PT667155E

PT667155E - Comprimidos de acido tioctico de tamanho bem definido

Info

Publication number: PT667155E
Application number: PT94120500T
Authority: PT
Inventors: Helmut Hettche; Werner Sarlikiotis
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1994-01-10
Filing date: 1994-12-23
Publication date: 2000-08-31
Also published as: EP0667155B1; DE4400269C2; CA2139790A1; CA2139790C; US5527539A; JP3574691B2; ATE191341T1; DE4400269A1; JPH07206674A; ES2146632T3; DE59409275D1; EP0667155A1; DK0667155T3; GR3033728T3

Description

Γ DESCRIÇÃO "COMPRIMIDOS DE ÁCIDO TIOCTICO DE TAMANHO BEM DEFINIDO" [0001] A presente invenção refere-se a uma formulação medicamentosa na forma de comprimidos contendo ácido tioctico com tamanho de partículas bem definido bem como, conforme o caso, aditivos farmacêuticos toleráveis.

[0002] 0 ácido tioctico (ácido α-lipóico) é quimicamente um ácido 1,2-di-tiaciclopentano-3-valérico. A invenção refere-se não só à forma racémica, como também às formas puras (R) ou (S) do ácido, tioctico, e ainda a misturas do ácido tioctico (R) e (S) de qualquer composição. O ácido tioctico é um produto de metabolismo celular e encontra-se por isso em muitos organismos vegetais e animais. Actua ' como uma das co-enzimas na descarboxilação oxidativa do piruvato e de outros α-cetoácidos. 0 ácido tioctico utiliza-se desde há muito tempo em doenças, entre outras em doenças do fígado, lesões hepáticas devidas a envenenamento com fungos, bem como na polineuropatia diabética e alcoólica, uma alteração dos nervos periféricos relacionada com perturbações de metabolismo.

[0003] Para facilitar a toma e para aumentar a aceitação pelos pacientes há a necessidade de empregar comprimidos com maior concentração de ácido tioctico e com um formato mais pequeno. 0 aumento proporcional dos componentes num comprimido contendo 200 mg de ácido tioctico leva a dosagens de ingrediente activo de mais de 500 mg por comprimido o que obriga a comprimidos com peso unitário de mais de 1,2 g. Comprimidos com um peso unitário de tal modo elevado são difíceis de engolir devido ao seu tamanho e levam a uma pior aceitação. É necessário reduzir o teor em aditivos nas formas medicamentosas sólidas de alta dosagem. Contudo, não se conseguem preparar com qualidade satisfatória, utilizando os processos de preparação usuais, comprimidos de ácido tioctico com um teor reduzido em aditivos. 1

Concentrações mais elevadas de ácido tioctico causam problemas na prensagem dos comprimidos. As massas prensadas tendem a aderir aos dispositivos de prensagem (ver também "Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis", pags. 708 a 717, Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York, 1971). Além disso, ocorrem fendas nos comprimidos paralelas à superfície; no caso de comprimidos biconvexos isto leva à explosão das coberturas das esferas (revestimentos). Estas perturbações são devidas às propriedades do ácido tioctico; como particularmente crítico revela-se o baixo ponto de fusão da substância de 60,5°C (ácido tioctico R,S) ou 48,3°C (ácido R-tioctico) e 48,5°C (ácido S-tioctico)1.

[0004] Através da redução do teor em aditivos no comprimido reduz-se também ao mesmo tempo a probabilidade de reacções de intolerância, como por exemplo à lactose (Deutsche Apothekerzeitung 131, 1569 (1991)) .

[0005] Uma possibilidade já descrita para a resolução do problema consiste em granular o ingrediente activo ácido tioctico com muita água (ver EP 0 560 092 Al) . A desvantagem deste modo de proceder está no perigo de humedecer em excesso a massa a granular, de modo que a secagem subsequente é difícil de efectuar, uma vez que se forma uma massa semilíquida. A secagem de granulados com um alto teor em líquidos é também custosa, dispendiosa e demorada. Além disso, sabe-se do trabalho de Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, pags. 157 a 160, Thieme Verlag, Stuttgart 1991, que um tamanho de grão pequeno do ingrediente activo leva a uma maior dispersão em água e, desse modo, a uma menor capacidade de resistência mecânica dos comprimidos obtidos por prensagem do ingrediente activo.

[0006] Verificou-se então surpreendentemente que utilizando ácido tioctico com um tamanho de grão bem definido se pode melhorar consideravelmente a compressibilidade do ácido tioctico a comprimidos. É assim vantajoso que 20% a 100% do ácido tioctico utilizado apresente um tamanho de partículas superior a 100 μπι, em especial que 30% a 80% das partículas de ingrediente . 2 1 N. do T.: Estes dois últimos valores são experimentais, uma vez que teoricamente dois enanteómeros têm o mesmo ponto de fusão. j~ u activo sejam maiores que 200 μπι. Na situação ideal, 20% a 100% do ácido tioctico utilizado deve ser constituído por partículas entre 100 μιη e 710 μπι e em especial 30% a 80% por partículas entre 200 μιη e 710 μπι. A utilização de ácido tioctico finamente cristalizado com um tamanho de grão de 90% < 50 μπι conduz a resultados insatisfatórios na preparação de comprimidos. Uma vez que o ácido tioctico de grão fino tende à aglomeração, a análise por peneiração não é adequada para determinar a distribuição de tamanho de grão das partículas de ingrediente activo. Mais adequada para esse fim é a espectrometria de difracção laser. Para partículas maiores de ingrediente activo são contudo apropriados ambos os métodos. Os resultados assim obtidos dão distribuições de volumes e, consequentemente, de massas.

[0007] Para preparar os comprimidos de acordo com a invenção empregam-se processos conhecidos. Pode por exemplo humidificar-se o ingrediente activo, isoladamente ou em mistura com aditivos, com um líquido. Caso seja necessário, coloca-se em seguida a massa húmida num passador com uma matriz de anel (por exemplo um dispositivo de Alexander, um aparador, um granulador de Stephan) ou num peneiro de granulação. Os passos seguintes do processo efectuam-se de acordo com o estado da técnica, como por exemplo a secagem, a peneiração eventual, a mistura com outros aditivos e a prensagem a comprimidos. As misturas preparadas de acordo com os procedimentos mencionados podem prensar-se a comprimidos sem quaisquer problemas, não ocorrendo aderência ao dispositivo de prensagem.

[0008] Como líquidos para a granulação podem empregar-se: álcoois com 1-4 átomos de C, ésteres de ácidos orgânicos de cadeia curta e de álcoois orgânicos de cadeia curta com um total de até 6 átomos de C, por exemplo metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo e, muito preferencialmente, água. Também se podem empregar soluções de agentes ligantes na granulação. Podem assim utilizar-se como agentes ligantes para este fim todos os agentes ligantes farmacêuticos usuais como derivados de celulose (por exemplo etilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), gelatina, 3

V

L-Cj ^ amido, poliglicois (massa molecular média 1000-35000 Dalton), álcoois polivinílicos, polivinilpirrolidona, ácido poliacrilico, copolimerizado de vinilpirrolidona - acetato de vinilo, alginato, sacarose ou glucose, polissacáridos, como por exemplo tipos de borrachas naturais, por exemplo goma arábica, tragante, pectina, borracha de guar, em quantidades de 1-30% em peso, de preferência de 5-20% em peso, em especial de 10-15% em peso em relação ao ingrediente activo (concentração das soluções aquosas de agente ligante: 2-30% em peso, de preferência 5-15% em peso). Podem também empregar-se ao mesmo tempo em conjunto vários agentes ligantes, por exemplo diferentes derivados de celulose. Os agentes ligantes podem incorporar-se na mistura de pós seca ou dissolver-se no liquido de granulação ou introduzir-se na forma de dispersão. É também adequada a combinação de agentes ligantes incorporados a seco e dissolvidos ou dispersados.

[0009] Para além do ácido tioctico o granulado pode ainda conter aditivos usuais para comprimidos, como agentes de enchimento, de desintegração e humidificantes. 0 comprimido pode conter ainda para além do granulado outros agentes de enchimento, ligantes, desintegrantes, fluidificantes, lubrificantes e anti-colantes. É também possível empregar directamente o ácido tioctico em forma não granulada. Mistura-se, caso seja necessário, o granulado ou o ingrediente activo com os agentes de enchimento, ligantes, desintegrantes, humidificantes, fluidificantes, lubrificantes e/ou anti-colantes. Como agentes de enchimento podem empregar-se por exemplo: celulose, derivados de celulose, sacarose, lactose, glucose, fructose, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, amido, amido modificado, alditois como sorbitol ou manitol. Como agentes ligantes são apropriados os agentes ligantes já acima referidos. Como agentes desintegrantes podem empregar-se por exemplo: amido, amido modificado (por exemplo glicolato de amido-sódio, Strach 1500), celulose, derivados de celulose, alginato, polivinilpirrolidona ramificada ou carboximetilcelulose ramificada (Ac-Di-Sol/FMC). Como agentes humidificantes podem empregar-se por exemplo: dioctilsulfossuccinato de sódio, laurilsulfato de sódio, 4 t f polissorbato ou éster do ácido esteárico e polioxietileno. Como agentes fluidificantes são por exemplo apropriados: dióxido de silício coloidal, talco ou estearato de magnésio.

[0010] Como agentes lubrificantes podem empregar-se por exemplo: estearato de magnésio, estearato de cálcio, D,L-leucina, talco, ácido esteárico, poliglicois (massa molar média 3000-35000), álcoois gordos ou ceras. Como agentes anti-colagem empregam-se por exemplo: amido, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou D,L-leucina.

[0011] A mistura assim preparada prensa-se para formar comprimidos da forma habitual. Neste passo pode ser vantajoso fazer descer a temperatura da massa a prensar abaixo da temperatura ambiente antes da prensagem. A temperatura da massa a prensar pode ser de 0°C-30°C, de preferência de 5°C-20°C, em especial de 8°C-15°C.

[0012] As formulações medicamentosas de acordo com a invenção contêm entre 45% em peso e 99,9% em peso de ingrediente activo, de preferência entre 55% em peso e 99,9% em peso, em especial entre 73% em peso e 99,9% em peso e muito em especial entre 80% em peso e 99,9% em peso de ingrediente activo.

[0013] Os comprimidos podem ser cobertos com um revestimento permeável ao suco gástrico ou solúvel no suco gástrico, de acordo com métodos usuais.

Exemplo 1:

Comprimidos com 600 mg de ácido tioctico num peso total de comprimido de 684 mg (Processo de granulação) [0014] Misturam-se 1200 g de ácido tioctico com um tamanho de partículas 60% > 100 μιη com 120 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC-LH 22/Shin Etsu) e humedece-se a mistura com 600 g de água purificada para processamento posterior. Após passagem por um peneiro de 2 mm de malha seca-se o granulado, passa-se novamente por um peneiro de 1 mm de malha e após adição de 48 g de estearato de magnésio prensa-se para se 5 f u obterem comprimidos de formato oblongo com um peso de 684 mg, um comprimento de 18 mm, uma largura de 8 mm e um raio de curvatura de 6 mm. Um comprimido contém 600 mg de ácido tioctico. A formação dos comprimidos não coloca quaisquer problemas. Os comprimidos podem em seguida ser revestidos, de acordo com métodos padrão, com uma película solúvel no suco gástrico ou permeável ao suco gástrico.

Exemplo 2:

Comprimidos com 600 mg de ácido tioctico num peso total de comprimido de 684 mg (Processo de granulação) [0015] 0 exemplo seguinte destina-se a ilustrar os problemas que ocorrem quando se emprega um ingrediente activo de grão fino. A composição e o processo de preparação são iguais aos do exemplo 1.

[0016] Misturam-se 1200 g de ácido tioctico com um tamanho de partículas 90% < 50 μπι com 120 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC-LH 22/Shin Etsu) e humedece-se a mistura com 600 g de água purificada para processamento posterior. Após passagem por um peneiro de 2 mm de malha seca-se o granulado, passa-se novamente por um peneiro de 1 mm de malha e após adição de 48 g de estearato de magnésio prensa-se para se obterem comprimidos de formato oblongo com um peso de 684 mg, um comprimento de 18 mm, uma largura de 8 mm e um raio de curvatura de 6 mm. Um comprimido contém 600 mg de ácido tioctico. Após pouco tempo verifica-se uma grande aderência da massa a prensar à superfície da prensa de compressão. Uma vez que este efeito não se detém alterando a posição da prensa de compressão o passo de prensagem tem de ser interrompido.

Exemplo 3:

Comprimidos com 200 mg de ácido tioctico num peso total de comprimido de 235 mg (Massa de prensagem directa) 6 [0017] Misturam-se 2100,00 g de ácido tioctico de acordo com a invenção com 113,75 g de lactose, 175,00 g de celulose microcristalina, 17,50 g de polividona, 29,75 g de amido de milho e 1,75 g de óxido de silício altamente disperso. Em seguida, adicionam-se a esta mistura 29,75 g de estearato de magnésio e mistura-se novamente. A massa a prensar assim obtida comprime-se para se obterem comprimidos com um peso de 235 mg. Os comprimidos contêm 200 mg de ácido tioctico, o que corresponde a um teor de ingrediente activo de 85,1%.

Lisboa, 8 de Junho de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 45% em peso e 99,0% em peso, caracterizada por 20% a 100% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas superior a 100 μπι.
2. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 55% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 20% a 100% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas superior a 100 μιη.
3. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido oc-lipóico) com um teor entre 73% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 20% a 100% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas superior a 100 μιη.
4. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 80% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 20% a 100% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas superior a 100 μπι.
5. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 45% em peso e 99, 9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 20% a 100% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas de 100 μπι a 710 μπι.
6. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 55% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, 1 (-—'«o Γ t caracterizada por 20% a 100% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas de 100 μπι a 710 μιη.
7. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 73% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 20% a 100% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas de 100 μιη a 710 μπι.
8. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 80% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 20% a 100% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas de 100 μιη a 710 μπι.
9. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 45% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 30% a 80% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas superior a 200 μπι.
10. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 55% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 30% a 80% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas superior a 200 μιη.
11. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 73% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 30% a 80% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas superior a 200 μπι.
12. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 80% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, 2 V

L-l caracterizada por 30% a 80% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas superior a 200 μπι.
13. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 45% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 30% a 80% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas de 200 μπι a 710 μπι.
14. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 55% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 30% a 80% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas de 200 μπι a 710 μπι.
15. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 73% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 30% a 80% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas de 200 μπι a 710 μπι.
16. Formulação farmacêutica na forma de comprimidos contendo ácido tioctico (ácido α-lipóico) com um teor entre 80% em peso e 99,9% em peso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 30% a 80% do ingrediente activo utilizado apresentar um tamanho de partículas de 200 μπι a 710 μπι.
17. Formulação farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 16, caracterizada por conter para além do ácido tioctico outros aditivos fisiologicamente toleráveis. 3
18. Partícula, constituída por ácido tioctico (ácido α-lipóico), caracterizada por 20% a 100% das partículas apresentarem um tamanho superior a 100 μπι. Lisboa, 8 de Junho de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 1 vt 4