KR20230118154A - 톨레브루티닙의 결정 형태, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
톨레브루티닙의 결정 형태, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 톨레브루티닙(Tolebrutinib)(이하, "화합물 I"로 지칭됨)의 신규한 결정 형태, 이의 제조 방법, 상기 결정 형태를 함유하는 약제학적 조성물, 및 BTK 저해제 약물 및 다발성 경화증 치료용 약물을 제조하기 위한 상기 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 종래 기술과 비교하면, 제공되는 톨레브루티닙의 결정 형태는 하나 이상의 개선된 특성을 갖고, 향후 약물 최적화 및 개발에 있어서 대단한 가치를 갖는다.
[화합물 I]
[화합물 I]
Description
본 개시내용은 화학 결정학 분야에 관한 것으로, 특히 톨레브루티닙(Tolebrutinib)의 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
다발성 경화증(MS)은 전세계적으로 백만 명 이상의 사람에게 영향을 미치는 신경학적 질병이다. 이는 젊은 성인 및 중년의 성인에서의 신경학적 장애의 가장 흔한 원인이며, 대상체 및 이들의 가족에게 중대한 신체적, 심리적, 사회적 및 재정적인 영향을 끼친다. MS는 신체 면역계의 비정상적 반응이 중추 신경계(CNS)로 향하는 면역-매개 과정을 수반한다. 질병이 진행되는 동안, 경화증, 즉 병변 또는 흉터가 신경 세포의 미엘린초에 나타나서, 전기 신호의 전달을 방해한다. 경화증은 시간이 지남에 따라 축적되어, MS 환자는 쇠약 증상을 경험하게 된다.
면역조절 약물은 MS 요법의 중심이 되었다. 최근의 임상 연구 결과는 B 림프구를 표적으로 하는 작용제의 효능을 입증하였다.
브루톤 티로신 키나아제(BTK) 경로는 B 림프구, 및 CNS 미세아교세포를 포함하는 골수성 세포에서의 신호전달에 중요하다. 이들 세포 유형 각각은 MS의 병리생리와 관련되어 있다. 또한, BTK 신호전달은 B 세포의 항체-분비 형질 세포로의 성숙에 중요하기 때문에, BTK 저해는 세포성 면역과 체액성 면역을 둘 다 조절할 수 있다. 따라서, BTK 신호전달의 저해제는 면역계의 두 가지 양상을 표적화하는 이중 메커니즘을 나타낸다.
따라서, 신경염증을 초래하는 항원-유도 B-세포 활성화를 저해할 수 있고 뇌 및 척수에서 신경염증과 연관된 부적응 미세아교세포를 조절할 수 있는 BTK를 저해하는 화합물은 현재 이용가능한 요법에 비해서 월등한 이점을 가짐으로써 재발성 다발성 경화증(RMS)의 치료에 유용할 수 있다.
경구 선택적 소분자 BTK 저해제인, 톨레브루티닙은 RMS 환자에서 안전성 및 효능이 입증되었다.
톨레브루티닙의 화학 명칭은 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2(3H)-온(이하, 화합물 I로 지칭됨)이고, 구조는 다음과 같이 나타난다:
[화합물 I]
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결정질 형태는 그 구성성분이 고도로 정렬된 미세 구조로 배열되어, 모든 방향으로 연장되는 결정 격자를 형성하는 고체 물질이다. 다형성은 화합물이 하나보다 많은 결정질 형태로 존재하는 현상을 지칭한다. 화합물은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있지만, 그 존재 및 특징은 확실하게 예측할 수 없다. 약물 물질의 여러 결정질 형태는 여러 물리화학적 특성을 가지며, 이는 약물의 생체내 용해 및 흡수에 영향을 미칠 수 있고, 추가로 약물의 임상 효능에 어느 정도 영향을 미칠 것이다. 특히, 일부 난용성 경구 고체 또는 반고체 투약 형태의 경우, 결정질 형태는 약물 제품의 성능에 결정적일 수 있다. 또한, 결정질 형태의 물리화학적 특성은 제조 과정에 매우 중요하다. 따라서, 다형성은 약물 연구 및 약물 품질 관리의 중요한 부분이다.
WO 2016196840A1에는 백색 고체의 화합물 I이 개시되어 있다. 본 개시내용의 발명자들은 제조 과정을 반복하여, 비정질 화합물 I을 수득하였다. 더 나아가, 본 개시내용의 발명자들은 수득된 비정질의 특성을 체계적으로 평가하였고, 그 결과, 비정질 화합물 I은 열등한 안정성, 강한 흡습성 및 쉬운 분해성과 같은 단점을 가지며, 이는 의학적 용도에 적합하지 않은 것으로 나타났다.
종래 기술의 단점을 극복하기 위해서, 본 개시내용의 발명자들은 화합물 I에 대한 체계적인 연구를 수행하여, 화합물 I이 쉽게 비정질을 형성하여 결정화되기 어렵다는 것을 발견하였다. 구체적으로, 본 개시내용의 발명자들은 여러 제조 방법, 용매 시스템 및 처리-후 과정을 포함한 다수의 실험을 설계하여, 우수한 물리화학적 안정성, 우수한 흡습성 및 적은 분해성을 갖는 화합물 I의 고체 형태를 수득하려고 시도하였다. 비정질 화합물 I을 제외하고 의학 용도에 적합한 결정질 형태가 수득되지 않았지만, 본 개시내용의 발명자들은 보다 많은 방법을 더욱 시도하여, 놀랍게도 화합물 I의 결정질 형태를 수득하였다. 이러한 결정질 형태는 용해도, 흡습성, 정제 능력, 안정성, 접착성, 압축성, 유동성, 시험관내 및 생체내 용해성, 생체이용률 등 중 적어도 하나의 측면에서 장점을 갖는다. 특히, 본 개시내용의 화합물 I의 결정질 형태는 우수한 안정성, 우수한 흡습성 및 적은 분해성과 같은 장점을 가지며, 이는 종래 기술이 갖는 문제를 해결하고, 화합물 I을 함유하는 약물의 개발에 있어서 대단히 중요하다.
본 개시내용은 화합물 I의 신규한 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 용도를 제공하고자 한다.
본 개시내용의 목적에 따라, 화합물 I의 결정질 형태가 제공된다.
더 나아가, 화합물 I의 결정질 형태 CSI가 제공된다(이하, 형태 CSI로 지칭됨).
본원에 제공된 일 양태에서, CuKα 방사선을 사용하는, 형태 CSI의 X선 분말 회절 패턴은 7.7°±0.2°, 11.0°±0.2° 및 22.8°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특징적인 피크를 포함한다. 바람직하게는, CuKα 방사선을 사용하는, 형태 CSI의 X선 분말 회절 패턴은 7.7°±0.2°, 11.0°±0.2° 및 22.8°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
본원에 제공된 다른 양태에서, CuKα 방사선을 사용하는, 형태 CSI의 X선 분말 회절 패턴은 12.0°±0.2°, 16.1°±0.2° 및 18.5°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특징적인 피크를 포함한다. 바람직하게는, CuKα 방사선을 사용하는, 형태 CSI의 X선 분말 회절 패턴은 12.0°±0.2°, 16.1°±0.2° 및 18.5°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
본원에 제공된 다른 양태에서, CuKα 방사선을 사용하는, 형태 CSI의 X선 분말 회절 패턴은 13.6°±0.2°, 20.1°±0.2° 및 24.8°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개의 특징적인 피크를 포함한다. 바람직하게는, CuKα 방사선을 사용하는, 형태 CSI의 X선 분말 회절 패턴은 13.6°±0.2°, 20.1°±0.2° 및 24.8°±0.2°의 2세타 값에서 특징적인 피크를 포함한다.
본원에 제공된 다른 양태에서, CuKα 방사선을 사용하는, 형태 CSI의 X선 분말 회절 패턴은 7.7°±0.2°, 11.0°±0.2°, 22.8°±0.2°, 12.0°±0.2°, 16.1°±0.2°, 18.5°±0.2°, 13.6°±0.2°, 20.1°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 18.7°±0.2°의 2세타 값에서 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개의 특징적인 피크를 포함한다.
어떠한 제한도 명시되지 않는 한, CuKα 방사선을 사용하는, 형태 CSI의 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같다.
어떠한 제한도 명시되지 않는 한, 형태 CSI의 DSC 곡선은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같고, 도 6은 대략 170℃(개시 온도)에서 흡열 피크를 나타낸다. 이러한 피크는 용융 흡열 피크이다.
어떠한 제한도 명시되지 않는 한, 형태 CSI의 TGA 곡선은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같고, 도 5는 31℃ 내지 160℃로 가열될 때 약 0.4% 중량 손실을 나타낸다.
어떠한 제한도 명시되지 않는 한, 형태 CSI는 무수물이다.
본 개시내용의 목적에 따라, 형태 CSI의 제조 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 다음을 포함한다:
고체 화합물 I을 케톤 또는 에테르에 첨가하는 단계, 특정 온도에서 교반하는 단계, 및 분리하여 형태 CSI를 수득하는 단계.
더 나아가, 상기 케톤은 바람직하게는 C3-C6의 케톤이고, 상기 에테르는 바람직하게는 C5의 에테르이다.
더 나아가, 상기 케톤은 바람직하게는 4-메틸-2-펜탄온이고, 상기 에테르는 바람직하게는 메틸 3차 부틸 에테르이다.
더 나아가, 상기 교반 온도는 바람직하게는 실온 내지 55℃이고, 상기 교반 시간은 바람직하게는 25시간 초과이다.
본 개시내용의 목적에 따라, 본 개시내용은 화합물 I의 다른 결정질 형태 또는 염을 제조하기 위한 형태 CSI의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 목적에 따라, 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 치료 유효량의 화합물 I의 결정질 형태 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
더 나아가, BTK 저해제 약물의 제조에 있어서 화합물 I의 결정질 형태의 용도가 본 개시내용에 의해 제공된다.
더 나아가, 다발성 경화증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 화합물 I의 결정질 형태의 용도가 본 개시내용에 의해 제공된다.
더 나아가, 화합물 I의 결정질 형태는 바람직하게는 형태 CSI이다.
본 개시내용에 의해 해결하고자 하는 기술적 과제
본 개시내용의 발명자들은 종래 기술을 연구하여, 종래 기술이 비정질 화합물 I임을 발견하였다. 연구를 통해, 비정질 화합물 I은 열등한 화학 안정성, 열등한 흡습성 및 쉬운 분해성과 같은 단점을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 의학 용도 및 산업적 제조에 적합하지 않다. 종래 기술의 단점을 극복하기 위해, 화합물 I의 결정질 형태가 본 개시내용에 의해 제공되며, 이는 뛰어난 물리적 및 화학적 안정성, 우수한 흡습성을 가지며, 화합물 I을 함유하는 약물의 개발에 적합하다.
실시예 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 I은 결정화되기 어렵다. 다양한 결정질 방법에 의해 오직 비정질만이 수득되었다. 여러 결정화 방법을 시도하고, 용매(알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 산, 물, 니트릴, 아마이드, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 알칸, 설폭사이드 등), 온도, 시간, 증발 속도, 첨가제 및 다른 인자와 같은 제조 방법에서의 가공 조건을 제어해도 비정질만 수득할 수 있다. 본 개시내용의 형태 CSI를 수득하기 위해, 본 발명자들은 통상적이지 않은 다양한 용매를 추가로 시도하고, 상기 제조 방법에 기반하여 제조 및 처리-후 조건을 개선시켰다. 이는 본 개시내용에 의해 제공된 형태 CSI가 당업자에 의해 예측될 수 없음을 나타낸다.
기술적 효과
본 개시내용의 형태 CSI는 다음과 같은 예기치 못한 장점을 갖는다:
(1) 종래 기술의 화학적 순도는 25℃/60%RH, 40℃/75%RH, 60℃/75%RH, 및 80℃의 조건 하에서 저장될 때 유의적으로 감소한다. 특히, 개봉 포장되어 6개월 동안 40℃/75%RH에서 저장된 후, 순도는 3.46%까지 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가한다. 밀봉 포장되어 단지 1개월 동안 60℃/75%RH에서 저장된 후, 순도는 2.76%까지 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 2개로 증가한다. 개봉 포장되어 단지 1개월 동안 60℃/75%RH에서 저장된 후, 순도는 6.3% 초과 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가한다. 종래 기술의 고체의 화학적 안정성은 의약 표준보다 훨씬 낮다.
종래 기술과 비교하여, 본 개시내용의 형태 CSI 약물 물질은 그 자체로 그리고 약물 제품에서 우수한 안정성을 갖는다. 형태 CSI 약물 물질의 결정질 상태는 개봉 및 밀봉 포장되어 25℃/60%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 6개월 동안 변하지 않는다. 화학적 순도는 99.8% 이상이고, 저장 동안 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다. 형태 CSI가 부형제와 혼합되어 약물 제품을 형성하고, 25℃/60%RH의 조건 하에 저장된 후, 형태 CSI 약물 제품의 결정질 상태는 적어도 3개월 동안 변하지 않는다. 이러한 결과는 본 개시내용의 형태 CSI 약물 물질이 그 자체로 그리고 약물 제품에서 장기간 조건 하에 우수한 안정성을 가짐을 나타내며, 이는 약물 저장에 적합하다.
한편, 형태 CSI 약물 물질의 결정질 상태는 개봉 및 밀봉 포장되어 40℃/75%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 6개월 동안 변하지 않는다. 형태 CSI 약물 물질의 결정질 상태는 개봉 또는 밀봉 포장되어 60℃/75%RH의 조건 하에서 저장될 때 적어도 1개월 동안 변하지 않는다. 화학적 순도는 99.8% 이상이고, 저장 동안 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다. 형태 CSI 약물 물질의 화학적 순도는 80℃의 조건 하에 저장될 때 적어도 2일 동안 실질적으로 변하지 않은 채로 유지된다. 형태 CSI가 부형제와 혼합되어 약물 제품을 형성하고, 40℃/75%RH의 조건 하에 저장된 후, 형태 CSI 약물 제품의 결정질 상태는 적어도 3개월 동안 변하지 않는다. 이러한 결과는 형태 CSI 약물 물질이 가속 조건 및 가혹 조건 하에서 그 자체로 그리고 약물 제품에서 보다 나은 안정성을 가짐을 나타낸다. 약물 물질 및 약물 제품은 저장, 운송 및 제조 과정 중에 여러 계절, 지역별 기후 및 환경에 의해 유발되는 고온 다습한 조건을 거칠 것이다. 따라서, 가속 조건 및 가혹 조건 하에서 우수한 안정성은 약물 개발에 대단히 중요하다. 형태 CSI 약물 물질은 가혹 조건 하에서 그 자체로 그리고 약물 제품에서 우수한 안정성을 가지며, 이는 약물 저장 중에 결정 변형 또는 순도 감소로 인해 약물 품질에 미치는 영향을 방지하는 데 유리하다.
형태 CSI 약물 물질의 불순물 함량은 안정성 연구 과정 전체에 걸쳐 적격 임계치를 초과하지 않았고, 이는 약제학적 개발의 요건을 충족시킬 수 있다.
(2) 종래 기술과 비교하여, 본 개시내용의 형태 CSI는 우수한 흡습성을 갖는다. 테스트 결과, 형태 CSI의 중량 증가는 종래 기술에 비해 단지 1/7인 것으로 나타났다. 80%RH에서 형태 CSI의 중량 증가는 0.53%이며, 이는 형태 CSI가 약간 흡습성임을 가리킨다. 80%RH에서 종래 기술의 중량 증가는 3.69%이며, 이는 종래 기술이 흡습성임을 가리킨다.
일 양태에서, 열등한 흡습성은 화학적 분해 및 다형체 변형을 유발하는 경향이 있으며, 이는 약물 물질의 물리적 및 화학적 안정성에 직접적으로 영향을 미친다. 또한, 열등한 흡습성은 약물 물질의 유동성을 감소시킬 것이며, 이에 의해 약물 물질의 가공에 영향을 미친다.
다른 양태에서, 열등한 흡습성을 갖는 약물 물질은 제조 및 저장 동안 저습도 환경을 필요로 하여, 제조에 대해 엄격한 요건이 적용되고 더 높은 비용이 부과된다. 보다 중요하게는, 열등한 흡습성은 약물 제품에서 활성 약제학적 성분의 함량의 변화를 유발할 가능성이 있고, 따라서 약물 제품 품질에 영향을 미친다.
우수한 흡습성을 갖는 본 개시내용에 의해 제공되는 형태 CSI는 제조 및 저장 조건이 까다롭지 않아서, 제조, 저장 및 품질 관리의 비용을 감소시키고, 강력한 경제적 가치를 갖는다.
도 1은 실시예 1에 따른 샘플 1의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에 따른 형태 CSI의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 실시예 3에 따른 형태 CSI의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 4는 실시예 4에 따른 형태 CSI의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5는 형태 CSI의 TGA 곡선을 나타낸다.
도 6은 형태 CSI의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 7은 저장 전 및 후의 형태 CSI의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다(위에서 아래로: 초기, 6개월 동안 25℃/60%RH에서 저장됨(개봉 포장), 6개월 동안 25℃/60%RH에서 저장됨(밀봉 포장), 6개월 동안 40℃/75%RH에서 저장됨(개봉 포장), 6개월 동안 40℃/75%RH에서 저장됨(밀봉 포장), 1개월 동안 60℃/75%RH에서 저장됨(개봉 포장), 1개월 동안 60℃/75%RH에서 저장됨(밀봉 포장)).
도 8은 형태 CSI의 DVS 플롯을 나타낸다.
도 9는 종래 기술의 비정질의 DVS 플롯을 나타낸다.
도 10은 제형 과정 전 및 후의 형태 CSI의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다(위에서 아래로: 부형제, 제형 과정 후, 및 형태 CSI).
도 11은 여러 조건 하에 저장된 형태 CSI 약물 제품의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다(위에서 아래로: 초기 약물 제품, 3개월 동안 25℃/60%RH 하에 저장됨, 3개월 동안 40℃/75%RH 하에 저장됨).
도 2는 실시예 2에 따른 형태 CSI의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 실시예 3에 따른 형태 CSI의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 4는 실시예 4에 따른 형태 CSI의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5는 형태 CSI의 TGA 곡선을 나타낸다.
도 6은 형태 CSI의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 7은 저장 전 및 후의 형태 CSI의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다(위에서 아래로: 초기, 6개월 동안 25℃/60%RH에서 저장됨(개봉 포장), 6개월 동안 25℃/60%RH에서 저장됨(밀봉 포장), 6개월 동안 40℃/75%RH에서 저장됨(개봉 포장), 6개월 동안 40℃/75%RH에서 저장됨(밀봉 포장), 1개월 동안 60℃/75%RH에서 저장됨(개봉 포장), 1개월 동안 60℃/75%RH에서 저장됨(밀봉 포장)).
도 8은 형태 CSI의 DVS 플롯을 나타낸다.
도 9는 종래 기술의 비정질의 DVS 플롯을 나타낸다.
도 10은 제형 과정 전 및 후의 형태 CSI의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다(위에서 아래로: 부형제, 제형 과정 후, 및 형태 CSI).
도 11은 여러 조건 하에 저장된 형태 CSI 약물 제품의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다(위에서 아래로: 초기 약물 제품, 3개월 동안 25℃/60%RH 하에 저장됨, 3개월 동안 40℃/75%RH 하에 저장됨).
본 개시내용은 본 개시내용의 결정질 형태의 제조 및 용도를 상세하기 기재하는 하기 실시예에 의해 더욱 설명된다. 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않으면서 물질 및 방법의 변경이 이루어질 수 있음이 명백하다.
본 개시내용에 사용되는 약어는 다음과 같이 설명된다:
XRPD: X선 분말 회절
DSC: 시차 주사 열량측정법
TGA: 열 중량 분석
DVS: 동적 증기 흡착
1H NMR: 양성자 핵 자기 공명
RH: 상대 습도
UPLC: 초 고성능 액체 크로마토그래피
LC: 액체 크로마토그래피
PE: 폴리에틸렌
LDPE: 저 밀도 폴리에틸렌
HDPE: 고 밀도 폴리에틸렌
데이터 수집을 위해 사용되는 기기 및 방법:
본 개시내용에서 X선 분말 회절 패턴은 Bruker X선 분말 회절계에 의해 획득되었다. 본 개시내용의 X선 분말 회절 방법의 파라미터는 다음과 같다:
X선: Cu, Kα
Kα1 (Å): 1.54060; Kα2 (Å): 1.54439
Kα2/Kα1 강도 비: 0.50
본 개시내용에서 열 중량 분석(TGA) 데이터는 TA Q500에 의해 획득되었다. 본 개시내용의 TGA 방법의 파라미터는 다음과 같다:
가열 속도: 10℃/분
퍼지 가스: N2
본 개시내용에서 시차 주사 열량측정법(DSC) 데이터는 TA Q2000에 의해 획득되었다. 본 개시내용의 DSC 방법의 파라미터는 다음과 같다:
가열 속도: 10℃/분
퍼지 가스: N2
동적 증기 흡착(DVS)을 SMS(Surface Measurement Systems Ltd.) 고유의 DVS 기기를 통해 측정하였다. DVS 테스트를 위한 전형적인 파라미터는 다음과 같다:
온도: 25℃
가스 및 유속; 질소, 200 mL/분
RH 범위: 0%RH 내지 95%RH
Bruker Avance II DMX 400M HZ NMR 분광계로부터 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 데이터(1H NMR)를 수집하였다. 1 내지 5 mg의 샘플을 칭량하고, 0.5 mL의 중수소화 디메틸 설폭사이드에 용해시켜 2 내지 10 mg/mL 농도의 용액을 수득하였다.
본 개시내용에 관련된 물질을 UPLC에 의해 검출하였고, 파라미터는 하기에 나타나 있다.
[표 1]
본 개시내용에서, 상기 "교반"은 자기 교반 또는 기계 교반과 같은 당분야에 통상적인 방법을 사용하여 달성되며, 교반 속도는 50 내지 1800 r/분이다. 바람직하게는, 자기 교반 속도는 300 내지 900 r/분이고, 기계 교반 속도는 100 내지 300 r/분이다.
상기 "분리"는 원심분리 또는 여과와 같은 당분야에 통상적인 방법을 사용하여 달성된다. "원심분리" 작업은 다음과 같다: 분리될 샘플을 원심분리 관에 넣은 후, 모든 고체가 관의 바닥에 가라앉을 때까지 10000 r/분의 속도로 원심분리한다.
상기 "건조"는 진공 건조, 블라스트 건조 또는 자유-공기 건조와 같은 당분야에 통상적인 방법을 사용하여 달성된다. 건조 온도는 실온 또는 그 이상일 수 있다. 바람직하게는, 건조 온도는 실온으로부터 약 60℃까지, 또는 50℃까지, 또는 40℃까지이다. 건조 시간은 2 내지 48시간 또는 하룻밤일 수 있다. 건조는 퓸 후드, 강제식 공기 대류 오븐 또는 진공 오븐에서 달성된다.
상기 "실온"은 특정한 온도가 아니라, 10 내지 30℃의 온도 범위이다.
상기 "개봉 포장된"은 샘플을 유리 바이알에 넣고, 바이알을 알루미늄 포일로 덮고, 포일에 5 내지 10개의 구멍을 뚫는 것이다.
상기 "밀봉 포장된"은 샘플을 유리 바이알에 넣고, 바이알을 단단히 캡핑하고, 바이알을 알루미늄 포일 백에서 밀봉하는 것이다.
상기 "특징적인 피크"는 결정을 구별하는 데 사용되는 대표적인 회절 피크를 지칭하며, 이는 보통 CuKα 방사선을 사용하여 ±0.2°의 편차를 가질 수 있다.
본 개시내용에서, "결정" 또는 "결정질 형태"는 본원에 나타낸 X선 회절 패턴에 의해 확인되는 결정 또는 결정질 형태를 지칭한다. 당업자는 실험 오차가 기기 상태, 샘플 제조 및 샘플 순도에 좌우됨을 이해할 수 있다. X선 회절 패턴에서 회절 피크의 상대 강도는 또한 실험 조건에 따라 달라질 수 있고; 따라서, 회절 피크 강도의 순서는 유일하거나 결정적인 인자로 간주될 수 없다. 실제로, X선 분말 회절 패턴에서 회절 피크의 상대 강도는 결정의 바람직한 배향과 관련되며, 본원에 나타난 회절 피크 강도는 예시적이며, 동일한 회절 피크 강도가 요구되지 않는다. 따라서, 본 개시내용의 결정질 형태는 본원에 나타난 실시예와 정확히 동일한 X선 회절 패턴을 가질 필요는 없는 것으로 당업자는 이해할 것이다. X선 회절 패턴이 동일하거나 유사한 특징적인 피크를 갖는 임의의 결정질 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있어야 한다. 당업자는 본 개시내용에 나타난 패턴을 미지의 결정질 형태의 패턴과 비교하여 이러한 2개의 패턴 그룹이 동일하거나 상이한 결정질 형태를 반영하는지를 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 형태 CSI는 순수하며, 임의의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없다. 본 개시내용에서, 용어 "실질적으로 ~가 없음"은 신규한 결정질 형태를 설명하는 데 사용되는 경우 신규한 결정질 형태에 다른 결정질 형태의 함량이 20%(w/w) 미만, 구체적으로 10%(w/w) 미만, 보다 구체적으로 5%(w/w) 미만, 더욱 구체적으로 1%(w/w) 미만임을 의미한다.
본 개시내용에서, 용어 "약"은 중량, 시간, 온도 등과 같은 측정가능한 값을 지칭하는 경우 명시된 양의 ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0.5%, 또는 심지어 ± 0.1%의 변화를 포괄하는 의미이다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예는 실온에서 수행되었다.
본 개시내용에 따라, 원료로서 사용되는 화합물 I 및/또는 이의 염은 고체(결정질 또는 비정질), 오일, 액체 형태 또는 용액이다. 바람직하게는, 원료로서 사용되는 화합물 I은 고체이다.
하기 실시예에서 사용되는 화합물 I 및/또는 이의 염의 원료는 종래 기술에 공지된 방법, 예를 들어 WO 2016196840A1에 개시된 방법에 의해 제조되었다.
실시예 1: 화합물 I 고체 형태를 제조하기 위한 시도
본 개시내용의 발명자들은 다양한 방법을 시도하였고, 용매(알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 산, 물, 니트릴, 아마이드, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 알칸, 설폭사이드 등), 온도, 시간, 증발 속도, 첨가제 및 다른 인자와 같이 고체 형태를 제조하기 위한 다양한 가공 조건을 조절하였다. 100회 이상의 실험을 수행하였지만, 비정질만이 수득되었다. 실험 방법 및 결과의 일부가 표 2 내지 6에 열거되어 있다.
[표 2]
방법 1: 교반
표 3에 따라, 특정 질량의 화합물 I 고체를 유리 바이알로 칭량한 후, 특정 부피의 용매를 첨가하였다. 일정 기간 동안 특정 온도에서 교반한 후, 고체를 분리하였다. 수득된 모든 고체는 XRPD에 의해 비정질인 것으로 확인되었다. 샘플 1의 XRPD 패턴은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같다.
[표 3]
방법 2: 증발
표 4에 따라, 특정 질량의 화합물 I 고체를 유리 바이알로 칭량하였다. 특정 부피의 용매 및 첨가제를 첨가한 후, 시스템을 실온에서 증발시켰다. 수득된 모든 고체는 XRPD에 의해 비정질인 것으로 확인되었다.
[표 4]
빠른 증발: 샘플 바이알을 캡 없이 증발을 위해 개봉한다.
느린 증발: 샘플 바이알을 작은 구멍을 갖는 캡으로 밀봉한다.
방법 3: 고체 증기 확산
표 5에 따라, 특정 질량의 화합물 I 고체를 유리 바이알로 칭량하였다. 바이알을 약 5 mL의 상응하는 용매를 함유하는 더 큰 유리 바이알에 놓았다. 더 큰 바이알을 캡으로 밀봉하고, 용매 대기와 바이알 중의 고체의 충분한 접촉을 위해 특정 온도에 두었다. 1일 후 XRPD 테스트를 위해 모든 고체를 취하였고, 비정질인 것으로 확인되었다.
[표 5]
방법 4: 액체 증기 확산
표 6에 따라, 특정 질량의 화합물 I 고체를 유리 바이알로 칭량하고, 특정 부피의 용매로 용해시켰다. 바이알을 약 5 mL의 상응하는 항-용매를 함유하는 더 큰 유리 바이알에 놓고, 이어서 더 큰 바이알을 캡으로 밀봉하고, 특정 온도에 두어 항-용매 증기가 바이알 내부로 충분히 확산되게 하였다. 모든 고체를 단리하였고, 상이한 시간 동안 확산 후 XRPD에 의해 비정질인 것으로 확인되었다.
[표 6]
상기 실험 결과는 화합물 I이 결정화되기 어렵고, 비정질이 쉽게 수득됨을 가리킨다. 본 개시내용의 발명자는 실시예 2 내지 4에 기재된 바와 같이, 통상적이지 않은 다양한 용매를 추가로 시도하고, 제조 및 처리-후 조건을 개선시켰으며, 마침내, 화합물 I의 결정 형태를 예상치 못하게 수득하였다.
실시예 2: 형태 CSI의 제조 방법
300.8 mg의 화합물 I 고체를 3 mL 유리 바이알로 칭량한 후, 2.0 mL의 메틸 이소부틸 케톤을 첨가하였다. 약 39시간 동안 50℃에서 교반한 후, 고체를 단리하였다. 수득된 고체는 본 개시내용의 형태 CSI인 것으로 확인된다. XRPD 패턴은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같고, XRPD 데이터는 표 7에 열거되어 있다.
[표 7]
실시예 3: 형태 CSI의 제조 방법
300.1 mg의 화합물 I 고체를 3 mL 유리 바이알로 칭량한 후, 2.0 mL의 메틸 이소부틸 케톤을 첨가하였다. 약 6일 동안 50℃에서 교반한 후, 고체를 단리하였다. 수득된 고체는 XRPD에 의해 본 개시내용의 형태 CSI인 것으로 확인된다. XRPD 패턴은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같고, XRPD 데이터는 표 8에 열거되어 있다.
[표 8]
실시예 4: 형태 CSI의 제조
300.4 mg의 화합물 I 고체를 유리 바이알로 칭량한 후, 3.0 mL의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하였다. 약 68시간 동안 50℃에서 교반한 후, 고체를 단리하였다. 1시간 동안 75℃에서 진공 건조한 후, 수득된 고체는 본 개시내용의 형태 CSI인 것으로 확인되며, XRPD 데이터는 도 4 및 표 9에 나타나 있다.
TGA 곡선은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같고, 도 5는 31℃ 내지 160℃로 가열될 때 약 0.4% 중량 손실을 나타낸다.
DSC 곡선은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같다. 이는 대략 170℃(개시 온도)에서 하나의 흡열 피크를 나타내며, 이는 형태 CSI의 용융 흡열 피크이다.
1H NMR 데이터는 다음과 같다: 1HNMR (400MHz, DMSO) δ(ppm) 7.75(d, 1H), 7.52-7.36(m, 4H), 7.21(t, 1H), 7.14(t, J=7.8Hz, 4H), 6.98(d, 1H), 6.91-6.76(m, 1H), 6.13(dd, J=16.5, 7.0Hz, 1H), 5.69(dd, J=16.7, 10.8Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.50(t, J=14.3Hz, 1H), 4.15(dd, J=33.9, 12.5Hz, 2H), 3.76(t, J=13.0Hz, 0.5H), 3.16(t, J=12.7Hz, 0.5H), 2.79-2.61(m, 0.5H), 2.45-2.29(m, J=13.0, 9.1Hz, 1H), 2.10-1.74(m, 2H), 1.66-1.37(m, 1H). (화합물 I의 구조에 따라, 하나의 피페리딘 수소의 피크는 δ 3.33 내지 3.76 ppm에서 나타난다. 이러한 수소의 절반은 물의 피크와 가깝기 때문에 물의 신호에 의해 분할되어 가려진다.)
[표 9]
실시예 5: 형태 CSI의 물리적 및 화학적 안정성
특정 양의 본 개시내용의 형태 CSI 및 종래 기술의 비정질을 칭량하여 각각 25℃/60%RH, 40℃/75%RH 및 60℃/75%RH 조건 하에 저장하였다. UPLC 및 XRPD에 의해 순도 및 고체 형태를 결정하였다. 결과가 표 10에 열거되어 있고, 안정성 평가 전 및 후의 형태 CSI의 XRPD 오버레이가 도 7에 나타나 있다.
[표 10]
주: 적격 임계치는 인간에게 사용하기 위한 국제 의약품 규제 조화 회의(INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE), 신규 약물 물질의 불순물 Q3A (R2)를 지칭한다. 화합물 I의 용량은 1일 1회 60 mg이다.
결과는 형태 CSI가 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건 하에서 적어도 6개월 동안 안정하고, 고체 형태 및 순도가 기본적으로 변하지 않은 채로 유지됨을 나타내며, 이는 형태 CSI가 장기간 조건 및 가속 조건 둘 모두 하에서 우수한 안정성을 가짐을 가리킨다. 1개월 동안 60℃/75%RH 조건 하에서 저장한 후, 고체 형태 및 순도는 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되고, 이는 형태 CSI가 가혹 조건 하에서도 우수한 안정성을 가짐을 가리킨다. 형태 CSI 약물 물질의 불순물 함량은 안정성 연구 과정 전체에 걸쳐 적격 임계치를 초과하지 않으며, 이는 약제학적 개발의 요건을 충족시킨다. 25℃/60%RH, 40℃/75%RH 및 60℃/75%RH에서 저장한 후, 종래 기술의 비정질의 순도는 유의적으로 감소하였고, 이는 약제학적 개발의 요건보다 훨씬 낮다. 개봉 포장되어 6개월 동안 40℃/75%RH에서 저장한 후, 순도는 3.46%까지 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가하였다. 밀봉 포장되어 단지 1개월 동안 60℃/75%RH에서 저장한 후, 순도는 2.76%까지 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 2개로 증가하였다. 개봉 포장되어 단지 1개월 동안 60℃/75%RH에서 저장한 후, 순도는 6.3% 초과 감소하고, 적격 임계치를 초과하는 불순물의 수는 4개로 증가하였다. 결과는 본 개시내용의 형태 CSI가 종래 기술의 비정질과 비교할 경우 뛰어난 화학적 안정성을 가짐을 가리킨다.
실시예 6: 고온에서 형태 CSI의 안정성
대략 10 mg의 본 개시내용의 형태 CSI 및 종래 기술의 비정질을 2일 동안 80℃에서 저장하였고, 초기 및 최종 순도를 UPLC에 의해 결정하였으며, 이는 표 11에 나타나 있다.
[표 11]
결과는 형태 CSI의 화학적 순도가 80℃에서 2일 동안 기본적으로 변하지 않은 채로 유지되지만, 동일한 조건 하에서 비정질의 유의적인 분해가 관찰됨을 가리킨다. 본 개시내용의 형태 CSI는 종래 기술의 비정질과 비교하여 고온에서 뛰어난 안정성을 갖는다.
실시예 7: 형태 CSI의 흡습성
동적 증기 흡착(DVS) 기기를 사용하는 흡습성 테스트를 위해, 특정 양의 본 개시내용의 형태 CSI 및 종래 기술의 비정질을 샘플링하였다. 25℃에서 0%RH~95%RH~0%RH의 주기 동안 각각의 상대 습도에서의 중량 변화를 기록하고, 실험 결과를 표 12에 열거한다. 형태 CSI 및 비정질의 DVS 플롯은 각각 도 8 및 도 9에 도시된 바와 같다.
[표 12]
결과는 형태 CSI가 80%RH에서 중량 증가가 0.53%인 약간 흡습성이며, 종래 기술의 고체는 80%RH에서 중량 증가가 3.69%인 흡습성임을 나타낸다. 형태 CSI의 흡습성은 종래 기술의 흡습성보다 뛰어나다.
흡습성의 설명 및 정의(중국 약전 2020년 판의 일반 공지 9103 약물 흡습성 테스트 지침, 실험 조건: 25±1℃, 80±2%RH):
용해성: 충분한 물이 흡수되어 액체를 형성한다.
매우 흡습성: 질량 증가는 15.0% 이상이다.
흡습성: 질량 증가는 15.0% 미만 2.0% 이상이다.
약간 흡습성: 질량 증가는 2.0% 미만 0.2% 이상이다.
비흡습성 또는 거의 비흡습성: 질량 증가는 0.2% 미만이다.
(제10판 유럽 약전 5.11에서의 흡습성 정의는 중국 약전과 유사하다.)
실시예 8: 형태 CSI 약물 제품의 제조
표 13 및 표 14에서의 제형 및 방법에 따라, 약물 제품을 적절한 양의 본 개시내용의 형태 CSI로 제조하였다. XRPD를 제형 전 및 후에 테스트하였다. XRPD 오버레이가 도 10에 나타나 있고, 이는 본 개시내용의 형태 CSI가 제형 과정 전 및 후에 물리적으로 안정함을 가리킨다.
[표 13]
[표 14]
실시예 9: 형태 CSI 약물 제품의 안정성
약물 제품에서 형태 CSI의 안정성을 평가하기 위해, 실시예 8에서 제조된 포장된 약물 제품을 3개월 동안 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건 하에 저장하였고, 저장 전 및 후의 약물 제품의 XRPD 오버레이는 도 11에 도시되어 있다.
결과는 형태 CSI의 약물 제품이 적어도 3개월 동안 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건 하에서 안정함을 가리킨다.
상기 기재된 실시예는 본 개시내용의 기술적 개념 및 특징을 예시할뿐이며, 당업자가 본 개시내용을 이해하여 구현할 수 있게 하기 위한 것으로, 본 개시내용의 보호 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안 된다. 본 개시내용의 범주에 따른 임의의 동등한 변형 또는 수정은 본 개시내용의 보호 범위에 의해 포괄되어야 한다.
Claims (12)
- 화합물 I의 결정질 형태:
[화합물 I]
. - 제1항에 있어서,
CuKα 방사선을 사용하는, X선 분말 회절 패턴은 7.7°±0.2°, 11.0°±0.2° 및 22.8°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태. - 제1항에 있어서,
CuKα 방사선을 사용하는, X선 분말 회절 패턴은 12.0°±0.2°, 16.1°±0.2° 및 18.5°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태. - 제1항에 있어서,
CuKα 방사선을 사용하는, 상기 X선 분말 회절 패턴은 13.6°±0.2°, 20.1°±0.2° 및 24.8°±0.2°의 2세타 값에서 적어도 하나의 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 형태. - 제1항에 있어서,
CuKα 방사선을 사용하는, X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은, 화합물 I의 결정질 형태. - 제2항에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서,
상기 방법은 화합물 I의 고체를 케톤 또는 에테르에 첨가하는 단계;
일정 시간 동안 특정 온도에서 교반하는 단계; 및
분리하여 상기 결정질 형태를 수득하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제6항에 있어서,
상기 케톤은 C3-C6의 케톤이고, 상기 에테르는 C5의 에테르인, 방법. - 제6항에 있어서,
상기 케톤은 4-메틸-2-펜탄온이고, 상기 에테르는 메틸 tert-부틸 에테르인, 방법. - 제6항에 있어서,
교반 온도는 실온 내지 55℃이고, 교반 시간은 25시간 초과인, 방법. - 치료 유효량의 제1항에 따른 결정질 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- BTK 저해제 약물의 제조에 있어서 제1항에 따른 결정질 형태의 용도.
- 다발성 경화증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항에 따른 결정질 형태의 용도.
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