CS255226B1

CS255226B1 - Enterosolventnítablety obeahujfcífluorid sodný s jeho řízeným uvolňováním

Info

Publication number: CS255226B1
Application number: CS866404A
Authority: CS
Inventors: Karel Koblas; Jitka Rubinova; Jiri Ruzicka
Original assignee: Karel Koblas; Jitka Rubinova; Jiri Ruzicka
Priority date: 1986-09-04
Filing date: 1986-09-04
Publication date: 1988-02-15
Also published as: CS640486A1

Abstract

Řešením jsou tablety s obsahem 20 až 25 mg NaF, kde jsou odstraněny vedlejší účinky při podávání fluoridu, jako je vznik kyseliny fluorovodíkové v žaludku i náhlé vzestupy koncentrace fluoridu v krevní plazmě. Toho je dosaženo částečnou retardací základního výlisku a jeho potažením enterosolventní látkou v uvedených množstvích.

Description

Vynález se týká složení tablet s obsahem 22,1 mg fluoridu sodného, které jsou enterosolventnl a mají i dále řízené uvolňování účinné látky.

Tablety s obsahem 22,1 mg NaF (10 mg F^-) jsou určeny k léčení některých poruch minerálního metabolismu kostry, tzv. ošteoporos, či pro urychlení mineralizace nově se tvořící kostní tkáně při léčení zlomenin. Předpokládá se, že příznivý účinek fluoridu spočívá v částečné přeměně hydroxyapatitu v mineralizované tkáni ve fluorapatit, který je méně rozpustný. Ospěchy fluoridové terapie osteoporos jsou celosvětově uznávány, doporučovány i využívány. K těmto účelům se podává fluorid sodný vnitřně a to většinou ve formě tablet nebo dražé, popřípadě ve formě prášku.

Horní hranice dávkování a tedy do určité míry i účinnosti aplikované dávky je určena počínajícími projevy vedlejších účinků fluoridu. Prvním nepříznivým účinkem je vznik kyseliny fluorovodíkové vznikající účinkem žaludeční šfávy na fluorid sodný. Nastává pálení žáhy a dostavují se i další zažívací obtíže. Tento nežádoucí vedlejší účinek se obvykle uplatňuje až při vyšších dávkách, které se používají při léčbě osteoporos a dosahují až 80 mg fluoridu, tj. 180 mg fluoridu sodného denně. U citlivějších pacientů se však mohou projevit už mnohem dříve, např. už při jednorázovém podání dávky 1 mg fluoridu. Vedlejším účinkům lze čelit různými způsoby, např. dělením denní dávky na několik dávek dílčích nebo zcela jednoduše a ovšem ne příliš dokonale podáváním fluoridu zároveň s potravou, popřípadě aplikací takové lékové formy, která posune uvolňování fluoridu až do střevní části zažívacího traktu, kde už není kyselá reakce.

Dalším vedlejším účinkem použití fluoridu je u dospělých jedinců, kteří byli vystaveni fluoridu po skončení vývoje chrupu, kostní fluorosa, a to ve formě poruch kostry převážně profesionálního nebo ekologického původu. Podobně mohou být do značné míry postiženi i i pacienti při předávkování (kvantitativním nebo časovém) fluoridu při léčbě osteoporos. Fluorosa je způsobena především náhlými vysokými vzestupy koncentrace fluoridu v krevní plazmě po .použití vyšších dávek fluoridu vzhledem k jeho rychlému vstřebávání.

Při pozvolném příjmu fluoridu nastává nejen 'snížení výskytu vedlejších účinků, nýbrž i zvýšení jeho inkorporace do mineralizovaných tkání. Tíni se dosáhne také zlepšení jeho terapeutického efektu při léčení osteoporos.

Na základě dosavadních znalostí a zkušeností s aplikací fluoridu sodného k terapeutickým účelům vznikla potřeba mít k dispozici takovou lékovou formu, která by splňovala jak požadavek odolnosti vůči kyselému prostředí v žaludku, tak i požadavek pozvolného uvolňování fluoridu.

úkolem vynálezu bylo vypracování vhodné lékové formy fluoridu sodného, která by umožňovala aplikaci v příslušných indikacích a v potřebných dávkách s optimálním terapeutickým efektem a s minimálním rizikem výskytu nežádoucích účinků.

Vynález se tedy týká složení enterosolventních tablet, obsahujících fluorid sodný s jeho řízeným uvolňováním, vyznačujících se tím že sestávají ze základního výlisku, který obsahuje 20 až 25 mg fluoridu sodného, 245 až 255 mg laktosy a 14 až 16 mg kopolymeru metylestéru kyseliny akrylové a metakrylové s obsahem kvartérních amonických skupin o střední molekulové hmotnosti 150 000, 5 až 7 mg polyvinylpyrolidonu a 5 až 7 mg stearanu vápenatého, potaženého kopolymerem kyseliny metakrylové a metylesteru kyseliny metakrylové o střední molekulové hmotnosti 135 000 v množství 1,5 až 2,5 % hmotnostní a ricinovým olejem v množství 0,4 až 0,6 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost základního výlisku.

. Při sledování možných technologických obměn popsaného postupu bylo s překvapením zjištěno, že větší odchylky od uvedených hodnot či použití jiných pomocných látek mají za následek podstatné zhoršeni požadovaného průběhu uvolňování účinné látky.

Při sledování in vitro množství uvolněné účinné látky byly získány hodnoty uvolněného množství: 1 h 1,5 t, 2 h 11 i, 4 h 57 %, 8 h 93 %.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, aniž by se jimi omezoval:

Přikladl

7,367 kg fluoridu sodného a 83,633 kg laktosy se zhomogenizuje ve fluidním granulačním zařízení. Na tuto práškovou směs se stříká roztok obsahující 5,0 kg kopolymeru metylesteru a etylesteru kyseliny akrylové a metakrylové s obsahem kvarterních amoniových skupin o střední molekulové hmotnosti 150 000 a 2,0 kg polyvinylpyrolldonu rozpuštěné ve 48 kg lihu a 80 kg metyienchloridu. Po usušení se k prosátému granulátu přidají 2,0 kg stearanu vápenatého a tabletuje se na jádra o hmotnosti 300 mg. Jádra se pak obdukují ve vhodném fluidním zařízení postřikem roztoku obsahujícího 2 kg kopolymeru kyseliny metakrylové a metylesteru kyseliny metakrylové o střední molekulové hmotnosti 135 000, 0,5 kg ricinového oleje rozpuštěných ve 40 kg lihu a 15 kg metyienchloridu při teplotě 40 °C.

Příklad 2

368 g fluoridu sodného se smísí se 100 g polyvinylpyrolldonu, 250 g prachového kopolymeru metylesteru a etylesteru kyseliny akrylové a metakrylové s obsahem kvarterních amoniových skupin o střední molekulové hmotnosti 150 000 a 4 182 g laktosy ve vysokoobrátkovém granulačním zařízení. Po dokonalém zhomogenizováni se přidá postupně 800 g směsi etanolu (500 g) a metyienchloridu (300 g) a vzniklá směs se zgranuluje a usuší. Suchý granulát se po prosátí zhomogenizuje se 100 g Ca stearátu a tabletuje se na jádra o hmotnosti 300 mg. Jádra se pak obdukují na vhodném fluidním zařízení postřikem roztoku obsahujícího 100 g kopolymeru kyseliny metakrylové a metylesteru kyseliny metakrylové o střední molekulové hmotnosti 135 000, 25 g ricinového oleje rozpuštěných ve 2 kg lihu a 750 g metyienchloridu při teplotě 40 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Enterosolventní tablety obsahující fluorid sodný s jeho řízeným uvolňováním, vyznačující se tím, že sestává ze základního výlisku, který obsahuje 20 až 25 mg fluoridu sodného, 245 až 255 mg laktosy, 14 až 16 mg kopolymeru metylesteru a etylesteru kyseliny akrylové a metakrylové s obsahem kvarterních amoniových skupin o střední molekulové hmotnosti 150 000, 5 až 7 mg polyvinylpyrolldonu a 5 až 7 mg stearanu vápenatého, potaženého kopolymerem kyselin metakrylové a metylesteru kyseliny metakrylové o střední molekulové hmotnosti 135 000 v množství 1,5 až 2,5 % hmotnostní a ricinovým olejem v množství 0,4 až 0,6 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost základního výlisku.