KR20070024521A - 고지혈증 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 첫 번째 활성성분 아시피목스(acipimox), 및 두 번째 활성성분 아토르바스타틴(atorvastatin), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 용매화물을 포함하는 고지혈증 치료용 조성물을 제공한다. 첫 번째 활성성분 대 두 번째 활성성분의 중량비율은 (10~80):1이다. 상기 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 환약 또는 적하 환약(dropping pill)의 형태이다. 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 조합은 혈청 총콜레스테롤, 혈청 트리글리세라이드 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤을 감소시키는 현저한 상승효과를 가지고 있다. 또한, 아시피목스와 프라바스타틴의 조합 또는 아시피목스와 로바스타틴의 조합과 비교하여, 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 조합은 더 현저한 지질 감소 효과를 가지며, 고밀도 지질단백질-콜레스테롤을 증가시키는 더 유리한 효과를 가지는 것을 나타낸다.

Description

고지혈증 치료용 조성물{THE COMBINATION FOR TREATING HYPERLIPEMIA}
본 발명은 첫 번째 활성성분 아시피목스(acipimox), 및 두 번째 활성성분 아토르바스타틴(atorvastatin), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 용매화물을 포함하는 신규한 고지혈증 치료용 조성물에 관한 것이다.
의약 과학의 끊임없는 개발과 함께, 과량의 콜레스테롤, 지질 등이 심혈관계 질환(cardiovascular diseases)의 기본 원인이고, 혈중지질(blood lipid)의 높은 농도가 관상동맥질환(coronary heart disease) 및 고혈압(hypertension)의 발생과 관련있는 주요 위험인자라는 것을 승인하였다. 따라서, 혈중지질 조절제의 개발이 심혈관계 질환의 예방 및 치료의 초점으로 간주되고 있다. 1980년대 말 이래, 스타틴의 우수한 임상적 치료 효과가 다른 혈중지질 조절제보다 훨씬 더 높기 때문에, 혈중지질을 낮추기 위한 다양한 약제는 잘 평가된 스타틴 중에서 개발되어 왔다. 10년 이상 동안, 관상동맥질환의 예방 및 치료에서 몇몇 국제적 큰 규모 시험의 결과는 스타틴이 관상동맥질환의 질병율(morbidity) 및 사망율(mortality)을 감소시킬 수 있고, 이미 발전된 죽상경화성 응고(atherosclerotic clot)의 진행을 더 늦추고, 심지어 죽상경화성 응고를 감소시킨다고 설명하였고, 이에 의하여 관상동맥질환이 역행할 수 없다는 속담인 전통적인 개념이 깨졌다. "스타틴"에 의해 시작된 혈중지질의 개혁은 전세계에 걸쳐 도약하고 있다. 현재, 의약 기술에 있는 사람은 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 지질 조절제의 효과에 대해 자신만만하고, 지질 조절 치료는 21세기에서 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 주요 방법이 될 것이다.
아토르바스타틴은 스타틴의 제 3세대인 지질 조절제이다. 이것은 1995년 칼슘 염 형태로 미국 시장으로 첫 번째로 내보낸, 히드록시메틸클루타릴-코에이 (hydroxymethylglutaryl-CoA, HMG-CoA) 환원제의 완전히 합성된 저해제이다. 이의 화학명은 칼슘 [R-(R',R')]2-(4-플루오로페닐)-βδ-디히드록실-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[아닐린]카보닐]-1-히드로-피롤일-1-헵타노에이트 트리하이드레이트 [calcium [R-(R',R']2-(4-fluorophenyl)-βδ-dihydroxyl-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[aniline]carbonyl]-1-hydro-pyrrolyl-1-heptanoate trihydrate] 이다.
구조식 :
Figure 112006079298937-PCT00001
분자식 : (C33H34FN2O5)2Ca·3H2O
일반적으로 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘으로 알려진, 상기 언급된 칼슘 염의 트리하이드레이트를 의미하고, 복용량/설명서는 일반적으로 아토르바스타틴 유리산(free acid)에 기초하여 계산된다. 중국 Daoyi 웹사이트 (www.daoyi.com/drug/html/200009/6000000189670.html)는 하기에 이의 약력학 (pharmacodynamics)을 검토한다:
1. HMG-CoA 환원제 저해. HMG-CoA 환원제는 콜레스테롤을 합성하기 위한 효소계에서 속도-제한 효소이며, 이의 저해는 콜레스테롤의 합성을 감소시킬 것이다. 아토르바스타틴은 프라바스타틴(pravastatin)과 마찬가지로 경구 투여에 의해 흡수한 후 즉시 생물학적 활성을 나타내는데, 로바스타틴(lovastatin)과 심바스타틴 (simvastatin)은 in vivo에서 신진대사 후 단지 생물학적 활성을 나타내는 프로드럭(prodrugs)이다. 따라서, 아토르바스타틴의 효과는 로바스타틴과 심바스타틴의 효과보다 더 빠르다. HMG-CoA 환원제에 대한 아토르바스타틴의 저해 효과는 다른 스타틴보다 더 높다. HMG-CoA 환원제에 대한 아토르바스타틴의 50% 저해 농도 (IC50)는 73 nmol.L-1인데, 프라바스타틴의 50% 저해 농도(IC50)는 2650 nmol.L-1이다. 아토르바스타틴 80 ㎎/d, 프라바스타틴 40 ㎎/d 및 심바스타틴 40 ㎎/d은 메틸 디히드록실 발레르산(methyl dihydroxyl valeric acid, MVA)의 혈장(plasma) 농도를 각각 59%, 32% 및 49%로 감소시키는 것을 나타내었다. 또한, HMG-CoA 환원제에 대한 아토르바스타틴의 단일 복용량의 저해 존속 기간은 다른 스타틴보다 더 길다.
2. 저밀도 지질단백질(low density lipoprotein, LDL)의 수용체 증가. HMG-CoA 환원제의 저해에 의해, 아토르바스타틴은 혈장 및 조직 세포에서 콜레스테롤의 농도를 감소시키고, 간에서 LDL 수용체의 밀도의 증가를 자극시키며, 이에 의해 혈장 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C)의 제거를 향상시킨다. 간에 있는 LDL 수용체는 최저밀도 지질단백질(very low density lipoprotein, VLDL)에 결합하여 VLDL의 분해를 향상시킬 수 있으며, 이에 의해 트리글리세라이드(triglyceride, TG)의 농도를 감소시킨다.
3. 최저밀도 지질단백질-콜레스테롤(VLDL-C)의 합성 저해. 콜레스테롤은 VLDL을 합성하기 위해 필요하다. 아토르바스타틴은 콜레스테롤의 혈장 농도를 감소시킴으로써 VLDL의 합성과 분비를 감소시킬 수 있다. VLDL은 TG를 운반 및 수송하기 위해 필요하고, VLDL-C는 LDL-C의 전구체이므로, 아토르바스타틴은 TG, VLDL-C 및 LDL-C의 농도를 감소시킬 수 있다.
4. 항죽상경화성(anti-atherosclerotic) 효과. 아토르바스타틴은 혈중지질을 감소시키고, 지질 침투 및 거품세포의 형성을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis)의 전진을 늦추기에 유리하다. 또한 아토르바스타틴은 파괴 (breaking)로부터 죽상경화성 응고를 예방할 수 있다. 또한, in vitro 실험은 아토르바스타틴이 혈관평활근(vascular smooth muscle)의 증식과 이동을 저해할 수 있 음을 나타낸다. in vivo 실험은 2.5 ㎎/㎏의 아토르바스타틴이 토끼의 죽상경화성 응고의 면적을 67%(P<0.05)로 감소시킬 수 있는데, 동일한 복용량에서 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴은 이러한 효과를 나타내지 않음을 보여준다. 또한 아토르바스타틴은 혈소판(platelet) 활성화, 혈액점도(blood viscosity) 감소, 응고 (coagulation) 저해 등의 효과를 갖는다. 임상적 연구는 22명의 고지혈증 환자에게 아토르바스타틴 80㎎/d의 투여가 혈장 점도를 10%까지 감소시키고, 응고 인자 VII 의 활성을 8%까지 감소시키며, 트롬복세인 A2 (thromboxane A2, TXA2)에 의해 유도된 혈소판의 응고속도를 11%까지 감소시킴을 보여준다. 모든 이러한 효과는 아테롬성 동맥경화증을 예방하기에 유리하다.
일반적으로, 아토르바스타틴은 충분한 내성이 있고, 대분분의 부작용은 약하다. 아토르바스타틴에 대한 환자의 내성은 로바스타틴보다 더 좋다.
아시피목스는 지방조직의 분해를 저해하고, 지방조직으로부터 유리 지방산의 방출을 감소시킬 수 있으며, 이에 의해 간에서 트리글로세라이드(TG)의 합성을 감소시킬 수 있는 인공적으로 합성된 니코틴산(nicotinic acid) 유도체이다. 또한, 아시피목스는 최저밀도 지질단백질(VLDL) 및 저밀도 지질단백질(LDL)의 합성을 저해함으로써 혈청(serum) 내 트리글리세라이드(TG) 및 총콜레스테롤(TC)의 농도를 감소시킬 수 있다. 또한 아시피목스는 간에서 리파제의 활성을 저해할 수 있고, 고밀도 지질단백질(HDL)의 분해를 감소시킬 수 있다. 아시피목스는 경구 투여 후 빨 리 흡수되고, 혈장 농도의 피크는 2시간의 반감기와 함께 투여 후 2시간 이내에 도달될 수 있다. 아시피목스는 혈장 단백질과 결합하지 않고, 신진대사 없이 아시피목스 자체의 형태로 주로 배출된다. 임상적 적용에서, 아시피목스는 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia, 타입 Ⅳ), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia, 타입 Ⅱa) 및 고중성지방혈증 + 고콜레스테롤혈증(타입 Ⅱb)을 효과적으로 치료할 수 있다. 아시피목스는 안전하고, 효과적이며, 충분한 내성이 있는 혈중지질 조절제이다.
현재, 이 기술에서 연구 경향은 다른 작용 메커니즘으로 작용하는 두개의 혈중지질 조절제를 복합 제제로 제형화하기 위한 것이며, 이에 의해 더욱 더 광범위하게 감소된 지질 효과를 허용하고, 또한 그들이 상승적으로 작용하여 치료 효과를 향상시키고 부작용을 감소시킨다.
미국특허 US 5260305A는 HMG-CoA 환원제의 저해제인 프라바스타틴, 및 니코틴산과 이의 유도체를 포함하는 조성물을 기재하고 있으며, 상세하게는 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎ 및 40 ㎎의 프라바스타틴 각각 및 750 ㎎의 아시피목스를 포함하는 조성물의 제제를 기재하고 있다. 그러나, 상기 특허는 최상 제형의 유익한 효과 및 약리학적 실험 데이터를 기재하고 있지 않다.
중국공개특허 CN1425374A는 아시피목스 대 로바스타틴의 중량비율이 25~50:1, 바람직하게는 25:1 또는 37.5:1인 아시피목스 및 로바스타틴을 포함하는 조성물을 기재하고 있다. 그러나, 상기 특허는 아시피목스 및 아토르바스타틴을 포함하는 조성물, 상세하게는 조성물의 최상 제형, 및 이의 상응하는 약리학적 실험 데이터를 기재하고 있지 않다.
본 발명의 목적은 첫 번째 활성성분 아시피목스(acipimox), 및 두 번째 활성성분 아토르바스타틴(atorvastatin), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 용매화물을 포함하는 신규한 고지혈증 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 결과로서 생기는 조성물은 아시피목스 및 아토르바스타틴의 다른 작용 메커니즘 때문에 더 광범위한 지질 감소 효과를 갖는다. 또한, 두개의 성분은 상승적으로 작용할 수 있고, 지질 감소 효과는 동일한 복용량에서 단독으로 사용된 두개의 성분 중 어느 하나 보다 우수하다. 또한, 조성물에서 아토르바스타틴의 양을 적절하게 선택함으로써, 조성물이 혈중지질 농도를 효과적으로 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 명백한 독성 부작용도 나타내지 않을 수 있다. 한편, 조성물은 하루에 한번만 편리하게 투여될 수 있으며, 이에 의해 환자의 순응을 크게 증가시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물과 선행기술 US 5260305A 및 CN1425374A의 조성물을 비교함으로써, 발명자들은 아시피목스와 아토르바스타틴의 조합이 혈청 총콜레스테롤, 혈청 트리글리세라이드 및 혈청 저밀도 지질단백질-콜레스테롤의 감소에서 현저하게 상승효과를 나타낸다는 것을 뜻밖에 발견하였다. 또한, 아시피목스와 프라바스타틴의 조합 또는 아시피목스와 로바스타틴의 조합과 비교해 볼 때, 아시피목스와 아토르바스타틴의 조합이 더 현저한 지질 감소 효과 및 고밀도 지질단백질 증가 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물 중 하나는 아시피목스 및 아토르바스타틴과 동시에 약제학적으로 허용가능한 보조제로 이루어지며, 아시피목스 대 아토르바스타틴 칼슘(유리산으로 계산, 이하 동일)의 중량비율은 10~80:1, 바람직하게는 10~30:1, 더욱 바람직하게는 30:1이다. 약학 조성물의 제형은 기술분야에서 잘 알려진 일반적인 제조방법에 의해 제조될 수 있는 정제, 캡슐, 과립, 환약, 적하 환약(dropping pill) 등과 같은 고형 제제를 포함한다. 조성물을 투여하였을 때, 아시피목스의 함량은 약 200 내지 750 ㎎의 일일 복용량에 상응하고, 아토르바스타틴 칼슘의 함량은 약 5 내지 80 ㎎, 바람직하게는 10 내지 30 ㎎의 일일 복용량에 상응한다.
영원한 치료 효과를 이루기 위해, 본 발명에 따른 조성물을 정제 또는 캡슐과 같은 고형 제제로 제형화하면, 아시피목스의 유효량은 바람직하게 천천히 방출된 부분으로 제형화되고, 그 다음 아토르바스타틴 칼슘의 유효량과 함께 서방성 정제 또는 서방성 캡슐 등과 같은 서방성 제형으로 제형화된다. 따라서, 약제학적으로 허용가능한 보조제는 전분, 락토오스, 만니톨, 전호화전분(pregelatinized starch), 덱스트린, 마이크로크리스탈 셀룰로오스와 같은 희석제; 카르복시메틸전분 소듐, 히드록시프로필 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐과 같은 붕해제; 수레레아제(Surelease, 에틸셀룰로오스의 물분산) 뿐만 아니라 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스-4M, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스-15M, 유드라짓 RS-100, RL100, RS30D, RL30D, NE30D와 같은 서방제 (slow-release agent); 폴리비닐피롤리돈, 가교 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 접착제; 마그네슘 스테아레이트, 탈크 분말, 미세 실리카겔(micronized silica gel) 등과 같은 윤활제를 포함한다.
약리학적 연구를 통해, 아시피목스 또는 아토르바스타틴 칼슘 단독의 유효량과 비교하였을 때, 특히 바람직한 비율에서, 본 발명에 따른 조성물이 놀랍게도 어떠한 독성의 증가없이 더 좋은 효과를 나타낸다는 것을 증명하였다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물의 안전한 복용량 범위가 넓고, 치료 효과의 지속기간이 길므로, 종합적인 효과는 유리하고, 투여에 더 편리하다. 본 발명에 따른 조성물은 하루에 한번 또는 두번, 바람직하게는 하루에 한번 투여될 수 있다.
아시피목스와 프라바스타틴의 조합, 및 아시피목스와 로바스타틴의 조합을 비교하였을 때, 본 발명에 따른 조성물 또한 더 우수한 지질 감소 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 조성물에서 아토르바스타틴의 약리학적 활성이 이의 염, 에스터 또는 용매화물과 거의 관련없다는 것을 스크리닝 실험으로부터 발견하였다. 단지 지질 감소 활성만이 아토르바스타틴 유리산의 양에 관련있다. 따라서, 본 발명에서 아토르바스타틴은 약제학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나, 즉 소듐 염, 칼슘 염, 포타슘 염, 마그네슘 염, 아연 염 및 철 염과 같은 무기염 및 유기염과 함께 형성된 염을 포함하는 아토르바스타틴의 적당한 생리학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나; 또는 아토르바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 에스터 중 어느 하나, 즉 메틸 에스터, 에틸 에스터, 알릴 에스터 및 페닐 에스터와 같은 지방족 알콜, 방향족 알콜 및 헤테로시클릭 알콜과 함께 형성된 에스터를 포함하는 적당한 생리학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 및 이의 제조방법과 동시에 이의 치료 효과는 하기 실시예에 의해 더 기재할 것이다. 그러나, 본 발명의 범위가 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1
a. 아시피목스 200g
비어있는 환약 코어(Blank pill core) 250g
7% PVP 용액(용매로서 90% 에탄올) 200g
제조 방법 : 아시피목스를 120 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 아시피목스의 중량을 잰 다음, 중량 잰 아시피목스를 공급 호퍼(feeding hopper)에 부었다. 내부 바람의 압력 0.5 bar, 내부 바람의 온도 30℃, 스프레이 건(CYL)의 압력 3 bar, 분무압력(atomizing pressure, CAP1) 0.8 bar로 과립 및 코팅기 (granulating and coating machine)에 스위치를 돌리고, 과립화를 위해 비어있는 환약 코어를 붓고, 그 다음 공급속도 4 rpm, 튜브연동식펌프(peristaltic pump) 12%, 턴플레이트의 회전 속도 145 rpm, 및 7% PVP 용액(용매로서 90% 에탄올)으로 스프레이 조건 하에 과립화를 수행하였다. 과립화 후, 결과로 생긴 과립을 50℃에서 건조한 다음 방출하였다.
b. 아토르바스타틴 칼슘 5g(유리산으로 계산)
비어있는 환약 코어(Blank pill core) 30g
7% PVP 용액(용매로서 90% 에탄올) 30g
제조 방법 : 아토르바스타틴 칼슘을 120 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 아토르바스타틴 칼슘의 중량을 잰 다음, 중량 잰 아토르바스타틴 칼슘을 공급 호퍼에 부었다. 내부 바람의 압력 0.5 bar, 내부 바람의 온도 30℃, 스프레이 건(CYL)의 압력 3 bar, 분무압력(CAP1) 0.8 bar로 과립 및 코팅기에 스위치를 돌리고, 제형에 나타난 양으로 비어있는 환약 코어를 붓고, 그 다음 공급속도 4 rpm, 튜브연동식펌프 6%, 턴플레이트의 회전 속도 160 rpm, 및 7% PVP 용액(용매로서 90% 에탄올)으로 스프레이 조건 하에 과립화를 수행하였다. 과립화 후, 결과로 생긴 과립을 45℃에서 건조한 다음 방출하였다.
c. 상기 a 및 b에서 제조된 펠렛을 충진기(filling machine)를 사용하여 경질캡슐(hard capsules)로 충진시켰으며, 두개의 캡슐에 200㎎의 아시피목스 및 5㎎의 아토르바스타틴 칼슘(유리산으로 계산, 즉 실제로 5㎎의 아토르바스타틴 유리산임)이 함유되었다.
실시예 2
a. 아시피목스 200g
락토오스 30g
카르복시메틸전분 소듐 30g
마이크로크리스탈 셀룰로오스 18g
무수 에탄올 내 6% PVP 100g
마그네슘 스테아레이트 2g
제조 방법 : 아시피목스를 100 메쉬의 체에 통과시키고, 락토오스, 카르복시메틸전분 소듐 및 마이크로크리스탈 셀룰로오스를 80 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 아시피목스, 락토오스, 카르복시메틸전분 소듐 및 마이크로크리스탈 셀룰로오스의 중량을 잰 다음, 이들을 균일하게 혼합하고, 과립화를 위해 무수 에탄올 내 6% PVP의 적당한 양을 상기 혼합물에 가하였다. 과립화 후, 60℃에서 과립을 건조시킨 다음, 상기 과립을 16 메쉬의 체에 통과시키고; 제형에 나타난 중량으로 마그네슘 스테아레이트를 건조 과립에 혼합시켰다.
b. 아토르바스타틴 칼슘 10g(유리산으로 계산)
히드록시프로필 셀룰로오스 15g
전호화전분 10g
무수 에탄올 내 6% PVP 30g
글리세릴 베헤네이트 1g
제조 방법 : 아토르바스타틴 칼슘을 100 메쉬의 체에 통과시키고, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 전호화전분을 80 메쉬의 체에 통과시키고; 제형에 나타난 대로 이들의 중량을 잰 다음, 이들을 균일하게 혼합하고; 이 후 과립화를 위해 무수 에탄올 내 6% PVP의 적당한 양을 상기 혼합물에 가하였다. 과립화 후, 60℃에서 과립을 건조시킨 다음, 상기 과립을 16 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 중량으로 글리세릴 베헤네이트를 건조 과립에 혼합시켰다.
c. a 및 b에서 결과로 생긴 과립을 이중 펀치 압축기를 사용하여 이중층 정제로 압축하였으며, 각 정제에 200㎎의 아시피목스 및 10㎎의 아토르바스타틴 칼슘 (유리산으로 계산)이 함유되었다.
실시예 3
a. 아시피목스 200g
락토오스 30g
카르복시메틸전분 소듐 30g
마이크로크리스탈 셀룰로오스 18g
무수 에탄올 내 6% PVP 100g
마그네슘 스테아레이트 2g
제조 방법 : 아시피목스를 100 메쉬의 체에 통과시키고, 락토오스, 카르복시메틸전분 소듐 및 마이크로크리스탈 셀룰로오스를 80 메쉬의 체에 통과시키고; 제형에 나타난 대로 이들의 중량을 잰 다음, 이들을 균일하게 혼합하고; 그 다음 과립화를 위해 무수 에탄올 내 6% PVP의 적당한 양을 상기 혼합물에 가하였다. 과립화 후, 60℃에서 과립을 건조시킨 다음, 상기 과립을 16 메쉬의 체에 통과시키고; 제형에 나타난 중량으로 마그네슘 스테아레이트를 건조 과립에 혼합시켰다.
b. 아토르바스타틴 칼슘 20g(유리산으로 계산)
히드록시프로필 셀룰로오스 30g
전호화전분 20g
무수 에탄올 내 6% PVP 50g
글리세릴 베헤네이트 2g
제조 방법 : 아토르바스타틴 칼슘을 100 메쉬의 체에 통과시키고, 히드록시 프로필 셀룰로오스 및 전호화전분을 80 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 이들의 중량을 잰 다음, 이들을 균일하게 혼합하고, 이 후 과립화를 위해 무수 에탄올 내 6% PVP의 적당한 양을 상기 혼합물에 가하였다. 과립화 후, 60℃에서 과립을 건조시킨 다음, 상기 과립을 16 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 중량으로 글리세릴 베헤네이트를 건조 과립에 혼합시켰다.
c. a 및 b에서 결과로 생긴 과립을 이중 펀치 압축기를 사용하여 이중층 정제로 압축하였으며, 각 정제에 200㎎의 아시피목스 및 20㎎의 아토르바스타틴 칼슘 (유리산으로 계산)이 함유되었다.
실시예 4
a. 아시피목스 300g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스-4M 40g
마이크로크리스탈 셀룰로오스 30g
무수 에탄올 내 8% PVP 150g
마그네슘 스테아레이트 2g
제조 방법 : 아시피목스를 100 메쉬의 체에 통과시키고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스-4M 및 마이크로크리스탈 셀룰로오스를 80 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 이들의 중량을 잰 다음, 이들을 균일하게 혼합하고, 그 다음 과립화를 위해 무수 에탄올 내 8% PVP의 적당한 양을 상기 혼합물에 가하였다. 과립화 후, 60℃에서 과립을 건조시킨 다음, 상기 과립을 16 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 중량으로 마그네슘 스테아레이트를 건조 과립에 혼합시켰다.
b. 아토르바스타틴 칼슘 20g(유리산으로 계산)
카르복시메틸셀룰로오스 소듐 30g
락토오스 20g
95% 에탄올 용액 내 6% PVP 50g
마그네슘 스테아레이트 2g
제조 방법 : 아토르바스타틴 칼슘을 100 메쉬의 체에 통과시키고, 락토오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 소듐을 80 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 이들의 중량을 잰 다음, 이들을 균일하게 혼합하고, 이 후 과립화를 위해 95% 에탄올 용액 내 6% PVP의 적당한 양을 상기 혼합물에 가하였다. 과립화 후, 60℃에서 과립을 건조시킨 다음, 상기 과립을 16 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 중량으로 마그네슘 스테아레이트를 건조 과립에 혼합시켰다.
c. a 및 b에서 결과로 생긴 과립을 이중 펀치 압축기를 사용하여 이중층 정제로 압축하였으며, 각 정제에 300㎎의 아시피목스 및 20㎎의 아토르바스타틴 칼슘 (유리산으로 계산)이 함유되었다.
실시예 5
a. 아시피목스 300g
비어있는 환약 코어(Blank pill core) 250g
7% PVP 용액(용매로서 90% 에탄올) 200g
제조 방법 : 아시피목스를 120 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 아시피목스의 중량을 잰 다음, 상기 아시피목스를 공급 호퍼에 부었다. 내부 바람의 압력 0.5 bar, 내부 바람의 온도 30℃, CYL: 3 bar, CAP1: 0.8 bar로 과립 및 코팅기에 스위치를 돌리고, 제형에 나타난 중량으로 비어있는 환약 코어를 붓고, 그 다음 공급속도 4 rpm, 튜브연동식펌프 12%, 턴플레이트의 회전 속도 145 rpm 조건 하에 7% PVP 용액(용매로서 90% 에탄올)으로 스프레이하면서 과립화를 수행하였다. 과립화 후, 결과로 생긴 과립을 50℃에서 건조한 다음 방출하였다.
b. a에서 제조된 아시피목스를 포함하는 펠렛
수레레아제(Surelease) 90g
탈크 분말 1g
순수 물 50g
제조 방법 : "a"에서 제조된 아시피목스를 포함하는 펠렛을 턴플레이트에 부 었다. 내부 바람의 압력 1.0 bar, 내부 바람의 온도 30℃, CYL: 3 bar, CAP1: 1.5 bar, 튜브연동식펌프 5%, 턴플레이트의 회전 속도 180 rpm으로 과립 및 코팅기에 스위치를 돌린 다음, 수레레아제 수용액을 기계에 스프레이하였다. 코팅 후, 결과로 생긴 물질을 50℃에서 건조한 다음 방출하였다.
c. 아토르바스타틴 칼슘 펠렛을 실시예 1의 b에 기재된 방법대로 제조한 다음, 본 실시예의 b에서 제조된 아시피목스 펠렛과 함께 캡슐 충진기를 사용하여 경질캡슐로 충진시켰으며, 두개의 캡슐에 300㎎의 아시피목스 및 10㎎의 아토르바스타틴 칼슘(유리산으로 계산)이 함유되었다.
실시예 6
a. 아시피목스 300g
비어있는 환약 코어(Blank pill core) 300g
7% PVP 용액(용매로서 90% 에탄올) 200g
제조 방법 : 아시피목스를 120 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 아시피목스의 중량을 잰 다음, 상기 아시피목스를 공급 호퍼에 부었다. 내부 바람의 압력 0.5 bar, 내부 바람의 온도 30℃, CYL: 3 bar, CAP1: 0.8 bar로 과립 및 코팅기에 스위치를 돌리고, 비어있는 환약 코어를 부은 다음 공급속도 4 rpm, 튜브연동식펌프 12% 및 턴플레이트의 회전 속도 145 rpm 조건 하에 과립화하고, 그 다 음 7% PVP 용액(용매로서 90% 에탄올)을 기계에 있는 물질에 스프레이하였다. 과립화 후, 결과로 생긴 과립을 50℃에서 건조한 다음, 건조 과립을 방출하였다.
b. a에서 제조된 아시피목스를 포함하는 펠렛
에틸셀룰로오스 40g
스테아린산 70g
폴리에틸렌 글리콜-6000 6g
탈크 분말 12g
95% 에탄올 1000g
제조 방법 : "a"에서 제조된 아시피목스를 포함하는 펠렛을 공급 호퍼에 부었다. 내부 바람의 압력 0.5 bar, 내부 바람의 온도 30℃, CYL: 3 bar, CAP1: 1.0 bar, 튜브연동식펌프 6%, 턴플레이트의 회전 속도 175 rpm으로 과립 및 코팅기에 스위치를 돌린 다음, 95% 에탄올 내 에틸셀룰로오스, 스테아린산 및 폴리에틸렌 글리콜-6000을 기계에 있는 물질에 스프레이하였다. 코팅 후, 50℃에서 건조한 다음 상기 물질을 방출하였다.
c. 아토르바스타틴 칼슘 5g(유리산으로 계산)
비어있는 환약 코어(Blank pill core) 30g
7% PVP 용액(용매로서 90% 에탄올) 30g
제조 방법 : 아토르바스타틴 칼슘을 120 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 아토르바스타틴 칼슘의 중량을 잰 다음, 아토르바스타틴 칼슘을 공급 호퍼에 부었다. 내부 바람의 압력 0.5 bar, 내부 바람의 온도 30℃, CYL: 3 bar, CAP1: 0.8 bar로 과립 및 코팅기에 스위치를 돌렸다. 비어있는 환약을 부은 다음, 공급속도 4 rpm, 튜브연동식펌프 12%, 턴플레이트의 회전 속도 120 rpm, 및 7% PVP 용액(용매로서 90% 에탄올)으로 스프레이 조건 하에 과립화하였다. 과립화 후, 결과로 생긴 과립을 45℃에서 건조한 다음 방출하였다.
d. b 및 c에서 제조된 펠렛을 캡슐 충진기를 사용하여 경질캡슐로 충진시켰으며, 두개의 캡슐에 300㎎의 아시피목스 및 5㎎의 아토르바스타틴 칼슘(유리산으로 계산)이 함유되었다.
실시예 7
a. 아시피목스 400g
만니톨 10g
락토오스 40g
마이크로크리스탈 셀룰로오스 20g
95% 에탄올 내 6% PVP 120g
마그네슘 스테아레이트 2g
제조 방법 : 아시피목스를 100 메쉬의 체에 통과시키고, 만니톨, 락토오스 및 마이크로크리스탈 셀룰로오스를 80 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 이들의 중량을 재고 이들을 균일하게 혼합한 다음, 과립화를 위해 95% 에탄올 내 6% PVP의 적당한 양을 상기 혼합물에 가하였다. 과립화 후, 60℃에서 과립을 건조시키고, 상기 과립을 16 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 제형에 나타난 중량으로 마그네슘 스테아레이트를 건조 과립에 혼합시켰다.
b. 아토르바스타틴 칼슘 5g(유리산으로 계산)
전호화전분 50g
만니톨 50g
락토오스 40g
95% 에탄올 내 6% PVP 100g
미세 실리카겔(micronized silica gel) 5g
제조 방법 : 아토르바스타틴 칼슘을 100 메쉬의 체에 통과시키고, 전호화전분, 만니톨 및 락토오스를 80 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 이들의 중량을 재고 이들을 균일하게 혼합한 다음, 과립화를 위해 95% 에탄올 내 6% PVP의 적당한 양을 상기 혼합물에 가하였다. 과립화 후, 60℃에서 과립을 건조시키고, 상기 과립을 16 메쉬의 체에 통과시킨 다음, 제형에 나타난 중량으로 마그네슘 스테 아레이트를 건조 과립에 혼합시켰다.
c. a 및 b에서 결과로 생긴 과립을 이중 펀치 압축기를 사용하여 이중층 정제로 압축하였으며, 각 정제에 400㎎의 아시피목스 및 5㎎의 아토르바스타틴 칼슘 (유리산으로 계산)이 함유되었다.
실시예 8
a. 아시피목스 400g
락토오스 30g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스-15M 20g
95% 에탄올 내 8% PVP 150g
글리세릴 베헤네이트 2g
제조 방법 : 아시피목스를 100 메쉬의 체에 통과시키고, 락토오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스-15M을 80 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 이들의 중량을 재고 이들을 균일하게 혼합한 다음, 과립화를 위해 95% 에탄올 내 8% PVP의 적당한 양을 상기 혼합물에 가하였다. 과립화 후, 60℃에서 과립을 건조시킨 다음, 상기 과립을 16 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 중량으로 글리세릴 베헤네이트를 건조 과립에 혼합시켰다.
b. 아토르바스타틴 칼슘 10g(유리산으로 계산)
히드록시프로필 셀룰로오스 25g
덱스트린 20g
95% 에탄올 내 6% PVP 50g
탈크 분말 2g
제조 방법 : 아토르바스타틴 칼슘을 100 메쉬의 체에 통과시키고, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 덱스트린을 80 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 대로 이들의 중량을 재고 이들을 균일하게 혼합한 다음, 과립화를 위해 95% 에탄올 내 6% PVP의 적당한 양을 상기 혼합물에 가하였다. 과립화 후, 60℃에서 과립을 건조시킨 다음, 상기 과립을 16 메쉬의 체에 통과시키고, 제형에 나타난 중량으로 마그네슘 스테아레이트를 건조 과립에 혼합시켰다.
c. a 및 b에서 결과로 생긴 과립을 이중 펀치 압축기를 사용하여 이중층 정제로 압축하였으며, 각 정제에 400㎎의 아시피목스 및 10㎎의 아토르바스타틴 칼슘 (유리산으로 계산)이 함유되었다.
실시예 9 : 랫트에서 고지혈증 치료를 위한 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 스크리닝
본 실험의 목적은 스크리닝에 의해 낮은 독성 및 높은 활성을 가지며, 또한 투여에 편리한 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형을 측정하는 것이다. 고지혈증 랫트 모델은 사료를 함유한 고지질로 랫트를 사육함으로써 유발되었다. 모델 랫트는 14일 동안 아시피목스(100 내지 400 ㎎/㎏) 및(또는) 아토르바스타틴 칼슘(유리산으로 계산된 2.5 내지 30 ㎎/㎏, 하기 기재된 복용량은 모두 아토르바스타틴 유리산으로 계산됨)과 함께 위관영양(gavage)에 의해 지속적으로 투여되었다. 결과는 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형이 사료를 함유한 고지질에 의해 유도된 랫트의 고지혈증에 대해 현저한 치료 효과를 가지며, 지질 감소 효과가 두 약물의 복용량에 관련있다는 것을 나타내었다. 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏의 조합, 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏의 조합, 및 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏의 조합의 제형은 랫트의 혈청 총콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도 감소, 및 고밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도 증가의 면에서, 현저한 효과를 가지는 것을 나타내었다. 이러한 제형들은 상승효과를 나타내었으며, 이들 중 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형이 가장 현저한 효과를 가졌다. 따라서, 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏의 제형이 가장 바람직하다. 본 실험의 복용량 범위에서, 제형은 간과 근육에 대한 독성과 관련된 혈청 효소(seroenzyme)의 활성에 대하여 어떠한 현저한 효과를 갖는 것을 나타내지 않았다.
1. 실험 목적
본 실험의 목적은 낮은 독성, 광범위하고 향상된 효과를 갖고 사용에 편리한 제형을 얻기 위해, 스크리닝에 의해 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형을 측정하는 것이다.
2. 시험 약물
2.1 니코틴산 유도체
약물명 : 아시피목스
배치 번호 : 0207002
순도 : >99.7%
제조사 : 루난 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드(LuNan Pharmaceutical Company Limited)
제조방법 : 시험을 위해 바람직한 농도로 제형화하기 위하여, 사용하기 직전 아시피목스를 1% 카르복시메틸세룰로오스 소듐(CMC)와 함께 균일하게 혼합하였다.
2.2 스타틴
약물명 : 아토르바스타틴 칼슘
카달로그 번호 : 031002
순도 : >99.0%
제조사 : 산동 뉴타임 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드(ShanDong Newtime Pharmaceuticals Co., Ltd.)
제조방법 : 시험을 위해 바람직한 농도로 제형화하기 위하여, 아토르바스타틴 칼슘을 1% CMC와 함께 균일하게 혼합하였다.
3. 동물
3.1 라인 및 공급처(Lines and Source)
Medical Experimental Animal Centre of Chinese Academy of Military Medical Sciences에 의해 부양된 Wistar 랫트, 증명서 번호 D01-3039.
3.2 체중 및 성별
9 내지 10 주령, 체중 180~220g, 수컷
3.3 사육 조건
동물실험실은 규칙적으로 환기시켰고, 충분히 밝게 하였으며, 실온으로 유지시켰다. 5개의 동물을 각 케이지(cage)에 넣고, 우리 학교의 실험동물 센터에 의해 랫트를 위해 특별히 제형화된 종합적인 사료로 사육하였고, 자유롭게 수돗물(tap water)을 주었다. 동물의 실험 조건의 증명서 번호는 D01-2051이다. 실험하기 전, 동물의 급식, 운동 및 배설을 1주일 동안 관찰하였고, 실험을 위해 건강한 동물을 선택하였다.
4. 고지혈증 랫트 모델의 확립[1]
고지혈증 랫트 모델은 사료를 함유한 고지질로 고지혈증을 유도함으로써 확립되었다. 사료를 함유한 고지질의 제형은 하기와 같다: 기본 사료 86.3%, 콜레스테롤 3%, 라드(lard) 10%, 메틸티오우라실 0.2% 및 돼지의 담즙산 염(porcine bile salt) 0.5%를 균일하게 혼합하였다. 랫트를 2주 동안 지속적으로 사육하였다. 약물의 투여동안, 사료를 함유한 고지질을 격일로 투여하였다.
5. 정상 랫트에서 혈중지질의 농도에 대한 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 효과
5.1 복용량 셋팅을 위한 주성분
아시피목스의 임상적으로 사용된 복용량은 일일 복용량이 1200㎎[2]보다 많지 않게, 하루에 두번 또는 세번, 시간당 250㎎(상기 언급된 복용량은 60㎏의 사람 체중으로 계산하면 4.2㎎/㎏임)이다. 체표면적당 선량 당량(dosage equivalent)의 원리에 따라 계산함으로써, 사람에 대해 상기 언급된 일반적으로 사용된 복용량은 랫트에 대해 약 50 ㎎/㎏/day의 복용량으로 변환되었다. 이것과 관련된 것이 보고되었으며[3], 본 실험에서 아시피목스의 복욕량은 100, 200, 300 및 400 ㎎/㎏으로 하였다.
아토르바스타틴 칼슘의 임상적으로 사용된 복용량은 일일 복용량이 80㎎[4]보다 많지 않게, 하루에 한번, 시간당 10㎎(상기 언급된 복용량은 60㎏의 사람 체중으로 계산하면 0.17㎎/㎏임)이다. 체표면적당 선량 당량의 원리에 따라 계산함으로써, 사람에 대해 상기 언급된 일반적으로 사용된 복용량은 랫트에 대해 약 0.85 ㎎/㎏/day의 복용량으로 변환되었다. 이것과 관련된 것이 보고되었으며[5-8], 본 실험에서 아토르바스타틴 칼슘의 복욕량은 2.5, 5, 10, 20 및 30 ㎎/㎏로 하였다.
5.2 분류(Grouping)
상기 언급된 복용량 셋팅에 따라, 하기 혈청 총콜레스테롤 농도의 균형 원리에 의해, 정상 동물을 무작위로 분류하였다: (1) 정상 대조군; (2) 아시피목스 100 ㎎/㎏ 군; (3) 아시피목스 200 ㎎/㎏ 군; (4) 아시피목스 300 ㎎/㎏ 군; (5) 아시피목스 400 ㎎/㎏ 군; (6) 아토르바스타틴 칼슘 2.5 ㎎/㎏ 군; (7) 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏ 군; (8) 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏ 군; (9) 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏ 군; (10) 아토르바스타틴 칼슘 30 ㎎/㎏ 군; (11) 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (12) 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (13) 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (14) 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (15) 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (16) 아시피목스 300 ㎎/㎏ 과 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (17) 아시피목스 400 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (18) 아시피목스 400 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군. 각 군은 10마리의 랫트를 포함하였다.
5.3 투여
임상적 적용을 위한 투여 경로는 경구 투여이며, 따라서 4일 동안 계속 본 실험에서 위관영양 투여가 사용되었다. 하루에 한번 사육 후 랫트에 위관영양 투여를 수행하였다. 조제용량(dosing volume)은 0.3 ㎖/100g의 체중 이다.
5.4 측정
혈청 생화학 지수는 총콜레스테롤(TC), 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 크레아틴 키나제(CK), 트리글리세라이드(TG), 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지질단백질-콜레스테롤(HDL-C)을 포함한다. 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 및 크레아틴 키나제(CK)를 측정하기 위한 시약은 Beijing Zhongsheng High-Tech Bioengineering Company에 의해 제조되었고, 측정을 위해 SABA/18 자동 생화학 분석기(SABA/18 Automatic Biochemical Analyzer)를 사용하였다. 다른 시약은 Roche Inc., Japan에 의해 제조되었고, 측정을 위해 히타치 7020 자동 생화학 분석기 (Hitachi 7020 Automatic Biochemical Analyzer)를 사용하였다. 측정방법은 시약의 설명서를 기초로 하였으며, 랫트는 채혈 전 16시간 동안 금식시켰다.
6. 고지혈증을 가진 랫트에서 혈중지질 농도에 대한 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 효과
6.1 복용량 셋팅을 위한 주성분
복용량 셋팅을 위한 주성분은 섹션 5.1에 기재된 대로 정상 랫트에서 수행된 실험과 동일하다.
6.2 분류
상기 언급된 복용량 셋팅에 따라, 하기 혈청 총콜레스테롤 농도의 균형 원리에 의해, 모델 동물을 무작위로 분류하였다: (1) 정상 대조군; (2) 모델 대조군; (3) 아시피목스 100 ㎎/㎏ 군; (4) 아시피목스 200 ㎎/㎏ 군; (5) 아시피목스 300 ㎎/㎏ 군; (6) 아시피목스 400 ㎎/㎏ 군; (7) 아토르바스타틴 칼슘 2.5 ㎎/㎏ 군; (8) 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏ 군; (9) 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏ 군; (10) 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏ 군; (11) 아토르바스타틴 칼슘 30 ㎎/㎏ 군; (12) 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (13) 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (14) 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (15) 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (16) 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (17) 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (18) 아시피목스 400 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (19) 아시피목스 400 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군. 각 군은 10마리의 랫트를 포함하였다.
6.3 투여
임상적 적용을 위한 투여 경로는 경구 투여이며, 따라서 14일 동안 계속 본 실험에서 위관영양 투여가 사용되었다. 하루에 한번 사육 후 랫트에 위관영양 투여를 수행하였다. 조제용량은 0.3 ㎖/100g의 체중 이다.
6.4 측정
측정은 섹션 5.4에 기재된 대로 정상 랫트에서 수행된 실험과 동일하다.
7. 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 다른 제형의 비교 시험
7.1 분류
아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 복용량은 상대적으로 현저한 치료 효과를 갖는 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 군으로부터 측정되었다: (1) 정상 대조군; (2) 모델 대조군; (3) 아시피목스 200 ㎎/㎏ 군; (4) 아시피목스 300 ㎎/㎏ 군; (5) 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏ 군; (6) 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏ 군; (7) 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군; (8) 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏을 조 합한 제형의 군; (9) 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군. 혈청 총콜레스테롤의 농도는 분류 전에 각각 측정되었으며, 그 다음 하기 균형 원리에 의해 무작위로 분류하였다. 각 군은 10마리의 랫트를 포함하였다.
7.2 투여 및 측정
섹션 6.3 및 5.4에 기재된 방법과 동일하다.
8. 실험 결과
8.1 정상 랫트에서 혈중지질 농도에 대한 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 효과
4일 동안 정상 랫트에 투여한 후, 아시피목스, 아토르바스타틴 칼슘 및 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 모든 군에서 총콜레스테롤, 혈청 트리글리세라이드 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤은 감소됨을 나타내었으며, 고밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도는 증가됨을 나타내었다. 결과는 표 1에 나타내었다.
[표 1]
정상 랫트에서 혈중지질에 대한 아시피목스, 아토르바스타틴 칼슘 및 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 효과
Figure 112006079298937-PCT00002
주 : *P<0.05, **P<0.01 대 정상 대조군.
8.2 모델 랫트에서 혈중지질 농도에 대한 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 효과
랫트는 14일 동안 사료를 함유한 고지질을 투여한 후 분류되었다. 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 군은 100 내지 400 ㎎/㎏의 복용량 범 위를 갖는 아시피목스와, 2.5 내지 30 ㎎/㎏의 복용량 범위를 갖는 아토르바스타틴 칼슘으로 이루어졌다. 14일 동안 투여 후, 모델 대조군과 비교해 볼 때, 아시피목스 및 아토르바스타틴 칼슘의 모든 군에서 혈청 총콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도는 다른 정도로 감소됨을 나타내었으며, 고밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도는 증가됨을 나타내었다. 결과는 표 2에 나타내었다.
모델 대조군과 비교한 바와 같이, 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형, 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏을 조합한 제형, 및 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 3개 군의 랫트에서 혈청 총콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도는 현저하게 감소됨을 나타내었으며, 고밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도는 현저하게 증가됨을 나타내었다. 또한, 상기 언급된 효과는 상승적으로 나타내었다. 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군의 효과가 가장 현저함을 나타내었다.
[표 2]
모델 랫트에서 혈중지질에 대한 아시피목스, 아토르바스타틴 칼슘 및 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 효과
Figure 112006079298937-PCT00003
주 : ###P<0.001 대 정상 대조군; *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 대 모델 대조군
8.3 모델 랫트에서 혈청 효소(seroenzyme)의 활성에 대한 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 효과
이 실험에서, 14일 동안 투여한 후 고지혈증 모델 랫트의 혈청 내 알라닌 트랜스아미나제 및 크레아틴 키나제의 농도를 측정함으로써, 모델 랫트에서 간 및 골격 근육 조직(skeletal muscle tissue)의 기능에 대한 아시피목스, 아토르바스타틴 칼슘 및 이의 조합의 효과를 평가하였다. 결과는 모델 대조군과 비교해 볼 때, 여러 복용량(100 내지 400 ㎎/㎏)에서 아시피목스 군에 있는 모델 랫트의 혈청 내 알라닌 트랜스아미나제 및 크레아틴 키나제의 농도가 현저하게 다르지 않았고 (P>0.05); 여러 복용량(2.5 내지 30 ㎎/㎏)에서 아토르바스타틴 칼슘 군의 모델 랫트의 혈청 내 농도 또한 현저하게 다르지 않았으며(P>0.05); 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 모든 군에서 랫트의 혈청 내 알라닌 트랜스아미나제 및 크레아틴 키나제의 농도 또한 현저하게 다르지 않았음(P>0.05)을 나타내었다. 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 3]
모델 랫트의 혈청 내 알라닌 트랜스아미나제 및 크레아틴 키나제에 대한 아시피목스, 아토르바스타틴 칼슘 및 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 효과
Figure 112006079298937-PCT00004
8.4 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 다른 제형의 비교 시험
고지혈증 모델 랫트가 14일 동안 지속적으로 투여된 후, 동일한 복용량에서 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘 각각과 비교해 볼 때, 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 모든 군은 모델 랫트의 혈청 내 총콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도를 더 현저하게 감소시키는 것을 나타내었으며, 고밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도를 더 현저하게 증가시키는 것을 나타내었다. 결과는 표 4에 나타내었다.
종합적인 분석에 의해, 모델 대조군과 비교해 볼 때, 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형, 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르 바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏을 조합한 제형, 및 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군은 더 현저한 효과를 가지는 것을 나타내었으며, 랫트의 혈청 내 총콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도를 더 현저하게 감소시키는 것을 나타내었으며, 고밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도를 더 현저하게 증가시키는 것을 나타내었다. 동일한 복용량에서 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘 각각과 비교하여, 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 상기 3개 제형의 군의 혈청 내 총콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도는 더 현저하게 감소됨을 나타내었으며, 고밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도는 더 현저하게 증가됨을 나타내었다. 상기 언급된 효과는 상기 3개 군에서 상승적으로 나타내었다. 3개 군 중, 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군이 가장 현저한 효과를 가지는 것을 나타내었다. 따라서, 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏의 제형이 바람직하다.
[표 4]
고지혈증 랫트에 대한 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 다른 제형의 효과 비교
Figure 112006079298937-PCT00005
주 : ###P<0.01, #P<0.05 대 정상 대조군;
*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 대 모델 대조군;
!!!P<0.001, !!P<0.01 대 아시피목스 200 ㎎/㎏ 군;
@P<0.05, @@P<0.01, @@@P<0.001 대 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏ 군;
^^^P<0.001 대 아시피목스 300 ㎎/㎏ 군;
&&&P<0.001, &P<0.05 대 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏ 군.
9. 결론
아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 조합은 사료를 함유한 고지질에 의해 유도된 고지혈증 랫트에 대한 현저한 치료 효과를 가지며, 지질 감소 효과는 두 약물의 복용량과 관련있었다. 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형, 아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏을 조합한 제형, 및 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 3개 군은 현저한 효과를 가지며, 상세하게는 랫트의 혈청 내 총콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도를 현저하게 감소시키고, 고밀도 지질단백질-콜레스테롤의 농도를 현저하게 증가시키는 것을 나타내었다. 또한, 상기 언급된 효과는 상승적으로 나타내었다. 상기 군 중, 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형의 군이 가장 현저한 효과를 가지는 것을 나타내었으며, 따라서 아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏을 조합한 제형이 바람직하다. 본 실험에서 사용된 복용량의 범위에서, 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 군은 혈청 효소(seroenzyme)의 활성에 대한 현저한 효과를 가지지 않는다고 나타내었고, 우선 간과 가로무늬근 (striated muscle)에 대한 현저한 독성 효과를 나타내지 않았다. 통상적으로 아시피목스 단독은 하루에 3번 투여되나, 본 실험은 아시피목스의 하루에 한번 투여가 여전히 현저한 지질 감소 효과와 약간의 독성을 갖는다고 설명하고, 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형의 투여방법에 대해 하루에 한번으로 확실한 실험 증거를 제공한다. 이러한 투여방법은 환자의 순응을 증가시키기 위해, 환자에게 더 편리한 약제를 확실하게 만들 것이다.
실시예 10
아시피목스와 로바스타틴의 조합뿐만 아니라, 아시피목스와 프라바스타틴의 조합과 비교하여 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 조합의 지질 감소 효과
본 실험에서, 실시예 9에서 스크리닝된 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 제형과 상기 언급된 특허에 기재된 조성물을 비교하였으며, 놀랍게도 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 조합이 혈청 총콜레스테롤, 혈청 트리글리세라이드 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤을 현저하게 상승적으로 감소시킬 뿐만 아니라, 아시피목스와 로바스타틴의 조합뿐만 아니라 아시피목스와 프라바스타틴의 조합의 효과로부터 현저하게 다르다는 것을 나타내었다. 즉, 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 조합이 지질을 감소시키고 고밀도 지질단백질-콜레스테롤을 증가시키기 위해 더 현저한 효과를 나타내었다는 것이다. 이것은 다양한 in vivo 실험을 기초로 한다.
10.1 시험 약물, 동물 및 고지혈증 랫트 모델의 확립은 실시예 9에 기재된 것과 동일하였다.
10.2 분류
하기 혈청 총콜레스테롤 농도의 균형 원리에 의해, 모델 랫트를 하기 군으로 무작위로 분류되었다:
정상 대조군;
모델 대조군;
아시피목스 300 ㎎/㎏과 프라바스타틴 20 ㎎/㎏의 군;
아시피목스 300 ㎎/㎏과 로바스타틴 10 ㎎/㎏의 군;
아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏의 군;
아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏의 군;
아시피목스 200 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏의 군;
아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏의 군;
아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏의 군;
아시피목스 300 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 20 ㎎/㎏의 군;
아시피목스 400 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 5 ㎎/㎏의 군;
아시피목스 400 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 칼슘 10 ㎎/㎏의 군;
10.3 투여
투여 방법은 실시예 9의 섹션 6.3에 기재된 방법과 동일하였다.
10.4 측정
혈청 내 총콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG), 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C), 및 고밀도 지질단백질-콜레스테롤(HDL-C)을 측정하였다.
10.5 실험 결과
14일 동안 사료를 함유한 고지질로 사육한 후, 랫트는 군으로 나뉘었고, 약물로 투여되었다. 14일 동안 투여한 후, 여러 복용량에서 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘을 조합한 모든 군은 혈청 총콜레스테롤, 혈청 트리글리세라이드 및 저밀 도 지질단백질-콜레스테롤을 감소시킴과 동시에 고밀도 지질단백질-콜레스테롤을 증가시킴에 있어서 아시피목스 300 ㎎/㎏과 프라바스타틴 20 ㎎/㎏을 조합한 군과 아시피목스 300 ㎎/㎏과 로바스타틴 10 ㎎/㎏의 군으로부터 현저하게 다른 것을 나타내었다. 실험 결과는 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 조합이 혈중지질을 감소시키는 뜻밖의 효과를 가진다는 것을 완전히 설명하였다. 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 조합은 현저한 상승효과뿐만 아니라, 선행기술에 기재된 것과 같이 아시피목스와 프라바스타틴의 조합뿐만 아니라 아시피목스와 로바스타틴의 조합에 비해 유리한 효과를 나타내었다. 상세한 결과는 표 5에 나타내었다.
[표 5]
아시피목스와 로바스타틴의 조합뿐만 아니라, 아시피목스와 프라바스타틴의 조합과 비교하여 아시피목스와 아토르바스타틴 칼슘의 조합의 지질 감소 효과
Figure 112006079298937-PCT00006
주 : ###P<0.01, #P<0.05 대 정상 대조군;
**P<0.01, ***P<0.001 대 모델 대조군;
★P<0.05, ★★P<0.01 대 아시피목스 300 ㎎/㎏과 프라바스타틴 20 ㎎/㎏을 조합한 군과 아시피목스 300 ㎎/㎏과 로바스타틴 10 ㎎/㎏을 조합한 군.
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Claims (8)

  1. a) 첫 번째 활성성분: 아시피목스(acipimox); 및
    b) 두 번째 활성성분: 아토르바스타틴(atorvastatin), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고지혈증 치료용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 아토르바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 소듐 염, 칼슘 염, 포타슘 염, 마그네슘 염, 아연 염 또는 철 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 아토르바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 에스터는 지방족 알콜, 방향족 알콜 또는 헤테로시클릭 알콜로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 두 번째 활성성분은 아토르바스타틴의 칼슘 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첫 번째 활성성분 대 두 번째 활성성분의 중량비율은 (10~80):1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 첫 번째 활성성분 대 두 번째 활성성분의 중량비율은 (10~30):1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 첫 번째 활성성분 대 두 번째 활성성분의 중량비율은 30:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 환약 또는 적하 환약(dropping pill)의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
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