ES2275334T3 - Particulas conformadas estables de compuestos organicos cristalinos. - Google Patents
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Abstract
Una pluralidad de partículas estables durante el almacenamiento de un tamaño y forma definitivo y que comprende dos o más compuestos orgánicos alotrópicos de estructura cristalina uniforme, reteniendo dichos compuestos orgánicos dicha estructura cristalina, y reteniendo dichas partículas dicho tamaño y forma durante el almacenamiento en medio acuoso durante al menos aproximadamente un mes.
Description
Partículas conformadas estables de compuestos
orgánicos cristalinos.
Se sabe bien que muchas sustancias tienen
tendencia a cristalizar de diferentes maneras, dependiendo de las
condiciones en las que cristalizan. Las diferentes estructuras
cristalinas resultantes de la cristalización de una sustancia
particular se denominan polimorfos o
pseudo-polimorfos. Se sabe también que, cuando se
funden y enfrían rápidamente por debajo de su punto de fusión, es
decir congelación por fusión, los átomos o moléculas que forman la
mayor parte de sustancias necesitan algo de tiempo para colocarse
ellas mismas en el orden más natural para el medio ambiente en el
que se colocan. En consecuencia, permanecen en estados amorfo o
semi-amorfo inestables o se organizan en polimorfos
metaestables.
Los polimorfos metaestables pueden ser
enantiotrópicos, que es una propiedad de ciertas sustancias que
significa que pueden existir en más de una forma cristalina (Giron,
Thermal Analysis and Calorimetric Method in the Characterization of
Polymorphs and Solvates, Thermochimica Acta, 248 (1995)
1-59; Parker, Dictionary of Scientific and
Technical Terms, McGrawHill, Inc., 1984, 541; Hancock et al.,
Characteristics and Significance of the Amorphous State in
Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., Vol 86, Nº 1, 1997,
1-12). A menudo, hay una relación entre las
diversas formas o hábitos cristalinos de una sustancia
enantiotrópica, de manera que una forma es estable por encima de la
temperatura del punto de transición y la otra es estable por debajo
de la misma. En consecuencia, el hábito cristalino es dinámico y
reversible dependiendo de las condiciones ambientales.
Los polimorfos metaestables a menudo se
transforman con el tiempo en estructuras más estables. Este proceso
de cristalización natural se denomina "envejecimiento", y
ocurre con el tiempo sin intervención humana. Este proceso de
"envejecimiento" natural a menudo es lento e impredecible, y
por lo tanto es costoso y potencialmente peligroso, particularmente
en la fabricación de compuestos farmacéuticos. La imposibilidad de
predecir surge puesto que el proceso de envejecimiento depende en
gran medida de factores medioambientales. Yu, "Inferring
Thermodynamic Stability Relacioneship of Polymorphs from Melting
Data", J. Pharm. Sci., Vol 84, Nº 8, 966-974
(1995).
Independientemente, en general se requieren
sustancias estables, cristalizadas para una bioactividad y
biodisponibilidad óptima y fiable. Si se ponen partículas
metaestables, por ejemplo, microesferas o gránulos, en un medio
acuoso antes de que ocurra la cristalización, la deformación de la
forma de la partícula o incluso la destrucción completa de las
partículas puede ocurrir en cuestión de horas.
Además, los diferentes polimorfos de una
sustancia particular tendrán diferentes velocidades de disolución,
dando como resultado una falta de estabilidad y pérdida de
uniformidad entre diferentes lotes del mismo fármaco. Por ejemplo,
Haleblian et al informan sobre las diferencias en las
velocidades de disolución entre polimorfos de fluprednisolona.
Haleblian et al. "Isolation and Characterization of Some
Solid Phases of Fluorprednisolone", J. Pharm. Sci., Vol. 60, Nº
10, 1485-1488 (1971).
Para aplicaciones farmacéuticas, es
particularmente importante conseguir una cristalización estable,
porque la administración de un compuesto terapéutico a menudo
requiere la suspensión en una solución acuosa adecuada para
inyección. También, incluso si el compuesto no se suspende primero
en un medio acuoso, cuando se administra al paciente está sometido
a fluidos biológicos que están basados en agua. Esto mismo es cierto
para gránulos e implantes que se colocan en el cuerpo a través de
un procedimiento quirúrgico u otro procedimiento. Para asegurar la
integridad física de las partículas conformadas y la liberación
uniforme del agente activo, es necesario asegurar la cristalización
completa antes de la administración.
Algunos investigadores han intentado mejorar la
estabilidad de los compuestos terapéuticos induciendo la
cristalización. Por ejemplo, Matsuda et al. sugieren la
modificación de las estructuras cristalinas usando un método de
secado por dispersión a temperatura controlada. Matsuda et
al. "Physicochemical Characterization of
Sprayed-Dried Phenylbutazone Polymorphs", J.
Pharm. Sci., Vol 73, Nº 2, 73-179 (1984).
Sin embargo, como la disolución de un sólido se
refiere también a la erosión de la superficie, debe considerarse
también la forma y tamaño de las partículas terapéuticas además de
la solubilidad. Carstensen, "Pharmaceutical Principles of Solids
and Solid Dosage Forms", Wiley Interscience,
63-65, (1977). De esta manera, cuando un compuesto
farmacéutico se administra en forma de sólido o suspensión, el
preservar la forma y tamaño particular se convierte en un factor
importante para asegurar el control y reproducibilidad de la
biodisponibilidad y la biodinámica.
Teniendo esto en cuenta, Kawashima et al.
propusieron un método de cristalización esférica de Tranilast usando
dos disolventes mutuamente insolubles, y la conversión de los
polimorfos resultantes mediante calor. Rawashima et al.,
"Characterization of Polymorphs of Tranilast Anhydrate and
Tranilast Monohidrato When Crystallized by Two Solvent Change
Spherical Crystallization Techniques" en J. Pharm. Sci., Vol 80,
Nº 5, 472-477(1981).
Se ha informado también de que el proceso de
envejecimiento natural puede acelerarse por calentamiento. Ibrahim
et al., "Polymorphism of Phenylbutazone: Properties and
Compressional Behavior of Crystals" en J. Pharm. Sci., Vol 66,
Nº 5, 669-673 (1977); Hancock et al.,
Characteristics and Significance of the Amorphous State in
Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., Vol 86, Nº 1,
1-12 (1997). En algunos casos, sin embargo, el calor
necesario es tal que la integridad o la forma de la sustancia se ve
comprometida. En varios casos en los que se ha usado calor, la
reproducibilidad de los resultados, estabilidad, y por lo tanto el
control del tamaño del cristal dentro de las partículas ha sido
difícil o incluso imposible de conseguir.
Además, en algunos casos el polimorfo más
estable de una sustancia particular es un hidrato, lo que hace
imposible alcanzar el polimorfo deseado mediante calor debido a la
deshidratación resultante. Además, el calentamiento casi nunca es
apropiado para la cristalización estable en el caso de mezclas. Por
lo tanto, el proceso de calentamiento como método para obtener
polimorfos estables, aunque mejores que los del proceso de
envejecimiento, tiene limitaciones significativas.
Otros investigadores han estudiado el uso de
vapores de disolvente para inducir la cristalización de especies
poliméricas. Dichos esfuerzos incluyen la cristalización simulada y
el cambio de las propiedades mecánicas de compuestos poliméricos,
como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.897.307. Véase
también Müller, A. J. et al., "Melting behavior,
mechanical properties and fracture of cristalized polycarbonates"
en Latinoamericana de Metalurgia y Materiales, 5(2),
130-141 (1985); y Tang, F. et al., "Effect
of Solvent Vapor on Optical Properties of Pr/sub 4VOPe in
polymethylmetacrilates", en Journal of Applied Physics, 78 (10),
5884-7 (1995).
Tang et al. usaron vapores de disolvente
orgánico para transformar una matriz polimérica, el colorante
Pr4VOPc (Ftalo-cianina de vanadilo que tiene 4
sustituyentes propilo) de la fase vítrea I a la fase cristalizada
II. Müller y Paredes describen la cristalización de polímeros de
policarbonato en términos de la incorporación de disolventes o
plastificantes en estado amorfo. Al entender de los presentes
inventores, dicho enfoque no se ha usado para formar cristales
estables de compuestos orgánicos congelados por fusión y
mezclas.
El documento
EP-A-0 508 969 describe un método
para realizar la cristalización de partículas sólidas, en el que
las partículas son materiales solubles en agua y comprenden sólo un
único compuesto orgánico alotrópico.
La presente invención proporciona partículas
reproducibles, estables de compuestos orgánicos cristalinos. Las
partículas estables de compuestos orgánicos cristalinos de la
presente invención son mezclas de dos o más compuestos orgánicos.
Las partículas estables de la presente invención retienen una forma
y tamaño constantes durante el almacenamiento prolongado, tal como
en una suspensión acuosa. Dichas partículas estables pueden
fabricarse a un tamaño y forma uniformes, y retendrán dicho tamaño y
forma a pesar de un almacenamiento a largo plazo; y de esta manera,
son particularmente ventajosas en formulaciones farmacéuticas.
Las partículas pueden prepararse exponiendo las
partículas conformadas anteriores, en las que el uno o más
compuestos orgánicos están en forma cristalina, amorfa, o alguna
forma metaestable, a una atmósfera saturada con vapores de
disolvente. Los disolventes están compuestos por uno o más líquidos
en los que al menos uno o más de los compuestos orgánicos es
soluble.
El método proporciona diversas ventajas. Puede
aplicarse a sustancias en las que el polimorfo más estable es un
hidrato, porque no expulsa moléculas de agua y permite, por lo
tanto, la incorporación de moléculas de agua a la red cristalina
durante su formación. Puede aplicarse a sustancias
termo-inestables, ya que se evitan altas
temperaturas. Y permite la formación de una estructura estable que
implica una mezcla de sustancias que, con la excepción de la
composición de la mezcla eutéctica, no puede obtenerse mediante
calor.
Más particularmente, el método implica
cristalizar o recristalizar una mezcla de dos o más compuestos
orgánicos amorfos o cristalinos metaestables. El método comprende
las etapas de (i) exponer dicha mezcla a una atmósfera saturada con
los vapores de uno o más líquidos, al menos uno de los cuales debe
ser un disolvente para dicha mezcla, durante un tiempo suficiente
para transformar la mezcla metaestable en una mezcla estable,
cristalizada; y (ii) recuperar la mezcla estable, cristalizada para
almacenamiento o uso.
El método puede realizarse usando cualquier
recinto en el que puedan manipularse el volumen, la temperatura, y
el contenido y la presión atmosférica. La cámara puede contener una
atmósfera saturada con los vapores de disolvente deseados. El punto
de saturación se alcanza cuando los vapores llenan la cámara sin
provocar condensación sobre las superficies de la cámara o las
partículas.
Preferiblemente las partículas se forman en una
partícula conformada, tal como una microesfera, gránulo o en forma
de implante. Las partículas configuradas para tener un área
superficial uniforme y reproducible son especialmente preferidas.
Esto puede realizarse por congelación por fusión. Además, las
partículas conformadas se configuran preferiblemente en un tamaño
de partícula o intervalo de tamaños uniforme. Para ello, pueden
usarse los métodos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº
5.633.014, 5.643.604, y 5.360.616, que se incorporan a este
documento como referencia. Como alternativa, puede usarse cualquier
método adecuado que de como resultado un conglomerado cristalino
metaestable. La mezcla puede ser eutéctica o no eutéctica.
Las partículas se colocan en la cámara u otro
recinto adecuado usando cualquier medio adecuado para que se
expongan a los vapores del disolvente, pero sin sumergirlas en o que
entren en contacto de otra manera con el disolvente líquido. Las
partículas son estacionarias o pueden moverse dentro de la
cámara.
El periodo de tiempo necesario para realizar la
cristalización de acuerdo con el presente método variará dependiendo
de diversas propiedades fisicoquímicas consistentes con los
principios establecidos. Por ejemplo, el tiempo de exposición
óptimo variará dependiendo de la forma y tamaño de la partícula, la
composición química de la partícula, la forma del estado sólido de
la partícula (es decir, amorfo, cristalino metaestable), el tipo y
concentración del disolvente usado, y la temperatura de tratamiento.
En general, se aplica un intervalo de varios segundos a 48 horas, o
más preferiblemente, de 1 a 36 horas. La cristalización parcial
previa de las partículas no parece modificar estos intervalos de
tiempo. La optimización del tiempo de exposición variará
dependiendo del sistema de disolventes usado, del compuesto o
compuestos orgánicos a cristalizar, y de otras variables, y es una
de las capacidades de un especialista habitual en la técnica. Como
se muestra a continuación, habitualmente será eficaz un tiempo de
exposición de 24 horas.
Una ventaja de la presente invención es que es
aplicable a sustancias termo-inestables porque
pueden evitarse las altas temperaturas. Por lo tanto, el intervalo
de temperatura aplicable se define ampliamente y depende del
compuesto particular. En general, la temperatura de la atmósfera del
vapor es suficiente para obtener la vaporización del disolvente,
aunque por debajo del punto de fusión de las partículas.
El disolvente o disolventes usados en el método
de la presente invención pueden ser cualquier agente clasificado
como disolvente para el compuesto o compuestos orgánicos de interés.
Como entenderá un trabajador especialista habitual en la técnica,
la selección del disolvente dependerá del compuesto o compuestos que
se quiere estabilizar. Los disolventes ejemplares son disolventes
líquidos de laboratorio convencionales tales como agua, alcanos,
alquenos, alcoholes, cetonas, aldehídos, éteres, ésteres, diversos
ácidos incluyendo ácidos minerales, ácido carboxílicos y similares,
bases, y mezclas de los mismos. Algunos disolventes ejemplares
específicos son metanol, etanol, propanol, acetona, ácido acético,
ácido clorhídrico, tetrahidrofurano, éter y éteres mixtos, pentano,
hexano, heptano, octano, tolueno, xileno, y benceno. El agua es un
componente especialmente útil de una mezcla disolvente/líquido de
la presente invención, particularmente cuando el polimorfo más
estable de una sustancia es un hidrato. En general, los disolventes
adecuados la recristalización en líquido convencional del compuesto
de interés son adecuados como disolvente en el presente método.
Los compuestos de las partículas estables de la
presente invención incluyen cualquier compuesto orgánico que pueda
existir como un sólido cristalino a temperatura y presión
convencionales. Una realización preferida de la presente invención
es aquella en la que las partículas están compuestas por dos o más
compuestos orgánicos que pueden formar un sólido cristalino
estable. Preferiblemente, el sólido cristalino estable es una red de
moléculas orgánicas discretas, es decir, no poliméricas.
Se prefieren también los compuestos orgánicos
que tienen alguna actividad farmacológica o terapéutica. Se
prefieren aún más dichos compuestos farmacológicos susceptibles a la
formación de polimorfos. Las realizaciones preferidas incluyen
también partículas compuestas por mezclas que comprenden un
esteroide o esterol, tal como estrógeno,
17\beta-estradiol, testosterona, progesterona,
colesterol. Estas mezclas pueden incluir también
oxatomida/Colesterol, Nifedipina/Colesterol, Astemizol/Colesterol,
que tienen componentes no esteroideos. La presente invención
proporciona también partículas conformadas estables de otros
compuestos orgánicos, por ejemplo, Cisaprida, Oxatomida.
Como el método de la presente invención da como
resultado la estabilización significativa de partículas de
compuestos orgánicos amorfos o cristalinos metaestables, las
partículas de la presente invención pueden almacenarse en
suspensión líquida, tal como un medio acuoso, o administrarse
directamente a un paciente. Como la presente invención proporciona
formas estables de los agentes farmacológicos existentes, los
especialistas en la técnica entenderán que las partículas de la
presente invención pueden usarse de acuerdo con la práctica
convencional en formulaciones análogas, por ejemplo, la
administración parenteral de microesferas, administración de agentes
farmacológicos mediante implantes, etc.
A menos que se defina de otra manera, todos los
términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el
mismo significado que el comprendido habitualmente por los
especialistas en la técnica a la que pertenece esta invención.
Aunque puede usarse cualquier método y materiales similares o
equivalentes a los descritos en este documento en la práctica o el
ensayo de la presente invención, se describen los métodos y
materiales preferidos.
La presente invención proporciona partículas
conformadas estables de dos o más compuestos orgánicos moleculares
alotrópicos. Los compuestos orgánicos alotrópicos son aquellos
capaces de asumir dos o más formas físicas distintas (por ejemplo,
asumiendo diferentes formas cristalinas o una forma amorfa y una
cristalina). Dichas especies alotrópicas se denominan también
polimorfos o especies polimórficas.
Las partículas conformadas estables durante el
almacenamiento, de la presente invención comprenden también
opcionalmente excipientes, estabilizadores, y tampones
farmacéuticamente aceptables como se conocen habitualmente en las
técnicas farmacéuticas.
Estas partículas conformadas estables poseen una
combinación ventajosa de propiedades fisicoquímicas. En primer
lugar, las partículas se configuran en las formas deseadas por
medios que no den como resultado la forma cristalina más estable
del compuesto orgánico constituyente. Las partículas se someten
después a un proceso de cristalización en estado sólido que da como
resultado que el compuesto orgánico adopte la estructura cristalina
más estable, y facilita la retención del tamaño y la forma de la
partícula original. El producto resultante es una partícula
configurada particularmente compuesta por uno o más compuestos
orgánicos moleculares, teniendo cada uno un carácter cristalino
uniforme y poseyendo un alto grado de estabilidad durante el
almacenamiento.
La combinación de la uniformidad de tamaño y
forma de la partícula y la uniformidad y estabilidad de la
estructura cristalina del compuesto orgánico constituyente presta
una predictabilidad particular y una biodisponibilidad consistente
y biodinámica asociada.
Más particularmente, las partículas se
prefabrican con las especificaciones deseadas, por ejemplo,
microesferas de tamaño y forma particulares. Las partículas se
someten después a un proceso de cristalización en estado sólido que
estabiliza los compuestos de las partículas sin perder el tamaño y
forma prefabricado. Las partículas resultantes tienen una mayor
uniformidad de tamaño y forma, perfiles de disolución más uniformes
y predecibles, y una mayor estabilidad durante el almacenamiento en
diversas formas, por ejemplo, en suspensión líquida tal como un
medio acuoso u otro líquido de almacenamiento, en forma de sólido
liofilizado, o sólo en forma de polvo o sólido seco. Por estable
durante el almacenamiento se entiende que las partículas tienen una
vida útil mejorada sin perder el tamaño y forma uniforme deseado de
las partículas, per se. Es decir, si la forma deseada de la
partícula es una microesfera, las partículas retendrán una forma
esférica de tamaño constante durante periodos mayores de varios
años.
Como se usa en este documento, estable durante
el almacenamiento se refiere a la retención del tamaño y forma
originales de la partícula, así como a la actividad farmacológica
del agente activo durante un periodo de al menos un mes.
Las partículas se preparan mediante un método de
cristalización de partículas conformadas de un compuesto
metaestable o mezcla de compuestos sin disolución de la partícula y
se ocupa de la pérdida de la forma deseada. El proceso de
cristalización se realiza exponiendo dichas partículas a una
atmósfera controlada saturada con los vapores de un disolvente o
disolventes. La atmósfera se modifica opcionalmente en otros
aspectos, por ejemplo, presión, temperatura, gases inertes, etc.
Preferiblemente, la atmósfera controlada está saturada con un vapor
de disolvente pero no tanto como para producir la condensación de
dicho disolvente.
Más particularmente, el método implica realizar
la cristalización de dos o más compuestos orgánicos amorfos o
metaestables en una partícula conformada sin alteración de las
dimensiones (por ejemplo, tamaño y forma) de dicha partícula que
comprende: (i) exponer dicha partícula conformada a una atmósfera
saturada con el vapor de un líquido, siendo dicho líquido un
disolvente para dicho compuesto orgánico; y (ii) recuperar dicha
partícula conformada en la que dichos compuestos orgánicos son de
una estructura cristalina uniforme.
Como alternativa se expone que el método implica
realizar una cristalización en estado sólido de dos o más
compuestos orgánicos moleculares en una partícula de tamaño y forma
definitivos que comprende: (i) exponer dicha partícula a una
atmósfera saturada con un disolvente para dicho compuesto orgánico;
y (ii) recuperar dicha partícula, en la que dichos compuestos
orgánicos en dicha partícula recuperada son de una estructura
cristalina uniforme, y dicha partícula recuperada ha retenido dicho
tamaño y forma. La retención del tamaño y forma de la partícula
significa que incluye menores variaciones en las dimensiones de la
partícula, por ejemplo, no más de aproximadamente el 15%; y
preferiblemente, no más de aproximadamente el 10%.
El método proporciona un medio para fabricar
partículas de la dimensión deseada sin considerar la forma
alotrópica resultante de los compuestos orgánicos. Después de
fabricar la partícula con la forma y tamaño deseados, la
cristalización en estado sólido puede realizarse para cristalizar el
compuesto orgánico en una estructura cristalina uniforme estable
durante el almacenamiento en estado sólido. Además, la
cristalización en estado sólido de la presente invención se realiza
sobre partículas compuestas por más de un compuesto orgánico
alotrópico.
Preferiblemente, la partícula conformada es una
microesfera; y, como resultado del presente proceso, los compuestos
orgánicos de la microesfera se ordenan en una única forma cristalina
homogénea sin deterioro del tamaño o forma de la microesfera.
Para los propósitos de la presente invención, el
término "cristalización" se refiere a un proceso mediante el
cual se consigue el polimorfo más estable de una sustancia
particular. La recristalización se refiere a un proceso similar a
la cristalización excepto que el compuesto orgánico de la partícula,
en lugar de ser amorfo, era inicialmente parcialmente cristalino,
de un hábito cristalino mixto, o cristalino, pero de una forma
cristalina menos estable. A menos que se indique de otra manera, el
término cristalización incluye recristalización.
La expresión "cristalización en estado
sólido" se refiere a un proceso de cristalización que se realiza
sin disolución macroscópica del compuesto que se está
cristalizando. Como se usa en este documento, la cristalización en
estado sólido incluye un proceso de cristalización en el que los
compuestos orgánicos dentro de una partícula conformada se
cristalizan o recristalizan por exposición a un vapor de disolvente
sin pérdida o alteración de la forma o tamaño de la partícula. Los
especialistas en la técnica entenderán que aunque se realizan
ligeros cambios intermoleculares mediante dicha cristalización (por
ejemplo, creación o recolocación de la estructura de la red
cristalina), las dimensiones microscópicas y/o macroscópicas de la
partícula no se alterarán apreciablemente.
El término "saturado" cuando se usa en
referencia a la atmósfera en la que se realiza la cristalización
significa que la atmósfera dentro de la cámara o recinto usado para
contener los vapores de disolvente contiene la cantidad máxima de
dicho disolvente en la fase vapor sin que se produzca una
condensación visible sobre las superficies dentro de la cámara. La
condensación no incluye la condensación microscópica sobre la
superficie de las partículas que no afecta a su forma.
El término "disolvente" se refiere a un
líquido a temperatura y presión estándar, y uno que puede
solubilizar una cantidad apreciable de un soluto sólido
especificado. El soluto sólido será un compuesto orgánico
particular. Los sólidos varían entre el 0-100% en
su grado de solubilidad. Véase, por ejemplo, "Solubility
Parameters of Organic Compounds", CRC Handbook of Chemistry and
Physics, 62ª ed., C-699, CRC Press; N. Irving Sax y
Richard J. Lewis, Sr., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11ª
ed., 1079 (1987). Para los propósitos de la presente invención, un
líquido se considerará como disolvente con respecto a un soluto
sólido particular con la condición de que el soluto sea al menos un
10% soluble en dicho líquido.
El término "partícula" se refiere a un
grupo discreto de una pluralidad de moléculas de dos o más
compuestos orgánicos. Como se usa en este documento, una partícula
puede ser un grupo ordenado (por ejemplo, cristalino) o un grupo
desordenado (por ejemplo, amorfo) de moléculas, o cualquier
combinación de los mismos. El término abarca, entre otras cosas,
partículas microscópicas así como macroscópicas tales como polvos,
microesferas, gránulos, implantes, y similares.
Preferiblemente, las partículas están hechas de
microesferas. Las microesferas preferidas de la presente invención
varían en tamaño de 1 micrómetro a 1 milímetro, más preferiblemente
de 1 a 500 micrómetros, y más preferiblemente aún en el intervalo
de 1 a 100 micrómetros, particularmente para uso humano. Cuando las
partículas están en forma de gránulos, dichas partículas
normalmente son, aunque no necesariamente, cilíndricas, con
longitudes de 1000 a 5000 micrómetros y un diámetro de 500 a 1000
micrómetros. Estas partículas pueden tener importantes aplicaciones
para uso veterinario, y no se inyectan sino que se depositan bajo la
piel.
El tamaño y forma de la partícula dependerá de
la aplicación deseada y el compuesto o compuestos orgánicos
constituyentes. Por ejemplo, el tamaño de la microesfera se elige
por razones prácticas, es decir, un tamaño apropiado para
administración usando una aguja hipodérmica o para asegurar una
velocidad de disolución deseada.
La expresión "compuestos orgánicos
moleculares" se refiere a un compuesto orgánico que existe como
moléculas discretas estables (es decir, no poliméricas) y cuando se
combina con una pluralidad de moléculas idénticas puede asumir una
o más estructuras cristalinas ordenadas. Por lo tanto, un compuesto
orgánico molecular puede distinguirse de una especie
polimérica.
El término "metaestable" significa un
estado de pseudoequilibrio de una sustancia sólida en la que el
contenido de energía libre es mayor que el contenido en el estado
de equilibrio. Para los propósitos particulares, una sustancia o
partícula "estable" tiene una estructura cristalina cuya forma
permanece sin cambiar en un entorno ambiental convencional, por
ejemplo en aire que tiene niveles variables de humedad, durante un
periodo de tiempo prolongado. Sin embargo, debe entenderse que
"estable" no indica estabilidad infinita, sino que significa
suficientemente estable de manera que las partículas permanezcan
suficientemente estables para conservar sus características
cristalinas durante el almacenamiento y hasta su aplicación y uso y
adicionalmente, después de haberlas administrado a un sujeto, hasta
su disolución total.
La presente invención incluye también
microesferas estable conseguidas usando el presente método. Dichas
microesferas contienen preferiblemente compuestos que tienen
aplicaciones farmacéuticas. Las microesferas y gránulos de la
presente invención son útiles en regímenes terapéuticos para seres
humanos, y para animales.
Por ejemplo, actualmente hay necesidad de
composiciones que consiguen la liberación sostenida de promotores
del crecimiento de esteroides en animales de consumo para promover
el crecimiento de dichos animales. La cantidad de hormona del
crecimiento administrada a un animal dependerá de la especie animal
en particular, de la hormona, de la duración del tratamiento, de la
edad del animal, y de la cantidad de promoción del crecimiento
deseada. Otras consideraciones que hay que hacer cuando se usan
composiciones hormonales en el tratamiento de animales se analizan
en la Patente de Estados Unidos Nº 5.643.595, que se incorpora a
este documento como referencia. Las partículas de la presente
invención pueden configurarse particularmente para un suministro
óptimo por inyección variando el tamaño de partícula.
Como se ha analizado anteriormente, las
microesferas de la presente invención son estables en fluidos
acuosos y, por lo tanto, son adecuadas para inyección parenteral.
Los modos de administración incluyen, aunque sin limitación,
intravenoso (IV), intraarterial (IA), intramuscular (IM),
intradérmico, subcutáneo, intra-articular,
cerebroespinal, epidural, intraperitoneal, etc. Además, los
compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante
una vía oral, como una suspensión acuosa o como un producto
liofilizado. Son aceptables también otras vías de administración,
incluyendo aplicación tópica, en el ojo, o mediante inhalación en
forma de gotas o neblina.
La forma de dosificación de acuerdo con la
presente invención puede tomar la forma de un polvo de microesferas
en viales/ampollas, listo para preparar en forma de suspensiones, o
puede tomar la forma de suspensiones listas para preparar,
envasadas en ampollas inyectables o directamente en jeringuillas,
listas para administrar en medicina humana o veterinaria. El medio
de suspensión puede ser agua, una solución salina, un aceite, que
contiene tampones, tensioactivos, conservantes, usados habitualmente
por los técnicos farmacéuticos para la preparación de sustancias
inyectables o cualquier otra sustancia o combinación que no amenace
a la integridad física y química de las sustancias en suspensión y
que sea adecuada para el organismo que la va a recibir. Se desea
evitar un aumento inicial repentino en el nivel de ingrediente
activo en el medio interno del organismo receptor, sería preferible
en el caso de suspensiones listas para usar, usar vectores líquidos
en los que dichos ingredientes activos son prácticamente
insolubles. En el caso de sustancias activas parcialmente solubles
en el vector algo líquido pero insolubles a temperatura fría, es
preferible, desde el punto de vista farmacológico, evitar la
formación de precipitados (denominado efecto de "taponado")
preparando formulaciones en forma de polvo de microesferas separado
y vector líquido que se mezclarán solo en el momento de la
inyección.
En aplicaciones veterinarias, cuando la duración
del efecto deseado puede ser muy larga (por ejemplo, el periodo de
lactancia de una mujer adulta), pueden usarse diámetros de unos
pocos cientos de micrómetros. Si se desea limitar el diámetro de
las agujas de la jeringuilla de inyección para la comodidad del
paciente, el diámetro de las microesferas puede limitarse a 300
micrómetros y más preferiblemente a 100 micrómetros. En contraste,
para duraciones muy cortas del efecto (por ejemplo, circadianos), el
diámetro de una microesfera puede reducirse a 5 micrómetros.
Para la mayoría de aplicaciones en medicina
humana (duración de acción del ingrediente activo entre un ciclo
circadiano y un ciclo menstrual), es preferible usar microesferas
cuyo diámetro esté entre 5 y 100 micrómetros, dependiendo de las
combinaciones de sustancias activas/sustancias de soporte.
Una separación de microesferas de acuerdo con su
diámetro puede realizarse durante el proceso de fabricación usando
procesos conocidos: por ejemplo, mediante separadores ciclónicos,
por tamizado usando succión con aire o por tamizado en medio
acuoso. En la práctica, es suficiente si más del 70% de las
microesferas tienen diámetros de entre el 70% y el 130% de un
diámetro especificado. Si fuera necesario, la curva de disolución
ideal, determinada por la aplicación propuesta, puede plantearse
mezclando lotes con diámetros diferentes adecuados. Además, las
partículas que no cumplen las especificaciones pueden
reciclarse.
El mecanismo por el que las sustancias en un
estado sólido cristalizan en presencia de vapores que contienen al
menos un disolvente no se ha establecido aún. El proceso de
cristalización puede adaptarse bien, respecto al efecto de los
disolventes, a los principios tradicionales que se aplican en
soluciones saturadas y en la movilidad molecular. Es posible que
ocurra alguna rotación molecular o movimiento de transferencia, que
parece depender del tipo particular de disolvente usado y de la
temperatura de vaporización. Hancock et al.,
"Characteristics and Significance of the Amorphous State in
Pharmaceutical Systems", J. Pharm. Sci., Vol 86, Nº 1,
1-12 (1997). Está claro, sin embargo, que las
temperaturas a las que se obtiene la cristalización están bastante
por debajo de las temperaturas de transición y, de hecho, sólo
están de acuerdo con las necesarias para la presión de vapor de los
disolventes.
Sin desear ceñirse a ninguna teoría, se
contempla que las moléculas de vapor del disolvente o disolventes
pueden formar microcondensaciones y acumulaciones mínimas de
disolvente sobre la superficie de las partículas a cristalizar,
produciendo de esta manera una energía suficiente para que las
moléculas superficiales de las partículas sólidas formen
estructuras organizadas (por ejemplo, dominios cristalinos).
Por la misma razón, si están presentes en el
vapor, las moléculas de agua se hacen disponibles para la formación
de hidratos, cuando se necesitan para polimorfos estables.
Una vez que el proceso de organización y/o de
absorción de agua comienza en el a superficie, es posible que el
proceso de cristalización se propague gradualmente hacia el interior
de la partícula sin necesidad de contacto con o de disolución en el
disolvente.
Si esto es correcto hay dos hechos que parecen
indicar que estas microcondensaciones o aglomeraciones moleculares
son extremadamente mínimas. En primer lugar, si ocurriera la
suficiente condensación del disolvente sobre la superficie de la
partícula, el disolvente la disolvería al menos parcialmente y
modificaría su forma. Para evitar cualquier disolución parcial, las
cantidades depositadas por el vapor deben ser extremadamente
mínimas.
En segundo lugar, durante la exposición a los
vapores del disolvente las partículas, debido a su pequeño tamaño y
gran cantidad, inevitablemente entran en contacto entre sí. Si
hubiera algo de disolución de la superficie de las partículas, como
ocurriría si las cantidades sustanciales de las cantidades de vapor
depositado no fueran mínimas, las partículas tenderían a adherirse
entre sí y formar bloques o aglomerados. En las condiciones
descritas en este documento, esto no ocurre.
Los siguientes ejemplos ilustran cómo mezclas de
sustancias se transforman de estructuras cristalinas metaestables a
estructuras cristalinas más estables.
El mezclar diferentes sustancias en partículas
conformadas congeladas por fusión de ingredientes puede proporcionar
importantes ventajas. Entre ellas cabe citar: modulación de las
velocidades de disolución, disminución del punto de fusión,
dilución de los ingredientes activos, mejora de la estabilidad
química de los ingredientes principales, etc. Por lo tanto, la
capacidad para cristalizar partículas compuestas por mezclas de
sustancias aumenta de manera muy importante el intervalo de
aplicaciones de sólidos congelados por fusión en la salud y otras
áreas.
\newpage
Muchas mezclas de sustancias pueden fundirse y
congelarse. Sin embargo, debido a las diferentes características
físicas de cada componente, dichas mezclas tienden a formar
estructuras metaestables complejas durante la congelación y, con la
excepción de las mezclas eutécticas, es imposible cristalizarlas
porque una de las sustancias puede fundirse antes de alcanzar la
temperatura del punto de transición.
Las partículas que comprenden pluralidades de
compuestos orgánicos alotrópicos son adecuadas para la
cristalización en estado sólido de la presente invención. La
cristalización es completa y las partículas resultantes son
estables en entornos acuosos y secos a las temperaturas habituales
de almacenamiento y uso.
Las microesferas de esta mezcla se obtuvieron
fundiendo juntos los componentes y, como para las sustancias puras,
pulverizando en forma de gotas y congelando en microesferas.
Inicialmente mostraron un alto contenido amorfo.
Cuando las microesferas se colocaron en un
recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24
horas a 30ºC a los vapores de 8 ml de etanol mantenido en un
material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas
cristalizaron completamente en presencia de los vapores.
Las microesferas se secaron a 60ºC al vacío
durante 24 horas y el etanol residual presente en las microesferas
fue menor del 0,01%.
Para evaluar la estabilidad de las microesferas,
las microesferas no cristalizadas (únicamente congeladas por
fusión) y las microesferas de acuerdo con la presente invención se
pusieron por separado en solución acuosa a 40ºC y se observaron
mediante microscopía óptica después de 82 días. Como se observa
mediante microscopía óptica, las microesferas cristalizadas de
acuerdo con la presente invención permanecen estables con el tiempo
cuando se ponen en agua, mientras que las microesferas no
cristalizadas no lo hacen.
En el caso de fármacos medicinales inyectados o
implantados de liberación lenta, la integridad física de las
partículas después de su administración al paciente es esencial para
asegurar las velocidades deseadas de suministro y la
reproducibilidad del efecto. Por lo tanto, la estabilidad in
vivo de las microesferas descritas en el ejemplo anterior se
comprobó en conejos macho New Zealand.
Las fotografías de microscopía óptica tomadas 1,
4, 7 y 14 días después de la inyección intramuscular mostraron que
las microesferas permanecían enteras, hasta que se disolvieron
finalmente. Para comparación, las microesferas que no se habían
cristalizado se inyectaron también. Sus fotografías de microscopía
óptica mostraron que estas microesferas cambiaron a formas no
esféricas.
Como para el ejemplo anterior, las microesferas
de esta mezcla se obtuvieron fundiendo juntos los componentes,
pulverizando en forma de gotas y congelando en microesferas.
Inicialmente, mostraron un alto contenido amorfo.
Cuando las microesferas se pusieron en un
recipiente de aproximadamente 7,0 litros y se expusieron durante 24
horas a 5ºC, a los vapores de 8 ml de etanol mantenido en un
material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas
cristalizaron completamente en presencia de los vapores.
Las microesferas se secaron posteriormente a
60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las
microesferas fue menor del 0,01%.
Para evaluar la estabilidad de las microesferas
cristalizadas, se pusieron en solución acuosa a 40ºC y se
observaron por microscopía óptica después de 141 días.
Como para los ejemplos anteriores las
microesferas de esta mezcla se obtuvieron fundiendo juntos los
componentes, pulverizando en forma de gotas y congelando en
microesferas. Inicialmente, mostraron un alto contenido amorfo.
Cuando las microesferas se pusieron en un
recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24
horas a 20 - 25ºC a los vapores de 2 ml de etanol mantenido en un
material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas
cristalizaron completamente en presencia de los vapores.
Las microesferas se secaron posteriormente a
60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las
microesferas fue menor del 0,01%.
Como para los ejemplos anteriores las
microesferas de esta mezcla se obtuvieron fundiendo juntos los
componentes, pulverizando en forma de gotas y congelando en
microesferas. Inicialmente mostraron un alto contenido amorfo.
Cuando las microesferas se pusieron en un
recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24
horas a 30ºC a los vapores de 2 ml de etanol mantenido en un
material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas
cristalizaron completamente en presencia de los vapores.
Las microesferas se secaron posteriormente a
60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las
microesferas fue menor del 0,01%.
Por lo tanto, está claro que el método de la
presente invención es aplicable en gran medida a la formación de
partículas, microesferas y gránulos estables, cristalizados de
diversos compuestos orgánicos y mezclas que mantienen su forma en
solución acuosa. Por lo tanto, el presente método debería encontrar
una utilidad significativa en la fabricación de productos
farmacéuticos y composiciones farmacéuticas, particularmente cuando
el tratamiento requiere la administración del producto farmacéutico
en una formulación de liberación lenta.
Claims (10)
1. Una pluralidad de partículas estables
durante el almacenamiento de un tamaño y forma definitivo y que
comprende dos o más compuestos orgánicos alotrópicos de estructura
cristalina uniforme, reteniendo dichos compuestos orgánicos dicha
estructura cristalina, y reteniendo dichas partículas dicho tamaño y
forma durante el almacenamiento en medio acuoso durante al menos
aproximadamente un mes.
2. Las partículas de la reivindicación
1, que comprenden además un aditivo seleccionado entre el grupo
compuesto por excipientes, tampones, estabilizadores farmacéuticos y
combinaciones de los mismos.
3. Las partículas de la reivindicación 1
o 2, en las que las partículas son microesferas.
4. Las partículas de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en las que las partículas son microesferas
de diámetro de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.000
micrómetros.
5. Las partículas de la reivindicación
4, en las que las partículas son microesferas de diámetro de entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 300 micrómetros.
6. Las partículas de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en las que la forma cristalina deseada de
al menos uno de dichos compuestos orgánicos alotrópicos es un
hidrato.
7. Las partículas de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en las que al menos uno de dichos compuestos
orgánicos alotrópicos es esteroide o esterol.
8. Las partículas de la reivindicación
7, en las que dicho esteroide o esterol se selecciona entre los
grupos compuestos por 17\beta-estradiol,
estrógeno, testosterona, progesterona, colesterol, y mezclas de los
mismos.
9. Las partículas de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en las que al menos uno de dichos compuestos
orgánicos alotrópicos es astemizol, cisaprida u oxatomida.
10. Las partículas de las reivindicaciones
1 a 8, en las que uno de dichos compuestos es colesterol, y el
segundo de dichos compuestos se selecciona entre el grupo compuesto
por oxatomida, nifedipina y astemizol.
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