Cástice jednotného tvaru, které obsahují dve nebo více alotropních organických sloucenin, pricemž výhodne je alespon jednou z nich steroid nebo sterol, a každá z alotropních organických sloucenin vykazuje jednotný krystalický charakter a více než jednu krystalickou doménu. Zpusob provádení krystalizace v pevném stavu takové tvarované cástice, pri nemž se vytvorí smes dvou nebo více alotropních organických sloucenin, které jsou ve smesné krystalické, amorfní nebo kombinované krystalické a amorfní forme; smes se tvaruje do podoby cástic jednotného tvaru; cástice se vystaví pusobení atmosféry nasycené rozpouštedlem každé z alotropních organických sloucenin na dostatecnou dobu pro uskutecnení krystalizace cástic v pevném stavu; a tyto cástice se izolují.

Description

Částice jednotného tvaru a způsob jejich přípravy pomocí krystalizace v pevném stavu
Oblast techniky
Vynález se týká částic jednotného tvaru, které obsahují dvě nebo více alotropních organických sloučenin, a způsobu jejich přípravy pomocí krystalizace v pevném stavu.
io Dosavadní stav techniky
Je dobřeznámo, že mnohé látky mají sklon krystalovat různými způsoby, v závislosti na podmínkách, za kterých se krystalizace provádí. Rozdílné krystalické struktury vznikající krystalizací konkrétní látky se nazývají polymorťy nebo pseudopolymorfy. Je rovněž známo, že pokud jsou látky roztaveny a rychle ochlazeny pod jejich teplotu tání, (takzvaně melt-congealed; zmraženy z taveniny), potřebují atomy nebo molekuly tvořící většinu látek určitý čas, aby se uspořádaly tak, jak jeto nej přirozenější v podmínkách, do kterých jsou umístěny. V souladu s tím zůstávají v nestabilních amorfních nebo semiamorfhích stavech nebo se uspořádávají do metastabilních polymorfů.
Metastabilní polymorťy mohou být enantiotropní, což je vlastnost určitých látek, která znamená, že se mohou vyskytovat ve více než jedné krystalické formě (Giron, Thermal Analysis and Calorimetríc Method in the Characterization of Polymorphs and Solvates, Themochimica Acta, 248 (1995) 1-59; Parker, Díctionary of Scientific and Technical Terms, McGraw Hill, lne., 1984,
541; Hancock a kol., Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutieal
Systems, J. Pharm. Sci., svazek 86, č. 1, 1997, 1-12). Často existuje vztah mezi různými krystalickými formami nebo vzhledem enantiotropní látky, takže jedna forma je stabilní nad teplotou přechodu (transition-point temperature) a jiná je stabilní pod touto teplotou. V důsledku toho je vzhled krystalu dynamický a reverzibilní v závislosti na okolních podmínkách.
Metastabilní polymorfy se často v průběhu doby transformují na více stabilní struktury. Tento přirozený krystalizační proces se na zývá „stárnutí“ (zrání) a probíhá v průběhu doby bez lidského zásahu. Tento přirozený proces „stárnutí“ je často dlouhodobý a nepředvídatelný, a je tudíž nákladný a potenciálně nebezpečný, zejména při výrobě léčiv. Nepředvídatelnost je způsobena tím, že proces stárnutí do velké míry závisí na faktorech prostředí (Yu, „Inferring Thermodynamic Stability Relationship of Polymorphs from Melting Data“, J. Pharm. Sci., svazek 84, č, 8, 966-974(1995)).
Nicméně pro optimální a spolehlivou biologickou účinnost a biologickou dostupnost jsou obecně požadovány stabilní, krystalizované látky. Pokud se metastabilní Částice, například mikrosféry nebo pelety, umístí do vodného prostředí předtím, než dojde k plné krystalizací, může během hodin dojít k deformaci tvaru částice nebo dokonce k úplné destrukci částic.
Kromě toho rozdílné polymorťy konkrétní látky budou vykazovat rozdílné rychlosti rozpouštění, což má za následek nedostatek stability a ztrátu uniformity mezi různými dávkami stejného léčiva. Například Haleblian a kol. informují o rozdílech v rychlostech rozpouštění mezi polymorťy fluprednisolonu (Haleblian a kol., „Isolation and Characterization of Some Solid Phases of Fluorprednisoione“, J. Pharm. Sci., svazek 60, č. 10,1485-1488(1971)).
Pro farmaceutická použití je zejména důležité dosáhnout stabilní krystalizace, jelikož pro podání terapeutické sloučeniny je často nutné suspendování ve vodném roztoku vhodném pro injekci, avšak i v případě, že sloučenina není nejprve suspendovaná ve vodném prostředí, je po podání pacientovi podrobena působení biologických tekutin, které jsou na bázi vody. Totéž platí pro pelety a implantáty, které se umisťují do těla pomocí chirurgického zákroku nebo jiné procedury.
Pro zajištění fyzické integrity tvarovaných částic a stejnoměrného uvolňování účinné složky je nutné zajistit před podáním úplnou krystalizaci.
Někteří pracovníci se pokoušeli zlepšit stabilitu terapeutických sloučenin vyvoláním krystalizace.
Například Matsuda a kol. navrhuje modifikaci krystalických struktur pomocí metody teplotně kontrolovaného sušení disperze (Matsuda a kol., „Physicochemical Characterization of SprayedDried Phenylbutazone Polymorphs“, J. Pharm. Sci., svazek 73, č. 2, 73-179 (1984)).
Nicméně jelikož rozpouštění pevné látky rovněž závisí na povrchové erozi, je nutné kromě rozio pustnosti brát v úvahu také tvar a velikost terapeutických částic (Carstensen, „Pharmaceutical
Principles of Solids and Solid Dosage Forms“, Wiley Interscience, 63-65, (1977)). Tak pokud je farmaceutická sloučenina podána, jako pevná látka nebo suspenze, stává se zachování konkrétního tvaru a velikosti důležitým faktorem pro zajištění kontroly a reprodukovatelnosti biologické dostupnosti a biodynamiky.
S přihlédnutím k tomu, co bylo uvedeno výše, navrhli Kawashima a kol. způsob sférické krystalizace Tranilastu za použití dvou vzájemně nerozpustných rozpouštědel a konverzi výsledných polymorfů působením tepla (Rawashima a kol., „Characterization of Polymorphs of Tranilast Anhydrate and Tranilast Monohydrate When Crystallized by Two Solvent Change Spherical
Crystallization Techniques“ v J. Pharm. Sci., svazek 80, č. 5,472-477 (1981)).
Bylo rovněž uváděné, že přirozený proces stárnutí lze urychlit zahříváním (Ibrahim a kol., „Polymorphism of Phenylbutazone: Properties and Compressional Behaviour of Crystals“ v J. Pharm. Sci., svazek 66, Č. 5, 669-673 (1977); Hancock a kol., „Characteristics and Signifi25 cance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems“, J. Pharm. Sci., svazek 86, č. 1, 1-12 (1997)). V některých případech je však potřebné teplo takové, že je ohrožena integrita nebo tvar látky. V některých případech, kdy bylo použito teplo bylo obtížné nebo dokonce nemožné dosáhnout reprodukovatelnosti výsledků, stability a tím kontroly velikosti krystalů v částicích.
jo Kromě toho v některých případech je nejstabilnějším polymorfem konkrétní látky hydrát, v důsledku čehož je nemožné získat požadovaný polymorf pomocí tepla kvůli vyvolané dehydrataci. Zahřívání je navíc zřídka vhodné pro stabilní krystalizaci v případě směsí. Zahřívání jako způsob získání stabilních polymorfů, ačkoli je lepší než proces stárnutí, má tak podstatná omezení.
Další pracovníci zkoumali použití par rozpouštědla pro vyvolání krystalizace polymemích látek. Tyto snahy zahrnují předpokládanou krystalizaci a změnu mechanických vlastnosti polymemích sloučenin, jak je popsáno v patentu USA 4 897 307. (Viz rovněž Miiller, A.J. a kol. „Melting behaviou, mechanical properties and fracture of crystallized póly car bonates“ v Latinoameričana de Metalurgie y Materiales, 5 (2), 130-141 (1985); a Tang, F. a kol., „Effect of Solvent Vapor on Optical Properites of Prlsub 4VOPe in po lymethyl meth aery I ates“ v Journal of Applied Physics, 78(10),5884-7(1995)).
Tang a kol. použili páry organického rozpouštědla ke transformaci polymemí základní hmoty, barviva Pr4VOPc (vanadyl-ftalocyanin se 4 propylovými substituenty), ze sklovité fáze I do krystalizované fáze II. Miiller a Paredes popisují krystalizaci polykarbonátových polymerů pomocí začlenění rozpouštědel nebo plastifikátorů do amorfního stavu. Není známo, že by takový postup byl použit pro vytvoření stabilních krystalů v případě roztavených a pod teplotu tání rychle ochlazených (melt-congealed, zmražených z taveniny) organických sloučenin a směsí.
EP 508 969 popisuje způsob provádění krystalizace pevných částic, při němž částice jsou látky rozpustné ve vodě a obsahují pouze jedinou alotropní organickou sloučeninu.
o
CZ JU1W42 B6
EP 364 944 se týká špatně rozpustných léčiv vnesených do částice zesítěného polymeru, který ve vodě bobtná, je však ve vodě nerozpustný, přičemž takto získaný produkt vykazuje významně vyšší rychlost rozpouštění léčiva než Čisté léčivo.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje reprodukovatelné, stabilní částice krystalických organických sloučenin, konkrétně částice jednotného tvaru, které obsahují dvě nebo více alotropních organických sloučenin io a každá z alotropních organických sloučenin vykazuje jednotný krystalický charakter a více než jednu krystalickou doménu. Částice podle vynálezu si zachovávají stálý tvar a velikost během dlouhotrvajícího skladování, jako je skladování ve vodných suspenzích. Tyto stabilní částice lze vyrobit v jednotné velikosti a tvaru a zachovávají si uvedenou velikost a tvar i přes dlouhodobé skladování a jsou tedy zejména výhodné ve farmaceutických formulacích. Vynález dále popisuje is způsob získání takových reprodukovateIných částic, při němž 1) se vytvoří směs, která sestává ze dvou nebo více alotropních organických sloučenin, které jsou ve směsné krystalické, amorfní nebo kombinované krystalické a amorfní formě; 2) směs se tvaruje do podoby částic jednotného tvaru; 3) částice se vystaví působení atmosféry nasycené rozpouštědlem každé z alotropních organických sloučenin na dostatečnou dobu pro uskutečnění krystalizace částic v pevném stavu; a
4) tyto částice se izolují.
Uvedená rozpouštědla zahrnují jednu nebo více kapalin, ve kterých je rozpustná alespoň jedna nebo více uvedených organických sloučenin,
Způsob podle vynálezu má několik výhod. Je aplikovatelný v případě látek, u kterých je nejstabilnčjším polymorfem hydrát, jelikož neodvádí molekuly vody, a tím umožňuje začlenění molekul vody do krystalové sítě v průběhu jejího vytváření. Je rovněž aplikovatelný v případě termolabilních látek, jelikož se nepoužívají vysoké teploty. Dále způsob podle vynálezu umožňuje vytvoření stabilní struktury zahrnující směsi látek, čehož nelze, s výjimkou prostředků na bázi eutektické směsi, dosáhnout působením tepla.
Způsob podle vynálezu lze provádět za použití libovolného uzavřeného prostoru (komory), kde lze řídit objem, teplotu a složení a tlak atmosféry. Tato komora, ve které se provádí způsob podle vynálezu, musí být schopná obsahovat atmosféru nasycenou parami požadovaného rozpouštědla.
Bodu nasycení se dosáhne když páry vyplní komoru, aniž by docházelo ke kondenzaci na povrchu komory nebo na částicích.
Výhodně jsou částice vytvarovány do formy tvarovaných částic, jako do formy míkrosfér, pelet nebo implantátů. Zejména výhodné jsou částice vytvořené tak, že mají jednotnou a reprodukova40 telnou povrchovou plochu. Toho lze dosáhnout zmražením z taveniny (melt-congealing). Dále jsou tvarované částice výhodně vytvořeny tak, že mají jednotnou velikost nebo rozmezí velikostí. K tomu lze použít způsoby popsané v patentech USA 5 633 014, 5 643 604 a 5 360 616. Alternativně lze využít jakýkoli vhodný způsob, který má za výsledek metastabilní krystalickou konglomeraci. Směs může být eutektická nebo ne-eutektická.
Částice se umístí do komory nebo jiné vhodné nádoby za použití jakéhokoli vhodného zařízení tak, že jsou vystaveny působení par rozpouštědla, ale nejsou ponořeny v kapalném rozpouštědle nebo jinak v kontaktu s kapalným rozpouštědlem. Částice jsou v komoře umístěny na stálém místě nebo se v ní mohou pohybovat,
Doba nutná pro provedení krystalizace pří práci způsobem podle vynálezu se bude měnit v závislosti na různých fyzikálně-chemických vlastnostech, v souladu se známými principy. Například optimální doba vystavení působení par se bude měnit v závislosti na tvaru a velikosti částice, chemickém složení částice, formě pevného stavu částice (například amorfní či metasta55 bilní krystalická forma), typu a koncentraci použitého rozpouštědla a teplotě, při které se způsob
-3CZ 301042 B6 provádí. Obecně se tato doba pohybuje v rozmezí od několika sekund do 48 hodin, nebo výhodněji od 1 do 36 hodin. Nezdá se, že by předchozí částečná krystalizace částic nějak ovlivňovala tato časová rozmezí. Optimalizace doby vystavení působení par závisí na použitém rozpouštědlovem systému, organické sloučenině, která má být krystalována (nebo organických sloučeninách, které mají byl krystalovány) a dalších okolnostech a spadá do běžných schopností odborníka v oboru. Jak je doloženo níže, obvykle je účinná doba vystavení působení par 24 hodin.
Jednou z výhod vynálezu je, že je využitelný v případě termolabilních látek, jelikož je možné se vyhnout vysokým teplotám. Použitelné teplotní rozmezí je tedy široce definováno a závisí na i o konkrétní použité sloučenině. Obecně je teplota atmosféry nasycené parami rozpouštědla taková, že stačí pro vypařování rozpouštědla, aleje pod teplotou tání částic.
Rozpouštědlem nebo rozpouštědly použitými ve způsobu podle vynálezu může být libovolné činidlo klasifikované jako rozpouštědlo pro organickou sloučeninu nebo sloučeniny, podrobovali né způsobu podle vynálezu. Jak je odborníkovi v oboru zřejmé, výběr rozpouštědla bude záviset na sloučenině nebo sloučeninách, které mají být stabilizovány. Jako příklady rozpouštědel lze uvést běžná laboratorní kapalná rozpouštědla, jako je voda, alkany, alkeny, alkoholy, ketony, aldehydy, ethery, estery, různé kyseliny včetně minerálních kyselin, karboxylových kyselin a podobně, báze, a jejich směsi. Jako příklady konkrétních rozpouštědel lze uvést methanol, etha20 nol, propanol, aceton, kyselinu octovou, kyselinu chlorovodíkovou, tetrahydrofuran, ether a směsi etherů, pentan, hexan, heptan, oktan, toluen, xylen a benzen. Zejména vhodnou složkou směsi rozpouštědlo/kapalina podle vynálezu je voda, zejména pokud je nej stabilnějším polymorfem látky podrobované způsobu podle vynálezu hydrát. Obecně jsou rozpouštědla vhodná pro běžnou rekrystalizací z kapaliny pro sloučeninu, která je předmětem zájmu, vhodná jako rozpouštědla ve způsobu podle vynálezu,
Mezi sloučeniny v částicích podle vynálezu patří libovolné organické sloučeniny, které jsou schopné při standardní teplotě a tlaku existovat jako krystalická pevná látka. Výhodné provedení vynálezu je takové, kde částice obsahují dvě nebo více organických sloučenin schopných vytvá30 řet stabilní krystalickou pevnou látku. Výhodně je touto stabilní krystalickou pevnou látkou mřížka samostatných organických molekul, tedy nepolymemí látka.
Výhodné jsou rovněž organické sloučeniny, které vykazují nějakou farmakologickou nebo terapeutickou účinnost. Ještě výhodnější jsou farmakologícké sloučeniny citlivé na vytváření poly35 morfů. Výhodná provedení dále zahrnují částice obsahující steroid nebo sterol, jako je estrogen, 17β—estradiol, testosteron, progesteron, cholesterol nebo jejich směsi. Mezi tyto směsí mohou rovněž patřit směsi oxatomid/cholesterol, nifedipín/cholesterol, astemizol/cholesterol, které mají nesteroidní složky. Vynález rovněž zahrnuje částice jednotného tvaru z jiných organických sloučenin, například ctsapridu či oxatomidu.
Jelikož způsob podle vynálezu má za následek podstatnou stabilizaci Částic amorfních nebo metastabilních krystalických organických sloučenin, lze částice podle vynálezu skladovat v kapalné suspenzi, jako ve vodném prostředí, nebo přímo podávat pacientovi. Jelikož vynález popisuje stabilní formy existujících farmakologických činidel, je odborníkovi jasné, že Částice podle vynálezu lze použít v souladu s běžnou praxí u analogických formulací, například lze parenterálně aplikovat mikrosféry, aplikovat farmakologická činidla prostřednictvím implantátů atd.
Podrobný popis vynálezu
Všechny publikace a patentové přihlášky, na které jsou zde uváděny odkazy, jsou do tohoto textu těmito odkazy zahrnuty. Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké termíny, jak jsou zde používány, mají takový význam jaký jim běžně přikládá odborník v oboru, kterého se vynález týká. Při uvedení vynálezu do praxe nebo jeho testování lze použít libovolné způsoby a
-A _
CL JU1U4Z tít) materiály, které jsou podobné nebo ekvivalentní těm, které jsou zde popsány, zde jsou však popsány výhodné způsoby a materiály.
Vynález poskytuje stabilní tvarované částice dvou nebo více alotropních molekulárních organic5 kých sloučenin. Alotropními organickými sloučeninami jsou takové sloučeniny, které jsou schopné vyskytovat se ve dvou nebo více vzájemně odlišných fyzikálních formách (například vyskytovat se v rozdílných krystalických formách nebo v amorfní versus krystalické formě). Takové alotropní látky jsou rovněž označovány jako polymorfy nebo polymorfní látky.
Tvarované částice podle vynálezu popřípadě dále obsahují farmaceuticky přijatelné nosné a pomocné látky (excipienty), stabilizátory a pufry, jak jsou běžně známé odborníkovi ve farmaceutickém oboru.
Tyto stabilní tvarované částice vykazují výhodnou kombinaci fyzikálně-chemických vlastností, is Zaprvé se tyto částice tvarují do požadovaných tvarů tak, že výsledkem nemusí být nejstabilnější krystalická forma organické sloučeniny, která částice tvoří. Částice se poté podrobí procesu krystalizace v pevném stavu, v jehož důsledku organická sloučenina přejde do nejstabilnější krystalické struktury, a usnadňuje zachování velikosti a tvaru původních částic. Výsledným produkterm je konkrétně tvarovaná částice obsahující dvě nebo více molekulárních organických sloučenin, z nichž každá má jednotný krystalický charakter a vykazuje vysoký stupeň stability při skladování.
Kombinace jednotnosti (uniformity) velikosti a tvaru částic a jednotnosti a stability krystalické struktury organické sloučeniny, která tvoří částice, má za následek obzvláštní předvídáteInost a stálou biologickou dostupnost a související biodynamiku.
Konkrétněji se Částice předem vyrobí v požadované formě, například jako mikrosféry konkrétní velikosti a tvaru. Tyto částice se poté podrobí procesu krystalizace v pevném stavu, který stabilizuje sloučeniny v částicích bez ztráty předem vyrobené velikosti a tvaru. Výsledné částice vyka30 zují větší jednotnost velikosti a tvaru, jednotnější a více předvídatelné profily rozpustnosti a větší stabilitu při skladování v různých formách, například při skladování v kapalných suspenzích například ve vodném prostředí nebo jiné skladovací kapalině, jako lyofilizované pevné látky nebo samotné jako prášek nebo suchá pevná látka. Stabilitou při skladování jako takovou se míní, že částice vykazují zlepšenou skladovatelnost bez ztráty požadované jednotné velikosti a tvaru částic. To znamená, že pokud je požadovaným tvarem částice mikrosféra, zachovávají si částice sférický tvar konstantní velikosti po doby skladování přesahující několik let.
Termín „stabilní při skladování“, jak je zde používán, označuje zachování původní velikosti a tvaru částice, jakož i farmakologické účinnosti účinné složky, po dobu alespoň jednoho měsíce.
Částice se připravují způsobem krystalizace tvarovaných částic bez rozpouštění částice a tím průvodní ztráty požadovaného tvaru. Tento způsob krystalizace se provádí vystavením uvedených částic působení kontrolované atmosféry nasycené parami rozpouštědla nebo rozpouštědel. Tato atmosféra je popřípadě modifikována z dalších hledisek, například pokud jde o tlak, teplotu, inertní plyny atd. Výhodně je tato kontrolovaná atmosféra nasycená parou rozpouštědla, ale ne do takové míry, aby docházelo ke kondenzaci tohoto rozpouštědla.
Konkrétněji způsob zahrnuje provedení krystalizace dvou nebo více amorfních nebo metastabilních organických sloučenin ve tvarované částici bez změny rozměrů (například velikosti a tvaru) této částice, při níž se tvarovaná částice vystaví působení atmosféry nasycené parami kapalín(y), která(é) je(jsou) rozpouštědlem pro uvedené organické sloučeniny, a tato tvarovaná částice, ve které jsou uvedené organické sloučeniny v jednotné krystalické struktuře s více než jednou krystalickou doménou, se izoluje.
-5CZ 301042 B6
Jinak řečeno, tento způsob zahrnuje provádění krystalizace v pevném stavu dvou nebo více molekulárních organických sloučenin v částici dané velikosti a tvaru, při níž se částice vystaví působení atmosféry nasycené rozpouštědlem pro uvedené organické sloučeniny a tato tvarovaná částice se izoluje, přičemž organické sloučeniny v izolované částici jsou v jednotné krystalické struktuře a uvedená izolovaná částice si zachovává uvedenou velikost a tvar. Rozumí se, že zachování velikosti a tvaru částice zahrnuje drobné variace v rozměrech částice, například ne více než asi 15 % a výhodně ne více než asi 10 %.
Vynález umožňuje vyrobit částice požadovaných rozměrů bez ohledu na výslednou alotropní io formu organických sloučenin. Poté co je částice zpracována do požadovaného tvaru a velikosti, lze provést krystalizaci v pevném stavu pro vykrystalování organických sloučenin do pevného stavu stabilního pří skladování, s jednotnou krystalickou strukturou. Kromě toho lze krystalizaci v pevném stavu podle vynálezu provádět na částicích obsahujících více než jednu alotropní organickou sloučeninu.
Výhodně je tvarovanou Částicí mikrosféra, a v důsledku způsobu podle vynálezu jsou organické sloučeniny v mikrosféře uspořádány do jediné, homogenní krystalické formy, bez jakéhokoli zhoršení velikosti nebo tvaru mikrosféry.
Pro účely tohoto vynálezu označuje termín „krystalizace“ proces, kterým je získán nejstabilnější polymorf konkrétní látky. Rekiystalizace označuje proces podobný krystalizaci, s tím rozdílem, že organická sloučenina částice, místo toho aby byla amorfní, byla na počátku pouze částečně krystalická, byla ve směsné krystalické formě nebo byla krystalická, ale v méně stabilní krystalické formě. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje termín „krystalizace“ i rekrystalizací.
Termín „krystalizace v pevném stavu“ označuje proces krystalizace, který se provádí bez makroskopického rozpuštění sloučeniny, která je krystalována. Krystalizace v pevném stavu, jak je zde tento termín používán, zahrnuje porce krystalizace, pri kterém je organická sloučenina v tvarované částici krystalována nebo rekrystalována vystavením působení par rozpouštědla bez ztráty
3o nebo změny tvaru nebo velikosti částice. Odborníkovi je zřejmé, že ačkoli při takové krystalizaci dochází k malým intermolekulámím změnám (například vytvoření nebo přeskupení struktury krystalové mřížky), nejsou znatelně měněny mikroskopické nebo/a makroskopické rozměry částice.
Termín „nasycený“, používaný v souvislosti s atmosférou, ve které je prováděna krystalizace, znamená, že atmosféra v komoře nebo jiné nádobě použité k uzavření par rozpouštědla obsahuje maximální množství tohoto rozpouštědla ve fázi páry, aniž by docházelo k viditelné kondenzaci na površích v komoře. Kondenzace nezahrnuje mikroskopickou kondenzaci na povrchu částic, která neovlivňuje jejich tvar.
Termín „rozpouštědlo“ označuje látku, která je kapalná za standardní teploty a tlaku a která je schopná rozpouštět znatelné množství dané pevné látky, kterou je konkrétní organická sloučenina. Stupeň rozpustnosti pevných látek se pohybuje od 0 do 100% (viz například „Solubility Parameters of Organic Compounds“, CRC Handbook of Chemistry and Physics, 62. vydání, IT45 699, CRC Press; N. Irving Sax a Richard J. Lewis, Sr., Hawleys Condensed Chemical
Dictionary, 11. vydání, 1079 (1987)). Pro účely vynálezu bude kapalina považována za rozpouštědlo pro konkrétní pevnou látku, pokud je tato pevná látka v této kapalině rozpustná alespoň z 10%.
Termín „částice“ označuje diskrétní (samostatnou) skupinu množiny molekul dvou nebo více organických sloučenin. Jak je zde tento termín používán, může být částice uspořádanou skupinou molekul (například krystalickou) nebo neuspořádanou skupinou molekul (například amorfní), nebo jejich libovolnou kombinací. Tento termín zahrnuje, mimo jiné, mikroskopické jakož i makroskopické částice, jako jsou prášky, mikrosféry, pelety, implantáty a podobně.
CZ JU1U4Z HO
Výhodně jsou částice tvořeny mikrosférami. Velikost výhodných mikrosfér podle vynálezu se pohybuje od 1 pm do 1 mra, výhodněji od 1 do 500 pm a nej výhodněj i v rozmezí od 1 do
100 pm, zejména pro použití v humánní medicíně. Pokud jsou částice ve formě pelet, jsou tyto částice obvykle, ale nikoli bezpodmínečně, válcovité s délkou 1000 až 5000 pm a průměrem 500 až 1000 pm. Tyto částice mohou být důležité pro veterinární použití a nejsou injikovány, nýbrž umísťvány pod kůži.
Velikost a tvar částice bude záviset na zamýšleném použití a organických sloučeninách, které částici tvoří. Například velikost mikrosféry se volí z hlediska praktických důvodů, tj. tak, aby io byla velikost vhodná pro podání za použití subkutánní jehly nebo pro zajištění požadované rychlosti rozpouštění.
Termín „molekulární organická sloučenina“ označuje organickou sloučeninu existující jako stabilní samostatné molekuly (tj. nepolymemí sloučeninu), která je při smíchání s množinou stej15 ných molekul schopná tvořit jednu nebo více uspořádaných krystalických struktur. Termín „molekulární organická sloučenina“ je tedy používán pro odlišení od polymerních látek.
Termín „metastabilní“ označuje pseudorovnovážný stav pevné látky, ve kterém je obsah volné energie vyšší než jaký je obsažen v rovnovážném stavu. Pro konkrétní účely tohoto vynálezu má „stabilní“ látka nebo částice krystalickou strukturu, jejíž tvar zůstává nezměněn v podmínkách standardního prostředí, například ve vzduchu s proměnlivými hladinami vlhkostí, po delší dobu. Nicméně rozumí se, že „stabilní“ neznamená nekonečnou stabilitu, ale označuje dostatečnou stabilitu, takže částice zůstávají dostatečně stabilní pro zachování jejich krystalických vlastností během skladování a do jejich aplikace a použití a kromě toho, poté co jsou podány pacientovi, až do jejich úplného rozpuštění.
Vynález se rovněž týká stabilních mikrosfér získaných za použití způsobu podle vynálezu. Tyto mikrosféry výhodně obsahují sloučeniny, které mají farmaceutické využití. Mikrosféry a pelety podle vynálezu lze použít v humánní, jakož i ve veterinární terapii.
V současné době například existuje potřeba prostředků, které by zajišťovaly trvalé uvolňování steroidních růstových promotorů u zemědělských produkčních zvířat, pro urychlení růstu těchto zvířat. Množství růstového hormonu podávaného zvířeti bude záviset na konkrétním druhu zvířete, hormonu, délce ošetřování, věku zvířete a požadovaném urychlení růstu. Další faktory, které je třeba brát v úvahu při použití hormonálních prostředků při ošetření zvířat jsou rozebrány v patentu US 5 643 595. Částice podle vynálezu mohou být zejména konfigurovány pro optimální podání injekcí měněním velikosti částic.
Jak je rozebráno výše, mikrosféry podle vynálezu jsou stabilní ve vodných kapalinách a jsou tudíž vhodné pro parenterální injekci. Mezi způsoby podání patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, intravenózní (IV), intraarteriální (IA), intramuskoluámí (IM), intradermální, subkutánní, intraartikulámí, cerebrospinální, epidurální, intraperitoneální podání apod. Kromě toho lze částice podle vynálezu podávat orální cestou, buď jako vodnou suspenzi nebo jako lyofilizovaný produkt. Jsou možné rovněž jiné způsoby podání, včetně místní (topické) aplikace, aplikace do oka, nebo inhalace ve formě kapiček nebo mlhy.
Lékovou formou podle vynálezu může být mikrosférový prášek v ampulích, ze kterého lze snadno připravit suspenze, nebo suspenze připravená pro okamžité použití, zabalená v injikovatelných ampulích nebo přímo v injekčních stříkačkách, připravená pro podání v humánní nebo veterinární so medicíně. Suspendujícím médiem může být voda, solný roztok či olej, a může obsahovat pufry, povrchově aktivní činidla či konzervační přísady, běžně používané odborníkem v oboru farmakotechniky pro přípravu injikovatelných formulací, nebo libovolnou jinou látku nebo kombinaci, která neohrožuje fyzikální a chemickou integritu látek v suspenzi a je vhodná pro organismus, kterému bude aplikována. Pokud je žádoucí vyhnout se náhlému počátečnímu zvýšení hladiny účinné složky ve vnitřním prostředí ošetřovaného organismu, je výhodné použít v případě sus-7CZ 301042 B6 penzí pro okamžité použití kapalné nosiče, ve kterých jsou uvedené účinné složky prakticky nerozpustné. V případě účinných látek, která jsou částečně rozpustné v teplém kapalném nosiči, ale nerozpustné při nízké teplotě, je z farmakologického hlediska výhodné vyhnout se vytváření sraženin (nazývanému „spékání“) tak, že se připraví formulace ve formě obsahující odděleně mikrosférový prášek a kapalný vektor, kteréžto složky se smíchají až v době injekce.
Při veterinárním použití, kdy může být trvání požadovaného účinku velmi dlouhé (například laktační perioda dospělé samice), je možné použít částice o průměru několik set mikrometrů. Pokud je žádoucí z důvodu pohodlí pacienta omezit průměr jehel injekčních stříkaček, měl by být průio měr mikrosfér omezen na nejvýše 300 μηι a výhodněji na nejvýše lOOpm. Naproti tomu pro velmi krátké trvání účinku (například cirkadiální) může být průměr mikrosféry snížen na 5 pm.
Pro většinu použití v humánní medicíně (doba trvání účinku účinné složky je mezi cirkadiánním cyklem a menstruačním cyklem) je výhodné použít mikrosféry, jejichž průměr je mezi 5 a i? 100 pm, v závislosti na kombinacích účinné látky/nosné látky.
Oddělování mikrosfér podle jejich průměru se může provádět během výroby za použití známých postupů: například pomocí cyklonových separátorů, proséváním za použití podtlaku vytvářeného sáním vzduchu nebo proséváním ve vodném prostředí. V praxi je dostačující pokud více než
70 % mikrosfér má průměr v rozmezí mezi 70 % a 130 % požadovaného průměru. Pokud je to nutné, může se dosáhnout ideální křivky rozpouštění, která závisí na zamýšleném použití, smícháním dávek s vhodnými různými průměry. Kromě toho, částice, které nevyhovují požadavkům, mohou být recyklovány.
Mechanismus, kterým krystalují látky v pevném stavu za přítomnosti par obsahujících alespoň jedno rozpouštědlo, nebyl dosud objasněn. Tento krystalizační proces může dobře vyhovovat, pokud jde o účinky rozpouštědel, tradičním principům, které platí v oboru nasycených roztoků a v oboru molekulární mobility. Je možné, že dochází k určitým rotačním nebo přemisťovacím (transferenčním) pohybům molekul, které, jak se zdá, závisí na konkrétním typu použitého roz30 pouštědla a teplotě vypařování (Hancock a kol., „Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems“, J. Pharm. Sci., svazek 86, č. 1, 1-12 (1997)). Je nicméně jasné, že teploty, při kterých dochází ke krystalizaci, jsou výrazně pod teplotami skelného přechodu a odpovídají ve skutečnosti pouze teplotám, které jsou nutné pro dosažení odpovídajícího tlaku par rozpouštědla.
Aniž by byl vynález vázán jakoukoli teorií, předpokládá se, že u molekul par rozpouštědla nebo rozpouštědel dochází k mikrokondenzacím a drobným akumulacím rozpouštědla na povrchu částic, které jsou krystalovány, čímž je dodána dostatečná energie povrchovým molekulám pevných částic, aby vytvořily uspořádané struktury (například krystalové domény).
Na stejném principu se molekuly vody, pokud jsou přítomné v páře, stávají dostupnými pro tvorbu hydrátů, pokud jsou nutné pro stabilní polymorfy.
Jakmile na povrchu začne proces uspořádávání nebo/a absorbce vody, je možné, že se proces krystalizace postupně šíří dovnitř částice, bez nutnosti kontaktu s rozpouštědlem nebo rozpuštění v rozpouštědle.
Pokud je tato teorie správná, jsou dva fakty, které zřejmě dosvědčují, že tyto mikrokondenzace nebo molekulární aglomerace jsou extrémně malé. Za prvé, pokud by docházelo k dostatečné kondenzaci rozpouštědla na povrchu částice, rozpouštědlo by ji alespoň částečně rozpouštělo a modifikovalo její tvar. Aby nedocházelo k takovému částečnému rozpouštění, musí být množství rozpouštědla deponovaná parami extrémně malá. Za druhé, během vystavení působení par rozpouštědla přicházejí částice, v důsledku jejich malé velikosti a velkého množství, nevyhnutelně do vzájemného kontaktu. Pokud by docházelo k jakémukoli rozpouštění povrchu Částic, ke kte55 rému by docházelo pokud by deponovaná množství par nebyla velmi malá, měly by částice tenc
CZ 3UIU42 Bť>
denci přilepovat se k sobě navzájem a tvořit hrudky nebo aglomeráty. Za podmínek, které jsou zde popsány, k tomu nedochází.
Následující příklady ilustrují, jak je směs látek transformována z metastabilních struktur do více stabilních krystalických struktur pomocí způsobu podle vynálezu. Příklady týkající se částic obsahujících pouze jednu sloučeninu, tj. příklady 1-6, jsou uvedeny pouze pro ‘lustraci a netvoří součást předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Mikrosféry 17p-estradiolu
17β—estradioi (stejně jako další účinné látky) se roztaví a rozpráší sprejovacím zařízením na kapičky a poté se zmrazí na mikrosféry, které mají být suspendovány ve vodném prostředí pro injekce s prodlouženým uvolňováním účinné látky.
Mikrosféry 17(3-estradiolu získané po zmražení rozprášených kapiček této látky na -50 °C vykazují vysoký podíl amorfní hmoty.
Dostatečné zahřátí těchto míkrosfér umožní, že amorfní hmota krystaluje na bezvodý polymorf.
Nicméně, přestože jsou tyto mikrosféry plně vykrystalované, zůstávají stabilní při teplotě místnosti, ale nestabilní, jestliže se umístí do vody, v důsledku toho, že stabilním polymorfem je hemihydrát (Salole, The Physicochemical Properties of Estradiol, J. Pharm-Biomed-Anal., 1987: 5 (7), 635-648; Jeslev a kol., Organic Phase Analysis, II. Two unexpected cases of pseudopolymorphísm, Arch Pharm. Chemi. Sci. Ed., 1981, 9, 123-130). Ve vodných roztocích se tedy tato látka samovolně mění na výše zmíněný stabilnější polymorf a během toho se restrukturalizuje její krystalické uspořádání do tvarů jiných než mikrosféry.
Když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 24 hodin při teplotě 20 až 25 °C působení par 13,5 ml směsi ethanolu a vody v poměru 50:50, uchovávané v porézním celulózovém materiálu, krystalují původně amorfní mikrosféry přímo v přítomnosti par na stabilní hemihydrátový polymorf ajsou poté stabilní při umístění do vody.
Pro zhodnocení stability vykrystalovaných mikrosfér 17^-estradiolu se tyto mikrosféry umístí do vodného roztoku o teplotě 40 °C a pozorují se optickým mikroskopem po 274 dnech. Stabilitu mikrosfér obsahujících hemihydrátovou formu ve vodě lze tedy ověřit pomocí optické mikroskopie.
Zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %.
Příklad 2
Mikrosféry testosteronu
Řada autorů uváděla, že testosteron má několik polymorfů, z nichž dvě hydratované formy jsou stabilní ve vodě (Frokjaer a kol., Application of Differential Scanning Calorimetry to the Determination of the Solubility of a Metastable Drug, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 2, 1974, 50-59; Frokjaer a kol., Dissolution Behavior Involving Simultaneous Phase Changes of Metastable Drugs, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 2, 1974, 79-54; Thakkar a kol., Micellar Solubilization of
-9CZ 301042 B6
Testosterone III. Dissolution Behaviour of Testosterone in Aqueous Solutions of Selected
Surfactants, J. Pharm. Sci., svazek 58, č. 1, 68-71).
Mikrosféry testosteronu, okamžitě po jejích vytvoření stejným postupem zmražení rozprášené taveniny jako v případě 17p-estradiolu v příkladu 1, vykazují stejně vysoký obsah amorfní hmoty. Zahříváním mikrosfér po dobu 23 hodin na teplotu 117°C dojde k jejich krystalizaci na bezvodý polymorf, podobný tomu, který se nachází v komerční surovině. Nicméně když se tyto mikrosféry umístí do vody, bezvodý polymorf se samovolně mění na hydratovanou strukturu, přičemž tato přeměna způsobuje, že mikrosféry ztratí svůj tvar.
Naproti tomu, když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 24 hodin pří teplotě 20 až 25 °C působeni par 40 ml směsi acetonu a vody v poměru 80:20, uchovávané v porézním celulózovém materiálu, krystalují původně amorfní mikrosféry přímo v přítomnosti par na stabilní hydrátový polymorf zmíněný výše. Tyto krystalické částice vykazují po umístění ve vodě stabilitu při skladování.
Pro zhodnocení stability těchto mikrosfér testosteronu se mikrosféry umístí do vodného roztoku o teplotě 40 °C a pozorují se optickým mikroskopem po 54 dnech. Pro srovnání se nevykrystalované mikrosféry testosteronu (pouze zmražené z taveniny) rovněž umístí do vodného roztoku a pozorují po 40 dnech. Ze srovnání fotografií z optického mikroskopuje zřejmá stabilita mikrosfér obsahujících hydrátový polymorf ve vodě, ve srovnání s ne vy krystalovaným i mikrosférami. Zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %.
Příklad 3
Mikrosféry progesteronu
Mikrosféry progesteronu, okamžitě po jejich vytvoření stejným postupem zmražení rozprášené taveniny jako v případě předchozích látek v příkladu 1 a 2, vykazují určitou krystalizaci na polymorfy I a II. LI progesteronu nebyly popsány žádné hydrátové polymorfy.
Nicméně když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na
4 hodiny při teplotě 20 až 25 °C působení par 13,5 ml směsi ethanolu a vody v poměru 50:50, uchovávané v porézním celulózovém materiálu, krystalují původně amorfní mikrosféry přímo v přítomnosti par na stabilní polymorf I a jsou poté stabilní při umístění do vody.
Pro zhodnocení stability těchto mikrosfér progesteronu se mikrosféry umístí do vodného roztoku o teplotě 40 °C a pozorují se optickým mikroskopem po 187 dnech.
Je třeba poznamenat, že v případě progesteronu vyvolává použití par rozpouštědla rovněž přeměnu polymorfu II, přítomného ve směsi struktur vzniklé po zmražení rozprášené taveniny, na polymorf I, jak se pozoruje pomocí DSC (diferenční skanovací kalorimetrie).
Kromě toho, v případě progesteronu se vystavení parám rozpouštědla úspěšně dosáhne rovněž v pohyblivém systému. Mikrosféry se přitom umístí do hermeticky uzavřené krystalizační komory o objemu 1,6 litru, otáčející se rychlostí 5 otáček za minutu, a uvedou se do styku s parami ethanolu na 24 hodin.
V obou experimentech zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %.
in
Příklad 4
Mikrosféry astemizolu
Pro prokázání, že způsob podle vynálezu 1 ze úspěšně použít k vytvoření stabilních krystalů i jiných organických sloučenin než steroidů a sterolů, podrobí se působení par rozpouštědla mikrosféry astemizolu.
Mikrosféry astemizolu, okamžitě po jejich vytvoření stejným postupem zmražení rozprášené io taveniny jako v případě předchozích látek v příkladech 1 až 3, rovněž vykazují vysoký obsah amorfní složky.
Nicméně když se 100 mg těchto mikrosfér umístí do nádoby o objemu přibližně 0,5 litru a vystaví se na 24 hodin při teplotě 30 °C působení par 0,5 ml ethylacetátu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, krystalují původně amorfní mikrosféry přímo v přítomnosti par na stabilní polymorf. Podobných výsledků se dosáhne v jiném experimentu za použití acetonu.
Pro zhodnocení stability těchto mikrosfér astemizolu se mikrosféry umístí do vodného roztoku o teplotě 40 °C a pozorují se optickým mikroskopem po 76 dnech.
Příklad 5
Pelety astemizolu
V případě pelet astemizolu, okamžitě po zmražení roztavené suroviny na teplotu -50 °C vykazují pelety vysoký obsah amorfního materiálu.
Nicméně když se 150 mg těchto pelet astemizolu umístí do nádoby o objemu přibližně 0,5 litru a vystaví se na 24 hodin při teplotě 30 °C působení par 0,5 ml ethylacetátu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, dojde ke krystalizaci pelet bez jakékoli modifikace tvaru částic. Podobných výsledků se dosáhne v jiném experimentu za použití acetonu.
Příklad 6
Mikrosféry cholesterolu
Mikrosféry cholesterolu, okamžitě po jejich vytvoření stejným postupem zmražení rozprášené taveniny jako v případě předchozích látek v předchozích příkladech, vykazují obsah amorfní složky. V případě cholesterolu nebyly popsány žádné polymorfy.
Když se 100 mg těchto mikrosfér umístí do nádoby o objemu přibližně 0,5 litru a vystaví se na 8 hodin při teplotě 30 °C působení par 1 ml kyseliny octové uchovávané v porézním celulózovém materiálu, původně amorfní mikrosféry úplně vykrystalují.
Krystalizace směsí látek
Smíchání různých látek v tvarovaných částicích připravených zmražením z taveniny může pos50 kytnout důležité výhody. Mezi tyto výhody patří: modulace rychlosti rozpustnosti, snížení teploty tání, naředění účinných složek, zlepšení chemické stability hlavních složek atd. Možnost krystalovat částice tvořené směsí látek tak velmi významně rozšiřuje rozsah použití pevných látek získaných zmražením z taveniny ve zdravotnictví a jiných oborech.
- 11 CZ 301042 B6
Roztavit a zmrazit lze mnohé směsi látek. Nicméně v důsledku rozdílných fyzikálních vlastností jednotlivých složek mají takové směsi sklon tvořit při zmražení komplexní metastabilní struktury a, s výjimkou eutektických směsí, není možné je krystalovat jelikož jedna z látek může tát před dosažením teploty přechodu (transit i on-po int temperature).
Jak je uvedeno výše, jsou pro krystalízaci v pevném stavu podle vynálezu vhodné rovněž částice obsahující více alotropních organických sloučenin. Tato krystalizace je úplná a výsledné částice jsou stabilní při obvyklých teplotách skladování a použití jak ve vodném tak v bezvodém prostředí.
Příklad 7
Mikrosféry směsi 40 % 17p-estradiolu a60 % cholesterolu
Mikrosféry této směsi se získají společným roztavením složek a, stejně jako v příkladech uvedených výše pro čisté složky, rozprášením na kapičky a zmražením na mikrosféry. Původně tyto mikrosféry vykazují vysoký obsah amorfní složky.
Když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 24 hodin při teplotě 30 °C působení par 8 ml ethanolu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, původně amorfní mikrosféry v přítomnosti par úplně vykiystalují.
Mikrosféry se suší při teplotě 60 °C ve vakuu po dobu 24 hodin a zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %.
Pro zhodnocení stability těchto míkrosfér se nevykiy statované mikrosféry (získané pouze zmražením z taveniny) a mikrosféry podle vynálezu samostatně umístí do vodného roztoku o teplotě 40 °C a pozorují se optickým mikroskopem po 82 dnech. Jak se pozoruje optickým mikrosko30 pem, mikrosféry vykrystalované podle vynálezu zůstávají po celou dobu umístění ve vodě stabilní, zatímco nevykrystalované mikrosféry nikoli.
Stabilita in vivo
V případě injikovaných. nebo implantovaných léčiv s pomalým uvolňováním účinné látky je fyzikální integrita částic po jejich podání pacientovi zásadní pro zajištění požadovaných rychlostí uvolňování a reprodukovatelnosti účinku. Proto se stabilita míkrosfér popsaných v předchozím příkladu prověří in vivo na samcích novozélandských králíků.
Fotografie získané optickým mikroskopem 1,4, 7 a 14 dnů po intramuskulámí injekci ukazují, že mikrosféry zůstávají vcelku, a ž do doby, kdy se úplně rozpustí. Pro srovnání byly králíkům ínjikovány rovněž mikrosféry, které nebyly vykiystatovány podle vynálezu. Fotografie těchto mikrosfér získané optickým mikroskopem ukazují, že se tvar těchto míkrosfér změnil na nesférický.
Příklad 8
Mikrosféry směsi 10% 17f)-estradiolu a 90 % cholesterolu so Mikrosféry této směsi se získají, stejně jako v předchozím příkladu, společným roztavením složek, rozprášením na kapičky a zmražením na mikrosféry. Původně tyto mikrosféry vykazují vysoký obsah amorfní složky.
n
CZ JU1U4Z BO
Když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7,0 litrů a vystaví se na 24 hodin při teplotě 5 °C působení par celulózovém 8 ml ethanolu uchovávaného v porézním materiálu, původně amorfní mikrosféry v přítomnosti par úplně vykrystalují.
Mikrosféry se poté suší při teplotě 60 °C ve vakuu po dobu 24 hodin a zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %.
Pro zhodnocení stability těchto vykrystalovaných mikrosfér se mikrosféry umístí do vodného roztoku o teplotě 40 °C a pozorují se optickým mikroskopem po 141 dnech.
Příklad 9
Mikrosféry směsi 95,2 % progesteronu a 4,8 % 17p-estradiolu
Mikrosféry této směsi se získají, stejně jako v příkladech 7 a 8, společným roztavením složek, rozprášením na kapičky a zmražením na mikrosféry. Původně tyto mikrosféry vykazují vysoký obsah amorfní složky.
Když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 24 hodin při teplotě 20 až 25 °C působení par 2 ml ethanolu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, původně amorfní mikrosféry v přítomnosti par úplně vykrystalují.
Mikrosféry se poté suší při teplotě 60 °C ve vakuu po dobu 24 hodin a zbytkový ethanol přítom25 ný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %.
Příklad 10
Mikrosféry směsi 60 % progesteronu a 40 % cholesterolu
Mikrosféry této směsi se získají, stejně jako v příkladech 7 až 9, společným roztavením složek, rozprášením na kapičky a zmražením na mikrosféry. Původně tyto mikrosféry vykazují vysoký obsah amorfní složky.
Když se tyto mikrosféry umístí do nádoby o objemu přibližně 7 litrů a vystaví se na 24 hodin při teplotě 30 °C působení par 2 ml ethanolu uchovávaného v porézním celulózovém materiálu, původně amorftií mikrosféry v přítomnosti par úplně vykrystalují.
Mikrosféry se poté suší při teplotě 60 °C ve vakuu po dobu 24 hodin a zbytkový ethanol přítomný v mikrosférách tvoří méně než 0,01 %.
Průmyslová využitelnost
Je tedy jasné, že způsob podle vynálezu je široce aplikovatelný při výrobě stabilních vykrystalových částic; mikrosfér a pelet řady organických sloučenin a směsí, které si zachovávají ve vodném roztoku svůj tvar. Způsob podle vynálezu tedy může být velmi užitečný při výrobě léčiv a farmaceutických prostředků, zejména pokud je při léčení potřeba podávání léčiva ve formulaci s pomalým uvolňováním účinné látky.
Byla popsána a předvedena některá provedení vynálezu, odborníkovi v oboru je však zřejmé, že u způsobu krystalizace podle vynálezu může provést různé modifikace, aniž by se tím vymykal z rozsahu vynálezu.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Částice jednotného tvaru, vyznačující se tím, že obsahují dvě nebo více alotropních organických sloučenin a každá z alotropních organických sloučenin vykazuje jednotný
    5 krystalický charakter a více než jednu krystalickou doménu.
    2. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že požadovanou krystalickou formou alespoň jedné z alotropních organických sloučenin je hydrát.
    i o 3. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jednou z alotropních organických sloučenin je steroid nebo sterol.
    4. Částice podle nároku 3, vyznačující se tím, že steroid nebo sterol je vybrán ze skupiny zahrnující 17β-estradiol, estrogen, testosteron, progesteron, cholesterol a jejich směsi,
    5. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že alotropní organická sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující oxatomid, nifedipin, astemizol a cisaprid.
    6. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jednou nebo více z alotropních
    20 organických sloučenin je steroid nebo sterol a jedna nebo více z alotropních organických sloučenin je vybrána ze skupiny zahrnující oxatomid, nifedipin, astemizol a cisaprid.
    7. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jednou z alotropních organických sloučenin je cholesterol.
    8. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazují tvar sféry, sféroidu, tyčinky nebo krychle.
    9. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazují tvar cylindru o délce
    30 1000 až 5000 pm a průměru 500 až 1000 pm.
    10. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím. že si alotropní organické sloučeniny zachovávají uvedený krystalický charakter a částice si zachovávají uvedený jednotný tvar při skladování ve vodném prostředí po dobu alespoň jednoho měsíce.
    11. Způsob provádění krystalizace v pevném stavu tvarované částice podle nároku 1, obsahující dvě nebo více alotropních organických sloučenin, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně, při nichž
    1) se vytvoří směs, která sestává ze dvou nebo více alotropních organických sloučenin, které jsou
    40 ve směsné krystalické, amorfní nebo kombinované krystalické a amorfní formě;
  2. 2) směs se tvaruje do podoby částic jednotného tvaru;
  3. 3) částice se vystaví působení atmosféry nasycené rozpouštědlem každé z alotropních organických sloučenin na dostatečnou dobu pro uskutečnění krystalizace částic v pevném stavu; a
  4. 4) tyto částice se izolují;
    45 přičemž alotropní organické sloučeniny v izolovaných částicích sestávají z více než jedné krystalické domény jednotného krystalického charakteru a izolované částice si zachovávají uvedený jednotný tvar.
    12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že směs obsahuje steroid nebo ste50 rol.
    13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že směs obsahuje alotropní organickou sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující estradiol, estrogen, testosteron, progesteron, cholesterol a jejich směsi.
    1 Λ
    CZ 301U4Z B6
    14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že směs obsahuje cholesterol a jednu nebo více látek ze skupiny zahrnující oxatomid, nífedipin a astemizol.
    15. Způsob podle nároku II, vyznačující se tím, že jednotný tvar je sféroidní nebo
    5 sférický.
    16. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že částice jsou sférické a o průměru mezi 10 pm až 300 μπι.
    io 17. Způsob provádění krystalizace v pevném stavu dvou nebo více alotropních molekulárních organických sloučenin v částici jednotné velikosti a tvaru podle nároku 10, vyznačující se t í m , že zahrnuje stupně, při nichž
    1) se vytvoří přípravek, který sestává ze dvou nebo více alotropních organických sloučenin ve směsné krystalické, amorfní nebo jak krystalické, tak amorfní formě;
    15 2) přípravek se zpracuje do Částic jednotného tvaru;
    3) částice se vystaví působení atmosféry obsahující páry rozpouštědla každé z alotropních organických sloučenin na dobu dostatečnou pro uskutečnění krystalizace částic v pevném stavu; a
    4) tyto částice se izolují;
    přičemž alotropní organické sloučeniny v izolovaných částicích vykazují jednotnou krystalickou
    20 strukturu, izolované částice si zachovávají uvedený tvar a částice si zachovávají uvedený tvar při skladování ve vodném prostředí po dobu alespoň jednoho měsíce.
    18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se uvedené částice zpracují do tvaru sféry, sféroidu, disku, tyčinky nebo krychle.
    19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se částice zpracují do tvaru mikrosfér o jednotném průměru mezi 1 pm a 1000 pm.
    20. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se Částice zpracují do podoby
    30 mikrosfér o jednotném průměru mezi 10 pm a 300 pm.
    21. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se částice zpracují do podoby mikrosfér o různém průměru pohybujícím se od 1 pm do 1000 pm.
    35 22. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se ve stupni zpracování přípravku do částic jednotného tvaru přípravek zmražuje z taveniny do mikrosfér.
    23. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že jednou nebo více z alotropních organických sloučenin je sterol nebo steroid.
    24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se sterol nebo steroid vybere ze skupiny zahrnující 17β-estradiol, estrogen, testosteron, progesteron, cholesterol ajejich směsi.
    25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že přípravek dále obsahuje alo45 trapní organickou sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující astemizol, cisaprid a oxatomid.
    26. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že jednotnou krystalickou formou alotropní organické sloučeniny je hydrát.
CZ20003047A 1998-02-25 1999-02-10 Cástice jednotného tvaru a zpusob jejich prípravy pomocí krystalizace v pevném stavu CZ301042B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/030,388 US6287693B1 (en) 1998-02-25 1998-02-25 Stable shaped particles of crystalline organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003047A3 CZ20003047A3 (cs) 2000-11-15
CZ301042B6 true CZ301042B6 (cs) 2009-10-21

Family

ID=21853984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003047A CZ301042B6 (cs) 1998-02-25 1999-02-10 Cástice jednotného tvaru a zpusob jejich prípravy pomocí krystalizace v pevném stavu

Country Status (34)

Country Link
US (7) US6287693B1 (cs)
EP (4) EP2085075B1 (cs)
JP (2) JP4885357B2 (cs)
KR (1) KR100726315B1 (cs)
CN (2) CN1146407C (cs)
AR (3) AR018107A1 (cs)
AT (2) ATE427102T1 (cs)
AU (1) AU747779B2 (cs)
BR (1) BR9908156A (cs)
CA (1) CA2319176C (cs)
CL (1) CL2010001333A1 (cs)
CY (1) CY1118522T1 (cs)
CZ (1) CZ301042B6 (cs)
DE (2) DE69940684D1 (cs)
DK (3) DK1056444T3 (cs)
EE (1) EE05019B1 (cs)
ES (3) ES2324366T3 (cs)
HU (1) HUP0101271A3 (cs)
ID (1) ID26523A (cs)
IL (2) IL137970A0 (cs)
MY (1) MY138375A (cs)
NO (1) NO331804B1 (cs)
NZ (1) NZ505987A (cs)
PE (1) PE20000393A1 (cs)
PL (1) PL196369B1 (cs)
PT (1) PT2085075T (cs)
RU (1) RU2225708C2 (cs)
SA (1) SA99200098B1 (cs)
TR (1) TR200002462T2 (cs)
TW (1) TWI256308B (cs)
UA (1) UA73470C2 (cs)
UY (1) UY25404A1 (cs)
WO (1) WO1999043304A1 (cs)
ZA (1) ZA991058B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6287693B1 (en) 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
SI1567529T2 (sl) * 2002-05-16 2021-08-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Psevdopolimorfne oblike zaviralca HIV proteaze
US20040028746A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-12 Sonke Svenson Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process
US20040028747A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-12 Tucker Christopher J. Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation process
CA2849228C (en) * 2003-06-13 2016-09-20 John Claude Savoir Process for the manufacture of stable shaped particles consisting of estradiol and cholesterol
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
JP2007508240A (ja) * 2003-07-22 2007-04-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 低分子量有機分子の小球状粒子ならびにその調製方法および使用方法
PL1691787T3 (pl) * 2003-12-04 2008-11-28 Pfizer Prod Inc Sposób wytwarzania farmaceutycznych systemów wielocząstkowych
ME02661B (me) 2004-02-23 2017-06-20 Euro Celtique Sa Opioidni transdermalni preparat otporan na zloupotrebu
RU2008100543A (ru) * 2005-06-17 2009-07-27 БАСФ Акциенгезельшафт (DE) Способ получения усилителей эффекта отбеливания
WO2009120889A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Alltranz Inc. Abuse deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
BRPI0822165A2 (pt) * 2008-04-14 2015-06-16 Posi Visionary Solutions Llp Método para manter concentrações plasmáticas sustentadas de progesterona em seres humanos, composição farmacêutica, uso de uma composição farmecêutica e suspensão aquosa injetável.
FR2939326B1 (fr) * 2008-12-10 2011-04-01 Univ Joseph Fourier Procede et dispositif de controle d'une cristallisation.
AU2009352681B2 (en) 2009-09-17 2014-11-20 Upsher-Smith Laboratories, Llc A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
UY33103A (es) 2009-12-15 2011-07-29 Techsphere S A De C V Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico
ES2560955T3 (es) * 2010-03-19 2016-02-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Cristal de derivado de diamina y procedimiento de producción del mismo
KR101314126B1 (ko) 2011-03-11 2013-10-04 서울대학교산학협력단 다면체 형상의 약물 전달 시스템
US9351924B2 (en) 2011-03-11 2016-05-31 Snu R&Db Foundation Drug delivery system including laminated structure
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PL2782584T3 (pl) 2011-11-23 2021-12-13 Therapeuticsmd, Inc. Naturalne skojarzone hormonalne formulacje i terapie zastępcze
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
ES2755827T3 (es) 2013-03-15 2020-04-23 Incyte Holdings Corp Heterciclos tricíclicos como inhibidores de proteína BET
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
BR112016024626B1 (pt) 2014-04-23 2023-03-21 Incyte Holdings Corporation Compostos 1h-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6h)-onas e pirazolo[3,4-c]piridin-7 (6h)-onas, uso dos mesmos, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de uma proteína bet
AR100562A1 (es) 2014-05-22 2016-10-12 Therapeuticsmd Inc Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
ITUB20153652A1 (it) * 2015-09-16 2017-03-16 Fatro Spa Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017222977A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
PL236889B1 (pl) * 2017-10-03 2021-02-22 Univ Warszawski Medyczny Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie
EP3542786A1 (en) * 2018-03-21 2019-09-25 ITF Research Pharma, S.L.U. Progesterone intravaginal devices
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0364944A1 (en) * 1988-10-17 1990-04-25 Vectorpharma International S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
EP0508969A1 (en) * 1991-04-11 1992-10-14 Astra Aktiebolag Process for conditioning of water-soluble substances

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2447362A (en) 1945-11-01 1948-08-17 Rca Corp Production of crystals
US3800038A (en) * 1972-04-21 1974-03-26 Biolog Concepts Inc Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier
US4230621A (en) * 1978-05-01 1980-10-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid derivatives and their use in radioimmunoassays
DE2843963A1 (de) * 1978-10-09 1980-04-24 Merck Patent Gmbh Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin
IL63968A (en) 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
JPS5799562A (en) 1980-12-12 1982-06-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Preparation of microcrystal
DE3049196A1 (de) 1980-12-24 1982-07-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von granulaten aus organischen in form einer schmelze vorliegenden stoffen
US4447426A (en) * 1982-01-18 1984-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid monohydrates, formulations containing same and method
JPS58143832A (ja) 1982-02-22 1983-08-26 Yoshiaki Kawashima 結晶性化学物質の球状化再結晶法
DE3213025C2 (de) 1982-04-02 1997-06-12 Fischer Karl Ind Gmbh Verfahren zur Nachkondensation von Polykondensaten
GB8618847D0 (en) * 1986-08-01 1986-09-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical formulations
JPH0714625B2 (ja) 1987-03-30 1995-02-22 呉羽化学工業株式会社 高結晶化ポリアリ−レンチオエ−テル成形物
US4897307A (en) 1987-08-11 1990-01-30 The Dow Chemical Company Process for the solvent-induced crystallization of amorphous poly(etheretherketone)-type polymers and the article formed thereby
WO1989002904A1 (en) 1987-09-28 1989-04-06 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing crystallized aromatic polycarbonate and crystallized aromatic polycarbonate obtained by the process
US4919899A (en) 1988-02-29 1990-04-24 Herrmann Frederick T Crystal growth apparatus
YU120988A (en) * 1988-06-23 1990-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing new dispersion pills of cimetidine
US5360478A (en) 1989-10-16 1994-11-01 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization process
FR2663224B1 (fr) * 1990-06-14 1995-01-20 Applicationes Farmaceuticas Sa Forme galenique parenterale.
FR2663223B1 (fr) * 1990-06-14 1994-12-02 Af Aplicaciones Far Lab Forme galenique parenterale.
JPH04305226A (ja) 1991-01-25 1992-10-28 Senichi Masuda ガス中窒素酸化物の低減方法
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
US5391810A (en) 1991-05-23 1995-02-21 Ajinomoto Co., Inc. Method of crystallizing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
DE4130173A1 (de) 1991-09-11 1993-03-18 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen mit einer speziellen kristallmodifikation des 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-methoxyethyl)-esters
DE4218929C1 (cs) 1992-06-10 1993-09-09 Deutsche Bundesbahn, Vertreten Durch Das Bundesbahn-Zentralamt Minden (Westf.), 4950 Minden, De
US5290913A (en) 1992-10-08 1994-03-01 Carrier Vibrating Equipment, Inc. Method and apparatus for the heat treatment of material
US5558678A (en) 1992-11-13 1996-09-24 Karl Fischer Industrieanlagen Gmbh Process and apparatus for continuous crystallization of plastic granules
US5686092A (en) 1992-11-24 1997-11-11 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Growth promoters for animals
WO1994020116A1 (en) * 1993-03-10 1994-09-15 University Of Alabama Research Foundation Artificial primers for glycogen synthesis
US5409605A (en) * 1993-08-05 1995-04-25 Chemical Lime Company Apparatus and method for treating waste sludge
JPH0757558A (ja) * 1993-08-09 1995-03-03 Showa Electric Wire & Cable Co Ltd 耐熱絶縁電線
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5849651A (en) * 1995-06-01 1998-12-15 Kabushiki Kaisha Toshiba Reversible thermal recording medium
JPH0957558A (ja) * 1995-08-18 1997-03-04 Nabeya Iron & Tool Works Ltd スライド装置
JPH09227558A (ja) * 1996-02-28 1997-09-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd チアゾール化合物の安定な結晶およびその製造方法
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
JP2000143832A (ja) 1998-11-10 2000-05-26 Toppan Printing Co Ltd 高剛性を有するフィルムまたはシート

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0364944A1 (en) * 1988-10-17 1990-04-25 Vectorpharma International S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
EP0508969A1 (en) * 1991-04-11 1992-10-14 Astra Aktiebolag Process for conditioning of water-soluble substances

Also Published As

Publication number Publication date
US6528094B1 (en) 2003-03-04
DE69940684D1 (de) 2009-05-14
US20040166164A1 (en) 2004-08-26
CL2010001333A1 (es) 2011-04-25
EP2085075B1 (en) 2016-09-28
CY1118522T1 (el) 2017-07-12
PL343170A1 (en) 2001-07-30
PL196369B1 (pl) 2007-12-31
ATE345779T1 (de) 2006-12-15
NO20004241L (no) 2000-08-24
NZ505987A (en) 2003-07-25
EP1772141A1 (en) 2007-04-11
KR100726315B1 (ko) 2007-06-11
US20030147964A1 (en) 2003-08-07
PE20000393A1 (es) 2000-05-04
CN1524608A (zh) 2004-09-01
WO1999043304A1 (en) 1999-09-02
EP1772141B1 (en) 2009-04-01
IL137970A (en) 2006-10-05
RU2225708C2 (ru) 2004-03-20
US7427413B2 (en) 2008-09-23
UY25404A1 (es) 1999-05-14
KR20010034540A (ko) 2001-04-25
US6287693B1 (en) 2001-09-11
JP2002504507A (ja) 2002-02-12
TR200002462T2 (tr) 2000-11-21
HUP0101271A3 (en) 2002-10-28
BR9908156A (pt) 2000-10-31
US6537580B1 (en) 2003-03-25
IL137970A0 (en) 2001-10-31
EE200000492A (et) 2002-02-15
TWI256308B (en) 2006-06-11
EP1056444B1 (en) 2006-11-22
EP2319497B1 (en) 2012-08-22
ATE427102T1 (de) 2009-04-15
NO20004241D0 (no) 2000-08-24
HK1036017A1 (en) 2001-12-21
UA73470C2 (uk) 2005-08-15
AR077168A2 (es) 2011-08-10
EP2085075A1 (en) 2009-08-05
HUP0101271A2 (hu) 2001-09-28
EP2319497A1 (en) 2011-05-11
AU2293699A (en) 1999-09-15
AR077167A2 (es) 2011-08-10
DK1056444T3 (da) 2007-03-12
ZA991058B (en) 1999-08-11
AR018107A1 (es) 2001-10-31
CN100528140C (zh) 2009-08-19
AU747779B2 (en) 2002-05-23
EE05019B1 (et) 2008-06-16
ES2275334T3 (es) 2007-06-01
ES2324366T3 (es) 2009-08-05
CN1146407C (zh) 2004-04-21
MY138375A (en) 2009-05-29
SA99200098B1 (ar) 2006-04-26
HK1155384A1 (en) 2012-05-18
DE69934099T2 (de) 2007-06-21
US20020168395A1 (en) 2002-11-14
US6638536B2 (en) 2003-10-28
US6663895B2 (en) 2003-12-16
JP4885357B2 (ja) 2012-02-29
US20030191101A1 (en) 2003-10-09
PT2085075T (pt) 2017-01-04
CA2319176C (en) 2007-09-11
CZ20003047A3 (cs) 2000-11-15
NO331804B1 (no) 2012-04-10
ID26523A (id) 2001-01-11
DK1772141T3 (da) 2009-07-20
CA2319176A1 (en) 1999-09-02
US6737081B2 (en) 2004-05-18
JP2011241220A (ja) 2011-12-01
DK2085075T3 (en) 2017-01-23
EP1056444A1 (en) 2000-12-06
CN1291887A (zh) 2001-04-18
DE69934099D1 (de) 2007-01-04
ES2609284T3 (es) 2017-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301042B6 (cs) Cástice jednotného tvaru a zpusob jejich prípravy pomocí krystalizace v pevném stavu
HK1155384B (en) Stable shaped particles of crystalline organic compounds
MXPA00008314A (en) Stable shaped particles of crystalline organic compounds
HK1036017B (en) Stable shaped particles of crystalline organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180210