RU2445091C1

RU2445091C1 - Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы и способ ее получения

Info

Publication number: RU2445091C1
Application number: RU2010145247/15A
Authority: RU
Inventors: Алексей Сергеевич Гумилевский (RU); Алексей Сергеевич Гумилевский; Валентин Меерович Строяковский (RU); Валентин Меерович Строяковский; Юрий Александрович Ваннари (RU); Юрий Александрович Ваннари; Константин Викторович Алексеев (RU); Константин Викторович Алексеев; Виктор Константинович Алексеев (RU); Виктор Константинович Алексеев; Ольга Александровна Чернова (RU); Ольга Александровна Чернова
Original assignee: Алексей Сергеевич Гумилевский; Валентин Меерович Строяковский; Юрий Александрович Ваннари
Priority date: 2010-11-09
Filing date: 2010-11-09
Publication date: 2012-03-20

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, обладающей антигипоксическими свойствами, улучшающей коронарный, мозговой кровоток, улучшающей когнитивные функции, обладающей антиоксидантным, противоишемическим и гиполипидемическим действием, включающая в качестве действующих веществ терапевтически эффективное количество 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и аторвастатин, а также фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в твердых дозированных лекарственных формах, включающие: группы наполнителей и обеспечивающих прочность веществ: лактозу, кальций фосфат двузамещенный или микрокристаллическую целлюлозу, группы связывающих веществ: крахмал, поливинилпирролидон или оксипропилметилцеллюлозу, группы веществ, обеспечивающих достаточную текучесть и предотвращающих налипание - аэросил, кальция стеарат, магния стеарат. Композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, такой как порошок, гранулы, капсулы или таблетки, Композиция обладает высокой биодоступностью. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей комбинацию лекарственных веществ 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и Аторвастатина, а также способа ее получения.

Заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и мозгового инсульта широко варьирует в разных странах. В России показатели смертности являются одними из самых высоких. Атеросклероз и его основные осложнения (инфаркт миокарда, инсульт) продолжают лидировать в структуре заболеваемости и смертности населения европейских стран, в том числе и в России. Несмотря на постоянное совершенствование методов обследования и лечения, уровень смертности от ИБС остается достаточно высоким, что обусловливает поиск новых подходов к ведению таких больных.

В основе прогрессирования коронарного атеросклероза лежит нарушение липидного обмена, сопровождающееся увеличением содержания холестерина липопротеинов низкой плотности и активацией процессов свободнорадикального окисления липидов, приводящих к перекисной модификации рецепторного аппарата липопротеидов, что ведет к ускорению темпов атерогенеза. В настоящее время с целью коррекции гиперхолестеринемии и гиперлипопротеинемии у больных ИБС широко используются ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы - статины. Однако статины обладают рядом побочных эффектов, одним из которых является их способность ингибировать активность дыхательной цепи митохондрий за счет снижения синтеза коэнзима Q₁₀. Таким образом, применение статинов приводит к нарушению энергообмена клетки, что является дополнительным фактором прогрессирования ИБС.

В этой связи представляется оправданным сочетанное применение статинов с препаратами, стимулирующими ферментативные процессы в дыхательной цепи и тем самым повышающими эффективность утилизации кислорода, например, различные синтетические формы коэнзима Q₁₀, другие витамины с антиоксидантными свойствами (Е, А, K, биотин), пробукол.

Кроме того, в последнее время процессы лечения ИБС дополняются препаратами с метаболической направленностью, с антигипоксантной и антиоксидантной фармакологической эффективностью.

Одним из таких препаратов, который нормализует энергетический обмен клетки в условиях ишемии за счет более эффективной утилизации глюкозы, обладает антиоксидантными свойствами, опосредованно нормализует липидный обмен и стимулирует процесс переноса электронов в дыхательной цепи митохондрий, является 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, выпускаемый под торговыми названиями Мексидол®, Мексикор® и др. (ФГОУ ИПК ФМБА России, кафедра неотложных состояний, ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТОПРОТЕКТОРА «МЕКСИКОР»® В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ И ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ, Методическое пособие, Москва, 2008).

Известен патент РФ 2144822, опубл. 27.01.2000, описывающий противоишемическое и антиатеросклеротическое средство, содержащее мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат). Данное средство представляет собой желатиновую капсулу, в которой заключен мексидол и в качестве вспомогательных веществ такие вещества, как крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый и тальк. Срок хранения препарата 2 года.

Известно применение препарата Мексикора (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) в качестве лекарственного препарата в сочетании со статинами (ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы) у больных ишемической болезнью сердца на фоне традиционной терапии, включающей кардиоселективные бета-блокаторы и/или антагонисты кальциевых каналов и/или ингибиторы АПФ, антиагреганты и пролонгированные нитраты (патент РФ 2325909, опубл. 10.06.2008). Мексикор применяется в виде пероральной капсулированной формы в разовой дозе 0,1 г, суточная доза 0,3 г на протяжении всего курса применения статинов. Допускается начинать прием Мексикора с капсулированной формы в дозе 0,1 г 3 раза в сутки. Введение Мексикора осуществляют каждые 8-12 часов, то есть 2-3 раза в сутки. Указанный интервал и суточная кратность введения обусловлены фармакокинетикой Мексикора, период полувыведения которого колеблется в пределах 8-12 часов. Разовая доза введения препарата составляет 0,1 г при пероральном приеме и соответствует традиционным дозам использования препарата. Наибольший эффект Мексикора проявляется при его 3-х-месячном применении в сочетании со статинами.

Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога-прототипа. Хотя известным техническим решением достигается улучшение клинической эффективности применения статинов у больных ИБС посредством устранения их ингибирующего влияния на ферменты дыхательной цепи митохондрий, оно ограничивается узкой областью применения и не решает проблему создания комплексного препарата в единой лекарственной форме.

Задачей настоящего изобретения является создание эффективной композиции, которую можно принимать в единой лекарственной форме с высокой биологической доступностью.

Задача решается созданием фармацевтической композиции, содержащей комбинацию этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и Аторвастатина, а также способа ее получения и отвечающей всем требованиям Государственной фармакопеи XI издания.

Сущность изобретения

Предложена фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы, обладающая антигипоксическими свойствами, улучшающая коронарный, мозговой кровоток, улучшающая когнитивные функции, обладающая антиоксидантным, гиполипидемическим и противоишемическим действием, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активных компонентов 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и Аторвастатин и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включающие: наполнитель(и) и обеспечивающее прочность вещество(а), выбранные из лактозы, кальция фосфата двузамещенного микрокристаллической целлюлозы, связывающее вещество, выбранное из крахмала, поливинилпирролидона или оксипропилметилцеллюлозы, вещество(а), обеспечивающее(ие) достаточную текучесть и предотвращающее(ие) налипание, выбранные из аэросила, кальция стеарата, магния стеарата при следующем соотношении в мас.%:

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат	65,0-90,0;
Аторвастатин	1,0-5,0;
наполнитель(и) и обеспечивающее(ие) прочность
вещество(а)	0,5-25,0;
связывающие вещества	0,05-3,0;
вещество(а), обеспечивающее(ие) достаточную текучесть
и предотвращающее(ие) налипание	0,5-2,0

Фармацевтическую композицию данного изобретения получают с помощью влажного гранулирования. Способ заключается в том, что смешивают порошки 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, Аторвастатина, наполнитель(и) и обеспечивающее(ие) прочность вещество(а), перемешивают, проводят влажную грануляцию с помощью растворов связующего вещества, увлажненную массу гранулируют, сушат, повторно гранулируют и опудривают с помощью вещества (веществ), обеспечивающего(их) достаточную текучесть и предотвращающего(их) налипание с последующим формованием смеси в твердую лекарственную форму.

Например, смесь может быть спрессована в таблетки, в случае необходимости таблетки могут быть покрыты оболочками; смесь может быть капсулирована, например, в твердые желатиновые капсулы; гранулы могут быть помещены с саше или размолоты в порошкообразную форму и т.д.

Следующие примеры иллюстрируют варианты изготовления фармацевтической композиции.

Пример 1. Смешивают предварительно просеянные порошки 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината 25,0 г и Аторвастатина 1,0 г, целлюлозы микрокристаллической 3,3 г и тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь с помощью 5,0% водного раствора оксипропилметилцеллюлозы, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 1,5-2,5%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 0,31 г аэросила. Полученный гранулят фасуют в твердые желатиновые капсулы с содержанием 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината 0,250 г и Аторвастатина 0,01 г. Распадаемость 5-7 минут. Полученные капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 2. Получение капсул осуществляют по примеру 1, применяя в качестве связующего компонента 5% раствор поливинилпирролидона. Распадаемость 6-8 минут. Полученные капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 3. Получение капсул осуществляют по примеру 1, применяя в качестве связующего компонента 5% крахмальный клейстер. Опудривание проводят кальция стеаратом. Распадаемость 5-8 минут. Полученные капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 4. Получение таблеток осуществляют путем предварительного просеивания и смешения порошков фармацевтической композиции. Полученную смесь порошков 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината 25,0 г и Аторвастатина 1,0 г, лактозы 90,0 г увлажняют в смесителе с помощью 5,0% водного раствора оксипропилметилцеллюлозы, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 1,5-2,5%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 0,35 г магния стеарата. Полученный гранулят таблетируют с помощью таблеточной машины. Получают таблетки массой 0,350 г с содержанием 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината 0,250 г и Аторвастатина 0,01 г. Распадаемость таблеток 5-7 минут. Полученные таблетки отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 5. Получение таблеток осуществляют по примеру 4, применяя в качестве наполнителя кальций фосфат двузамещенный, а в качестве связывающего компонента - 5% раствор поливинилпирролидона. Распадаемость 6-8 минут. Полученные таблетки отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 6. Получение таблеток осуществляют по примеру 5 при содержании в таблетке 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината 0,150 г и Аторвастатина 0,020 г. Распадаемость 5-7 минут. Полученные таблетки отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Таблица 1
Результаты анализа.
Характеристика	Показатель	Показатель
Характеристика	капсульная масса по примеру 1	таблеточная масса по примеру 5
Описание	порошок белого или желто-белого цвета	гранулы белого или желто-белого цвета
Сыпучесть	5,7 г/с	7,7 г/с
Объемная масса без уплотнения	0,37 г/см³	0,39 г/см³
С уплотнением	0,403 г/см³	0,41 г/см³
Распадаемость	не более 20 мин	не более 20 мин

Пример 7. Проведено сравнительное изучение специфической фармакологической активности препаратов на модели экспериментальной дислипопротеинемии. Для моделирования экспериментальной дислипопротеинемии (ЭДЛПЕ) использована диета, содержащая в стандартном корме 5% холестерина и 30% ненасыщенных жиров в виде свиного жира. Диету применяли в небольших количествах утром, натощак с докармливанием в течение дня. Длительность диеты составила 24 дня.

Эксперименты выполнялись на нелинейных белых крысах-самцах массой 180-230 г, возрастом 3,5-4 месяца. Всего было сформировано 5 экспериментальных групп (каждая экспериментальная группа включала по 15 животных): Интактные животные; Контрольная группа ЭДЛПЕ+ плацебо; Опытная группа 1 - ЭДЛПЕ+ Аторвастатин (2.0 мг/кг); Опытная группа 2 - ЭДЛПЕ+ Мексикор (20.0 мг/кг); Опытная группа 3 - ЭДЛПЕ+ заявляемая фармацевтическая композиция (20.0 мг/кг). Аторвастатин таблетки 0,01 г - №30 производства фирмы «Пфайзер», (Германиия). Мексикор, капсулы, 100 мг №20, производства Мосхимфармпрепараты (Россия), заявляемая фармацевтическая композиция.

Исследуемые препараты начинали вводить после формирования экспериментальной дислипопротеинемии в течение 24 дней интрагастрально в легкой крахмальной взвеси один раз в сутки. Контрольным животным вводили растворитель. Сравнительная эффективность препаратов оценивалась по нескольким группам показателей: по поведенческим реакциям в тесте «Открытое поле»; ЭКГ; биохимическим - липидный спектр, антиоксидантный статус; гистологическим.

Результаты исследования динамики ЭКГ не выявили практически никаких различий между исследуемыми группами до начала моделирования экспериментальной дислипопротеинемии (таблица 2).

Таблица 2
ЧСС и характер ЭКГ экспериментальных животных до ЭДЛПЕ и начала терапии, М±m
Показатели	Интактные	Контроль	Аторвастатин	Мексикор	Заявляемая фармацевтическая композиция
Количество животных	n=15	n=15	n=15	n=15	n=15
ЧСС, уд/мин	413±6	402±11	389±18	404±29	400±24
Р, мВ	0.10±0.009	0.10±0.01	0.10±0.008	0.10±0.009	0.10±0.01
R, мВ	0.57±0.05	0.52±0.05	0.65±0.10	0.66±0.23	0.46±0.19
S, мВ	0.08±0.02	0.13±0.03	0.09±0.01	0.08±0.02	0.10±0.02
Т, мВ	0.13±0.009	0.14±0.009	0.10±0.01	0.14±0.01	0.12±0.01
PQ, мс	45.0±0.6	49.1±0.8	44.8±1.5	44.8±1.8	45.8±0.8
QT, мс	54.2±1.7	56.9±2.5	57.8±3.1	59.9±0.9	55.0±2.7
* р<0.05 по сравнению с группой интактных
Аритмии в экспериментальных группах не зарегистрировано.

После формирования экспериментальной дислипопротеинемии на фоне терапии исследуемыми препаратами во всех группах (кроме интактных животных) наблюдалось достоверное увеличение амплитуды зубца R в 2 раза, что, вероятно, свидетельствует о компенсаторном повышении сократительной силы миокарда с развитием гипертрофии в условиях повышенной нагрузки за счет ЭДЛПЕ и, как следствие, нарушении коронарного кровотока. Достоверных изменений вольтажа зубцов Р и S не зарегистрировано. Изменений проводимости не отмечено. Аритмии в экспериментальных группах не зарегистрировано.

Во всех экспериментальных группах с ЭДЛПЕ наблюдалась инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST. В контрольной группе величина инверсии Т составила 0.34±0.06 мм, которая наблюдалась у 73%. Данные изменения свидетельствуют о развитии коронарной недостаточности средней степени на фоне ЭДЛПЕ.

На фоне терапии препаратами Аторвастатин, Мексикор и заявляемой фармацевтической композиции процент животных с депрессией ST был достоверно ниже в 1,5-2 раза, а величина инверсии Т достоверно в 2 раза меньше по сравнению с контролем. Следует отметить, что наименьший процент и величина инверсии зарегистрированы в группе животных, получавших заявляемую фармацевтическую композицию.

Полученные результаты свидетельствуют о наличии противоишемического эффекта у заявляемой композиции и повышении устойчивости миокарда к гипоксии на фоне терапии.

Таблица 3
ЧСС и характер ЭКГ экспериментальных животных с ЭДЛПЕ на фоне терапии исследуемыми препаратами, М±m
Показатели	Интактные	Контроль	Аторваста тин	Мексикор	Заявляемая фармацевтическая композиция
Количество Животных	n=15	n=15	n=15	n=15	n=15
ЧСС, уд/мин	396±9	400±10	412±17	407±29	399±24
Р, мВ	0.10±0.01	0.11±0.02	0.10±0.01	0.11±02	0.11±0.02
R, мВ	0.57±0.28	1.34±0.19*	1.12±0.17*	0.96±0.16*	0.81±0.13*
S, мВ	0.08±0.005	0.08±0.01	0.075±0.02	0.09±0.03	0.08±0.02
Т, мВ (+)	0.56±0.04	0.40±0.10*	0.38±0.01	0.48±0.12	0.51±0.17
Т, мВ (-)	-	0.34±0.06*	0.27±0.01**	0.19±0.05**	0.11±0.06**
% с депрессией ST	-	73*	60**	46**	33**
PQ, мс	36±13	41±2	33±19	29±6	33±6
QT, mc	56±5	53±6	52±18	61±3	62±12
* р<0.05 по сравнению со интактной группой
** р<0.05 по сравнению с контрольной группой

Как свидетельствуют представленные данные, заявляемая фармацевтическая композиция обладает антигипоксическими свойствами, улучшает коронарный кровоток в условиях экспериментальной дислипопротеинемии. Препарат превосходит эффекты 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (Мексикора) и Аторвастатина. Результаты изучения функционального состояния центральной нервной системы после ЭДЛПЕ и лечения сравниваемыми препаратами представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Показатели функционального состояния центральной нервной системы (СПП, УРПИ, тест открытого поля) экспериментальных животных на фоне терапии исследуемыми препаратами, М±m
Показатели	Экспериментальные группы
Показатели	Интактные	Контроль	Аторвастатин	Мекси кор	Заявляемая фармацевтическая композиция
УРПИ
Латентный период реакции перехода, сек	10±4	29±8*	21±5*	18±1**	12±1**
Время пребывания в светлой камере, сек	79±4	53±5*	57±4*	69±6**	73±6**
Время пребывания в темной камере, сек	3.2±0.4	11.7±1.2*	10.9±1.0*	8.2±0.4**	4.2±0.4**
Число обученных животных (% ко всей группе)	13 (86)	7(46)	7(46)	11 (73)	12 (80)
Открытое поле, регистрация в течение 5 мин
Горизонтальная активность	18±3	8±1*	9±1*	12±2**	15±3**
Вертикальная активность	14±2	7±1*	9±0*	11±1**	12±1**
Норковый рефлекс	4±1	1±0.5*	1±0.5*	2±1**	4±1**
Болюсы	2±0.5	0	0	1±0.5*	2±1**
Интегральная активность	38±3	16±2*	19±2*	25±3**	33±3**
* - достоверные отличия от интактных животных при р<0.05
** - достоверные отличия от контрольных животных при р<0.05

Они показывают, что при ЭДЛПЕ наблюдались нарушения процессов обучения, памяти, возбуждения и торможения. Применение сравниваемых препаратов способствовало нормализации функций центральной нервной системы. Как свидетельствуют представленные данные, заявляемая фармацевтическая композиция обладает антигипоксическими свойствами, улучшает также мозговой кровоток в условиях экспериментальной дислипопротеидемии, что проявляется в нормализации когнитивных свойств, причем эффективность заявляемой фармацевтической композиции превосходит эффекты Мексикора и Аторвастатина. Результаты динамики липидного спектра крови экспериментальных животных на фоне экспериментальной дислипопротеидемии представлены в таблице 5.

Таблица 5
Показатели липидного спектра экспериментальных животных на фоне терапии исследуемыми препаратами, М±m
Показатели	Интактные	Контроль	Аторваста тин	Мексикор	Заявляемая фармацевтичес кая композиция
Общий холестерин, ммоль/л	1.53±0.18	3.04±0.34*	2.48±0.22*	2.98±0.23*	1.97±0.21**
ЛПВП, ммоль/л	1.09±0.09	0.83±0.06*	1.04±0.03**	0.86±0.05*	1.02±0.06**
Индекс атерогенности	1.61	0.56*	0.86**	0.64	1.20**
ЛПНП, ммоль/л	0.1±0.06	0.63±0.01*	0.23±0.03**	0.57±0.05*	0.23±0.06**
Триглицериды, ммоль/л	1.18±0.29	1.19±0.34	1.13±0.38	1.12±0.31	1.15±0.23
ЛПОНП, ммоль/л	0.54±0.13	0.84±0.16*	0.76±0.12**	0.82±0.14*	0.62±0.13**
* - достоверные отличия от интактных животных при р<0.05
** - достоверные отличия от контрольных животных при р<0.05

Как свидетельствуют представленные данные, заявляемая фармацевтическая композиция обладает гиполипидемическими свойствами, снижает содержание общего холестерина, повышает содержание липопротеидов высокой плотности и снижает содержание липопротеидов низкой и очень низкой плотности, причем эффективность заявляемой фармацевтической композиции превосходит эффект Аторвастатина. Введение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината потенцирует противолипидемический эффект Аторвастатина в составе заявляемой фармацевтической композиции. Результаты биохимических исследований на фоне экспериментальной дислипопротеинемии представлены в таблице 6.

Таблица 6
Биохимические показатели экспериментальных животных после формирования ЭДЛПЕ, М±m
Показатели	Интактные	Контроль	Аторваста тин	Мексикор	Заявляемая фармацевтичес кая композиция
Фон
МДА сыворотки, нмоль/мг белка	1.57±0.32	1.55±0.31	1.63±0.32	1.49±0.31	1.61±0.30
Восстановлен ный глутатион, сердце, мг %	79±3	78±2	77±5	75±4	76±3
СОД ед. на 1 мл	43±2	40±3	39±5	41±4	41±3
ЭДЛПЕ

МДА сыворотки, нмоль/мг белка	1.62±0.32	5.70±0.43*	5.50±0.43*	5.87±0.44*	5.46±0.44*
Восстановленный глутатион, сердце, мг %	77±3	28±2*	26±3*	28±4*	26±5*
СОД ед. на 1 мл	42.0±2.2	4.6±0.3*	4.9±0.2*	4.9±0.4*	4.9±0.5*
Терапия
МДА сыворотки, нмоль/мг белка	1.54±0.31	5.66±0.45*	4.57±0.32****	1.59±0.12	1.77±0.32**
Восстановленный глутатион, сердце, мг %	79±2	29±1*	39±3**	57±3**	69±3**
СОД ед. на 1 мл	40.8±2.1	5.0±0.1*	7.2±0.3**	23.1±0.28**	38.4±0.6**
* - достоверные отличия от интактных животных при р<0.05
** - достоверные отличия от контрольных животных при р<0.05

На фоне ЭДЛПЕ наблюдалась активация свободно-радикальных реакций (увеличение МДА) и снижение уровня антиоксидантной защиты (СОД, ВГ).

Как свидетельствуют представленные данные, заявляемая фармацевтическая композиция обладает антиоксидантными свойствами в условиях экспериментальной дислипопротеидемии, что проявляется в нормализации оксидативного статуса, причем эффективность заявляемой фармацевтической композиции превосходит эффекты 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и Аторвастатина. Данные о влиянии исследуемых препаратов на структуру печени представлены в таблице 7.

Таблица 7
Влияние внутрижелудочного введения препарата Мексикор на МК печени белых крыс-самцов, (М±m)
Показатели	Интактные	Контроль	Аторвастатин	Мексикор	Заявляемая фармацевтическая композиция
МК печени, г/кг	37.6±4.0	26.0±1.8*	32.6±3.0**	29.0±1.2*	36.2±1.4**
Признаки жировой дистрофии цвет печени)	отсутствуют	Слабовыраженные	Слабовыраженные	Слабовыраженные	Слабовыраженные
Количество животных с признаками жировой дистрофии	(0/15)	(13/15)*	(6/15)**	(12/15)*	(3/15)**

* - достоверные отличия от интактных животных при р<0.05
** - достоверные отличия от контрольных животных при р<0.05

Степень жировой дистрофии в группе животных, получавших заявляемую фармацевтическую композицию, была значительно ниже таковой, чем в группе животных, получавших стандартную терапию препаратом Аторвастатин.

Пример 7.

Изучение биодоступности заявляемой фармацевтической композиции проводили по стандартной методике на кроликах породы Шиншилла (масса тела 3,0-4,0 кг). Количественное определение активных компонентов проводили методом ВЭЖХ на приборе модели LC-GA (Shimadzu - Europa GmbH, Германия) с флуоресцентной детекцией. Предел обнаружения 10 нг/мл. Расчет фармакокинетических данных проводили по программе PKCALC с использованием статистической обработки данных по программе Statgraf на персональном компьютере IBM PC-XT (Atari, Корея). Установлено, что уровень максимальной концентрации (Tmax) 2-этал-6-метил-3-оксипиридина сукцината в крови достигается через 0,5 часа, а Аторвастатина через 1 час после однократного введения внутрь композиции в общей дозе активных компонентов 100 мг/кг (90:10).

Относительная биодоступность 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината из капсул составляет - 96%, Аторвастатина - 95%, из таблеток: 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината - 60%, Аторвастатина - 98%.

Стабильность композиций при хранении была изучена методом «ускоренного хранения». Композиция стабильна в течение 2,5 лет.

Таким образом, заявляемая фармацевтическая композиция обладает антигипоксическими свойствами, улучшает коронарный кровоток, мозговой кровоток, улучшает когнитивные функции, обладает антиоксидантными свойствами, обладает гиполипидемическими свойствами. Эффективность заявляемой фармацевтической композиции превосходит эффекты входящих активных компонентов, что обусловлено, вероятно, взаимнопотенциирующими эффектами: 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината потенцирует гиполипидемический эффект Аторвастатина, который, в свою очередь потенцирует антигипоксические свойства 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината.

Композиции эффективны для лечения больных ишемической болезнью и могут быть рекомендованы для внедрения в клиническую практику.

Claims

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной формы, обладающая антигипоксическими свойствами, улучшающая коронарный, мозговой кровоток, улучшающая когнитивные функции, обладающая антиоксидантным, гиполипидемическим и противоишемическим действием, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активных компонентов 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и аторвастатин и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включающие: наполнитель(и) и обеспечивающее прочность вещество(а), выбранные из лактозы, кальция фосфата двузамещенного, микрокристаллической целлюлозы, связывающее вещество, выбранное из крахмала, поливинилпирролидона или оксипропилметилцеллюлозы, вещество(а), обеспечивающее(ие) достаточную текучесть и предотвращающее(ие) налипание, выбранные из аэросила, кальция стеарата, магния стеарата при следующем соотношении, мас.%:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат 65,0-90,0 аторвастатин 1,0-5,0 наполнитель(и) и обеспечивающее(ие) прочность вещество(а) 0,5-25,0 связывающее вещество 0,05-3,0 вещество(а), обеспечивающее(ие) достаточную текучесть и предотвращающее(ие) налипание 0,5-2,0

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она выполнена в виде таблетки.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она выполнена в виде капсул.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она выполнена в виде гранул.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она выполнена в виде порошка.

6. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что смешивают порошки 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, аторвастатина и наполнитель(и) и обеспечивающее(ие) прочность вещество(а), перемешивают, проводят влажную грануляцию с помощью растворов связующего вещества, увлажненную массу гранулируют, сушат, повторно гранулируют и опудривают с помощью вещества (веществ), обеспечивающего(их) достаточную текучесть и предотвращающего(их) налипание с последующим формованием смеси в твердую лекарственную форму.