DE69821123T2 - Diätzusammensetzung zur steigerung des metabolismus und zur linderung von oxydativem stress - Google Patents

Diätzusammensetzung zur steigerung des metabolismus und zur linderung von oxydativem stress Download PDF

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Description

  • Das Gebiet der Erfindung sind dietätische Zusammensetzungen, welche zur Modifizierung sowohl des zellulären Metabolismus als auch der metabolischen Produktion von reaktiver Sauerstoffspezies verwendet werden können.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Zahlreiche Arten der Nachweisführung legen nahe, dass die Organellen der Zellatmung, die Mitochondrien, mit der Zellalterung verfallen (Shigeniaga et al. 1994, PNAS 91, 10771). Leider wurde die Untersuchung der mitochondrischen Alterung behindert, weil von älteren Zellen und Wirtstieren isolierte Mitochondrien zerbrechlich und heterogen sind. Somit ist die Interpretation jedweder Resultate zweifelhaft, da etwa die Hälfte der Mitichondrien während der Isolation lysieren. Unser Labor beschrieb vor kurzem ein neues Verfahren zur Untersuchung von Mitochondrien in Hepatocyten von alten Tieren, welches dieses Problem umgeht (Hagen et al., 1997, PNAS 94, 3064–3069). Wir fanden heraus, dass Mitochondrien von älteren Tieren nicht nur zerbrechlicher sind, sondern auch etwa den halben Anteil an Cardiolipin, ein für Mitochondrien einzigartiges Schlüssel-Lipid, besitzen, ohne welches sie kein hohes Membranpotenzial beibehalten können. Darüber hinaus zeigen Hagen et al., dass in Hepatozyten von älteren Tieren die Mithochondrien ein niedrigeres Membranpotenzial aufweisen und mehr toxische Oxidanzien entweichen lassen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Wir fanden heraus, dass Carnitin (ein normaler mitochondrischer Metabolit, welcher zum Transportieren von Fettsäuren in die Mitochondrien als Brennstoff verwendet wird) und Carnitinderivate, wenn sie in das Trinkwasser von alten Tieren gegeben werden, das Cardiolipin und Membranpotenzial ihrer Mitochondrien wieder herstellen. Gleichzeitig erhöhen die Carnitine den Fluss reaktiver Sauerstoffspezies von den Mitochond rien. Wir fanden heraus, dass wir spezifisch diesen verstärkten Fluss mit mitochondrisch aktiven Antioxidanzien, wie Liponsäure, abschwächen können. Die zwei Reagenzien, die an alte Tiere verabreicht werden, stellten alle drei mitochondrialen Funktionen wieder her und kehrten mehrere Hauptindizien des Alterns, einschließlich der Aktivität, des Muskeltonus, des Belagaussehens und der Nierenmorphologie, um.
  • Carnitin und Carnitinderivate wurden als Metabolite in der Viehhaltung und für die menschliche Diät und Therapie verwendet. Die US-Patente Nr. 5 362 753 (Verfahren zur Erhöhung der Ausbrütbarkeit von Eiern durch Verfüttern von Hennen-Carnitin); 4 687 782 (Nahrungsmittelzusammensetzung für die Erhöhung der skeletalen Muskeladaptation zur Ausübung von Training); 5 030 458 (Verfahren zur Verhinderung von diätbedingtem Carnitin-Mangel bei domestizierten Hunden und Katzen); 5 030 657 (L-Carnitin-ergänzte Katfisch-Diät); 4 343 816 (Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Acylcarnitin zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen); 5 560 928 (Nahrungsmittel- und/oder Diätzusammensetzung und Verfahren zur Verwendung selbiger); 5 504 072 (Enterale Nahrungsmittelzusammensetzung mit einem ausgeglichenen Aminosäure-Profil); 5 391 550 (Zusammensetzungen von Substanz und Verfahren zur Erhöhung der intrazellulären ATP-Spiegel und der physischen Leistungswerte und zur Erhöhung der Geschwindigkeit der Wundheilung); 5 240 961 (Verfahren zum Behandeln eines herabgesetzten Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors und des Knochenschwunds in Zusammenhang mit dem Altern); etc.
  • Desgleichen wurden mitochondrisch aktive Antioxidanzien einschließlich Vitamine (insbesondere C, E, B und D), Glutathion, N-Acetylcystein, Liponsäure etc. verschiedentlich als menschliche Nahrungsergänzungen und bei der diätetischen Prophylaxe und Therapie eingesetzt. Zum Beispiel schließen Anwendungen von Liponsäure die US-Patente Nr. 5 607 980 (topische Zusammensetzungen mit verbesserter Haut); 5 472 698 (Zusammensetzungen zur Erhöhung der Lipidproduktion in der Haut); 5 292 538 (Verbesserte anhaltende Energie und anabolische Zusammensetzung und Herstellungsverfahren); 5 536 645 (Nahrungsmedium für die Kultur von Mikroorganismen); 5 326 699 (Serum-freies Medium zur Kultivierung tierischer Zellen); etc., ein.
  • Die US-A-5 292 538 beschreibt Nahrungsergänzungen, welche eine Mischung einfacher Zucker und komplexerer Kohlehydrate, teilweise hydrolysiertes Protein und zumindest Magnesium in der Form eines Aminosäurechelats umfassen. Andere Bestandteile, einschließlich Lipide, bioverfügbare Mineralien in der Form von Aminosäurechelaten, anabolische Nährstoffe, Vitamine, Antioxidanzien und lipotrope Mittel, können zugesetzt werden. L-Carnitin kann in einer Menge von 0–250 × 10–3 Gewichtsteilen vorliegen. N-Acetylcystein kann in einer Menge von 0–500 × 10–3 Gewichtsteilen vorliegen. Liponsäure kann in einer Menge von 0–200 × 10–6 Gewichtsteilen vorliegen.
  • Die US-A-4 599 232 weist darauf hin, dass Carnitin oder Acetylcarnitin in pharmakologischen Zusammensetzungen verwendet werden kann.
  • Die WO 95/01096 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung neurologischer Erkrankungen und die etiologisch verwandte Symptomologie. Die Zusammensetzungen schließen ein wasserlösliches primäres Amin oder ein aminverwandtes Derivat von Benzoesäure ein.
  • Die WO 89/01740 beschreibt die orale Verabreichung des Coenzyms Q10 als diätetische Verstärkung.
  • Die WO 95/00135 beschreibt die Verwendung von primären Aminen oder aminverwandten Derivaten von Benzoesäure bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
  • Allerdings wurden Carnitin und mitochondrisch aktive Antioxidanzien nie in den Kombinationen und Dosierungen verabreicht, die notwendig sind, um verstärkte metabolische Prozesse zu bewirken und um gleichzeitig die sich ergebende Zunahme des oxidativen Stresses abzuschwächen. Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung eines Carnitins und eines mitochondrisch aktiven Antioxidans bei der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei der Wiederherstellung der mitochondrialen Funktion bei gealterten Zellen und das Umkehren von Anzeichen des Alterns vor, umfassend die orale Verabreichung an einen Säugerwirt einer wirksamen Dosis von mindestens etwa 10 mg/kg Wirt/Tag des Carnitins und mindestens etwa 10 mg/kg Wirt/Tag des mitochondrisch aktiven Antioxidans, welches physiologisch eine metabolisch reaktive Thi olgruppe umfasst. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Carnitin Acetyl-L-carnitin und das Antioxidans ist vorzugsweise Liponsäure. Die Erfindung stellt auch oral verabreichbare Einheitsdosierungen bereit, umfassend mindestens etwa 250 mg/kg Wirt/Tag eines Carnitins und mindestens etwa 250 mg/kg Wirt/Tag eines mitochondrisch aktiven Antioxidans, welches eine metabolisch reaktive Thiolgruppe umfasst.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG SPEZIFISCHER AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Verfahren zur Bildung und Herstellung von Carnitin und aktiven Carnitinderivaten sind im Fachbereich bekannt, z. B. den US-Patenten Nr.: 4 766 222 (neue Klasse von Acylderivaten von Carnitin, Verfahren zur Herstellung selbiger und deren therapeutische Verwendung); 4 673 534 (Carnitinsalze, die insbesondere für die orale Anwendung geeignet sind); 4 743 621 (Ester von Acetylcarnitin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen); 4 593 043 (Mercaptoacylcarnitine und selbige enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen); 4 590 209 (Alkoxyacylcarnitine und selbige enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen); 4 567 200 (Ester von Mercaptoacylcarnitinen und selbige enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen); 4 032 641 (Nicotinoylcarnitinderivate); 4 551 477 (Ester von Alkoxyacylderivaten von Carnitin und selbige enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen); 4 401 827 (neue Acylderivate von Carnitin und Verfahren zu ihrer Herstellung); 5 260 464 (Carnitinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der Humantherapie); 4 859 698 (neue Klasse von Acylderivaten von Carnitin, Verfahren zu deren Herstellung und ihre therapeutische Verwendung); 4 692 543 (optisch aktives Di-[3-chlor-2-oxy-propyltrimethylammonium]tartrat); 5 258 552 (N-Alkylamide von d(+)-Carnitin mit antibakterieller Aktivität, Verfahren zur ihrer Herstellung und selbe enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen); etc.
  • Desgleichen sind eine breite Vielzahl an mitochondrisch aktiven Antioxidanzien (d. h. Antioxidanzien, welche die metabolische Produktion von reaktiver Sauerstoffspezies verringern, wie zum Beispiel durch den untenstehend beschriebenen Oxidans-Herstellungsassay gemessen) und deren Formulierungsmethoden, Synthese und Herstellung bekannt. Allgemein schließen diese physiologisch reaktiven Thiole, vorzugsweise physiologisch reaktive Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindungen ein. Beispielhafte Antioxidanzien schließen Glutathion, NAC, Liponsäure, ihre Derivate etc. ein. Zum Beispiel sind Liponsäurederivate und deren Herstellungsverfahren gut beschrieben, z. B. in den US-Patenten Nr. 5 621 117 (Verfahren für die Racemisierung von Enantiomeren von alpha-Liponsäure); 5 489 694 (Herstellung von R/S-gamma-Liponsäure oder R/S-alpha-Liponsäure); 5 463 093 (Palladiumkomplexe und Verfahren zur Anwendung selbiger bei der Behandlung von Tumoren oder Psoriasis); 5 334 612 (Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktive Substanz schwefelhaltige Carbonsäuren, und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Retroviren); 4 390 620 (Verfahren und Zusammensetzung für die Detektion und Untersuchung der Zellaktivität oder dergleichen und Mittel für die Anwendung eines solches Verfahrens); 5 118 505 (Kombinationspräparat für die Behandlung von Nervenzellen und Nervenfasererkrankungen und -verletzung); 4 767 704 (proteinfreies Kulturmedium), etc. Weiterhin fanden wir heraus, dass die R-Enantiomer-Form von Liponsäure besonders für das bevorzugte mitochondriale Targeting geeignet ist.
  • Geeignete Assays für die erforderlichen Bioaktivitäten sind obenstehend oder in den hierin angeführten Referenzen beschrieben. Zum Beispiel ist der Cardiolipin-Gehalt leicht zu untersuchen, wie bei Guan, Z. Z., Soderberg, M., Sindelar, P. und Edlund, C. Content and Fatty Acid Composition of Cardiolipin in the Brain of Patients with Alzheimer's Disease (Gehalt und Fettsäurezusammensetzung von Cardiolipin im Gehirn von Patienten mit Alzheimer), erwähnt. Neurochem. Int. 25: 295–300, 1994 und die Oxidans-Produktion (DCFH) können untersucht werden, wie von LeBel, C. P., Ischiropoulos, N. und Bondy, S. C. Evaluation of the Probe 2',7'-Dichlorofluorescin as an Indicator of Reactive Oxygen Species Formation and Oxidative Stress (Bewertung der Sonde 2',7'-Dichlorfluorescin als Indikator für die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und des oxidative Stresses). Chem, Res. Toxicol. 5: 227–231, 1992. Assays für Parameter des Alterns, wie die Wirtsaktivität und das Verhalten, wie gepflegtes Äußeres, sexuelle Aktivität, Dominanz etc., Belagzustand, Wundheilung, einschließlich molekularer Verletzungen, Muskelstärke und -tonus, Nierenaussehen und -funktion etc. sind desgleichen im Fachbereich wohlbekannt.
  • Die Erfindung stellt einfach zu verabreichende Formulierungen der Zusammensetzungen, einschließlich in eine Vielzahl von Behältern eingebrachte Dosierungseinheiten, bereit. Die Dosierungen des Carnitins und Antioxidans werden oral im Bereich von etwa 1 mg/kg bis etwa 1 g/kg, vorzugsweise im Bereich von etwa 10 mg/kg bis etwa 500 mg/kg, stärker bevorzugt im Bereich von etwa 20 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, obwohl es notwendigerweise zu Abweichungen je nach Formulierung, Wirt etc.' kommt. Zweckmäßige Einheitsdosierungsbehälter und/oder Formulierungen schließen Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pastillen bzw. Trochisken, Hartsüßwaren, Pulver, dosierte Sprays, Cremes, Zäpfchen etc. ein. Die Zusammensetzungen können mit einem pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger bzw. Exzipiens, wie Gelatine, einem Öl etc. und/oder anderen pharmazeutisch aktiven Mittel(n) kombiniert werden. Zum Beispiel können die Zusammensetzungen vorteilhafter Weise kombiniert werden und/oder in Kombination mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln, die sich von den betreffenden Verbindungen unterscheiden, verwendet werden. In vielen Fällen verstärkt die Verabreichung in Verbindung mit den betreffenden Zusammensetzungen die Wirksamkeit solcher Mittel. Zum Beispiel können die Verbindungen vorteilhafter Weise in Verbindung mit anderen Antioxidanzien, Frei-Radikal-Fängern; etc. und Mischungen davon verwendet werden; siehe z. B. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9t. Ausg., 1996, McGraw-Hill. In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die betreffenden Verbindungen in der Form von einem oder mehreren Proarzneiwirkstoffen bereit, welche metabolisch zu den betreffenden Verbindungen durch den empfangenden Wirt umgewandelt werden können. Eine breite Vielzahl an Pruarzneistoff-Formulierungen ist im Fachbereich bekannt.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung, und sollen keine Einschränkung darstellen.
  • BEISPIELE
  • Formulierung 1. 250 mg trockenes Acetyl-L-carnitin der pharmazeutischen Güteklasse und 250 mg trockene Liponsäure der pharmazeutischen Güteklasse werden oral 4 × täglich in 500 mg Gelatinekapseln verabreicht.
  • Formulierung 2. 500 mg trockenes Acetyl-L-carnitin der pharmazeutischen Güteklasse und 300 mg trockenes N-Acetylcystein der pharmazeutischen Güteklasse werden oral 4 × täglich in 800 mg Gelatinekapseln verabreicht.
  • Formulierung 3. 1% w/v von jedem aus Acetyl-L-carnitin der pharmazeutischen Güteklasse und Gluthathion der pharmazeutischen Güteklasse werden oral in einer 2%igen Glukoselösung mit 0,2 und 0,1 g/kg/Tag Gesamtdosis verabreicht.
  • Die Daten von Tieren ergeben, dass die behandelten Wirtszellenmitochondrien erhöhte Anteile an Cardiolipin und Membranpotenzial, eine verminderte Produktion von reaktiver Sauerstoffspezies und die Abschwächung von Anzeichen des Alterns, einschließlich Aktivität, Muskeltonus, Belagaussehen und Nierenmorphologie, zeigen.

Claims (10)

  1. Verwendung von mindestens etwa 10 mg/kg Wirt/Tag Carnitin zusammen mit mindestens etwa 10 mg/kg Wirt/Tag eines mitochondrisch aktiven Antioxidans, welches physiologisch eine metabolisch reaktive Thiolgruppe umfasst, bei der Herstellung eines oral verabreichbaren Medikaments für die Wiederherstellung der mitochondrialen Funktion bei gealterten Zellen und für das Umkehren von Anzeichen des Alterns.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Carnitin Acetyl-L-carnitin ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Antioxidans mindestens eines aus Glutathion, N-Acetylcystein und Liponsäure umfasst.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Antioxidans Liponsäure ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Carnitin Acetyl-L-carnitin ist, das Antioxidans Liponsäure ist und die Dosierung mindestens jeweils etwa 100 mg/kg Wirt/Tag beträgt.
  6. Oral verabreichbare trockene Eineitsdosierung, umfassend mindestens etwa 250 mg/kg Wirt/Tag eines Carnitins und mindestens etwa 250 mg/kg Wirt/Tag eines mitochondrisch aktiven Antioxidans, welches physiologisch eine metabolisch reaktive Thiolgruppe umfasst.
  7. Dosis gemäß Anspruch 6, wobei das Carnitin Acetyl-L-carnitin ist.
  8. Dosis gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei das Antioxidans mindestens eines aus Glutathion, N-Acetylcystein und Liponsäure umfasst.
  9. Dosis gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei das Antioxidans Liponsäure ist.
  10. Produkt, enthaltend eine oral verabreichbare trockene Dosis von mindestens 250 mg/kg Wirt/Tag eines Carnitins und eine oral verabreichbare trockene Dosis von mindestens 250 mg/kg Wirt/Tag eines mitochondrisch aktiven Antioxidans, welches physiologisch eine metabolisch reaktive Thiolgruppe umfasst, für die gleichzeitige Verwendung bei der Wiederherstellung der mitochondrialen Funktion bei gealterten Zellen und bei dem Umkehren von Anzeichen des Alterns.
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