JP6285952B2

JP6285952B2 - 高含量のイブプロフェンナトリウム顆粒、これらの調製、及び非発泡性固体剤形の調製におけるこれらの使用

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Publication number: JP6285952B2
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Description

本発明は、イブプロフェンナトリウム塩二水和物から作製したイブプロフェン医薬の高含量顆粒、このような顆粒を生成するための加工技術、及び経口投与のための非発泡性固体剤形の調製におけるこのような顆粒の使用に関する。

イブプロフェンナトリウムは有効な鎮痛剤であり、これと関連する利点の1つは、胃の内壁を通して容易に吸収され、このように経口用量で容易に摂取することができるという事実である。公表されている文献によると、イブプロフェンナトリウムから作製された固体剤形は、医薬動態において優れている(すなわち、これらはイブプロフェンの他の固体剤形より急速に血流中に入り、ピークに達する)。実際は、イブプロフェンナトリウムは、吸収のその容易さによって、より少ない量でその水素置換アナログ、イブプロフェンより有効であり得ると考えられる。

イブプロフェンナトリウムは、粉末として容易に調製される。しかし、この分野における集中的なリサーチにもかかわらず、通常のアプローチを使用してイブプロフェンナトリウムから固体剤形を調製することは依然として困難である。困難の1つは、イブプロフェンナトリウム二水和物が乏しい流動性特徴を有し、したがって、通常の固化防止剤、例えば、コロイド状シリカ又はタルクとブレンドしたときでさえ容易に固化する傾向があることである。イブプロフェンナトリウム二水和物の乏しい流動特徴は、流動向上剤と共に配合物されるのにもかかわらず、固体剤形、例えば、生成される錠剤及びカプレットにおける不規則な重量の変動をもたらすことがあり得る。

更に、イブプロフェンナトリウムは口に合わず、消すことが困難である味を有し、錠剤に圧縮したとき、このような錠剤は、一度嚥下されると、胃に達するまで構成要素の粉末に崩壊しづらい。したがって、このような錠剤は、全体として食道を容易に通過することができるように十分に小さくなくてはならない。

容易な投与のためのイブプロフェンナトリウムの配合物における主なチャレンジは、これを錠剤に圧縮するために使用するパンチに固着し、パンチ表面上にフィルムを形成する強い傾向である。滑沢剤の使用にもかかわらず、本発明のものの多くを含めて、イブプロフェンナトリウムが高含量である配合物は、パンチ表面に固着する傾向があることが見出されてきた。パンチ表面上に形成されたこのフィルムコーティングは、いくつかの観点から望ましくない。美的観点から、パンチ上のコーティングは、そのパンチ上に形成される錠剤の「輝き」を低減させる。実用上の見地から、パンチ表面上のコーティングは、固着、ピッキング、及びキャッピングとして公知のものをもたらす。さらなる不都合は、パンチに蓄積したイブプロフェンナトリウム配合物を浄化しなくてはならず、又は美的及び投与量の不一致が時間と共に増加し得ることである。しかし、パンチを浄化することは一般に、錠剤化操作を一時的に中断することを必要とし、設備の休止時間をもたらし、これは必然的に単位当たりコストを増加させる。

このような固着を低減させるための1つの技術は、同じレベルで投与量を維持する一方で、錠剤中のイブプロフェンナトリウムの比率を低減させることである。しかし、このようにすることは、許容しがたく大きい錠剤をもたらし得る。単一の錠剤で同じ量のイブプロフェンを得るために、錠剤は、増加した量の不活性な添加剤を含めるためにサイズを増加させなくてはならないからである。

固着を伴わずに、多種多様の錠剤濃度及び投与量での多種多様のパンチ表面において、イブプロフェンは錠剤化することができる一方で、イブプロフェンナトリウム配合物は、大部分のパンチ表面に固着することが観察されてきた。特に、有効用量及び容易に嚥下されるサイズの錠剤を得るために活性物質が十分に高含量である配合物は、ある程度まで殆ど全てのタイプのパンチ表面に固着することが観察されてきた。

イブプロフェン及びそのナトリウム塩アナログの間の化学的差異は一般に当業者に訴えて、固着特性における差異が説明される。イブプロフェンは、ラセミ化合物であり、調製方法は一般に、2種のエナンチオマーを生じさせ、結晶性イブプロフェンの単一の単位胞結晶は、各エナンチオマーの1つの分子を含有する。しかし、イブプロフェンナトリウムはラセミ集合体であり、すなわち、これは一般に、1種のエナンチオマーのみが各結晶中及び結晶格子の各単位胞中に存在するように、個々のエナンチオマー結晶の等モル物理的混合物によって特徴付けられる。

水及びいくつかの共通の添加剤の存在下で、ラセミ集合体の構造配列は、湿式造粒の間に歪む。構造的歪みの結果として、通常約100℃である相転移の熱は大きく低減し、壊れやすい結晶及び構造的に弱い顆粒がもたらされる。理論に束縛されるものではないが、錠剤形成の間のイブプロフェンナトリウムによるパンチ表面のコーティングは、結晶の変化の結果として上記の結晶構造の歪みによってもたらされる弱い結晶構造によって起こり得ると考えられる。このように、イブプロフェンが固着しなかった表面に固着するイブプロフェンナトリウムの性質は、2種の化合物の間の化学的差異の帰結であると当業者は考えてきた。

イブプロフェンに対してより高い分子量のイブプロフェンナトリウム二水和物(264g/mol)(これは、経口用量錠剤が、イブプロフェン(206g/mol)の錠剤に必要とされるものより多い重量%の活性物質を含有しなくてはならないことを意味する)と合わせて、固着についての上記の性質は、その治療上の利点にもかかわらず、イブプロフェンナトリウムの不十分な使用の一因となってきた。

したがって、上記で言及した様々な困難に遭遇することなく、通常の回転式プレス錠剤化設備を使用して、固体剤形、例えば、錠剤又はカプレットにより容易に変換することができるイブプロフェンナトリウム組成物を形成するための方法を提供することができればかなりの利益であろう。顆粒を充填したハードシェルカプセル剤の投与量レベルをより均一に保つことができるように、イブプロフェンナトリウム二水和物から高度に流動可能な顆粒を生成するための方法を提供することができればまたかなりの利益であろう。更に、許容できるようなサイズで確実に投与され、美的に許容されるイブプロフェンナトリウム錠剤を生成する錠剤化方法に対して需要がある。

本発明は、上記の必要性の全てに有効な様式で取り組む。

本発明に従って、湿式造粒プロセスによってラセミのイブプロフェンナトリウム二水和物(別名、2-(4-イソブチルフェニル)プロピオン酸ナトリウム二水和物、及び本明細書の下記でより単純にイブプロフェンナトリウム二水和物として言及する)、炭酸ナトリウム、及びポリビニルピロリドン(別名、2-ピロリドン、1-エテニル-、ホモポリマー)から形成された顆粒は、非常に望ましい特性を有し、顆粒は正しく配合されたとき、上記で言及した様々な困難に遭遇することなく通常の回転式プレス錠剤化設備において効果的に利用することができるように、流動性特徴を有することが見出されてきた。更に、造粒操作において、及び回転式プレス錠剤化操作において、本発明によって可能となる有利な結果は、顆粒中の炭酸ナトリウムの量が3重量%以下のみであるにもかかわらず達成することができることが見出されてきた。実際に、顆粒が2重量%のみの炭酸ナトリウムを含有した本発明の顆粒から優れた錠剤を生成することが可能であることが見出されてきた。

更に、美的で確実に投与され、容易に嚥下される錠剤を生成するためのクロムめっきした表面を有する錠剤パンチ及びプレスと併せて、本発明の組成物を使用することができることが見出されてきた。クロムめっきしたパンチを使用することによって、十分に高濃度のイブプロフェンナトリウムを含むイブプロフェンナトリウム配合物が、容易に嚥下することができるサイズの錠剤に形成され、パンチの表面に固着する傾向が少ない、又は傾向がない錠剤にパンチされることが可能であることが見出された。注目すべきことに、脂肪酸ワックス化合物、例えば、ステアリン酸の添加は、プレス表面へのイブプロフェン配合物の固着を低減させることにおいて有利である一方、本発明の方法は、90重量%、95重量%又はそれ超もの極度に高い活性含量を有する美的に許容されるイブプロフェンナトリウム二水和物錠剤を調製するための、ワックスを殆ど含有しない、又は含有しない配合物と共に使用することができることがまた見出されてきた。

美的に許容されるとは、パンチ生成物、例えば、錠剤又はカプレットが、プレス又はパンチ起源の目に見えるキャッピング、ピッキング又は固着を本質的に含有しないことを意味する。

このような極度に少量の炭酸ナトリウムは、顆粒の形成において有効であり、より多くの高齢者によって消費される錠剤に関連して、そこから形成された生成した錠剤がまた有利であるという事実がある。周知の通り、個人が加齢するにつれ、消化管における酸性度は減少する傾向があり、したがって、本発明の錠剤中のこのような低レベルの炭酸ナトリウムは、このような個人における消化過程を過度に乱さない。

その方法の実施形態の1つにおいて、本発明は、下記を提供する。
A)イブプロフェンナトリウム二水和物の錠剤を形成させる方法であって、前記方法は、クロム接触表面を含むプレスにおいて、イブプロフェンナトリウム二水和物の顆粒から錠剤を形成させることを含み、顆粒は、
・高剪断造粒機において、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全重量に基づいて、(i)乾燥ベースで少なくとも80重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の炭酸ナトリウム、(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドン、及び(iv)8〜12重量部の水からなる構成要素を一緒にし、湿った混合物を形成させる工程と;
・前記湿った混合物を前記高剪断造粒機において造粒し、湿った顆粒を形成させる工程と;
・湿った顆粒を乾燥させ、110℃での重量減少の測定によって決定可能な、約11〜15重量%の範囲、好ましくは約12〜約15重量%の範囲の含水率を有する乾燥した顆粒を形成させる工程と;
・16メッシュ超の粒径を有する乾燥した顆粒をふるい分けすることによって除去する工程と
を含む方法によって形成されている。また提供するのは、主要圧縮力が10〜20キロニュートンの範囲であり;主要圧縮が約12〜約16キロニュートンの範囲であり;事前圧縮力が約0.8〜約1.0キロニュートンの範囲であり;パンチの接触表面がクロムめっきされており;パンチの接触表面がクロムであり;パンチスピードが約5〜約20RPMの範囲であり;プレスがクロム接触表面を含む10ステーション回転式プレスを含み;主要圧縮が約12〜約16キロニュートンの範囲であり、かつプレスがクロム又はクロムめっきした接触表面を含む10ステーション回転式プレスを含み;前記造粒が高剪断造粒機において行われるこのような方法である。また提供するのは、活性のある円形錠剤として標準的な400mgを含めて、このような方法によって形成された錠剤である。

本発明の好ましい方法の実施形態の中には、下記がある。
B)上記のA)におけるような方法であって、前記高剪断造粒機における前記湿った混合物の造粒を、前記湿った混合物を乾燥させた後に、乾燥した顆粒が示差走査熱量測定の間に約100℃〜約102℃の範囲の相転移ピークを示すようにある期間行い、DSCピークのサイズ(このピークは、固体-固体相転移に対応する)は、少なくとも約150ジュール/グラムである。

その組成物の実施形態の中で、本発明は、下記を提供する。
C)高度に分散性易流動性の顆粒組成物であって、高含量のイブプロフェンナトリウム二水和物を有し、この組成物は、粉末形態の構成要素から形成され、前記構成要素は、(i)乾燥ベースで80〜98重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の無水炭酸ナトリウム、及び(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドンを含む。
D)回転式プレスを使用して、固体剤形の調製のために適応されるイブプロフェンナトリウム二水和物配合物であって、この配合物は、
・上記のC)におけるような約40〜約100重量%の顆粒組成物;
・0〜約25重量%の微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、又は両方;
・0〜約8重量%のクロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウム;
・0〜約0.5重量%のコロイド状シリカ;
・0〜約10重量%のデンプン;及び
・0〜約2重量%のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、又は両方
を含む構成要素から形成される。

本発明の好ましい組成物の実施形態の中で、下記がある。
E)上記のD)におけるような配合物であって、前記配合物は、示差走査熱量測定の間に約100℃〜約102℃の範囲の相転移ピークを示し、DSCピークのサイズ(このピークは、固体-固体相転移に対応する)は、少なくとも約150ジュール/グラムである。

本発明の他の実施形態、フィーチャ、及び利点は、後に続く記載、添付図面、及び添付の特許請求の範囲からまた更に明らかとなる。

実施例11において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。実施例12において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。実施例13において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。実施例14において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。 70℃に設定した乾燥器の入口温度を伴い、顆粒の乾燥温度が35℃に達したとき試料採取した、実施例15において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。 70℃に設定した乾燥器の入口温度を伴い、顆粒の乾燥温度が40℃に達したとき試料採取した、実施例15において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。 70℃に設定した乾燥器の入口温度を伴い、顆粒の乾燥温度が45℃に達したとき試料採取した、実施例15において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。 70℃に設定した乾燥器の入口温度を伴い、顆粒の乾燥温度が48℃に達したとき試料採取した、実施例15において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。 70℃に設定した乾燥器の入口温度を伴い、顆粒の乾燥温度が40℃に達したとき試料採取した、実施例16において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。 70℃に設定した乾燥器の入口温度を伴い、図10の試料を採取した10分後に試料採取した、実施例16において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。 70℃に設定した乾燥機の入口温度を伴い、図10の試料を採取した30分後に試料採取した、実施例16において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。 70℃に設定した乾燥機の入口温度を伴い、顆粒が60℃の温度に達したとき試料採取した、実施例17において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。乾燥機の入口空気温度を70℃から60℃に低減させることにより、かつ顆粒が20分間60℃の温度であったとき試料採取した、実施例17において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。乾燥機の入口空気温度を70℃から60℃に低減させることにより、かつ顆粒が60分間60℃の温度であったとき試料採取した、実施例17において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。実施例18において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。実施例19において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。実施例20において生成された本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線である。

主要な構成要素
上で述べたように、本発明の顆粒において、並びに本発明の固体剤形、例えば、錠剤、カプレット、及びハードシェルカプセル剤において3種の主要な構成要素が存在する。これらは、イブプロフェンナトリウム二水和物、炭酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンである。これらの構成要素のそれぞれは、当技術分野において周知であり、これらのそれぞれの材料の調製のための方法はまた周知であり、文献において報告されている。全てのこのような構成要素は、NF、USP、又は複数の規格を満たすグレードであるべきである。言い換えると、これらは、薬学的に許容される純度、グレード、及び/又は質であるべきである。

本発明の顆粒の調製
本発明の顆粒を調製するために、上記の3種の主要な構成要素を、高剪断造粒機において、水で湿っている一方で、互いに対して適当な比率で混合する。実際に、3種の構成要素の全体的な混合物を形成させる前に、ポリビニルピロリドンの水溶液を形成させることが望ましい。これは顆粒におけるポリビニルピロリドンのより均一な分布を実現する。高剪断造粒機におけるブレンド及び造粒の後で、通常の乾燥手順、例えば、オーブン中の箱式乾燥によって、又は流動床式乾燥によって、湿った顆粒から水を除去する。典型的には、乾燥は、約100℃までの温度にてもたらされる。好ましくは、顆粒の乾燥のためのオーブン温度は、約60〜約70℃の範囲である。流動床式乾燥機の場合、入口温度はまた、好ましくは約60〜約70℃の範囲である。特に好ましい乾燥操作において、出口空気温度が約40℃に達するとき、乾燥を停止するように、出口空気の温度をモニターする。このように、顆粒の総含水率は、約12〜約15の好ましい範囲内にあり、より好ましくは、概ね13.5重量%であり、これは、概ねイブプロフェンナトリウム二水和物中の水和水の量である。次いで、乾燥した生成物をふるい分けして、大き過ぎる材料(例えば、16メッシュ超)を除去する。このような大き過ぎる材料を典型的には粉砕し、造粒操作に再循環させる。

より詳細には、イブプロフェンナトリウム二水和物、それに続いて、ポリビニルピロリドンの事前形成された水溶液を高剪断造粒機中に装填することが好ましい。これらの構成要素の徹底的なブレンドの後、必要な量の炭酸ナトリウムを次いで加え、混合物をさらなる高剪断造粒に供する。造粒は、必要に応じて冷却を使用して約15〜約35℃の範囲の温度にて行い、造粒の間に生じる過剰な熱を除去する。炭酸ナトリウムの添加の前の高剪断造粒機におけるチョッパーの剪断速度は典型的には、約3〜約6分の範囲の期間、約1000〜約2000rpmの範囲である。次いで、チョッパー速度を、約3〜約6分のさらなる期間、約200〜約500rpmの低剪断速度に低減する。炭酸ナトリウムの添加の後、チョッパーのこの同じ2段階操作を繰り返す(すなわち、約1000〜約2000rpmで約3〜約6分間、次いで、約200〜約500rpmで約3〜約6分間)。

高剪断造粒機の設計によって、装置は、造粒機における混合物の動きをもたらすための別の機序を含有し得、この機序は、パドルとして公知である。パドルが操作される速度はより重要でなく、したがって、変化させることができる。160リットル、Fluid Air Pharmx高剪断造粒機、モデルPX150を使用するとき、パドルを2段階の様式で操作することが好都合であると見出されたが、第1の段階の間に、パドルを100rpmで操作し、第2の段階において30rpmで操作した。これらの段階は、チョッパーの2段階操作と一致した。

顆粒の形成において使用される炭酸ナトリウムは、NF又はUSPグレードのものであるべきであり、最初に水和してもよいが、好ましくは無水粉末の形態である。薬学的に許容されるグレードのポリビニルピロリドンは、本発明の実施に際して使用し得る様々な形態で入手可能である。しかし、30〜120の範囲のK値を有するポリビニルピロリドンを利用することが好ましく、90のK値がより好ましい。イブプロフェンナトリウム二水和物は、薬学的に許容されるグレードのラセミ混合物であり、好ましくは粉末形態で使用される。

顆粒の形成において使用される炭酸ナトリウムの量は典型的には、総混合物の約1〜4重量%の範囲である。好ましくは、量は、総混合物の約2〜約3重量%の範囲である。顆粒の形成において、ポリビニルピロリドンの量は典型的には、総混合物の約1〜約10重量%の範囲である。好ましくは、ポリビニルピロリドンの量は、総混合物の約2〜約4重量%の範囲である。好ましくは、総混合物の100重量%に対する残余は、イブプロフェンナトリウム二水和物からなる。必要に応じて、他の通常の薬学的に許容される添加剤を使用することができるが、ただし、これらは3種の主要な構成要素のいずれかと不利に相互作用せず、又は顆粒若しくはここから生成される固体剤形の調製をその他の点で妨げない。しかし、顆粒中にこのような添加剤を含むことは、このような使用が顆粒中のイブプロフェンナトリウム二水和物の濃度を低減させ、生産コストの増加及び記録管理をもたらすため賢明ではない。

使用した水はまた、規制基準に合致するように十分な純度のものである。顆粒の形成において使用する水の量は典型的には、構成要素の湿った混合物の総重量に対して約5〜約15重量%の範囲である。好ましくは、顆粒形成のために使用する水の量は、構成要素の湿った混合物の総重量に対して約8〜12重量%の範囲である。少なすぎる水が使用される場合、不十分な造粒が起こる。他方、多すぎる水が使用される場合、混合物は、パン生地のような粘稠性を有する。いずれにしても、乾燥後、生成物は望ましい平均(平均的)粒径を有さない。これに関しては、乾燥顆粒の平均粒径は、典型的には約150〜約600ミクロンの範囲であり、好ましくは、約200〜約300ミクロンの範囲である。

湿った形態の本発明の特に好ましい顆粒を、特定された量の下記の構成要素から調製する。イブプロフェンナトリウム二水和物、85.95重量%;非架橋のポリビニルピロリドン(特に、K-90)、2.25重量%;無水炭酸ナトリウム粉末、1.80重量%;精製水、10重量%。乾燥形態の本発明の特に好ましい顆粒は、下記の組成を有する。イブプロフェンナトリウム二水和物として95.50重量%;2.50重量%のポリビニルピロリドン(特に、K-90);及び無水炭酸ナトリウムとして2.00重量%。

好ましい顆粒及び顆粒配合物
上記で示すように、本発明は、好ましい実施形態において、示差走査熱量測定の間に約100℃〜約102℃の範囲の相転移ピークを示すことによって特徴付けられる顆粒及び顆粒配合物を提供し、DSCピークのサイズ(このピークは、固体-固体相転移に対応する)は、少なくとも約150ジュール/グラムである。このピークが存在することは、顆粒が、上記でE)と称される配合物におけるように適切に配合されたとき、回転式プレスにおいて優れた加工特性を有し、それによって高品質の固体剤形を生じさせ、かつ今日の規制基準を満たす固体剤形を生じさせることを確実にする。顆粒及びこのように得られた配合物が、示差走査熱量測定(DSC)の間に上記のDSCの熱的特徴を有することを確実にする様々な方法が存在する。例えば、顆粒試料が、このようなDSCの熱的特徴を示さない場合、以下の通りである。
・顆粒は、上記のDSCの熱的特徴を達成するのに十分な温度で及び期間、加熱することができる。示唆される加熱条件は、約30〜約70℃での約5〜約50分の期間の加熱を含む。
・湿式造粒を行う期間を増加させることができる。ベンチスケール操作において、湿式造粒のこの総期間は、少なくとも約12〜16分であることが見出された。操作をより大きなスケールで行うとき、湿式造粒の総期間は、所望のDSCの熱的特徴を達成するために、少なくとも多少12分から16分で異なり得、したがって、より大きなスケールで操作するとき、湿式造粒のための適当な期間を決定するために、いくつかのパイロット実験を必要に応じて行うべきである。
・顆粒がまだ湿っていているときは、上記のDSCの熱的特徴を達成できないことになるだろうから、造粒プロセスにおいて構成要素を添加することを回避する。この点において有害であると見出される構成要素は、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムである。本明細書の下記で提示する実施例から見られるように、顆粒が一度乾燥すると、微結晶性セルロースを、固体剤形の生成における使用のための配合物中の構成要素として利用することができる。実際に、微結晶性セルロースは、このような配合物における使用のために好ましい構成要素である。

本発明の他の実施形態、フィーチャ、及び利点は、後に続く記載、添付図面、及び添付の特許請求の範囲からまた更に明らかである。

他のイブプロフェンナトリウム配合物とは異なり、本発明の配合物を使用して、高用量のイブプロフェンを有し、かつ容易に嚥下するのに十分に小さく、かつ美的に許容され、確実に投与される錠剤を容易に形成することができる。このような錠剤は、錠剤形成の間にイブプロフェンと接触するクロム表面、例えば、少なくとも、錠剤圧縮プロセスの主要圧縮段階の間に活性物質と接触するクロム又はクロムめっきしたパンチ表面を有するパンチを使用することによって可能となる。本発明を限定することなく、当技術分野において公知であり使用されているパンチ、例えば、回転式プレスパンチ(例えば、Globepharma Inc.社から入手可能な10ステーション回転式プレスパンチ)等は、本発明の方法における使用に適していてもよい。必要に応じて、パンチ表面は、購入後に表面をクロムめっきすることによってこれらの購入した状態から変化させることができる。「クロム」である表面、及び「クロムめっきされている」表面の間に区別がある。前者は、電気メッキされていないクロム表面である。前者の例は、バルクが、それ自体がクロムである錠剤形成キャビティ、又はクロムの「ベニヤ」若しくは圧力が加えられる層であるかを問わず、固体クロムバルクの部分である表面を含む。後者は、電気メッキ、化学蒸着等によって、原子スケールで堆積しているクロムの層に適用される。クロム及びクロムめっきした表面の両方は、本発明の方法の範囲内に含まれる。一実施形態において、プレスは、クロム接触表面を含むGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスを含む。

多種多様のパンチパラメーター(主要圧縮力、最初の圧縮力、パンチスピード、錠剤サイズ)を使用することができ、方法の美的な利点がまだ顕在化することが予想される。より特定の実施形態において、設定は、約8〜約22キロニュートンの主要圧縮力を含むことができ、キャッピング及び時々の錠剤破損を最小化するために約10〜約20キロニュートンがより好ましい。別の好ましい実施形態において、主要圧縮は、約12〜約16キロニュートンである。最初の圧縮工程は一般に、主要圧縮の前に事前圧縮した配合物中の空気を最小化する目的のためである。最初の圧縮力における変動は、本発明の方法の有利な効果を大いに影響を与えることが予想されない。一般に、主要圧縮力の0.4から.01の範囲でよい最初の圧縮力を使用し、広範に変動させることは美的及び一貫した投与量の利点に大いに影響を与えることが予想されない。好ましい一実施形態において、主要圧縮は、約12〜約16キロニュートンの範囲であり、最初の圧縮は、約0.8〜約1.0キロニュートンの範囲である。駆出力は、クロムパンチ表面への固着が欠如することに対して大いに影響を与えないが、一実施形態において、駆出力は、0.1〜約0.5キロニュートンの範囲であることが見出された。本発明の方法は、例えば、200、400、600、及び800の活性物質を含有する円形のイブプロフェン又はカプレットのために、多種多様のパンチサイズにおいて使用することができる。一実施形態において、錠剤サイズは、標準的な400mgの活性円形サイズである。パンチスピードは、クロムプレスの表面への固着を殆ど示さない、又は示さない本方法の能力に対してあまり効果を有さない。一般に、約5〜約20RPMの範囲のパンチRPMを好都合に使用することができる。最適な圧縮力、事前圧縮力、駆出力及びRPMパンチ設定範囲は、錠剤プレス機毎に変化し得ることに留意すべきである。各錠剤プレス機のために個々にセットポイントを確立することが必要であり得る。当業者は、本発明者らの明細書の教示を所与として、本発明の利点を得るためのセットポイントを確立するのに必要な知識を有する。

更に、脂肪酸ワックス化合物、例えば、ステアリン酸の添加は、プレス表面へのイブプロフェン配合物の固着を低減させるのに有利である一方、本発明の方法は、ワックスを含有しない配合物において使用することができることがまた見出された。

しかし、1種又は複数種の滑沢剤を、配合物中に含むことができる。滑沢剤が使用される場合、ワックスをベースとする滑沢剤を使用することが好ましく、この例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等が含まれ、ステアリン酸が好ましい。しかし、ワックスをベースとしない滑沢剤、例えば、ヒュームドシリカ、タルク、又は他の鉱物滑沢剤を使用することができる。このような滑沢剤は必須ではない一方で、ワックスをベースとする滑沢剤が使用される場合、乾燥配合物の重量に基づいて、約1〜約1.5重量%の範囲の量で使用することが好ましい。ワックスをベースとする滑沢剤に加えて、又はワックスをベースとする滑沢剤の代わりに、鉱物又は他の非ワックス滑沢剤が使用される場合、滑沢剤が、乾燥配合物の重量に基づいて1〜1.5の範囲の量で使用されることが好ましい。

錠剤の非固着性の調製は、種々の方法で造粒された顆粒で行うことができることに留意すべきである。使用することができる造粒の方法には、これらに限定されないが、低剪断造粒、高剪断造粒及び流動床造粒が含まれ、高剪断造粒が好ましい。

このように、一実施形態において、本発明は、イブプロフェンナトリウム二水和物の錠剤を形成させる方法を含み、前記方法は、クロム接触表面を含むプレスにおいて、イブプロフェンナトリウム二水和物の顆粒から錠剤を形成させることを含み、顆粒は、
・高剪断造粒機において、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全重量に基づいて、(i)乾燥ベースで少なくとも80重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の炭酸ナトリウム、(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドン、及び(iv)8〜12重量部の水からなる構成要素を一緒にし、湿った混合物を形成させる工程と;
・前記湿った混合物を前記高剪断造粒機において造粒し、湿った顆粒を形成させる工程と;
・湿った顆粒を乾燥させ、110℃での重量減少の測定によって決定可能である、約12.5〜15重量%の範囲の含水率を有する乾燥した顆粒を形成させるステップと;
・16メッシュ超の粒径を有する乾燥した顆粒をふるい分けすることによって除去する工程と
を含む方法によって形成されている。

別の実施形態において、本発明は更に、本発明の方法において滑沢剤が非含有である顆粒の使用を含む。さらなる実施形態において、本発明は、上記の本発明の方法によって生成された錠剤が滑沢剤非含有である方法を含む。別の実施形態において、本発明は、本発明の方法によって形成された錠剤を含む。更に別の実施形態において、本発明の方法によって形成された錠剤は、滑沢剤が非含有である。

下記の実施例は、例示の目的のために提示する。これらは、本発明をここで記載した詳細及び材料のみに限定することを意図しない。

(実施例1)
顆粒の調製
95.5重量%のイブプロフェンナトリウム水和物、2重量%の炭酸ナトリウム及び2.5重量%のポリビニルピロリドン(Plasdone K-90、International Specialty Products Inc.社、Wayne、NJ)からなる顆粒を、本発明の湿式造粒プロセスによって調製した。使用したプロセスは、Plasdone K-90を水に溶解することと、高剪断インテンシファイヤードライブ(GlobePharma Inc.社、New Brunswick、NJによって製造されたMAXI-BLEND LAB V-ブレンダー)を備えたV-ブレンダーにおいて溶液をイブプロフェンナトリウム二水和物に加えることと、高剪断を使用してブレンダーを操作することによって顆粒を形成させることと、ブレンダーにおいてふるい分けした炭酸ナトリウム粉末を湿った混合物に加えることと、インテンシファイヤードライブを利用して更に5分間混合することと、が関与した。ブレンダーの内容物をパンに排出した後、全ての加えた水が除去されるまで、顆粒を50℃に維持したオーブン中で乾燥させた。次いで、生成物をステンレススチールの16メッシュのアメリカ規格ふるいを通してふるい分けした。

(実施例2)
錠剤の調製
(実施例2A)
実施例1におけるように形成された顆粒を使用して、回転式プレスを使用して錠剤調製のために完全に配合されたブレンドを調製した。この操作において、乾燥ブレンドによって、顆粒を微結晶性セルロース(MCC)及びコロイド状シリカと混合した。配合物は10ステーション回転式プレスにおいて良好に加工され、このように得られた錠剤は、良好な破砕性、溶解、及び崩壊を示した。最終ブレンドは、75重量%のイブプロフェンナトリウム水和物、2.37重量%のポリビニルピロリドン、1.58重量%の炭酸ナトリウム、20.95重量%の微結晶性セルロース、及び0.1重量%のコロイド状シリカからなった。

実施例1におけるように形成された高い活性含量顆粒、及び実施例2Aにおけるように形成された錠剤配合物の特徴を、Table 1(表1)において示す。流動性インデックスは、顆粒及び完全に配合されたブレンドの両方が良好な流動特徴を有することを示した。更に、錠剤は、全ての所望の性能基準に合致した。

(実施例2B)
実施例1におけるように形成された顆粒を使用して、乾燥ブレンドによって顆粒をクロスポビドンと混合した以外は、実施例2Aに記載するように回転式プレスを使用して錠剤調製のために完全に配合されたブレンドを調製した。配合物は、10ステーション回転式プレスにおいて良好に加工され、このように得られた錠剤は、許容される破砕性及び良好な溶解特性を示した。最終ブレンドは、93.6重量%のイブプロフェンナトリウム水和物、2.45重量%のポリビニルピロリドン、1.96重量%の炭酸ナトリウム、及び2重量%のクロスポビドンからなった。

(実施例2C)
実施例1におけるように形成された顆粒を使用して、乾燥ブレンドによって顆粒をクロスカルメロースNaと混合した以外は、実施例2Aに記載するように回転式プレスを使用して錠剤調製のために完全に配合されたブレンドを調製した。配合物は、10ステーション回転式プレス中に良好に流動し、このように得られた錠剤は、許容される破砕性及び良好な溶解特性を示した。最終ブレンドは、93.6重量%のイブプロフェンナトリウム水和物、2.45重量%のポリビニルピロリドン、1.96重量%の炭酸ナトリウム、及び2重量%のクロスカルメロースNaからなった。

(実施例3〜10)
これらの実施例において、ベンチスケール高剪断造粒機モデルPX1、2リットルFluid Air高剪断造粒機において湿式造粒技術を使用してランを行った。この装置は、ボウル中に配置されているインペラー及びチョッパーを含む。インペラーをボウル内において環状軌道で回転させ、ブレンドをボウル内で造粒し、チョッパーは加工の間にブレンド中に形成された大きな粒子を分解する。造粒機は圧縮空気によって操作し、操作において、いくらかの圧縮空気がボウルに入り、マシュマロの粘稠性に類似した粘稠性を有するブレンドの形成をもたらし、すなわち、ブレンドは柔らかく、低密度である。さらなるブレンドによって、閉じ込められた空気の一部は放出される。ブレンドは、湿った外観を有する。生成した顆粒の外観は、同じ配合物を使用してツインシェルブレンダーにおいて加工された顆粒とかなり異なる。ツインシェルブレンダーからの顆粒は、本装置において生成される顆粒より非常に乾燥しているようである。

典型的な操作において、ボウルにイブプロフェンナトリウム二水和物を加えた後、蓋をボウル上に置き、チョッパー及びインペラー速度を、それぞれ、2500RPM及び300RPMに設定する。混合をオンにした直後に、ポビドンK-90の水溶液を、蓋の穴を通して造粒機中に注ぐ。典型的には、ボウルカバーにおける小さな穴を通して液体をボウルに移転するのに約100秒かかる。ポビドン溶液の移転の後、高剪断ブレンドを事前設定した時間続ける。次いで、チョッパー及びインペラー両方の混合速度を当初の設定の約半分に低減させ、この低剪断混合を更に数分続ける。次いで、無水炭酸ナトリウム粉末(20メッシュのスクリーンを通し従前にふるい分けした)をボウルに加え、さらなる高剪断-低剪断混合サイクルで混合を続ける。ラン1において生成した湿った顆粒を流動床乾燥機に加える前に、ビーカー中に排出した。プラスチックバッグ中に集めた乾燥した材料は、16メッシュ超のかなりな量の顆粒の存在を示す。

操作は、2つの段階が関与した。第1の段階において、イブプロフェンナトリウム二水和物及びポリビニルピロリドン(K-90溶液)を造粒機に加え、混合した。第2の段階において、微粉化した無水炭酸ナトリウムを第1の段階からの造粒機の内容物に加え、生成した混合物を顆粒に加工した。

実施例3〜10の第1の段階における湿式造粒操作の条件を、Table 2(表2)において要約する。Table 3(表3)は、第2の段階において使用した湿式造粒操作の条件を要約する。Table2(表2)及びTable 3(表3)において、名称「CPR」は、「チョッパー」を示し、「IMP」は、「インペラー」を示し、「n/a」は、「適用せず」を示す。

実施例4において、高剪断チョッパーの塊の粉砕の効率性を、様々なブレンド間隔で造粒機における塊の存在をチェックすることによって測定した。その当初の微粒子形態でのイブプロフェンナトリウム二水和物の塊の粉砕は効率的ではなく、ポビドン溶液を加えた後で、塊の粉砕がかなり効率的となることが結論付けられた。本発明者らは、高剪断混合サイクルにおいて約120秒後に検出可能な塊を見出さなかった。造粒機操作の後で、造粒機ボウルの内容物を、カバーにおける穴に適用した真空チューブを使用して、流動床乾燥機によって生じる吸引によって、流動床式乾燥機に空気圧によって移転した。集めた乾燥した材料は、サイズが16メッシュ超の顆粒のほんの少しの含量を示した。実施例5〜10におけるこれらの知見によって、塊の粉砕工程を省略し、流動床式乾燥機への真空移転を用いた。

実施例5は順調に進み、生成した顆粒は良好に見えた。次いで、本発明者らはプロセスのロバストネスをチェックすべきであることを決定した。プロセスのロバストネスに2つの態様が存在する。第1は、同じ質を有する顆粒を一貫したベースで生成するプロセスの能力である。プロセスのロバストネスの第2の態様は、プロセスが、独立に当業者によって行われることができるかどうかである。したがって、当業者は、実施例6〜10の操作を行った。

実施例6において、Table 1(表1)及びTable 2(表2)において要約した条件に加えて、乾燥機のパラメーターを考証した。乾燥機の操作に関するデータを、Table 4(表4)において要約する。全ての場合において、流動床式乾燥機への真空移転を使用した。

実施例4〜10において生成した顆粒の特性について評価を行った。これらの評価を行うことにおいて、各ランからの全ての顆粒を個々にふるい分けし、16メッシュのスクリーン上に保持された材料の量を記録した。次いで、ふるい分けした材料を、光散乱法を使用して、粒径分布について測定した。顆粒の含水率を、110℃の設定温度における水分バランスを使用して、2つの別々の試験施設において互いに独立に決定した。これらの評価の結果を、Table 5(表5)において要約するが、「STDEV」は、標準偏差を示し、「RSTD」は、相対標準偏差を示す。

顆粒の画分における活性含量の分布をまた評価した。この評価は、ラン2及び8からの約100グラムの顆粒をステンレススチールふるいの積み重ねを通して別々にふるい分けすることが関与した。(a)重量%の単位及び(b)理論値の百分率として報告するHPLCによって決定したような画分の活性含量におけるサイズ画分を、Table 6(表6)において示し、ここで「μ」はミクロンを示す。Table 6(表6)における結果から、より高い活性含量がより小さなサイズの粒子において見出される傾向が存在することを見ることができる。

顆粒の評価は、粒径分布の観点、変動するサイズ画分における活性含量、及び粒子破砕性の観点から、プロセスが非常にロバストであることを示す。

錠剤形成における上記の実施例のいくつかにおいて生成した顆粒の性能を評価するために実験を行った。これらの当初の密封したバッグにおける実施例9及び10からの顆粒を50℃のオーブン中に20時間入れ、室温に冷却した後、これらの顆粒を一緒に合わせ、より大きなブレンドを形成させた。次いで、合わせた顆粒を添加剤とブレンドし、75重量%のイブプロフェンナトリウム二水和物を含有する配合物を生成した。次いで、この配合物を、回転式プレス上で錠剤形態に変換した。ブレンドを回転式プレス上で錠剤にプレスしたとき、パンチのコーティングが起こらなかったことが観察された。実施例5からの顆粒を配合し、回転式プレス上で錠剤にプレスしたとき、パンチのコーティングは行らなかったことがまた観察された。

錠剤を生成することにおいて使用する配合物の組成(本明細書の下記で配合物DTHと称されることがある)は、75%のイブプロフェンナトリウム二水和物、21.37%の微結晶性セルロース(MCC PH102;FMC Corporation社)、1.96%のPVP K-90(Plasdone K-90、International Specialty Products Inc.社、Wayne、NJ)、1.57%の無水炭酸ナトリウム、及び0.10%のコロイド状シリカ(Aerosil200;Evonik Industries社、以前はDegussa Corporation社)である。錠剤配合物は、顆粒と微結晶性セルロース及びコロイド状シリカとをブレンドすることによって調製する。DTH調製のために使用する100重量部の顆粒毎に、21.21重量部の微結晶性セルロース及び0.127重量部のコロイド状シリカを組み込む。

配合物DTHを調製するために、下記の手順を推奨する。16メッシュのスクリーンを通して別々にふるい分けすることによって、顆粒及び微結晶性セルロースの塊を粉砕する。3種の成分全てを別々に秤量し、コロイド状シリカ、及び微結晶性セルロースのポーションを混合することによってコロイド状シリカ及び微結晶性セルロースのプレブレンドを調製し、この混合物を20メッシュのふるいに通過させる。顆粒、残りの微結晶性セルロース、及びプレブレンドを低剪断ブレンダー中に排出し、10分間ブレンドする。

配合物DTHは、本発明の好ましい配合物を構成する一方で、本発明をこの特定の配合物に限定すると解釈すべきではないことが理解される。例えば、良好な結果は、配合物DTHからクロスカルメロースナトリウム構成要素を除去することによって達成することができる。この開示に基づいて本発明の顆粒を利用する他の配合物を今や当業者は思い当たることが可能である。

実施例3〜10において生成した顆粒試料の大部分の示差走査熱量測定(DSC)スキャンは、概ね100℃での主要な固体状態転移ピークの直前に発熱反応が起こったことを示した。顆粒を高温(50℃)条件にて短期間保持した後に、発熱転移は消滅した。高温条件下で顆粒を保持した後の転移の位置、及び異常の消失は、発熱ピークが顆粒における応力と関連していたことを示した。

実施例11〜20は、乾燥条件に関連するように思われた、何が応力をもたらし、どのように応力を除去するかを決定するために行なった実験研究が関与する。乾燥条件を研究することに加えて、湿式造粒プロセスにおけるブレンド時間は一般に10分から16分に増加した。実験は0.5kgのバッチサイズで行った。

(実施例11〜20)
実施例11〜20において使用した手順は、構成要素の湿式造粒、顆粒の乾燥、及び顆粒の分析が関与した。造粒、実施例20を除いて全ての実施例の操作において、イブプロフェンナトリウム二水和物の同じ特定のロットからの試料を使用した。実施例20において、イブプロフェンナトリウム二水和物は、イブプロフェン生成物のナトリウムストリームから回収したイブプロフェンナトリウム二水和物の小さなベンチスケール結晶化からの生成物の複合性混合物であった。この後者のベンチスケールのイブプロフェンナトリウム二水和物は、実施例11〜19において使用したイブプロフェンナトリウム二水和物のロットの粒径より数倍大きい粒径を有した。使用した造粒加工工程は、(i)イブプロフェンナトリウム二水和物(Na IBU)を高剪断造粒機の造粒機ボウル中に排出することと、(ii)Na IBUの塊を粉砕することと、(iii)ポビドン溶液を加え、高剪断下で造粒を促進することと、(iv)無水炭酸ナトリウム粉末をブレンド中に加え、ブレンドを再び得ることと、(v)乾燥のために顆粒を流動床式乾燥機に移転することとが関与した。実施例12のみにおいて、塊の粉砕工程を使用した。実施例12において、PVP溶液の添加の前に、イブプロフェンナトリウム二水和物を、チョッパーを2500RPMにて、及び300RPMのインペラースピードにて操作することによって、塊を90秒間粉砕した。塊の粉砕の終わりに、PVP溶液を造粒機中に注ぎ、チョッパー及びインペラースピードを同じ速度で設定した期間維持した。次いで、スピードを低減させ、低減した剪断での造粒を可能とした。その後、造粒機を止め、蓋を取り除いた。次いで、炭酸ナトリウム(<20メッシュ)をブレンド上に振りかけた。蓋を元に戻し、2500RPMのチョッパー及び300RPMのインペラースピードで約5分間、並びに1000RPMのチョッパー及び150RPMのインペラースピードで更に5分間ブレンドした。Table 8(表8)は、高剪断造粒のための、塊の粉砕操作のための、及びポリビニルピロリドン(PVP)溶液の添加のための操作パラメーターを要約する。Table 8(表8)において、「CPR」は再び「チョッパー」を示し、「IMP」は「インペラー」を示す。

Table 9(表9)は、粉末状無水炭酸ナトリウムを造粒機中の内容物に加えた後の、湿式造粒プロセスにおいて使用される操作条件を要約する。このように、湿式造粒手順を完了した。Table 9(表9)において、「CPR」は再び「チョッパー」を示し、「IMP」は「インペラー」を示す。「n/a」という用語は、「適用せず」を示す。

造粒機操作の終わりに、実施例14を除いて、湿った顆粒の全てを、空気圧によって流動床式乾燥機に直ちに移転した。実施例14において、湿った顆粒を空気圧によって乾燥のための流動床式乾燥機に移転する前に、これらを造粒機において30分間保持した。このような保持時間の使用は、乾燥の前にある期間静置することによって、湿った顆粒における応力を放出し得るかを決定する目的のためであった。

Table 10(表10)は、この研究において使用した乾燥パラメーターの概要を述べる。乾燥のための基本ケースは、110℃での重量減少によって決定されるような含水率についての対照として40℃の生成物温度を伴って、70℃の入口空気温度の使用であった。実施例11、12、13、14、及び20は、70℃にて設定した入口温度で行い、生成物温度が40℃に達すると乾燥操作を終了した。実施例15を70℃に設定した入口温度で行ったが、試料採取は生成物温度が35℃、40℃、45℃及び48℃に達したときに行なった。生成物温度を対照として使用する代わりに、実施例16及び17は、乾燥時間を対照として使用した。実施例16において、70℃の入口温度にて、生成物温度が40℃に達したとき、分析のための第1の試料を集め、同じ入口温度にて乾燥を続け、さらなるそれぞれ、10分及び30分の乾燥の後でさらなる試料を集めた。実施例17において、70℃の入口温度にて、生成物温度が40℃に達したときに、第1の試料を集めた。このポイントにおいて、入口温度を60℃に低減し、それぞれ、20分及び60分のさらなる乾燥期間の後でさらなる試料を集めた。実施例18は80℃の入口温度を用い、実施例19は60℃の入口温度を使用した。Table 10(表10)は、これらの操作の要約を提供する。

DSC相転移及び含水率
Table 11(表11)は、変動する流動床乾燥条件下で集めた顆粒の水分バランスによって決定した、示差走査熱量計データ及び含水率を提供する。データは、13.0%以上の含水率を有する顆粒の殆ど全てが、>170ジュール/グラムの転移熱を有することを示す。過乾燥はより低い相転移の熱をもたらし得ることがまた明らかである。それにもかかわらず、そのピークが約100℃〜約102℃の範囲であり、そのピークが固体-固体相転移に対応するDSCピークのサイズが、少なくとも約150ジュール/グラムである、DSC熱処理曲線を実現する過乾燥された試料は、固体剤形の形成において利用されるとき、満足のいく結果が得られる。

粒径分布
顆粒の粒径分布は、イブプロフェン生成物のナトリウムストリーム(PSS)から結晶化した複合性イブプロフェンナトリウム二水和物から調製した実施例20を除いて、全ての顆粒が狭いサイズ分布を有することを示す。実施例11〜19において使用するイブプロフェンナトリウム二水和物のロットから生じた顆粒についての平均的な平均粒径は、12ミクロンの標準偏差を伴い172ミクロンであった。実施例20において使用した複合性イブプロフェンナトリウム二水和物の平均粒径は324ミクロンであり、調製した顆粒は、232ミクロンの平均粒径を有した。

実施例11〜19の顆粒の平均粒径及びサイズ分布の類似性は、粒径分布に関してはプロセスが非常にロバストであることを示す。実施例11〜19及び実施例20の間の平均サイズ及びサイズ分布の差異は、顆粒の粒径が、出発イブプロフェンナトリウム二水和物の粒径の関数であることを示唆する。

ふるい分け分析、及び変動するふるいサイズ画分におけるアッセイ含量
実施例12及び18からの20グラムの顆粒を、20メッシュ、30メッシュ、40メッシュ、60メッシュ、80メッシュ、100メッシュ、及び200メッシュのステンレススチールふるいからなる12インチ直径のふるいの積み重ね上に置いた。20分間振盪した後、各ふるい上に保持された顆粒を秤量し、選択したサイズ画分の保持された顆粒を、HPLCアッセイ決定に供した。理論の重量%として表したアッセイ含量を、下記のTable 12(表12)において示す。データは、粒子の約90重量%が40〜200メッシュの範囲にあり、一般により大きな粒径は、より高いアッセイ含量に対応することを示す。これはまた、粒子の大部分(40〜200メッシュ範囲)についてのアッセイ含量における差異は無視できることを示す。

本発明に従って生成した顆粒を利用する利点を示すために、実施例11、12、13、18、19、及び20において生成された顆粒を、他の添加剤と個々にブレンドし、配合物、この場合は、錠剤の形成において使用するための配合物DTHを生成した。次いで、個々の配合物DTHブレンドを、10ステーション回転式プレス(Minipress II;GlobePharma Inc.社、New Brunswick、NJ)中に逐次的に供給し、約600mgのイブプロフェンに相当するナトリウム塩を含有する錠剤を調製した。主要圧縮は約10キロニュートン(KN)で保持し、事前圧縮は約1.5KNで保持し、生成速度は毎分100〜120錠剤の範囲に保った。ランを通して錠剤試料を集めた。約30個の錠剤の少なくとも1セットの錠剤試料を、各ブレンドのために集めた。全部で12の錠剤試料セットを、錠剤調製プロセスによって加工した7種の配合物DTHブレンドから集めた。

錠剤の溶解は、10分での59%、20分での98%溶解及び80%溶解での13.9分の平均の理論的溶解を示す。試験した配合物DTH錠剤の溶解速度は、規制の溶解速度よりかなり良好であった。

100滴についての平均破砕性は、集めた12セットの錠剤の全てについて0.14重量%であった。

ここで図面を参照すると、図1〜図17は、実施例11〜20において生成した本発明の顆粒の示差走査熱量測定曲線であり、Table 11(表11)に関して考察する通りであり、図面の簡単な説明において要約する。この表と関連して留意するように、図8、図11、及び図14の試料は、使用可能であると見なされたが、乾燥工程の間に過乾燥されてきたために好ましくない。

本発明の1つのタイプの好ましい顆粒の組成、及び本発明の錠剤を生成するための1つのタイプの好ましい配合物の組成を、Table 13(表13)において記載する。このような好ましい顆粒、及び本発明の好ましい錠剤配合物のバッチサイズ及び組成を、Table 14(表14)に記載する。

40kgの乾燥バッチサイズスケールでの本発明の好ましい顆粒の1つのタイプの調製のための典型的な手順は、下記の通りである。
1.最初の調製
a.高剪断ブレンダーを使用して、ポリビニルピロリドン(PVP K-90)を水に溶解することによって、数回のランのために十分なPVPストック溶液(18.37重量%)を調製する(13.33kgの精製水中3kg)。
b.手によって、又は20メッシュのスクリーンを備えたミルを使用して、炭酸ナトリウムを20メッシュのスクリーンを通してふるい分けする。
2.造粒
a.38.20kgのイブプロフェンナトリウム二水和物を秤量し、高剪断造粒機中に装填する。
b.5.44kgのPVP溶液を秤量し、高剪断下で操作する造粒機に装填する。4分後、低剪断操作にスイッチし、更に4分間操作を続ける。
c.ふるい分けした無水炭酸ナトリウム(0.80kg)を秤量し、高剪断下で4分間、それに続いて更に4分低剪断下で造粒機に加える。
d.顆粒を流動床乾燥機に空気圧によって輸送し、顆粒を穏やかに流動化させ続け、60℃にて設定した入口温度で乾燥を開始する。
3.乾燥手順
a.入口温度を60℃に設定し、ボウル及び出口温度、試料乾燥機を定期的にモニターし、生成物温度が約40℃に達したときに乾燥を停止する。
b.集めた試料から含水率(110℃でのカールフィッシャー又は水分バランス)を決定し、13.4重量%の含水率が標的である。
4.粒径の調節
a.乾燥顆粒を16メッシュのふるいを通過させ、>16メッシュの粒子を除去する。>16メッシュの材料の重量を記録する。
b.サイズ低減器を通して>16メッシュの顆粒を粉砕し、<16メッシュのポーションに加える。
c.品質管理のために数百グラムを保持し、残りの<16メッシュの生成物を秤量する。
d.錠剤を調製するために使用されない場合、ポリエチレンのライニングを有するファイバードラムにおいて顆粒を貯蔵する。
5.分析
a.16メッシュ、20メッシュ、40メッシュ、60メッシュ、80メッシュ、100メッシュ及び200メッシュのスクリーンを使用したふるい分けによる粒子分布。
b.含水率を決定する(110℃でのカールフィッシャー又は水分バランス)。

本発明の1つのタイプの好ましい配合物を上記で記載したように作製した好ましい顆粒から形成し、下記のTable 15(表15)において示す組成を有する。

上記の配合物はまた、10ステーション回転式プレス(Minipress II;GlobePharma Inc.社、New Brunswick、NJ)を使用して高品質の錠剤を生成し、約400mgのイブプロフェンに相当するナトリウム塩を含有する錠剤を調製した。この配合物から作製した錠剤の溶解は、20分での80%超の平均理論的溶解を示した。これは、60分での80%の規制基準よりかなり良好である。これらの錠剤のために、100滴についての平均破砕性は、0.23重量%であった。

本発明の好ましい錠剤配合物(配合物75)からの本発明の1つのタイプの好ましい錠剤の調製のための典型的な手順は、下記の通りである。
1.3種の添加剤(微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びコロイド状シリカ)の必要とされる量を、ブレンドのために利用可能である上記のように生成した顆粒の量と適当な変換係数とを乗ずることによって決定する。例えば、40kgの顆粒を配合物DTHの調製のためにブレンドする場合、微結晶性セルロース(MCC)の必要とされる量は、8.34kg(40kg×0.2084、後者の数は、MCCについての変換係数である)であり、クロスカルメロースナトリウムの必要とされる量は、2.56kg(40kg×0.0637、後者の数は、クロスカルメロースナトリウムについての変換係数である)であり、コロイド状シリカの必要とされる量は、0.051kg(40kg×0.00127、後者の数は、コロイド状シリカについての変換係数である)である。
2.MCC及びクロスカルメロースナトリウムを16メッシュのスクリーンを通して別々にふるい分けし、それぞれの必要とされる秤量した量のこれらの2種の別々の添加剤を取りのけておく。約500グラムのMCCをプラスチックバッグに取りのけておく(例えば、2〜5リットルサイズのバッグを使用して)。
3.コロイド状シリカを秤量し、MCCを含有するバッグに加え、バッグの内容物を混合し、手で塊を分解し、混合物を20メッシュのスクリーンを通してスクリーニングする。
4.顆粒、MCC、クロスカルメロースナトリウム及びプレブレンドをツインシェルブレンダー中に装填し、低剪断下で10分間ブレンドする。
5.ブレンドを、ポリエチレンライナーを有するファイバードラム中に排出し、500グラムの試料を保持する。
6.分析
a.16メッシュ、20メッシュ、40メッシュ、60メッシュ、80メッシュ、100メッシュ及び200メッシュのスクリーンからなるふるいの積み重ねを使用したふるい分けによる粒子分布。
b.含水率(110℃でのカールフィッシャー又は水分バランス)。
c.流れの特性決定(Flodex及び流動性インデックス)。
7.通常の条件下で操作する回転式プレスを使用して配合物DTHから錠剤を調製する。

下記は、固体剤形の調製に適した本発明の例示的な配合物である。
配合物AA)は、
・粉末形態の構成要素から形成された顆粒組成物を含む構成要素から形成された約40〜約100重量%の配合物(構成要素は、(i)乾燥ベースで80〜98重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の無水炭酸ナトリウム、及び(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドンを含む);
・0〜約25重量%の微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、又は両方;
・0〜約8重量%のクロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウム;
・0〜約0.5重量%のコロイド状シリカ;
・0〜約10重量%のデンプン;並びに
・0〜約2重量%のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、又は両方
を含む配合物である。

配合物BB)は、顆粒組成物の量が約70〜約100重量%の範囲であり、微結晶性セルロースの量が0〜約20重量%であり、クロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウムの量が0〜約8重量%であり、コロイド状シリカの量が約0.05〜約0.2重量%である配合物である。

配合物CC)は、顆粒組成物の量が約75〜約100重量%の範囲であり、微結晶性セルロースの量が0〜約20重量%であり、クロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウムの量が0〜約6重量%であり、コロイド状シリカの量が0〜約0.2重量%である配合物である。

配合物DD)は、顆粒組成物の量が約60〜約90重量%の範囲であり、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、又は両方の量が約10〜約30重量%であり、デンプンの量が0〜約6重量%であり、クロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウムの量が0〜約6重量%であり、コロイド状シリカの量が0〜約0.25重量%であり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、又は両方の量が0〜約2重量%である配合物である。

配合物EE)は、顆粒組成物の量が約85〜約100重量%の範囲であり、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、又は両方の量が0〜約10重量%であり、デンプンの量が0〜約6重量%であり、クロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウムの量が0〜約5重量%であり、コロイド状シリカの量が0〜約0.25重量%であり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、又は両方の量が0〜約2重量%である配合物である。

本発明はまた、AA)、BB)、CC)、DD)、又はEE)のいずれかの配合物から形成される固体剤形を提供する。本発明によってまた提供するのは、粉末形態の構成要素から形成される顆粒組成物を含有するハードシェルカプセル剤を含む剤形であり、この構成要素は、(i)乾燥ベースで80〜98重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の無水炭酸ナトリウム、及び(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドンを含む。更に、本発明は、イブプロフェンナトリウム二水和物の固体剤形を調製する方法を提供し、この方法は、回転式プレスにおいて、直前の文章において記載したような顆粒組成物を圧縮することを含む。

実施例21〜27において、下記の手順を顆粒の調製において使用し、ここから示した錠剤をパンチした。

ポリビニルピロリドン(ポビドンK-90)を水に溶解して、均一なサイズ分布の顆粒を実現する試みにおいて、他の構成要素(炭酸ナトリウムを含めた)と合わせる前に、溶液を形成させた。次いで溶液を、高剪断インテンシファイヤーバーを備えたV-ブレンダー(GlobePharma Inc.社によって製造されたMaxi-Blend Lab V-ブレンダー)においてイブプロフェンナトリウムに加え、高剪断設定を使用してV-ブレンダーを操作することによって顆粒を形成させた。炭酸ナトリウム粉末をふるい分けし、次いで、V-ブレンダーに加え、混合する。湿った顆粒をV-ブレンダーからパン中に排出する。顆粒をオーブンに入れ、50℃にて乾燥させる。顆粒の水分含有率は、110℃での重量減少の測定によって決定可能な、12.5〜15重量%であると測定した。次いで、材料をふるい分けし、大きな顆粒を除去する。

次いで、顆粒を使用して、錠剤調製のために完全に配合されたブレンドを調製する。V-ブレンダーを使用して顆粒を乾燥ブレンドする。ふるい分けした一般に好まれる微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及び崩壊剤を、10分間混合する。次いで、ふるい分けしたヒュームドシリカをV-ブレンダーに加え、5分間ブレンドする。最後に、ふるい分けした一般に好まれる滑沢剤をV-ブレンダーに加え、5分間混合する。最終ドラム-ホッパー組成物は、表に記載の組成を有する。

(実施例21)
ステアリン酸及びスチールパンチ表面は、重度の固着を生じさせた。Table 16(表16)における顆粒配合物は、ドラムからホッパー用途(DTH)を目的とする75重量%のブレンドに滑沢剤(1重量%のステアリン酸)を加えることによって調製した。錠剤配合物中の滑沢剤の機能は、パンチ面への錠剤の固着を防止し、かつ錠剤の圧縮及び駆出の間にダイの壁と錠剤との間の摩擦を低減させることである。しかし、スチール表面パンチを有する10ステーション回転式プレス(事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレス)において配合物を活性錠剤として400mgに加工することによって、重度の固着が観察された。圧縮力の増加はパンチを浄化せず、固着は改善しなかった。最終ブレンドは、74.2重量%のイブプロフェンナトリウム二水和物、1.57重量%の炭酸ナトリウム、1.94重量%のポリビニルピロリドン、4.95重量%のクロスカルメロースナトリウム、及び16.21%の微結晶性セルロースからなった。主要圧縮力は13.9KNであり、再圧縮力は0.2KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは9RPMであった。

他のイオン性滑沢剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムを、実施例21におけるステアリン酸と同じ様式及び比率で加えた。パンチ表面上に高度の固着が観察され、これらの錠剤の特徴は試験することができなかった。

ステアリン酸及びクロムめっきしたパンチ表面は、観察可能な固着を生じなかった。実施例1において形成された顆粒を使用して、クロムめっきしたパンチを使用して、活性錠剤として400mgを作製した。錠剤の外観は許容された。錠剤の表面上に目に見える不完全性は存在しなかった。上側及び下側のパンチ面上に目に見えるコーティングは存在しなかった。クロムめっきしたパンチは固着を低減させ、それによって、錠剤の外観を大いに増強した。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は14.7KNであり、事前圧縮力は0.2KNであり、駆出力は0.3キロニュートンであり、プレススピードは12RPMであった。

(実施例22)
ステアリン酸カルシウム及び通常のスチールパンチは、パンチ表面への重度の固着を生じさせた。滑沢剤(1重量%のステアリン酸カルシウム)をDTH75重量%のブレンドに加えることによって、Table 17(表17)における顆粒配合物を作製した。配合物は、74.40重量%のイブプロフェンナトリウム、1.49重量%の炭酸ナトリウム、1.86重量%のポビドンK-90、4.75重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.10重量%のヒュームドシリカ、15.55重量%の微結晶性セルロース、及び1重量%のステアリン酸カルシウムからなる。これらの顆粒は、通常のスチール錠剤パンチを使用して400mgの錠剤に形成された。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は15.1KNであり、事前圧縮力は0.1KNであり、駆出力は0.2キロニュートンであり、プレススピードは9RPMであった。

錠剤の外観は許容されず、パンチ表面上の重度のコーティングが観察された。錠剤のエンボス加工の周りに固着及びピッキングが存在した。

(実施例23)
ステアリン酸マグネシウム及び通常のスチールパンチは、パンチ表面への重度の固着を生じさせた。Table 18(表18)における顆粒配合物は、74.20重量%のイブプロフェンナトリウム、1.57重量%の炭酸ナトリウム、1.94重量%のポビドンK-90、4.75重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.16重量%のヒュームドシリカ、16.21重量%の微結晶性セルロース、及び1重量%のステアリン酸マグネシウムからなった。顆粒を、通常のスチール錠剤パンチを使用して、活性錠剤として400mgに形成させた。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は14.7KNであり、事前圧縮力は0.1KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは13RPMであった。

錠剤の外観は市場の標準に達していなかった。重度のコーティングがパンチ表面上で観察された。

(実施例24)
ステアリン酸及び通常のスチールパンチは、パンチ表面への重度の固着を生じさせた。Table 19(表19)における配合物を、74.20重量%のイブプロフェンナトリウム、1.57重量%の炭酸ナトリウム、1.94重量%のポビドンK-90、4.95重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.16重量%のヒュームドシリカ、13.21重量%の微結晶性セルロース、1重量%のステアリン酸、及び3重量%のタルクを造粒することによって作製した。これらの顆粒を、通常のスチール錠剤パンチを使用して400mgの錠剤に作製した。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は15.6KNであり、事前圧縮力は0.2KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは14RPMであった。

錠剤の外観は市場の標準に達していなかった。重度のコーティングがパンチ表面上に観察された。

(実施例25)
ラウリル硫酸ナトリウム及び通常のスチールパンチは、パンチ表面への重度の固着を生じさせた。Table 20(表20)における配合物は、界面活性剤(1重量%のラウリル硫酸ナトリウム)をDTH75重量%のブレンドに加えることによって作製した。この配合物は、74.20重量%のイブプロフェンナトリウム、1.57重量%の炭酸ナトリウム、1.94重量%のポビドンK-90、4.95重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.16重量%のヒュームドシリカ、16.21重量%の微結晶性セルロース、及び1重量%のラウリル硫酸ナトリウムからなった。これらの顆粒を、通常のスチール錠剤パンチを使用して、活性錠剤として400mgに作製した。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は16KNであり、事前圧縮力は0.4KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは8RPMであった。

錠剤の外観は、重度のキャッピングを示して、市場の標準に達していなかった。重度のコーティングがパンチ表面上で観察された。

(実施例26)
クロムめっきしたパンチを使用して、高い活性含量(95.5重量%)のイブプロフェンナトリウム顆粒を使用して、活性錠剤として400mgを作製した。Table 21(表21)を参照されたい。この配合物中の3種の構成要素は、イブプロフェンナトリウム二水和物、炭酸ナトリウム、及びポリビニルピロリドンを含む。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は15.8KNであり、事前圧縮力は0.2KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは10RPMであった。滑沢剤を使用しなかったにもかかわらず、錠剤の外観は市場向きに許容された。錠剤の表面上に目に見える不完全性は存在せず、これらは外観において非常に輝いており、光沢様であった。上側及び下側のパンチ面上にコーティングは観察されなかった。クロムめっきしたパンチの使用は固着を低減させ、それによって高い活性含量顆粒の錠剤の外観を大いに増強した。

上記の顆粒を、通常のスチール錠剤パンチを使用して、錠剤に形成した。滑沢剤を使用しなかった。錠剤の外観は、重度のキャッピングを示して、市場の標準に達していなかった。重度のコーティングがパンチ表面上に観察された。錠剤のエンボス加工は、固着及びピッキングの不完全性を示した。

(実施例27)
クロムめっきパンチを使用して、活性錠剤として400mgを作製した。Table 22(表22)における配合物は、75重量%のイブプロフェンナトリウム、1.57重量%の炭酸ナトリウム、1.96重量%のポビドンK-90、16.37重量%の微結晶性セルロース、2重量%のクロスポビドン、2重量%のデンプン1500、0.10重量%のヒュームドシリカ、及び1重量%のステアリン酸からなった。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は13.8KNであり、事前圧縮力は0.2KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは13RPMであった。錠剤の外観は優れており、目に見える不完全性はなかった。

ステアリン酸及び通常のスチールパンチは、パンチ表面への重度の固着を生じさせた。上記の顆粒を、通常のスチール錠剤パンチを使用して、活性錠剤として400mgに形成した。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は13.5KNであり、事前圧縮力は0.3KNであり、駆出力は0.3キロニュートンであり、プレススピードは10RPMであった。錠剤の外観は、錠剤の上側の表面上の固着を示して、市場の標準に達していなかった。軽度のコーティングがパンチ表面上で観察された。

明細書又は特許請求の範囲のどこにおいても化学名又は式によって言及される構成要素は、単数形で言及しようと、又は複数形で言及しようとも、これらが、化学名又は化学的タイプ(例えば、別の構成要素、溶媒、又はその他)によって言及される別の物質と接触する前に存在するように同定される。もしあれば、どのような化学変化、変換及び/又は反応が、このように得られた混合物又は溶液において起ころうとも問題ではない。このような変化、変換、及び/又は反応は、この開示に従って求められる条件下で特定の構成要素を一緒にする当然の結果であるからである。このように、構成要素は、所望の操作を行うこととの関連において、又は所望の組成物の形成において一緒にされる成分として同定される。また、本明細書の下記の特許請求の範囲は、現在時制で物質、構成要素及び/又は成分を参照し得る(「含む」、「である」等)にもかかわらず、参照は、これを本開示によって1種又は複数種の他の物質、構成要素及び/又は成分と最初に接触させ、ブレンドし、又は混合した直前において存在したような物質、構成要素又は成分についてである。

明確に他に示されている場合を除いて、冠詞「a」又は「an」は、本明細書において使用する場合、特許請求の範囲をこの冠詞が参照する単一の要素に限定することを意図せず、限定すると解釈すべきではない。むしろ、冠詞「a」又は「an」は、本明細書において使用する場合、テキストが明確に他を示さない限り、1種又は複数種のこのような要素をカバーすることを意図する。

本発明は、本明細書において記載した材料及び/又は手順を含み、これらからなり、又はこれらから本質的になり得る。

本発明は、その実施においてかなりの変動を受け入れることができる。したがって、上記の記載は、本発明を本明細書の上記で提示する特定の例示に限定することを意図せず、限定的であると解釈すべきではない。

Claims

イブプロフェンナトリウム二水和物の錠剤を形成させる方法であって、前記方法は、クロム接触表面を含むプレスにおいて、イブプロフェンナトリウム二水和物の顆粒から錠剤を形成させることを含み、前記顆粒は、
低剪断、高剪断又は流動床造粒機において、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全重量に基づいて、(i)乾燥ベースで少なくとも80重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の炭酸ナトリウム、(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドン、及び(iv)8〜12重量部の水からなる構成要素を一緒にし、湿った混合物を形成させる工程と;
低剪断、高剪断又は流動床造粒によって前記湿った混合物を造粒し、湿った顆粒を形成させる工程と;
湿った顆粒を乾燥させ、110℃での重量減少の測定によって決定可能な、約12.5〜15重量%の範囲の含水率を有する乾燥した顆粒を形成させる工程と;
16メッシュ超の粒径を有する乾燥した顆粒をふるい分けすることによって除去する工程と
を含む方法によって形成されており、
前記プレスが、事前圧縮力及び主要圧縮力を含み、該主要圧縮力が10〜20キロニュートンの範囲である、方法。
主要圧縮力が、約12〜約16キロニュートンの範囲である、請求項１に記載の方法。
事前圧縮力が、約0.8〜約1.0キロニュートンの範囲である、請求項1に記載の方法。
パンチの前記接触表面が、クロムめっきされている、請求項1に記載の方法。
パンチの前記接触表面が、クロムである、請求項1に記載の方法。
パンチスピードが、約5〜約20RPMの範囲である、請求項1に記載の方法。
前記プレスが、クロム接触表面を含む10ステーション回転式プレスを含む、請求項1に記載の方法。
主要圧縮力が、約12〜約16キロニュートンの範囲であり、前記プレスが、クロム又はクロムめっきした接触表面を含む10ステーション回転式プレスを含む、請求項1に記載の方法。
前記造粒が、高剪断造粒機において行われる、請求項1に記載の方法。
前記錠剤が、２００〜８００mgの活性物質を含む円形状剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。