CN116063282A - 奥布替尼化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥布替尼化合物的晶型，所述晶型为晶型DCI；本发明还公开了一种制备所述奥布替尼化合物的晶型的方法，包括以下步骤：将化合物I的固体置于醇类或酮类溶剂中，将所得的溶液放置在一定温度下挥发，分离、干燥，得到化合物的晶型DCI；本发明所述晶型在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势。

Description

奥布替尼化合物的晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的晶型及其制备方法，具体涉及奥布替尼化合物的晶型及其制备方法。

背景技术

BTK是一种非受体酪氨酸激酶，作为B细胞抗原受体(BCR)信号通路的关键组成部分，BTK在B细胞的激活、增殖、生存和分化中扮演着重要的角色。研究发现，许多B细胞疾病的发生与B细胞的异常激活相关。例如，在许多白血病和淋巴瘤患者的癌细胞中，BCR信号通路经常处于异常激活的状态，而这往往意味着BTK的激活。奥布替尼是“具有明显治疗优势”的BTK抑制剂，它的靶点选择性非常好，针对BTK靶点的占有率近100％，副作用较小。

2020年12月25日，诺诚健华公司研发的BTK抑制剂奥布替尼(orelabrutinib)正式获得中国国家药监局(NMPA)批准上市，用于(1)既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者；(2)既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。奥布替尼的获批上市，为淋巴瘤患者带来了新的选择和希望。

奥布替尼化合物的化学名称为6-[1-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：

晶型是化合物固体分子在微观三维结构中长程有序排列而形成晶格的固体形态。药物多晶型现象是指固体药物分子存在两种或两种以上的不同晶型的现象。因为不同的晶型其理化性质不同，固态药物分子的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是对于难溶性固体药物而言，晶型对生物利用度的影响会更大。因此，药物晶型是固态药物研究及开发过程中的重要一环，也是药物质量控制的重要内容。

原研专利WO2020057549A1中报道了无水晶型A，B，E，F，水合物晶型D，以及溶剂合物C。根据该专利文本中描述，无水A，B，E，F以及水合物晶型D均具有溶解度低，存在药效差及生物利用度不高的缺点，溶剂合物因含有有机溶剂，毒副作用较大，不可做为药用晶型。

综上所述，本领域急需一种具有良好溶解度和稳定性的奥布替尼新晶型，以满足药物的生物利用度、适合产业化开发及各方面综合性能均满足药用开发的新晶型。

发明内容

本发明的主要目的在于解决上述现有技术的不足，提供一种奥布替尼化合物(化合物I)的晶型及其制备方法。所述奥布替尼化合物的晶型在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的意义。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

一种奥布替尼化合物的晶型，可以为晶型DCI(以下称为晶型DCI)。

使用Cu-Ka辐射，所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为20.1°±0.2°、17.0°±0.2°或/和7.2°±0.2°处有特征峰。

进一步的，使用Cu-Ka辐射，所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为10.6°±0.2°、14.9°±0.2°或/和13.8°±0.2°处有特征峰；优选地，所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为10.6°±0.2°、14.9°±0.2°和13.8°±0.2°处有特征峰。

进一步的，使用Cu-Ka辐射,所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.3°±0.2°、11.3°±0.2°或/和18.5°±0.2°处有特征峰；优选地，所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.3°±0.2°、11.3°±0.2°和18.5°±0.2°处有特征峰。

进一步的，使用Cu-Ka辐射,所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为7.2°±0.2°、10.6°±0.2°、11.3°±0.2°、13.8°±0.2°、14.9°±0.2°、17.0°±0.2°、18.5°±0.2°、20.1°±0.2°或/和21.3°±0.2°处有特征峰。

非限制性的，晶型DCI的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。

非限制性的，晶型DCI的DSC图基本如图2所示。

本发明还提供了一种制备所述奥布替尼化合物的晶型的方法，包括以下步骤：

将化合物I的固体置于醇类或酮类溶剂中，将所得的溶液放置在一定温度下挥发，分离、干燥，得到化合物的晶型DCI。

进一步的，所述醇类优选异丙醇；所述酮类优选丙酮；所述温度优选0～50℃，更优选5～30℃。

本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。

所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤，“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。

所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约50℃，或者到40℃。干燥时间可以为2～48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的固体。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度，特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变，特別需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5％或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领城技术人员可以理解的是，本发明保护晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。

本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。

在一些实施方案中，本发明的晶型DCI是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型,尤其指少于10％(重量)的其他晶型,更指少于5％(重量)的其他晶型,更指少于1％(重量)的其他晶型。

本发明中术语“约”，当用来指可測量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％，±5％，±1％，±0.5％或±0.1％。

本发明的优点是：本发明的发明人意外发現了本发明提供的化合物I的不同晶型，其在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的意义。

附图说明

图1为晶型DCI的XRPD图；

图2为晶型DCI的DSC图。

具体实施方式

本发明中所用到的缩写的解释如下:

XRPD：X射线粉末衍射；DSC：差示扫描量热。

采集数据所用的仪器及方法：本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2PHASERX射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线光源:CuKa；Kal(A):1.54060；Ka2(A)1.54439；Ka2/Ka1强度比例：0.50；电压：30千伏特(kV)；电流：10毫安培(mA)；扫描范围：自3.0至40.0度。

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在梅特勒DSC3上采集，差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min；保护气体：氮气。

除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作，所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。

根据本发明，作为原料的所述化合物I和/或其盐包括但不限于固体形式(结晶或无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物I和/或其盐为固体形式。

以下实施例中所使用的化合物I可根据文献所记載的方法制备获得。

实施例1：晶型DCI的制备方法

称取～5mg的化合物I到3ml的玻璃瓶中，加入溶剂(具体详见表格1)至溶液澄清，在室温条件下挥发结晶，经XRPD检测，所得的固体均为本发明所示晶型DCI。

表1

实施例1样品1所得晶型DCI的XRPD图如图1所示，XRPD数据如表2所示，其DSC图如图2所示。

表2

实施例2：晶型DCI的动态溶解度

进行药物溶解度测试以预测药物体内性能的时候，很重要的一点是尽可能的模拟体内条件，对口服药，用SGF(模拟胃液)，FaSSIF(禁食状态模拟肠液)，FeSSIF(进食状态模拟肠液)可以模拟体内条件并预测进食的影响，在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。

取本发明的晶型DCI约20mg分别悬浮于1.5mL的SGF，1.5mL的FeSSIF，1.5的mL的FaSSIF及1.5mL的水配置成悬浮液，平衡1小时、4小时和24小时后分别用高效液相色谱法测试溶液中样品的含量(mg/ml)。

实施例3：晶型DCI的固有溶出速率

称取本发明晶型DCI约100mg，倒入固有溶出摸具，在5kN压力下持续1min，制成表面积0.5cm²的薄片，将带有薄片的模具转移至溶出仪测试固有溶出速率。

实施例4：晶型DCI的稳定性

称取本发明制备得到的晶型DCI约5mg，分别放置在25℃/60％RH,40℃/75％RH，60℃/75％RH，80℃条件下，采用HPLC和XRPD测定纯度与晶型。

实施例5：晶型DCI的机械稳定性

取适量晶型DCI，选择合适的压片模具，在不用压力下压制成形，压片前后进行XRPD测试；或将晶型DCI置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试。

实施例6：晶型DCI的引湿性

称取本发明晶型DCI约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-90％-0相对湿度下循环一次，记录每个温度下的质量变化。

关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25±1℃，80％相对湿度)：

潮解：吸收足量水分形成液体；极具引湿性：引湿增重不小于15.0％；有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％；略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

实施例7：晶型DCI的粒度分布

取10-30mg制备得到的晶型DCI，然后加入约5mL的IsoparG(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入Hydro MV分散装置中，使遮光度达到合适范图，开始实验，超声30秒后进行粒度分布的测试，测得粒径分布。

实施例8：晶型DCI的流动性

制备工艺过程中，通常可采用可压性系数(Compressibility index)或卡尔系数(Carrindex)来评价粉体或颗粒的流动性，测定方法为将一定量的晶型DCI粉体粒径装入量筒后测量振实前体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量振实后体积：计算松密度P0与振实密度Pr：根据公式c＝(Pr-P0)/Pr计算可压性系数。

可压性系数对粉体流动性的界定标准参考USP<1174>，详见表3。

可压性系数(％)	流动性
		≦10	极好
11-15	好
		16-20	一般
21-25	可接受
		26-31	差
32-37	很差
		>38	极差

表3

实施例9：晶型DCI黏附性

将约30mg晶型DCI加入到8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后保留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量，采用该方法连续压制两次后，记录冲头累计的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。

实施例10：晶型DCI的制剂制备

片剂：取适量晶型DCI，与辅料混合均匀，辊压制成薄片并粉碎成颗粒，与外加辅料混合均匀，选用合适的模具压制成形。

胶囊：取适量晶型DCI，与辅料混合均匀，辊压制成薄片并粉碎成颗粒，与外加辅料混合均匀，罐装至合适大小的胶囊。

实施例11：晶型DCI制剂中的稳定性

将晶型DCI制剂用HDPE瓶封装,于25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下放置并取样检测晶型及杂质，考察晶型DCI的制剂稳定性。

实施例12：晶型DCI制剂的体外溶出度

对含晶型DCI的制剂测试体外溶出情况，溶出度的测定按照中国药典2020年版0931溶出度与释放度测定法。

Claims (10)

1.一种奥布替尼化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2theta值为20.1°±0.2°、17.0°±0.2°或/和7.2°±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为10.6°±0.2°、14.9°±0.2°或/和13.8°±0.2°处有特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的晶型，其中，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.3°±0.2°、11.3°±0.2°或/和18.5°±0.2°处有特征峰。

4.根据权利要求1或2所述的晶型，其中，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为7.2°±0.2°、10.6°±0.2°、11.3°±0.2°、13.8°±0.2°、14.9°±0.2°、17.0°±0.2°、18.5°±0.2°、20.1°±0.2°或/和21.3°±0.2°处有特征峰。

5.根据权利要求2所述的晶型，其中，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为10.6°±0.2°、14.9°±0.2°和13.8°±0.2°处有特征峰。

6.根据权利要求3所述的晶型，其中，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.3°±0.2°、11.3°±0.2°和18.5°±0.2°处有特征峰。

7.一种制备权利要求1所述奥布替尼化合物的晶型的方法，包括以下步骤：

将化合物I的固体置于醇类或酮类溶剂中，将所得的溶液放置在一定温度下挥发，分离、干燥，得到化合物的晶型DCI。

8.如权利要求7所述的方法，其中，所述醇类为异丙醇。

9.如权利要求7或8所述的方法，其中，所述酮类为丙酮。

10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的晶型和药学上可接受的载体。

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