CN103083358A - 一种含有维生素d的钙制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有维生素D的钙制剂及其制备方法。所述的方法包括步骤：(1)将平均粒径为150-300μm的维生素D颗粒和微晶纤维素预混，得到预混物；(2)将微晶纤维素和钙盐与预混物混合，得到次混物；和(3)使次混物形成含有维生素D的钙制剂。

Description

一种含有维生素D的钙制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及钙制剂，尤其涉及一种含有维生素D的钙制剂及其制备方法。

背景技术

已有大量文献报道单独或是联合使用维生素D和钙盐可以用于治疗多种疾病，如改善人体的钙代谢。

然而，现有的维生素D和钙复方制剂中仍存在一些问题。在其他药物制剂中添加维生素时，维生素的含量通常是很低的，需要对维生素D含量的均匀度进行考察，符合含量均匀度相对标准偏差，这也是目前研发该类制剂所需要解决的主要问题和难点。

现有技术已经讨论了包含维生素D的剂型，很多现有技术与维生素D的稳定性有关。

事实上，为了使维生素D更稳定，目前市面上使用的维生素D原料已经是经过“包衣”的微囊。

这种包衣形式含有大量含有高密度的维生素D的小颗粒。而这种形式的维生素D其内部的分布相对于其他本专利中涉及的组分而言，是比较复杂的，这很可能会影响到维生素D与钙复方制剂的最终混合效果。

另外，目前最常使用的是粉状的钙盐原料，为了解决钙盐粉末流动性差的问题，通常会将复方片剂中钙盐进行制粒(干法湿法制粒均可以)。然而，使用这种颗粒制造的片剂维生素D含量分布并不能够达到理想的效果，而这对于保证含有维生素D的钙制剂的质量和获得一个比较好的生物利用度是至关重要的。

在服用维生素D钙制剂时，为了达到良好的生物利用度，常见的形式为咀嚼片，但在服用此类物质时，常会出现“沙砾”感。

因此本领域迫切需要开发新的碳酸钙维生素D处方，可以使少量的维生素D和大量的碳酸钙混合均匀，并有良好的稳定性，良好的生物利用度和良好的患者顺应性。

发明内容

本发明旨在提供一种新的含有维生素D的钙制剂。

本发明的另一个目的是提供这种新的含有维生素D的钙制剂的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种含有维生素D的钙制剂的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1)将平均粒径为150-300μm的维生素D颗粒和微晶纤维素混合，得到预混物；

(2)将微晶纤维素和钙盐与预混物混合，得到次混物；和

(3)使次混物形成含有维生素D的钙制剂。

在上述制备方法中，所述的平均粒径为150-300μm的维生素D颗粒是将维生素D原料经过筛得到。

较佳地，所述平均粒径为180-240μm；更佳地，平均粒径为190-210μm。

在上述制备方法中，所述微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

在另一优选例中，步骤(2)中所述微晶纤维素和钙盐分2-5次分别同预混物混合。

在另一优选例中，在步骤(3)后还可进一步包衣。

在本发明的第二方面，提供了一种含有维生素D的钙制剂，是通过如上所述的本发明提供的制备方法得到；其中的维生素D的含量均匀度(按照中国药典含量均匀度方法折算)为5.0-12.0；以单元剂量的所述制剂的总重量计，其中含有钙盐65-85wt％、维生素D 0.05-0.15wt％。

在另一优选例中，所述钙盐选自下述的一种或一种以上：磷酸钙、碳酸钙，碳酸氢钙、乳酸钙、柠檬酸钙、酒石酸钙、葡萄糖钙、或氯化钙；更优选碳酸钙。

在另一优选例中，所述维生素D优选为维生素D₃。

在另一优选例中，所述重量份优选为钙盐75-85wt％，维生素D 0.10-0.15wt％。

在另一优选例中，所述组合还可含有粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂。

在另一优选例中，所述粘合剂选自下述的一种或一种以上：微晶纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、或羧甲基纤维素钠。

在另一优选例中，所述崩解剂选自下述的一种或一种以上：预交化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、或微晶纤维素。

在另一优选例中，其中所述润滑剂选自下述的一种或一种以上：硬脂酸镁，滑石粉、或月挂醇硫酸镁。

在另一优选例中，其中所述填充剂选自下述的一种或一种以上：微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮、或低取代羟丙基纤维素。

在另一优选例中，还可包含其他药物学可接受的添加剂或其混合物。

据此，本发明提供了一种新的碳酸钙维生素D处方，可以使少量的维生素D和大量的碳酸钙混合均匀，并有良好的稳定性，良好的生物利用度和良好的患者顺应性。

附图说明

图1是本发明提供的含有维生素D的钙制剂的制备方法流程图示例。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，惊奇地发现将平均粒径在一定范围内的维生素D颗粒同微晶纤维素预混后，再加入钙盐，能够得到一种维生素D含量均匀、稳定性好的钙制剂。

制备方法

本发明提供的含有维生素D的钙制剂的制备方法包括以下步骤：

第一步，将平均粒径为150-300μm的维生素D颗粒和微晶纤维素混合，得到预混物；

第二步，在预混物中分多次分别将微晶纤维素和钙盐加入，得到次混物；

第三步，将次混物和药学上/食品学上可接受的载体(不包括微晶纤维素)混合，制成制剂。

第一步中的平均粒径为150-300μm的维生素D颗粒可以通过下述方式得到：将维生素D原料经过筛得到。在本发明的一个实施例中是将维生素D原料过60目(250μm)的震动筛分仪筛分得到平均粒度为150-300μm的维生素D颗粒，优选180-240μm，更优选190-210μm。

第一步中参与预混的微晶纤维素只是处方量的一部分，处方量的总重量计，优选处方量的5-25wt％的微晶纤维素参与预混，优选10-20wt％，更优选10-15wt％。

第一步的混合可以采用本领域常规的方式进行，在本发明的一种实施方式中，在V型混合机中进行，时间为3-8分钟。

第二步中的多次可以是2-5次，其中涉及的微晶纤维素和钙盐是分别加入混合的，例如在本发明的一个实施方式中，第二步包括以下步骤，其中涉及的微晶纤维素和钙盐的用量都是以处方量的总重量计(每一步骤所用碳酸钙/总碳酸钙)：

(1′)依次将1-2wt％的钙盐、10-15wt％的微晶纤维素、10-15wt％的微晶纤维素、和1-2wt％的钙盐加入预混物中进行混合，得到次混物1′；

(2′)依次将8-12wt％的钙盐、18-22wt％的微晶纤维素、18-22wt％的微晶纤维素、和8-12wt％的钙盐加入次混物1′中进行混合，得到次混物2′；和

(3′)依次将36-42wt％的钙盐、8-12wt％的微晶纤维素、8-12wt％的微晶纤维素、36-42wt％的钙盐加入次混物2′中进行混合，得到次混物。

应当理解，第二步中的上述分步骤可以只经过两步便得到次混物，也可以经过了5步得到次混物，主要是根据需要加入的物质的总量多少而定，其目的就是得到各物质混合均匀的次混物。

因此上述第二步中的各分步骤中的混合可以采用本领域常规的方式进行，在本发明的一种实施方式中，所述混合在V型混合机中进行，时间为8-30分钟。

上述第二步中最后一个分步骤，即获得次混物的步骤中，可以在第一次加入微晶纤维素后加入可以用于制粒的药学上/食品学上可接受的载体，例如但不限于粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂等。

第三步可以采用本领域熟知的方式在第二步所得到的次混物的基础上获得制剂形式，例如片剂、颗粒剂、胶囊等。

在本发明的一个优选例中，提供的制造含有维生素D的钙制剂的方法包括：在预混前将维生素D原料过60目(250um)的震动筛分仪筛分得到其其平均粒度为190-210um的维生素D；将过筛的维生素D与微晶纤维素进行预混5分钟，形成预混物；将钙盐分多次混入预混合物中得到次混物，加入预交化淀粉、阿斯巴坦、羧甲基淀粉钠、橙味香精继续混合充分后制粒，加入硬脂酸镁，混合后压片。

发明人发现，任何增加每克维生素中颗粒数目的方法将改善片剂中维生素D的含量均匀度。在预混前将维生素D原料过60目(250um)的筛子筛分得到的维生素D是比较满意的，其平均粒度为190-210um。此外，通过震动筛分仪可以充分的消除造成维生素D分布不均匀的粗颗粒。

含有维生素D的钙制剂

通过本发明提供的上述制备方法可以获得一种含有维生素D的钙制剂，以单元剂量的所述制剂的总重量计或总体积计，其中含有钙盐65-85wt％、维生素D0.05-0.15wt％；优选为钙盐75-85wt％，维生素D 0.10-0.15wt％。所述钙制剂中的维生素D的含量均匀度为(按照中国药典含量均匀度方法折算)5.0-12.0，符合限度要求；所述钙制剂中含有微晶纤维素可作粘合剂、崩解剂、和填充剂；所述的粘合剂还包括聚维酮、羟丙基纤维素、或羧甲基纤维素钠、或其混合；所述的崩解剂还包括预交化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、或交联羧甲基纤维素钠、或其混合；所述填充剂还包括淀粉、交联聚维酮、或低取代羟丙基纤维素、或其混合。所述钙制剂中还含有润滑剂，包括硬脂酸镁，滑石粉、月挂醇硫酸镁、或其混合。所述钙制剂中还可包含其他药物学可接受的添加剂或其混合物。

在本发明的另一个实施方式中，在本发明提供的上述制备方法所得到的预混物中分批加入微晶纤维素和含有钙盐和其他具有补充或增加机体钙质的物质，再通过加入药学上/食品学上可接受的载体所得到的也是一种含有维生素D的钙制剂。所述其他具有补充或增加机体钙质的物质例如但不限于，碳酸钙、磷酸钙、碳酸钙，碳酸氢钙、乳酸钙、柠檬酸钙、酒石酸钙、葡萄糖钙、或氯化钙等。

本发明提供的含有维生素D的钙制剂的剂型没有特别的限制，可以是任何适用于哺乳动物服用的剂型；优选的，所述的剂型可选自：颗粒剂、胶囊、片剂、粉末剂、口服液、混悬液、或乳剂；优选的片剂为咀嚼片。

本发明提供的含有维生素D的钙制剂可以是药品、保健品、或膳食补充剂，用于补充钙质、预防和/或治疗骨质疏松症等。

定义

如本文所用，“维生素D(Vitamin D V_D)”是指能呈现胆钙化固醇(维生素D3)生物活性的所有类固醇的总称，是脂溶性维生素类。影响机体对于钙、磷的代谢和平衡，有预防和治疗佝偻病的功效。优选维生素D₃。

如本文所用，“维生素D原料”是指维生素D的纯度在98％以上，但是平均粒径为60目(250um)的产品，可以通过本领域常规的方法制备得到，或者通过商购获得。

如本文所用，“钙制剂”是指能够给机体补充钙质的制剂，以其总重量或总体积计，其中含有的钙盐至少50wt％。

如本文所用，“钙盐”是指含有钙的有机酸或无机酸盐类，选自下述的一种或一种以上：磷酸钙、碳酸钙，碳酸氢钙、乳酸钙、柠檬酸钙、酒石酸钙、葡萄糖钙、或氯化钙；优选碳酸钙。

如本文所用，“平均粒径”是对于一个由大小和形状不相同的粒子组成的实际粒子群，与一个由均一的球形粒子组成的假想粒子群相比，如果两者的粒径全长相同，则称此球形粒子的直径为实际粒子群的平均粒径。其物理含义是表示分散固体颗粒群几何尺寸的一种尺度，表示方法是线性平均直径，即简单的线性平均直径。

如本文所用，“预混物”是指在本发明提供的制备方法中，将平均粒径为150-300μm的维生素D颗粒和微晶纤维素充分混合形成的混合物。

如本文所用，“次混物”是指在本发明提供的制备方法中，所获得的含有平均粒径为150-300μm的维生素D颗粒、微晶纤维素和钙盐的可用于制粒的混合物。

如本文所用，“微晶纤维素(Microcrystalline Cellulose)”是天然纤维素的水解产物，是一种晶型粉末产品，不溶于水，性质稳定，与主药之间不发生化学反应，可做作为填充剂等用于处方中，可以使制得的颗粒均匀细小，结合性能良好；加入的微晶纤维素还具有良好的的流动性，可以改善钙盐粉末的流动性，使维生素D与钙盐更充分混合；优选硅化微晶纤维素，其中含2％量的二氧化硅，可能降低或消除维生素D表面与容器壁等的静电交互作用。在湿法制粒中，微晶纤维素可以改善颗粒的流动性、可压性。微晶纤维素有促崩解的作用，加入一定量微晶纤维素的钙制剂崩解时间很短，一般为2分钟以内，直接吞服也能取得良好的生物利用度，可避免咀嚼时的“沙砾”感。

如本文所用，“含量均匀度”是指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片含量符合标示量的程度。维生素D的含量均匀度的测定可以参照中国药典2010版二部附录VII K维生素D含量测定法第一法和和附录X含量均匀度检查法进行。

如本文所用，“维生素D的含量”是指维生素D3含量可以按照中国药典有关方法测定。

如本文所用，术语“单元剂型”是指为了服用方便，将本发明的含有维生素D的钙制剂制备成单次服用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、液体剂、胶囊剂、缓释剂。所述的单元剂型中含有维生素D和钙盐。

如本文所用，单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”等均包括相关的复数名词，除非在上下文中以别的方式另外强调提出。

如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由......构成”、和“由......构成”。

如本文所用，术语“药学上可接受的”或“食品学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、本发明提供的含有维生素D的钙制剂是维生素D含量均匀、稳定性好的钙制剂，并且维生素D含量的批次间稳定性高。

2、本发明提供的含有维生素D的钙制剂具有良好的生物利用度。

3、本发明提供的含有维生素D的钙制剂口感上没有“沙砾”感，病人顺应性好

4、本发明提供的含有维生素D的钙制剂由于其中的维生素D含量均匀度好，并且其含量更加稳定，从而间接保证了维生素D钙制剂的质量稳定，也有助于增加存储期限。

5、本发明优化了含有维生素D的钙制剂的制备工艺，易于操作，适宜规模型工业化生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例中使用的维生素D原料购自DMS公司，产品为Dry Vitamin D3 100CWS。

实施例1

含有维生素D的钙制剂1

单元剂型配方：

制备方法：

将部分碳酸钙与预交化淀粉预混后制粒，整粒；将维生素D、阿斯巴坦、羧甲基淀粉钠、橙味香精碳酸钙颗粒和剩余碳酸钙粉末混合均匀后制粒，加入硬脂酸镁，混合后压片，得到含有维生素D的钙制剂1。

实施例2

含有维生素D的钙制剂2

单元剂型配方：

制备方法：(参照附图1的示例进行，实施例3和4同此参照)

在预混前将维生素D原料过60目(250um)的震动筛分仪筛分得到其平均粒度为190-210um的维生素D。将5g过筛的维生素D与50g微晶纤维素在V型混合机中预混5分钟，形成预混物；将剩余的微晶纤维素和钙盐分成3份多次混入预混合物中，加入预交化淀粉、阿斯巴坦、羧甲基淀粉钠、橙味香精继续混合充分后制粒；加入硬脂酸镁，混合后压片，得到含有维生素D的钙制剂2。

实施例3

含有维生素D的钙制剂3

单元剂型配方：

制备方法：

在预混前将维生素D原料过60目(250um)的震动筛分仪筛分得到其平均粒度为190-210um的维生素D。将5g过筛的维生素D与50g微晶纤维素在V型混合机中预混5分钟，形成预混物；将剩余的微晶纤维素和钙盐分成3份多次混入预混合物中，加入预交化淀粉、阿斯巴坦、羧甲基淀粉钠、橙味香精继续混合充分后制粒；加入硬脂酸镁，混合后压片，得到含有维生素D的钙制剂3。

实施例4

含有维生素D的钙制剂4

单元剂型配方：

制备方法：

在预混前将维生素D原料过60目(250um)的震动筛分仪筛分得到其平均粒度为190-210um的维生素D。将5g过筛的维生素D与50g微晶纤维素在V型混合机中预混5分钟，形成预混物；将剩余的微晶纤维素和钙盐分成3份多次混入预混合物中，加入预交化淀粉、阿斯巴坦、羧甲基淀粉钠、橙味香精继续混合充分后制粒；加入硬脂酸镁，混合后压片，得到含有维生素D的钙制剂4。

试验例1

维生素D含量均匀度测试

参照中国药典2010版二部附录VII K维生素D含量测定法第一法和和附录X含量均匀度检查法，测定其维生素D含量均匀度，结果如表1所示：

表1实施例样品的维生素D含量均匀度

结果表明，按照实施例1的方法制备得到的钙制剂中维生素D收率较低且变化较大，这可能是由于维生素D在制备过程中没有充分的混匀，或者在制备的过程维生素D对塑料材料如制造过程中可能使用的塑料袋有亲和力。

本发明通过调整辅料的种类用量和制备工艺，改善了含有维生素D的片剂的含量均匀度，并且在维生素D含量均匀度改善的同时，维生素D的含量也有不同程度的提高。推测原因如下：①在改进的处方中，使用含量占总重10％-20％的微晶纤维素。硅化微晶纤维素具有良好的的流动性，可以改善碳酸钙粉末的流动性，使其与维生素D混合更充分；硅化微晶纤维素中所含有的2％的二氧化硅，可能降低或消除维生素D表面与容器壁等的静电交互作用，减少维生素D在制备过程中的损耗。②在制备工艺中，预混前先将维生素D原料过60目(250um)的震动筛分仪筛分得到其其平均粒度为190-210um的维生素D，使得单位含量中维生素中颗粒数目增加，有助于其均匀分布；将维生素D与微晶纤维素混合，使维生素D分散于微晶纤维素中，形成预混物，更利于后续步骤中与碳酸钙的混合。

实施例5

大规模生产的含有维生素D的钙制剂批次间含量均匀度稳定性

使用实施例3的单元剂型配方和制备方法进行了五批次的大规模生产，结果如表2所示。

表2五批改进方法大规模生产的含量均匀度

批号	维生素D含量	RSD％
			1208	206.41	3.68
1209	208.51	2.10
			1210	205.87	2.71
1211	206.50	1.73
			1212	207.09	3.48

结果表明，依照本发明提供的方法制备的维生素D钙片，维生素D含量在不同批次之间也是比较稳定的。该处方工艺重现性好，相同工艺可以制得符合要求的成品。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种含有维生素D的钙制剂的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(1)将平均粒径为150-300μm的维生素D颗粒和微晶纤维素混合，得到预混物；

(2)将微晶纤维素和钙盐与预混物混合，得到次混物；和

(3)使次混物形成含有维生素D的钙制剂。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的平均粒径为150-300μm的维生素D颗粒是将维生素D原料经过筛得到。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述平均粒径为180-240μm；优选平均粒径为190-210μm。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述微晶纤维素和钙盐分2-5次分别同预混物混合。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)后还可进一步包衣。

7.一种含有维生素D的钙制剂，是通过如权利要求1-6任一所述的制备方法得到。

8.如权利要求7所述的钙制剂，其特征在于，其中的维生素D的含量均匀度(按照中国药典含量均匀度方法折算)为5.0-12.0。

9.如权利要求7所述的钙制剂，其特征在于，以单元剂量的所述制剂的总重量计，其中含有钙盐65-85wt％、维生素D 0.05-0.15wt％。

10.如权利要求9所述的钙制剂，其特征在于，所述钙盐选自下述的一种或一种以上：磷酸钙、碳酸钙，碳酸氢钙、乳酸钙、柠檬酸钙、酒石酸钙、葡萄糖钙、或氯化钙；优选碳酸钙。