BRPI9815772B1 - emprego de hidrogeno fumaratos de alquila para tratamento de psoríase, artrite psoriática, neurodermatites e enterite regional de crohn - Google Patents
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Abstract
patente de invenção: <b>"emprego de hidrogeno fumaratos de alquila para tratamento de psoríase, artrite psoriática, neurodermatites e enterite regional de crohn"<d>. emprego de um ou vários hidrogeno fumaratos de alquila da fórmula geral: onde r é uma c~ 1-5~ alquila, opcionalmente em mistura com fumarato de dialquila da fórmula: e opcionalmente excipientes e veículos farmacêuticos costumeiros para preparação de uma composição farmacêutica na forma de microcomprimidos ou micropéletes para tratamento de psoríase, artrite psoriática, neurodermatite e enterite regional de crohn.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE Hl- DROGENO FUMARATOS DE ALQUILA PARA TRATAMENTO DE PSORÍ- ASE, ARTRITE PSORIÁTICA, NEURODERMATITES E ENTERITE REGI- ONAL DE CROHN". A presente invenção refere-se ao uso da forma de ácido livre de determinados ésteres monoalquílicos de ácido fumárico (hidrogeno fumara- tos de alquila) tanto sozinhos quanto em combinação com um fumarato de dialquila para preparação de uma composição farmacêutica na forma de microcomprimidos para tratamento de psoríase, artrite psoriática, neuroder- matite e enterite regional de Crohn.
Preparações farmacêuticas que, como resultado da degradação biológica após administração, conduzem ao ciclo de ácido cítrico ou perten- cem àquele ciclo, estão ganhando significado crescente em dosagens ge- ralmente altas, uma vez que é possível aliviar ou curar doenças criptogenéti- cas com a ajuda das mesmas.
Assim, o ácido fumárico inibe o desenvolvimento de tumor de ascite Ehrlich em camundongos, reduz os efeitos tóxicos da Mitomicina C e Aflatoxina (conforme K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839 - 2844 (1980)/Gann. 72, 777-782 (1981)/Cancer Res. 36, 1900 - 1903 (1976)] e possui um efeito antipsoriático e antimicrobiano [C. N. Huhtsnen, J. Food Sc. 48,1574 (1983) /Μ. N. Islam, US-A-4.346.118/C.A. 97,161317b (1982)].
Quando administradas por via parenteral, dérmica e especifica- mente oral, doses altas de derivados de ácido fumárico anteriormente co- nhecidos para esta finalidade, tais como, ácido fumárico dihidróxi, fumara- mida e fumaronitrila, possuem uma razão inaceitável de efeitos colaterais e toxicidade alta [P. Holland, R.G. White, Brit. J. Dermatol. 85, 259-263 (1971)/ M. Hagedom, K.W. Kalkorf, G. Kiefer, D. Baron, J. Hug, J. Petres, Arch.
Derm. Res. 254, 67-73, (1975)] de modo que uma terapia geralmente seria desconsiderada. A EP-A- 0.188.749 já descreve derivados de ácido fumárico (sais) e composições farmacêuticas contendo os mesmos, para o tratamen- to de psoríase.
As composições farmacêuticas para tratamento da psoríase que contêm uma mistura de ácido fumárico e outros derivados de ácido fumárico são conhecidas da DE-A-25 30.372. Um teor de ácido fumárico é obrigatório. A DE-A-26.21.214 descreve medicamentos para tratamento de psoríase que contêm éster monoetílico de ácido fumárico e sais minerais do mesmo como ingrediente ativo. Além disto, a EP-A-0.312.697 descreve o uso de vários sais de éster monoalquílico de ácido fumárico para a terapia de psoríase, artrite psoriática, neurodermatite e enterite regionalis Crohn. O emprego de sais de éster monoetílico de ácido fumárico (Ca, Zn, Mg) e éster dimetílico de ácido fumárico para o tratamento de psoríase é conhecido da publicação "Hautarzt" (1987), 279 - 285.
Uma vez que, em uma epiderme psoriática, a atividade de fosfo- lipase A2 é alterada, o fato desta enzima ser estimulada por ácido fumárico é uma explicação possível do mecanismo das composições de acordo com a invenção.
Surpreendentemente, verificou-se que o tratamento da psoríase com fumaratos de alquila hidrogêno mesmo sem formação de sal, pode ser obtido com uma composição farmacêutica que contém a forma de ácjjdo livre de um ou vários fumaratos de hidrogênio C-i.5-alquila e, opcionalmente, ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis e veículos e é apresentado na forma de microcomprimidos ou micropéletes. Opcionalmente, estas composições podem também conter um ou vários fumaratos de dialquila.
As composições na forma de microcomprimidos ou micropéletes permitem a administração de ácido livre em vez de seu sal, sem a ocorrên- cia dos efeitos colaterais conhecidos, especialmente a formação de úlceras.
Isto provavelmente é devido ao fato de que os microcomprimidos ou micro- péletes permitem uma distribuição uniforme no estômago, assim evitando concentrações locais irritantes de hidrogêno fumarato de monoalquila na forma de ácido livre.
As composições contendo o ácido livre de hidrogêno fumarato de alquila em uma quantidade de 20 a 300 mg são especialmente apropria- das para administração oral, o peso total dos ingredientes ativos sendo de 100 a 300 mg.
Para o início sistêmico de uma terapia ou o término da mesma, respectivamente, uma dosagem baixa contendo 100 a 120 mg de ingredi- ente ativo, por exemplo, 30,0 mg a 35,0 mg de fumarato de dimetila e 70 a 90 mg de hidrogeno fumarato de metila é vantajosa.
Cento e noventa a duzentos e dez mg de ingrediente ativo, por exemplo, na forma de 120,0 mg de fumarato de dimetila e 90,0 mg de fuma- rato de monoetila são um exemplo de uma dosagem terapêutica após a fase inicial.
As composições de acordo com a invenção são administradas oralmente na forma de microcomprimidos ou microcomprimidos encapsula- dos ou micropéletes, as formas de medicamento de dosagem simples sólida dissolvendo-se no estômago dentro de alguns minutos e liberando unifor- memente os ingredientes ativos da forma do medicamento. Uma dosagem mais baixa é necessária para o início ou término do tratamento sistêmico e uma dosagem maior para tratamento terapêutico após a fase inicial.
Os microcomprimidos de acordo com a invenção são feitos por processos conhecidos na técnica, tais como, granulação, peneiramento, extrusão/esferonização e semelhantes. Além do ingrediente ativo, eles po- dem conter excipientes e veículos costumeiros, tais como, lactose, PVP e semelhantes. Os microcomprimidos ou micropéletes preferivelmente possu- em um tamanho de 300-2.000 μιτι, preferivelmente 500 a 1.500 pm e mesmo mais preferivelmente 1.000 pm.
Para facilitar a administração da dosagem simples, os micro- comprimidos ou micropéletes podem ser encapsulados, por exemplo, em cápsulas de gelatina. Opcionalmente, os microcomprimidos ou micropéletes podem ser providos com um revestimento que é resistente ao ácido gástri- co. Tal revestimento pode ser aplicado com processos conhecidos, por exemplo, por aplicação ou aspersão em um aparelho de leito fluidificado ou na forma de um revestimento de película.
Exemplo Produção de micropéletes encapsulados contendo 50,0 mg de hidrogeno fuma- rato de metila (correspondendo a um total de 44,6 mg de ácido fumárico) Tomando-se as precauções necessárias (máscara de respira- ção, luvas, roupas de proteção), 5.000 kg de hidrogeno fumarato de metila são moídos por meio de uma peneira n° 400 e homogeneizados. Além disto, 2 litros de uma solução de polivinil pirrolidona a 20% (m/v) (Kollidon K30) em etanol são preparados. Sete mil, duzentos e cinqüenta quilos de péletes de Nonpareilles são introduzidos em um recipiente com revestimento e as- pergidos com parte da solução de Kollidon K-30, até ficarem ligeiramente úmidos. Então, a mistura de ingrediente ativo é adicionada em porções, até os péletes secarem. Este procedimento de umidificação/secagem é continu- ado, até toda a mistura de ingrediente ativo ter sido adicionada. Finalmente, os péletes são movimentados até estar completamente secos. Após isto, os mes- mos são enchidos em cápsulas de gelatina dura (126,5 mg péletes/cápsula).
Foi verificado que as preparações de acordo com a invenção possuem um efeito semelhante àquele das preparações contendo os deri- vados de ácido fumárico conhecidos na forma de sal, contra várias formas clínicas de psoríase, artrite psoriática, neurodermatites e enterite regional de Crohn (morbus Crohn), porém são isentas de efeitos colaterais conheci- dos da administração de ácido livre.
Exame de Toxicidade Aguda Antes do experimento clínico, a toxicidade aguda de hidrogeno fumarato de metila foi testada por administração oral aos ratos. Os resulta- dos mostram uma toxicidade muito baixa dos ácidos fumáricos usados (vide Tabela 2).
Tabela 1 Toxicidade Aguda em Ratos (Administração Oral) Equivalência Farmacêutica Comparação dos dados de farmacocinética do Fumaderm forte (exemplo 4 da patente européia 0.132.697 B1) e fumarato de monometila ou fumarato de monoetila, respectivamente, como sal de cálcio.
Tabela 2 Equivalência Fumaderm forte: Esta mistura contém 120 mg de fumarato de dimetila, 87 mg de sal de cálcio de fumarato de monoetila, 5 mg de sal de magnésio de fumarato de monoetila, 3 mg de sal de zinco de fumarato de monoetila.
Claims (6)
1. Uso de hidrogeno fumarato de alquila da fórmula geral: em que R é uma C1-5 alquila, opcionalmente em mistura com fumarato de dialquila da fórmula: caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composi- ção farmacêutica na forma de microcomprimidos ou micropéletes com um revestimento entérico para tratamento de psoríase, artrite psoriática e neu- rodermatite.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogeno fumarato de alquila é hidrogeno fumarato de metila.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogeno fumarato de alquila é hidrogeno fumarato de metila e o fumarato de dialquila é fumarato de dimetila.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o peso total dos ingredientes ativos é de 20 a 300 mg.
5. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a preparação contém de 10 a 290 partes em peso de hidrogeno fu- marato de metila e 290 a 10 partes em peso de fumarato de dimetila.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os microcomprimidos ou micropéletes apre- sentam um tamanho de 300 a 2.000 ocm.
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