CS255226B1

CS255226B1 - Sodium fluoride-containing enteric-coated tablets are controlled-release

Info

Publication number: CS255226B1
Application number: CS866404A
Authority: CS
Inventors: Karel Koblas; Jitka Rubinova; Jiri Ruzicka
Original assignee: Karel Koblas; Jitka Rubinova; Jiri Ruzicka
Priority date: 1986-09-04
Filing date: 1986-09-04
Publication date: 1988-02-15
Also published as: CS640486A1

Abstract

Řešením jsou tablety s obsahem 20 až 25 mg NaF, kde jsou odstraněny vedlejší účinky při podávání fluoridu, jako je vznik kyseliny fluorovodíkové v žaludku i náhlé vzestupy koncentrace fluoridu v krevní plazmě. Toho je dosaženo částečnou retardací základního výlisku a jeho potažením enterosolventní látkou v uvedených množstvích.The solution is tablets containing 20 to 25 mg of NaF, which eliminate the side effects of fluoride administration, such as the formation of hydrofluoric acid in the stomach and sudden increases in fluoride concentration in the blood plasma. This is achieved by partially retarding the basic molding and coating it with an enteric-coated substance in the indicated amounts.

Description

Vynález se týká složení tablet s obsahem 22,1 mg fluoridu sodného, které jsou enterosolventnl a mají i dále řízené uvolňování účinné látky.The invention relates to a composition of 22.1 mg sodium fluoride tablets which are enteric-coated and further have a controlled release of the active ingredient.

Tablety s obsahem 22,1 mg NaF (10 mg F^-) jsou určeny k léčení některých poruch minerálního metabolismu kostry, tzv. ošteoporos, či pro urychlení mineralizace nově se tvořící kostní tkáně při léčení zlomenin. Předpokládá se, že příznivý účinek fluoridu spočívá v částečné přeměně hydroxyapatitu v mineralizované tkáni ve fluorapatit, který je méně rozpustný. Ospěchy fluoridové terapie osteoporos jsou celosvětově uznávány, doporučovány i využívány. K těmto účelům se podává fluorid sodný vnitřně a to většinou ve formě tablet nebo dražé, popřípadě ve formě prášku.The tablets containing 22.1 mg NaF (10 mg F ^- ) are intended for the treatment of some disorders of the skeletal mineral metabolism, called osteoporosis, or for accelerating the mineralization of newly formed bone tissue in the treatment of fractures. It is believed that the beneficial effect of fluoride lies in the partial conversion of hydroxyapatite in mineralized tissue into fluorapatite, which is less soluble. The successes of osteoporosis fluoride therapy have been recognized, recommended and used worldwide. For this purpose, sodium fluoride is administered internally, usually in the form of tablets or dragees, optionally in the form of a powder.

Horní hranice dávkování a tedy do určité míry i účinnosti aplikované dávky je určena počínajícími projevy vedlejších účinků fluoridu. Prvním nepříznivým účinkem je vznik kyseliny fluorovodíkové vznikající účinkem žaludeční šfávy na fluorid sodný. Nastává pálení žáhy a dostavují se i další zažívací obtíže. Tento nežádoucí vedlejší účinek se obvykle uplatňuje až při vyšších dávkách, které se používají při léčbě osteoporos a dosahují až 80 mg fluoridu, tj. 180 mg fluoridu sodného denně. U citlivějších pacientů se však mohou projevit už mnohem dříve, např. už při jednorázovém podání dávky 1 mg fluoridu. Vedlejším účinkům lze čelit různými způsoby, např. dělením denní dávky na několik dávek dílčích nebo zcela jednoduše a ovšem ne příliš dokonale podáváním fluoridu zároveň s potravou, popřípadě aplikací takové lékové formy, která posune uvolňování fluoridu až do střevní části zažívacího traktu, kde už není kyselá reakce.The upper limit of dosage and thus, to some extent, the efficacy of the administered dose is determined by the onset of side effects of fluoride. The first adverse effect is the formation of hydrofluoric acid resulting from the effect of gastric juice on sodium fluoride. There is heartburn and other digestive problems occur. This undesirable side effect usually occurs only at higher doses used in the treatment of osteoporosis, reaching up to 80 mg of fluoride, i.e. 180 mg of sodium fluoride per day. However, more sensitive patients may experience them much sooner, eg with a single dose of 1 mg fluoride. Side effects can be countered in various ways, for example by dividing the daily dose into several divided doses or simply and not very well by administering fluoride together with food, or by administering a dosage form that moves the release of fluoride to the intestinal tract where it is no longer acidic reaction.

Dalším vedlejším účinkem použití fluoridu je u dospělých jedinců, kteří byli vystaveni fluoridu po skončení vývoje chrupu, kostní fluorosa, a to ve formě poruch kostry převážně profesionálního nebo ekologického původu. Podobně mohou být do značné míry postiženi i i pacienti při předávkování (kvantitativním nebo časovém) fluoridu při léčbě osteoporos. Fluorosa je způsobena především náhlými vysokými vzestupy koncentrace fluoridu v krevní plazmě po .použití vyšších dávek fluoridu vzhledem k jeho rychlému vstřebávání.Another side effect of the use of fluoride is bone fluorosis in adult individuals who have been exposed to fluoride after cessation of development in the form of skeletal disorders of mainly professional or environmental origin. Similarly, patients with overdose of (quantitative or temporal) fluoride in the treatment of osteoporosis may be affected to a large extent. Fluorosis is mainly due to sudden high increases in the plasma concentration of fluoride after the use of higher doses of fluoride due to its rapid absorption.

Při pozvolném příjmu fluoridu nastává nejen 'snížení výskytu vedlejších účinků, nýbrž i zvýšení jeho inkorporace do mineralizovaných tkání. Tíni se dosáhne také zlepšení jeho terapeutického efektu při léčení osteoporos.The gradual intake of fluoride not only reduces the incidence of side effects, but also increases its incorporation into mineralized tissues. The shadow is also achieved by improving its therapeutic effect in the treatment of osteoporosis.

Na základě dosavadních znalostí a zkušeností s aplikací fluoridu sodného k terapeutickým účelům vznikla potřeba mít k dispozici takovou lékovou formu, která by splňovala jak požadavek odolnosti vůči kyselému prostředí v žaludku, tak i požadavek pozvolného uvolňování fluoridu.Based on the current knowledge and experience with the application of sodium fluoride for therapeutic purposes, there has been a need to have a dosage form that meets both the requirement of resistance to the acidic environment in the stomach and the requirement of sustained release of fluoride.

úkolem vynálezu bylo vypracování vhodné lékové formy fluoridu sodného, která by umožňovala aplikaci v příslušných indikacích a v potřebných dávkách s optimálním terapeutickým efektem a s minimálním rizikem výskytu nežádoucích účinků.SUMMARY OF THE INVENTION It was an object of the present invention to provide a suitable dosage form of sodium fluoride which would allow administration in appropriate indications and at the required doses with optimum therapeutic effect and minimal risk of adverse events.

Vynález se tedy týká složení enterosolventních tablet, obsahujících fluorid sodný s jeho řízeným uvolňováním, vyznačujících se tím že sestávají ze základního výlisku, který obsahuje 20 až 25 mg fluoridu sodného, 245 až 255 mg laktosy a 14 až 16 mg kopolymeru metylestéru kyseliny akrylové a metakrylové s obsahem kvartérních amonických skupin o střední molekulové hmotnosti 150 000, 5 až 7 mg polyvinylpyrolidonu a 5 až 7 mg stearanu vápenatého, potaženého kopolymerem kyseliny metakrylové a metylesteru kyseliny metakrylové o střední molekulové hmotnosti 135 000 v množství 1,5 až 2,5 % hmotnostní a ricinovým olejem v množství 0,4 až 0,6 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost základního výlisku.The invention thus relates to compositions of enteric coated tablets containing sodium fluoride with controlled release comprising a base molding comprising 20 to 25 mg of sodium fluoride, 245 to 255 mg of lactose and 14 to 16 mg of acrylic acid / methacrylic acid methyl ester copolymer. containing 150,000 quaternary ammonium groups, 5 to 7 mg polyvinylpyrrolidone and 5 to 7 mg calcium stearate, coated with a copolymer of methacrylic acid and a methacrylic acid methyl ester of an average molecular weight of 135 000 in an amount of 1.5 to 2.5% by weight and castor oil in an amount of 0.4 to 0.6% by weight based on the weight of the base molding.

. Při sledování možných technologických obměn popsaného postupu bylo s překvapením zjištěno, že větší odchylky od uvedených hodnot či použití jiných pomocných látek mají za následek podstatné zhoršeni požadovaného průběhu uvolňování účinné látky.. Surprisingly, following the possible technological variations of the described process, it has been found that greater deviations from these values or the use of other excipients result in a substantial deterioration in the desired release rate of the active ingredient.

Při sledování in vitro množství uvolněné účinné látky byly získány hodnoty uvolněného množství: 1 h 1,5 t, 2 h 11 i, 4 h 57 %, 8 h 93 %.In vitro monitoring of the amount of active substance released gave values of 1 h 1.5 t, 2 h 11 i, 4 h 57%, 8 h 93%.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, aniž by se jimi omezoval:The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

PřikladlHe did

7,367 kg fluoridu sodného a 83,633 kg laktosy se zhomogenizuje ve fluidním granulačním zařízení. Na tuto práškovou směs se stříká roztok obsahující 5,0 kg kopolymeru metylesteru a etylesteru kyseliny akrylové a metakrylové s obsahem kvarterních amoniových skupin o střední molekulové hmotnosti 150 000 a 2,0 kg polyvinylpyrolldonu rozpuštěné ve 48 kg lihu a 80 kg metyienchloridu. Po usušení se k prosátému granulátu přidají 2,0 kg stearanu vápenatého a tabletuje se na jádra o hmotnosti 300 mg. Jádra se pak obdukují ve vhodném fluidním zařízení postřikem roztoku obsahujícího 2 kg kopolymeru kyseliny metakrylové a metylesteru kyseliny metakrylové o střední molekulové hmotnosti 135 000, 0,5 kg ricinového oleje rozpuštěných ve 40 kg lihu a 15 kg metyienchloridu při teplotě 40 °C.7.367 kg of sodium fluoride and 83.633 kg of lactose are homogenized in a fluidized bed granulator. This powder mixture is sprayed with a solution containing 5.0 kg of a copolymer of methyl ester and ethyl ester of acrylic and methacrylic acid containing quaternary ammonium groups having an average molecular weight of 150,000 and 2.0 kg of polyvinylpyrolldone dissolved in 48 kg of alcohol and 80 kg of methylene chloride. After drying, 2.0 kg of calcium stearate is added to the sieved granulate and tableted to 300 mg cores. The cores are then circulated in a suitable fluidized bed device by spraying a solution containing 2 kg methacrylic acid copolymer with an average molecular weight of 135,000 methacrylic acid, 0.5 kg of castor oil dissolved in 40 kg of alcohol and 15 kg of methylene chloride at 40 ° C.

Příklad 2Example 2

368 g fluoridu sodného se smísí se 100 g polyvinylpyrolldonu, 250 g prachového kopolymeru metylesteru a etylesteru kyseliny akrylové a metakrylové s obsahem kvarterních amoniových skupin o střední molekulové hmotnosti 150 000 a 4 182 g laktosy ve vysokoobrátkovém granulačním zařízení. Po dokonalém zhomogenizováni se přidá postupně 800 g směsi etanolu (500 g) a metyienchloridu (300 g) a vzniklá směs se zgranuluje a usuší. Suchý granulát se po prosátí zhomogenizuje se 100 g Ca stearátu a tabletuje se na jádra o hmotnosti 300 mg. Jádra se pak obdukují na vhodném fluidním zařízení postřikem roztoku obsahujícího 100 g kopolymeru kyseliny metakrylové a metylesteru kyseliny metakrylové o střední molekulové hmotnosti 135 000, 25 g ricinového oleje rozpuštěných ve 2 kg lihu a 750 g metyienchloridu při teplotě 40 °C.368 g of sodium fluoride are mixed with 100 g of polyvinylpyrrolidone, 250 g of a dust copolymer of methyl ester and ethyl ester of acrylic and methacrylic acid containing an average molecular weight of 150,000 and quaternary ammonium groups and 4 182 g of lactose in a high-speed granulator. After complete homogenization, 800 g of a mixture of ethanol (500 g) and methylene chloride (300 g) were added successively, and the resulting mixture was granulated and dried. After sieving, the dry granulate is homogenized with 100 g of Ca stearate and tableted to cores weighing 300 mg. The cores are then circulated on a suitable fluidized bed apparatus by spraying a solution containing 100 g of a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylic acid with an average molecular weight of 135,000, 25 g of castor oil dissolved in 2 kg of alcohol and 750 g of methylene chloride at 40 ° C.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A controlled release enteric-coated tablet comprising sodium fluoride comprising a base molding comprising 20-25 mg sodium fluoride, 245-255 mg lactose, 14-16 mg copolymer of methyl ester and ethyl acrylate and methacrylic acid containing quaternary ammonium groups having an average molecular weight of 150,000, 5-7 mg of polyvinylpyrrolidone and 5-7 mg of calcium stearate, coated with a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylic acid methyl ester of an average molecular weight of 135,000 in an amount of 1.5 to 2.5% by weight and castor oil in an amount of 0.4 to 0.6% by weight based on the weight of the basic compact.