RU2157212C1 - Противосудорожное и психотропное средство и способ его получения - Google Patents
Противосудорожное и психотропное средство и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2157212C1 RU2157212C1 RU99122731A RU99122731A RU2157212C1 RU 2157212 C1 RU2157212 C1 RU 2157212C1 RU 99122731 A RU99122731 A RU 99122731A RU 99122731 A RU99122731 A RU 99122731A RU 2157212 C1 RU2157212 C1 RU 2157212C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- stearic acid
- anticonvulsant
- gelatin
- carbamazepine
- patients
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к составу и способу получения противосудорожного и психотропного средства. Средство выполняют в виде твердой лекарственной формы, которая содержит аэросил, глицерин, желатин, крахмал, стеариновую кислоту и/или ее соли в определенном соотношении. Получают фармацевтический состав путем увлажнения смеси действующего вещества с наполнителями водным раствором желатина и глицерина, гранулирования, сушки, сухого гранулирования и таблетирования. Состав соответствует требованиям на фармацевтическое средство, стабилен при хранении и быстро высвобождает действующее вещество. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения эпилепсии, невралгии тройничного нерва, несахарного диабета (в составе комбинированной терапии) и профилактики фазнопротекающих аффективных нарушений (маниакально-депрессивный психоз и другие психотические расстройства).
Одним из важнейших лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, является карбамазепин (химическое название - 5-карбамоил-5Н-дибенз[b, f] азепин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 12-е, М.,1993, с.44]. Выраженная антиконвульсивная активность карбамазепина удачно сочетается с наличием в его спектре антидепрессивных (тимолептических) и нормотимических психотропных свойств. Соединение снижает частоту и интенсивность эпилептических припадков и оказывает анальгетический эффект при невралгии тройничного нерва. Точный механизм действия карбамазепина не установлен. Полагают, что основное значение имеет блокада натриевых каналов, что приводит к стабилизации мембран, а также угнетению метаболизма катехоламинов и выделения глутамата. Снижение выделения глутамата и стабилизация мембран, возможно, обеспечивают противосудорожный эффект, а угнетение метаболизма катехоламинов - эффект при маниях.
Известна оральная лекарственная форма на основе карбамазепина, включающая ядро и оболочку, в которой имеется отверстие, соединяющее ядро с окружающей средой (патент ФРГ N3725824, 1988 г). Она содержит, мас.%:
Ядро
Карбамазепин - 40,8
Микрокристаллическая целлюлоза - 4,1
Оксипропилметилцеллюлоза - 2,6
Сополимер винилпирролидона и винилацетата 60:40 (Kollidon VA64) - 16,3
Полиэтиленгликоль (м.в. 5•106) - 16,3
Хлорид натрия - 16,3
Лаурилсульфат натрия - 1,2
Стеарат магния - 2,4
Всего 100,0
Оболочка
Ацетат целлюлозы (32,0) - 40,0
Ацетат целлюлозы (39,9) - 50,0
Полиэтиленгликоль 4000 - 10,0
Всего - 100,0
К недостаткам данного состава следует отнести достаточно сложную технологию его получения и необходимость использования тонкоизмельченного карбамазепина.
Ядро
Карбамазепин - 40,8
Микрокристаллическая целлюлоза - 4,1
Оксипропилметилцеллюлоза - 2,6
Сополимер винилпирролидона и винилацетата 60:40 (Kollidon VA64) - 16,3
Полиэтиленгликоль (м.в. 5•106) - 16,3
Хлорид натрия - 16,3
Лаурилсульфат натрия - 1,2
Стеарат магния - 2,4
Всего 100,0
Оболочка
Ацетат целлюлозы (32,0) - 40,0
Ацетат целлюлозы (39,9) - 50,0
Полиэтиленгликоль 4000 - 10,0
Всего - 100,0
К недостаткам данного состава следует отнести достаточно сложную технологию его получения и необходимость использования тонкоизмельченного карбамазепина.
В патенте Швейцарии N 649080, 1985 г, описано следующее лекарственное средство, выбранное в качестве прототипа, мас.%:
Карбамазепин - 34,5
Лактоза - 34,5
Крахмал - 24,3
Желатин - 0,5
Тальк - 4,1
Стеарат магния - 0,7
Диоксид кремния - 1,4
Активный ингредиент смешивают с лактозой и частью крахмала (83% от суммарного количества крахмала в составе), смесь увлажняют этанольным раствором желатина, гранулируют и сушат. Сухие гранулы опудривают смесью оставшегося крахмала, талька, стеарата магния и диоксида кремния и полученную таблеточную массу прессуют в таблетки.
Карбамазепин - 34,5
Лактоза - 34,5
Крахмал - 24,3
Желатин - 0,5
Тальк - 4,1
Стеарат магния - 0,7
Диоксид кремния - 1,4
Активный ингредиент смешивают с лактозой и частью крахмала (83% от суммарного количества крахмала в составе), смесь увлажняют этанольным раствором желатина, гранулируют и сушат. Сухие гранулы опудривают смесью оставшегося крахмала, талька, стеарата магния и диоксида кремния и полученную таблеточную массу прессуют в таблетки.
Однако указанный состав имеет относительно низкое содержание действующего вещества (35%). Кроме того, присутствие в составе талька в концентрации, превышающей разрешенную ГФ XI (не более 3%), дополнительно усиливает раздражающее действие карбамазепина на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и может значительно увеличить вероятность побочных эффектов (тошнота, боли и дискомфорт в области желудка).
Известно, что карбамазепин практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, но очень медленно и вариабельно. Это наряду с высокой степенью его метаболизма в печени существенно отодвигает начало действия препарата после приема внутрь и снижает его биодоступность. Поэтому для улучшения биодоступности карбамазепина необходимо обеспечить быстрое высвобождение активного ингредиента из лекарственной формы.
Задача данного изобретения заключается в разработке фармацевтического состава противосудорожного и психотропного действия, который соответствует фармакопейным требованиям, стабилен при хранении и быстро высвобождает действующее вещество, а также простого и удобного способа получения лекарственной формы.
Поставленная цель достигается тем, что предлагаемое средство содержит в качестве активного начала карбамазепин и в качестве целевых добавок - аэросил, крахмал, глицерин, желатин, стеариновую кислоту и/или ее соли.
Оптимальное соотношение ингредиентов составляет, мас.%:
Карбамазепин - 61,0-82,0
Аэросил - 1,0-10,0
Глицерин - 0,1-3,0
Желатин - 0,6-5,0
Крахмал - 10,0-27,8
Стеариновая кислота и/или ее соли - 0,5-3,0
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество состава.
Карбамазепин - 61,0-82,0
Аэросил - 1,0-10,0
Глицерин - 0,1-3,0
Желатин - 0,6-5,0
Крахмал - 10,0-27,8
Стеариновая кислота и/или ее соли - 0,5-3,0
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество состава.
Совместное применение в композиции аэросила, крахмала, глицерина и желатина в указанных пропорциях дает возможность повысить содержание карбамазепина в лекарственной форме свыше 60% и обеспечивает при удовлетворительной прочности таблетки высокую скорость высвобождения действующего вещества. Так, распадаемость таблеток составляет 3-5 мин и при их растворении через 45 мин в среду растворения переходит 96-99% активного ингредиента (по ГФ XI - не менее 75%). Введение в состав в качестве опудривающих веществ стеариновой кислоты и/или ее солей позволяет добиться сыпучести гранулята, необходимой для нормального проведения процесса таблетирования. Предпочтительно использовать смесь стеариновокислого магния и стеариновой кислоты или стеариновокислого кальция.
Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного вещества.
Способ получения новой композиции включает смешение просеянных порошков карбамазепина, аэросила и крахмала с водным раствором желатина, в который добавлен глицерин, влажное гранулирование, сушку, сухую грануляцию и опудривание. Применение вместо используемого в прототипе этанольного раствора желатина раствора желатина и глицерина в воде, не ухудшая показатели распадаемости и растворения предлагаемого состава, существенно увеличивает прочность получаемых таблеток, что уменьшает их отбраковку в процессе фасовки. Проведение после сушки сухой грануляции дополнительно повышает прочность таблеток (до 9-10 кг). Концентрация желатина в увлажняющей жидкости составляет 1-5% и глицерина - 0,15-3,0%. Опудривание гранулята производят стеариновой кислотой, ее солями или их смесью, предпочтительно смесью стеариновокислого магния и стеариновой кислоты или стеариновокислого кальция в массовом соотношении 1: (2,3-3,0). Для придания предлагаемому средству формы таблетки полученный после опудривания состав прессуют на таблеточной машине.
Полученный фармацевтический состав соответствует фармакопейным требованиям (по внешнему виду, распадаемости, растворению и другим показателям), стабилен при хранении и имеет срок годности более 2 лет.
Была изучена относительная биодоступность заявляемого средства по сравнению с известным препаратом на основе карбамазепина. Исследования проводили на кроликах - самцах породы шиншилла после однократного введения препаратов per os в дозе 100 мг/кг. Найдено, что относительная биодоступность нового состава по сравнению с известным составляет 109%, при этом концентрация карбамазепина в крови через 1 час после введения эквивалентных доз препаратов была у предлагаемого состава на 15% больше, чем у известного.
Специфическая противосудорожная активность была изучена в тесте максимального электрошока, который является моделью большого эпилептического припадка. Эксперименты проводили на мышах-самцах массой 22-24 г. Контрольная и опытные группы включали по 8 животных. Электроды закреплялись на глазных яблоках (параметры тока 50 мА, 0,2 сек, 50 Гц). Припадок развивается с определенной последовательностью фаз: клонической, тонической, тонико-экстензорной. Активность определяется по количеству животных в группе, у которых не развивается тонико-экстензорная фаза (ТЭФ). Исследуемые препараты вводили per os; противосудорожное действие оценивали через 60 минут после введения (таблица 1).
При сравнительном изучении предлагаемого средства и известного показано, что заявленный состав проявляет существенное противосудорожное действие, вызывая блокаду тонико-экстензорной фазы (ТЭФ) у 37,5% животных при введении в дозе 15 мг/кг, и у 87,5% - в дозе 30 мг/кг. Известный состав с карбамазепином в дозе 15 мг/кг блокирует ТЭФ у 25%, и в дозе 30 мг/кг - у 75% животных.
Клинические исследования по изучению эффективности предлагаемого средства были проведены на больных специализированного (эпилептического) стационара Московского НИИ психиатрии МЗ РФ, госпитализированных в связи с учащением эпилептических припадков, декомпенсацией состояния, а также для целей коррекции терапии при фармакорезистентных формах болезни. Отбор больных производился на основе современных диагностических признаков (классификация эпилепсии и эпилептических припадков по МКБ - 10). Верификация диагноза осуществлялась с использованием клинико-неврологического, клинико-психопатологического, ЭЭГ-исследования, а также нейроофтальмологического и экспериментально-психологического обследования больных. Методика исследования предлагаемого средства включала два варианта:
А) Первичное назначение препарата в соответствии с клиническими показаниями больным, ранее не получавшим карбамазепина и его аналогов. При этом политерапия являлась основным методом лечения, в связи с фармакорезистентными формами течения эпилепсии. Использование предлагаемого средства в форме монотерапии представлено единичными наблюдениями.
А) Первичное назначение препарата в соответствии с клиническими показаниями больным, ранее не получавшим карбамазепина и его аналогов. При этом политерапия являлась основным методом лечения, в связи с фармакорезистентными формами течения эпилепсии. Использование предлагаемого средства в форме монотерапии представлено единичными наблюдениями.
Б) Замена ранее используемого в терапевтической схеме аналога на предлагаемое средство в эквивалентных дозах при неизменности как всех компонентов схемы, так и их дозировок в течение всего периода исследования.
Препарат назначался с 200 мг в сутки на один прием или по 100 мг 2 раза в сутки. Дальнейшее повышение доз носило ступенчатый характер и определялось с учетом клинического эффекта. Максимальная доза не превышала 800-1200 мг в сутки. Курс лечения составил 1 месяц, последующее наблюдение 1-3 месяца. У каждого пациента перед началом лечения, а также на 7, 14 и 30 дни терапии проводилась оценка физического, неврологического и психического состояния. ЭЭГ исследование, общий анализ крови и мочи оценивались до начала и в конце лечения.
Анализу подвергнуто 20 пациентов, страдающих эпилепсией. Среди них было 12 женщин (60%) и 8 мужчин (40%), средний возраст пациентов составил 30,1 лет. У 16 пациентов (80%) диагностирована симптоматическая эпилепсия, в том числе у 11 (55%) - фокальная (преимущественно со сложными парциальными припадками), и у 5 (25%) - генерализованная с полиморфными (судорожными и бессудорожными) припадками. У 7 пациентов имело место сочетание фокальных и генерализованных форм припадков (в том числе первично и вторично генерализованная эпилепсия). Эпилептические припадки вследствие остаточных явлений органического заболевания мозга имели место у 4 человек, в возрасте от 21 до 30 лет, включенных в исследование (20%). По структурно-динамическим характеристикам болезни они соответствовали пациентам с симптоматической эпилепсией. Частота припадков составляла у 8 больных от 2-4 в неделю до 2-3 в день, у 7 больных не реже 1 раза в 1-2 недели и у 5 больных не реже 2 раз в месяц. По давности болезни обследованные пациенты распределились следующим образом: до 5 лет - 3 больных, от 5 до 10 лет - 10 больных, от 10 до 15 лет - 5 больных и более 15 лет - 2 больных. Указанная давность болезни и частота припадков свидетельствует о значительной тяжести течения болезни у обследованных больных.
В соответствии с общепринятыми в эпилептологии критериями клинической эффективности противоэпилептических препаратов оценка результатов лечения проводилась исходя из уровня достигнутого купирования или реакции припадков, при этом за 100% эффект принималось полное купирование припадков, при сокращении числа припадков на 75% эффект также оценивался как достаточно высокий. Результаты, отражающие урежение припадков на 50% или ниже - оценивались как частичная редукция. Кроме того, принималось во внимание отсутствие эффекта и ухудшение состояния.
На основе анализа полученных данных были получены результаты, представленные в таблице 2. Как видно из таблицы 2, в группе больных, где была проведена эквивалентная замена препарата, достигнуты наиболее высокие результаты и при сложных парциальных припадках и парциальных припадках с вторичной генерализацией, а также при генерализованных судорожных и др. (9 больных), что составляет в анализируемой группе 60% высокой эффективности. У 4 больных этой группы улучшение проявилось в форме 50% редукции припадков, что составило 26,7%. Среди пациентов, у которых предлагаемое средство применялось как впервые назначенное антиэпилептическое средство, полное купирование припадков имело место у 2 больных (40%), снижение их числа вдвое также у 2 пациентов (40%) и частичная редукция у одного пациента (20%).
Таким образом, предлагаемое средство в условиях проведенного клинического испытания обнаружило достаточно высокую эффективность. Купирование припадков на 100-75% имело место у 11 больных и сокращение их числа на 50% - у 6 пациентов, т.е. полное купирование припадков и их значительное сокращение достигнуто у 17 больных (85%). В ходе исследования была также установлена хорошая переносимость заявленного средства.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Смесь просеянных порошков карбамазепина (100,0 г), аэросила (8,5 г), сухого картофельного крахмала (26,0 г) увлажняют 133,4 г 1,5% водного раствора желатина, в который добавляют 0,8 г глицерина, перемешивают до равномерного распределения влаги. Влажную пасту гранулируют и сушат в псевдоожиженном слое до остаточной влажности 2%. Сухие гранулы размалывают, опудривают смесью из 1,94 г стеариновой кислоты и 0,68 г стеариновокислого магния и таблетируют. Получают 131,6 г таблеток карбамазепина со средней массой 0,28 г, которые соответствуют требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 1. Смесь просеянных порошков карбамазепина (100,0 г), аэросила (8,5 г), сухого картофельного крахмала (26,0 г) увлажняют 133,4 г 1,5% водного раствора желатина, в который добавляют 0,8 г глицерина, перемешивают до равномерного распределения влаги. Влажную пасту гранулируют и сушат в псевдоожиженном слое до остаточной влажности 2%. Сухие гранулы размалывают, опудривают смесью из 1,94 г стеариновой кислоты и 0,68 г стеариновокислого магния и таблетируют. Получают 131,6 г таблеток карбамазепина со средней массой 0,28 г, которые соответствуют требованиям на фармацевтическое средство.
Примеры 2 - 4 выполняют аналогично. Содержание ингредиентов и показатели качества представлены в таблице 3. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.
Claims (5)
1. Противосудорожное и психотропное средство, содержащее карбамазепин и целевые добавки, отличающееся тем, что в качестве целевых добавок оно одновременно содержит аэросил, глицерин, желатин, крахмал, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении ингредиентов в ядре, мас.%:
Карбамазепин - 61,0 - 82,0
Аэросил - 1,0 - 10,0
Глицерин - 0,1 - 3,0
Желатин - 0,6 - 5,0
Крахмал - 10,0 - 27,8
Стеариновая кислота и/или ее соли - 0,5 - 3,0
2. Противосудорожное и психотропное средство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблетки.
Карбамазепин - 61,0 - 82,0
Аэросил - 1,0 - 10,0
Глицерин - 0,1 - 3,0
Желатин - 0,6 - 5,0
Крахмал - 10,0 - 27,8
Стеариновая кислота и/или ее соли - 0,5 - 3,0
2. Противосудорожное и психотропное средство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблетки.
3. Противосудорожное и психотропное средство по п.1, отличающееся тем, что солью стеариновой кислоты является стеариновокислый кальций или стеариновокислый магний.
4. Способ получения противосудорожного и психотропного средства путем увлажнения смеси карбамазепина с наполнителями, гранулирования, сушки, опудривания и таблетирования, отличающийся тем, что в качестве наполнителей берут аэросил и крахмал, смесь увлажняют водным раствором желатина и глицерина, после сушки проводят сухую грануляцию, а опудривание проводят стеариновой кислотой и/или ее солью.
5. Способ получения противосудорожного и психотропного средства по п.4, отличающийся тем, что содержание желатина в увлажняющей жидкости составляет 1 - 5 мас.% и глицерина - 0,15 - 3,0 мас.%.
6. Способ получения противосудорожного и психотропного средства по п.4, отличающийся тем, что в качестве опудривающих веществ применяют смесь стеариновокислого магния и стеариновой кислоты или стеариновокислого кальция в массовом соотношении 1 : 2,3 - 3,0.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU99122731A RU2157212C1 (ru) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Противосудорожное и психотропное средство и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU99122731A RU2157212C1 (ru) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Противосудорожное и психотропное средство и способ его получения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2157212C1 true RU2157212C1 (ru) | 2000-10-10 |
Family
ID=20226340
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99122731A RU2157212C1 (ru) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Противосудорожное и психотропное средство и способ его получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2157212C1 (ru) |
-
1999
- 1999-10-28 RU RU99122731A patent/RU2157212C1/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2012229261A (ja) | 神経刺激性ステロイドの医薬組成物及びその使用 | |
MXPA05002827A (es) | Formulaciones farmaceuticas de modafinil. | |
JP6137833B2 (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および/または神経精神医学的障害を改善するための4−アミノピリジンの使用 | |
DE69929703T2 (de) | Neue orale formulierungen für 5-ht4 agonisten oder antagonisten | |
JPS59193821A (ja) | 抗不安薬としてのフルオキセチンの使用法 | |
US20200360316A1 (en) | Combination therapy using acamprosate and d-cycloserine | |
WO2021030607A1 (en) | Pimavanserin for treating neurodegenerative diseases | |
RU2384330C2 (ru) | Композиция 3-окси-6-метил-2-этилпиридина или его фармацевтически приемлемой соли, выполненная в форме таблетки, способ ее получения и способ лечения | |
PL215235B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cylobradyne | |
UA70310C2 (ru) | Терапевтические средства | |
RU2261098C2 (ru) | Перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин | |
US20230100520A1 (en) | Methods of treatment of tuberous sclerosis complex | |
RU2157212C1 (ru) | Противосудорожное и психотропное средство и способ его получения | |
RU2464013C1 (ru) | Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты) | |
US20050089558A1 (en) | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene | |
WO2008010768A1 (en) | Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method | |
US4189492A (en) | Antihypertensive compositions of 2-[1-(2,6-dichlorophenoxy)ethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazole and N-(2-chloroethyl)-N-(1-methyl-2-phenoxy-ethyl)benzenemethanamine | |
Akhtar | Formulation and characterization of fast dissolving tablet along with antiepileptic drug | |
EA025692B1 (ru) | Применение модафинила для лечения кокаиновой зависимости | |
US2998350A (en) | Article of manufacture for the treatment of alcoholism | |
RU2814659C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе, способ получения и применения упомянутой лекарственной формы | |
US20030092635A1 (en) | Galenical preparations of dapsone and related sulphones, and method of therapeutic and preventative treatment of disease | |
RU2693633C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения последствий черепно-мозговой травмы и способ её получения (варианты) | |
RU2674342C2 (ru) | Фармацевтическая композиция гидрохлорида 1-гидрокси-4-циклогексиламиноадамантана и натриевой соли 4-гидроксимасляной кислоты, улучшающая умственную и физическую работоспособность при десинхронозе | |
JPH0643337B2 (ja) | コリン・アセチル転移酵素活性賦活剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171029 |