RU2814659C1 - Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе, способ получения и применения упомянутой лекарственной формы - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе, способ получения и применения упомянутой лекарственной формы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814659C1 RU2814659C1 RU2022122978A RU2022122978A RU2814659C1 RU 2814659 C1 RU2814659 C1 RU 2814659C1 RU 2022122978 A RU2022122978 A RU 2022122978A RU 2022122978 A RU2022122978 A RU 2022122978A RU 2814659 C1 RU2814659 C1 RU 2814659C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hpmc
- benfotiamine
- gabapentin
- pharmaceutical composition
- molecular weight
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 200
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N benfotiamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)SC(/CCOP(O)(O)=O)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 229960002873 benfotiamine Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 106
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 48
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 claims abstract description 22
- 206010047601 Vitamin B1 deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 94
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 94
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 94
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 41
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 31
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 23
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 14
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000010410 dusting Methods 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 7
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical class CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- -1 amitriptyline Chemical compound 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 2
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121909 GABA receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 1
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N lisdexamfetamine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YELGFTGWJGBAQU-UHFFFAOYSA-N mephedrone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YELGFTGWJGBAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции, пероральной твердой лекарственной форме, нормализующей обменные процессы и обладающией анальгезирующими свойствами, к способам их получения и применения. Фармацевтическая композиция, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая в качестве действующих веществ габапентин от 200 мг до 700 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение габапетина, и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение бенфотиамина, причем количества действующих веществ указаны из расчета на одну дозу. Пероральная твердая лекарственная форма, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая фармацевтическую композицию. Способ получения лекарственной формы, включающий подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой твердой форме. Способ получения пероральной, твердой лекарственной формы, изготовленной на основе фармацевтической композиции, включающей в качестве основных действующих веществ габапентин от 200 мг до 700 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение габапетина, и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение бенфотиамина. Применение фармацевтических композиций для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина B1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика. Вышеописанная группа решений позволяет упростить схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для снижения или прекращения нейропатической боли. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 табл., 4 пр.
Description
Предлагаемые изобретения относятся к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций, включающих габапентин, а также лекарственных форм, изготовленных на основе габапентина, способов получения и применения таких композиций и лекарственных форм, используемых преимущественно для лечения нейропатической боли.
Одним из современных направлений фармацевтики является разработка эффективных лекарственных форм, используемых преимущественно для лечения нейропатической боли.
В качестве действующего вещества довольно активно используют габапентин или 1-(аминометил)циклогексануксусная кислота, антиконвульсант (противоэпилептический препарат) и анальгезирующее средство, использующееся для лечения эпилепсии, а также нейропатической боли.
Габапентин имеет структурное сходство с нейротрансмиттером ГАМК, но не меняет радиолигандное связывание ГАМК с ГАМКА или ГАМКВ рецепторами, не метаболизируется в ГАМК или агонист ГАМК-рецепторов и не ингибирует захват или разрушение ГАМК.
Известно, например, изобретение по Евразийскому патенту № 12068 (опубл. 28.08.2009), в котором приводится описание гранулята габапентина, полученного путем гранулирования габапентина с ПЭГ, имеющим температуру плавления в пределах от 50 до 80°С, и содержащих его фармацевтических композиций.
Известно также изобретение по Евразийскому патенту № 12081 (опубл. 28.08.2009), которое относится к фармацевтическим композициям, содержащим габапентин и смесь наполнителей, препятствующих преобразованию габапентина в соответствующую примесь лактама, к способу их приготовления и к капсулам, содержащим указанные композиции.
Кроме того, известно изобретение по Евразийскому патенту № 27150 (опубл. 30.06.2017), согласно которому, предложена пероральная фармацевтическая композиция в дозированной форме, не имеющей покрытия, препятствующей злоупотреблению лекарственным средством, допускающим злоупотребление, содержащая физиологически приемлемую пластичную гелеобразную эмульсию типа «масло-в-воде», содержащую лекарственное средство, допускающее злоупотребление, выбранное из группы, состоящей из кодеина, морфина, гидрокодона, оксикодона, диаморфина, петидина, трамадола, бупренорфина, пропоксифена, декстропропоксифена, гидроморфона, оксиморфона, пентазоцина, леворфанола, буторфанола, кетобемидона, фентанила, меперидина, дифеноксилата, венлафаксина, нефопама, карбамазепина, габапентина, прегабалина, трициклических антидепрессантов, включая амитриптилин, барбитуратов, включая натриевую соль пентобарбитала, бензодиазепинов, включая диазепам, алпразолам и флунитразепам, амфетаминов, включая амфетамин, декстроамфетамин и l-лизин-d-амфетамин, метилфенидата, золпидема, метадона, мефедрона, тетрагидроканнабинола, кетамина, клонидина, мексилетина и тапентадола, где указанная дозированная форма имеет массу от 50 до 3000 мг. Также предложено применение этой фармацевтической композиции в медицине, в частности, в лечении состояния, реагирующего на указанное лекарственное средство, допускающее злоупотребление, и применение данного лекарственного средства для изготовления фармацевтической композиции по изобретению. Также предложен способ лечения путем введения лекарственного средства в составе эмульсии по изобретению.
Кроме того, из уровня техники известно изобретение по патенту РФ № 2564015 (опубл. 27.09.2015), которое относится к стабильной фармацевтической композиции производных гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) для твердых капсул, и может быть применено в невропатологии и психиатрии. Фармацевтическая композиция содержит действующее вещество - прегабалин или габапентин в терапевтически принятых дозах и вспомогательные вещества. В качестве вспомогательного вещества дополнительно содержит стабилизирующий агент - микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| габапентин или прегабалин | до 75 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 15-30 |
| разрыхлитель | 5-10 |
| скользящее | 3-8 |
| антиадгезивное средство | 2-3 |
Повышена стабильность фармацевтической композиции.
Анализируя преимущества и недостатки воздействия габапентина на организм человека, а также учитывая тот факт, что, габапентин воздействует на причину возникновения боли, возникла необходимость найти такое действующее вещество, которое обеспечивало бы восстановление функций нерва. Таким действующим веществом оказался бенфотиамин, который препятствуют проведению болевых импульсов от периферических структур к высшим центрам болевой интеграции:
Бенфотиамин, или S-[2-[[(4-амино-2-метил-5-пиримидинил)метил]формиламино]-1-[2-фосфоноокси)этил]-1-пропенил]бензолкарботиоат, - жирорастворимое производное витамина В1 (тиамина); фармакологическое действие - B1-витаминоподобное, восполняет дефицит витамина B1, нормализует обменные процессы.
Таким образом, возникла необходимость создать фармацевтическую композицию и предложить такую лекарственную форму на основе созданной фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного при введении его в заявленной лекарственной форме для борьбы аллодинией, гипералгезией, патологического зуда и других сенсорных расстройств болевого синдрома, создать такую фармацевтическую композицию и разработать лекарственную форму на ее основе, чтобы получить анальгезирующее средство, использующееся для лечения нейропатической боли, которое одновременно обеспечит воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполнит дефицит витамина B1, нормализует обменные процессы.
Задачей настоящего изобретения является создание:
- фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов,
- лекарственной формы, посредством которой было бы обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина B1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами,
- способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции, предназначенной для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающей одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина B1, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами.
Техническим результатом, на достижение которого направлена группа предлагаемых изобретений, является
- повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции,
- упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для снижения или прекращения нейропатической боли.
Кроме того, техническим результатом является расширение арсенала лекарственных средств, предназначенных для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина B1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается созданием фармацевтической композиции, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами, включающей в качестве основных действующих веществ габапентин от 200 мг до 700 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение габапетина, и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение бенфотиамина, причем количества действующих веществ указаны из расчета на одну дозу.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- упомянутая композиция имеет следующий состав, мас.%:
| Габапентин | 33,40-58,30 |
| Бенфотиамин | 9,99-13,35 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) высокомолекулярная | 17,24-25,88 |
| ГПМЦ низкомолекулярная | 6,74-10,12 |
| Полиэтиленгликоль (ПЭГ) высокомолекулярный | 4,29-6,45 |
| Магния стеарат | 0,98-1,47 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид) | 6,25-9,33 |
- упомянутая композиция имеет следующий состав из расчета на одну дозу, мг:
| Габапентин | 200-700 |
| Бенфотиамин | 80-120 |
| ГПМЦ высокомолекулярная | 155,0-185,6 |
| ГПМЦ низкомолекулярная | 60,6-72,6 |
| ПЭГ высокомолекулярный | 38,6-46,2 |
| Магния стеарат | 8,8-10,1 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксида) | 55,9-66,5 |
- в качестве высокомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 164000;
- в качестве низкомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 20000;
- в качестве высокомолекулярного ПЭГ используют ПЭГ 4000.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается созданием пероральной твердой лекарственной формы, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами, которая включает одну из вышеупомянутых фармацевтических композиций.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством способа получения упомянутой лекарственной формы, который включает подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой твердой форме.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством способа получения пероральной, твердой лекарственной формы, изготовленной на основе фармацевтической композиции, включающей в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение габапетина, и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение бенфотиамина, причем упомянутый способ включает:
- процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия от 250 до 500 мкм,
- процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ с молекулярной массой 20000, при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%,
- процесс получения гранул бенфотиамина в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ с молекулярной массой 20000, при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, сушку полученных гранул бенфотиамина при температуре не выше 40°С до остаточной влаги не более 1-3%,
- приготовление массы для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, последующего добавления 8% от общего количества низкомолекулярной ГПМЦ и всего количества высокомолекулярной ГПМЦ,
- перемешивание в смесителе, при скорости не более 25-40 об/мин в течение 15-45 минут до получения однородной массы,
- добавление в полученную однородную массу опудривающего агента и перемешивание в течение 5-15 минут,
- таблетирование полученной на предыдущем этапе массы, причем при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н,
- покрытие полученных на предыдущем этапе таблеток пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей ГПМЦ, лактозы моногидрат, высокомолекулярного ПЭГ, титана диоксида, причем нанесение оболочки осуществляют не менее чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35-38°С, при этом процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40 °С, расход пленкообразующего покрытия составляет не более 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- в качестве опудривающего агента используют магния стеарат;
- таблетирование осуществляют на роторном прессе;
- в качестве высокомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 164000;
- в качестве низкомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 20000;
- в качестве высокомолекулярного ПЭГ используют ПЭГ 4000.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством применения упомянутой фармацевтической композиции для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина B1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством применения упомянутой лекарственной формы для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина B1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством применения упомянутого способа для получения упомянутой лекарственной формы, предназначенной для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина B1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика. Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством применения упомянутого способа для получения пероральной, твердой лекарственной формы, изготовленной на основе упомянутой фармацевтической композиции, предназначенной для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина B1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика.
Технический результат достигается тем, что на основе предлагаемой фармацевтической композиции, эффективной для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающей воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющей дефицит витамина B1, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами, включающей в качестве основных действующих веществ габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, предложена лекарственная форма, изготовленная на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, пероральная, твердая, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, а также предложен способ получения лекарственной формы, выполненной пероральной, твердой, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, способ включает подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке.
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для лечения эпилепсии, снижение или прекращение нейропатической боли, обеспечивающая одновременно питание нервных окончаний, восполняющая дефицит витамина B1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, количественный и качественный состав ингредиентов фармацевтической композиции, представлен в Таблице 1, примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции представлены в Таблице 2:
| Таблица 1. Количественный и качественный состав ингредиентов фармацевтической композиции | ||
| Наименование | Мас. % | Количество, мг |
| Габапентин | 33,40-58,30 | 200-700 |
| Бенфотиамин | 9,99-13,35 | 80-120 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) высокомолекулярная | 17,24-25,88 | 155,0-185,6 |
| ГПМЦ низкомолекулярная | 6,74-10,12 | 60,6-72,6 |
| Полиэтиленгликоль (ПЭГ) высокомолекулярный | 4,29-6,45 | 38,6-46,2 |
| Магния стеарат | 0,98-1,47 | 8,8-10,1 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и диоксида титана) | 6,25-9,33 | 55,9-66,5 |
| Всего | 100 | 598,9-1201 |
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающая одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющая дефицит витамина B1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, при следующем составе ингредиентов, мас.%:
| Габапентин | 33,40-58,30 |
| Бенфотиамин | 9,99-13,35 |
| ГПМЦ (м.м. 164000) | 17,24-25,88 |
| ГПМЦ (м.м. 20000) | 6,74-10,12 |
| ПЭГ 4000 | 4,29-6,45 |
| Магния стеарат | 0,98-1,47 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид) | 6,25-9,33 |
Технический результат также достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающая одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющая дефицит витамина B1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин модифицированного высвобождения и бенфотиамин модифицированного высвобождения, при следующем составе ингредиентов, мг:
| Габапентин | 200-700 |
| Бенфотиамин | 80-120 |
| ГПМЦ (м.м. 164000) | 155,0-185,6 |
| ГПМЦ (м.м. 20000) | 60,6-72,6 |
| ПЭГ 4000 | 38,6-46,2 |
| Магния стеарат | 8,8-10,1 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид | 55,9-66,5 |
| Таблица 2. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции в мг и в процентном соотношении в заявленных интервалах | ||
| Наименование | Содержание, мас.% | Количество, мг |
| Габапентин | 33,4-57,15-58,28 | 200-600-700 |
| Бенфотиамин | 9,53-9,99-13,35 | 80-100-120 |
| ГПМЦ (м.м. 164000) | 16,22-17,24-25,88 | 155,0-170,3-185,6 |
| ГПМЦ (м.м. 20000) | 6,34-6,74-10,12 | 60,6-66,6-72,6 |
| ПЭГ 4000 | 4,04-4,29-6,45 | 38,58-42,4-46,2 |
| Магния стеарат | 0,93-0,98-1,47 | 8,83-9,7-10,1 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид | 5,79-6,25-9,33 | 55,99-61,00-66,5 |
| Всего | 100 | 899-1201 |
Примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции представлены в Таблице 2 на граничные значения интервалов и на среднее значение, которое указано для примера, как одно из возможных значений из допустимого интервала.
Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена лекарственная форма, пероральная, твердая, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающая одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющая дефицит витамина B1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, количественный и качественный состав ингредиентов фармацевтической композиции, представлен в Таблице 1.
Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена лекарственная форма, пероральная, твердая, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающая одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющая дефицит витамина B1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, при следующем составе ингредиентов, мас.%:
| Габапентин | 33,40-58,30 |
| Бенфотиамин | 9,99-13,35 |
| ГПМЦ (м.м. 164000) | 17,24-25,88 |
| ГПМЦ (м.м. 20000) | 6,74-10,12 |
| ПЭГ 4000 | 4,29-6,45 |
| Магния стеарат | 0,98-1,47 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид | 6,25-9,33 |
Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена лекарственная форма, пероральная, твердая, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающая одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющая дефицит витамина B1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, при следующем составе ингредиентов, мг:
| Габапентин | 200-700 |
| Бенфотиамин | 80-120 |
| ГПМЦ (м.м. 164000) | 155,0-185,6 |
| ГПМЦ (м.м. 20000) | 60,6-72,6 |
| ПЭГ 4000 | 38,6-46,2 |
| Магния стеарат | 8,8-10,1 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид | 55,9-66,5 |
Примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы представлены в Таблице 2, как в миллиграммах, так и в процентном соотношении, на граничные значения интервалов и на среднее значение, которое указано для примера, как одно из возможных значений из допустимого интервала.
Технический результат достигается также тем, что предложен способ получения лекарственной формы, выполненной пероральной, твердой, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, способ включает подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке, изготовление лекарственной формы осуществляют при следующем соотношении ингредиентов, мас.%
| Габапентин | 33,40-58,30 |
| Бенфотиамин | 9,99-13,35 |
| ГПМЦ (м.м. 164000) | 17,24-25,88 |
| ГПМЦ (м.м. 20000) | 6,74-10,12 |
| ПЭГ 4000 | 4,29-6,45 |
| Магния стеарат | 0,98-1,47 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид | 6,25-9,33 |
Кроме того, технический результат достигается также тем, что предложен способ получения лекарственной формы, выполненной пероральной, твердой, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, способ включает подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке, изготовление лекарственной формы осуществляют при следующем соотношении ингредиентов, мг
| Габапентин | 200-700 |
| Бенфотиамин | 80-120 |
| ГПМЦ (м.м. 164000) | 155,0-185,6 |
| ГПМЦ (м.м. 20000) | 60,6-72,6 |
| ПЭГ 4000 | 38,6-46,2 |
| Магния стеарат | 8,8-10,1 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид | 55,9-66,5 |
Примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы, получаемой вышеописанным способом представлены в Таблице 2, как в мг, так и в процентном соотношении на граничные значения интервалов и на среднее значение, которое указано для примера, как одно из возможных значений из допустимого интервала.
Предлагаемый способ получения лекарственной формы, включающей в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, включает процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия от 250 до 500 мкм, процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%, процесс получения гранул бенфотиамина осуществляют в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, после окончания процесса получения гранул осуществляют сушку полученных гранул при температуре не выше 40°С и остаточной влаги не более 1-3%, затем готовят массу для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, далее добавляют 8% ГПМЦ (м.м. 20000) и все количество ГПМЦ (м.м. 164000), после чего перемешивают в смесителе, например, коническом, при скорости не более 25-40 об/мин в течение 15-45 минут до получения однородной массы, в полученную однородную массу добавляют опудривающий агент магния стеарат и перемешивают в течение 5-15 минут, затем полученную массу подвергают таблетированию, например, на роторном прессе, при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н, после получения таблеток их покрывают пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей такие ингредиенты, как ГПМЦ, лактозы моногидрат, ПЭГ 4000 и титана диоксид, далее осуществляют нанесение оболочки не менее, чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35-38 °С, при этом, процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40°С, расход пленкообразующего покрытия составляет не более 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке.
Разработанные составы в указанных интервалах значений предлагаемых фармацевтических композиции, а также предлагаемая лекарственная форма, изготавливаемая описанным способом на основе предлагаемых составов, обеспечивают устойчивость и стабильность свойств. Полученная лекарственная форма обеспечивает устойчивость, стабильность при хранении и практическое отсутствие побочных эффектов.
Благодаря предлагаемым изобретениям, которые легли в основу изготавливаемых по указанному способу лекарственных форм, можно повысить терапевтическую эффективность заявленного состава посредством:
- лекарственной формы модифицированного высвобождения, изготовленной на основе фармацевтической композиции,
- эффективного периода действия препарата на основе заявленного состава,
- посредством упрощения схемы воздействия применяемой лекарственной формы.
Примеры осуществления изобретения
Пример 1. Получение таблетки, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин и бенфотиамин.
Процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия от 500 мкм, процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%, процесс получения гранул бенфотиамина осуществляют в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, после окончания процесса получения гранул осуществляют сушку полученных гранул при температуре не выше 40°С и остаточной влаги не более 1-3%, затем готовят массу для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, далее добавляют 8% ГПМЦ (м.м. 20000) и все количество ГПМЦ (м.м. 164000), после чего перемешивают в коническом смесителе при скорости 25 об/мин в течение 40 минут до получения однородной массы, в полученную однородную массу добавляют опудривающий агент магния стеарат и перемешивают в течение 15 минут, затем полученную массу подвергают таблетированию, например, на роторном прессе, при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н, после получения таблеток их покрывают пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей такие ингредиенты, как ГПМЦ, лактозы моногидрат, ПЭГ 4000 и титана диоксид, далее осуществляют нанесение оболочки не менее, чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35-38 °С, при этом, процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40 °С, расход пленкообразующего покрытия составляет не более 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве 10% от общего содержания его в готовой таблетке.
Полученные таблетки имеют характеристики, как описано в табл. 1.
| Таблица 1. Состав, полученный согласно Примеру 1, из расчета на одну таблетку | ||
| Наименование | Масса в таблетке,% | Масса в таблетке, мг |
| Габапентин | 33,40 | 200 |
| Бенфотиамин | 13,35 | 120 |
| ГПМЦ (м.м. 164000) | 25,88 | 185,6 |
| ГПМЦ (м.м. 20000) | 10,12 | 72,6 |
| ПЭГ (м.м.4000) | 6,45 | 46,2 |
| Магния стеарат | 1,47 | 10,1 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид | 9,33 | 66,5 |
| Итого | 100 | 701,0 |
Пример 2. Получение таблетки, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин и бенфотиамин.
Процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия от 250 мкм, процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%, процесс получения гранул бенфотиамина осуществляют в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, после окончания процесса получения гранул осуществляют сушку полученных гранул при температуре не выше 40°С и остаточной влаги не более 1-3%, затем готовят массу для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, далее добавляют 8% ГПМЦ (м.м. 20000) и все количество ГПМЦ (м.м. 164000), после чего перемешивают в коническом смесителе при скорости 40 об/мин в течение 15 минут до получения однородной массы, в полученную однородную массу добавляют опудривающий агент магния стеарат и перемешивают в течение 5 минут, затем полученную массу подвергают таблетированию, например, на роторном прессе, при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н, после получения таблеток их покрывают пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей такие ингредиенты, как ГПМЦ, лактозы моногидрат, ПЭГ 4000 и титана диоксид, далее осуществляют нанесение оболочки не менее, чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35-38 °С, при этом, процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40 °С, расход пленкообразующего покрытия составляет не более 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве 20% от общего содержания его в готовой таблетке.
Полученные таблетки имеют характеристики, как описано в табл. 2.
| Таблица 2. Состав, полученный согласно Примеру 2, из расчета на одну таблетку | ||
| Наименование | Масса в таблетке,% | Масса в таблетке, мг |
| Габапентин | 58,30 | 700 |
| Бенфотиамин | 9,99 | 80 |
| ГПМЦ (м.м. 164000) | 17,24 | 155,0 |
| ГПМЦ (м.м. 20000) | 6,74 | 60,6 |
| ПЭГ (м.м.4000) | 4,29 | 38,6 |
| Магния стеарат | 0,98 | 8,8 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид | 2,46 | 55,9 |
| Итого | 100 | 1098,9 |
Пример 3. Получение таблетки, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин и бенфотиамин.
Процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия 400 мкм, процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%, процесс получения гранул бенфотиамина осуществляют в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, после окончания процесса получения гранул осуществляют сушку полученных гранул при температуре не выше 40°С и остаточной влаги не более 1-3%, затем готовят массу для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, далее добавляют 8% ГПМЦ (м.м. 20000) и все количество ГПМЦ (м.м. 164000), после чего перемешивают в коническом смесителе при скорости не более 15 об/мин в течение 45 минут до получения однородной массы, в полученную однородную массу добавляют опудривающий агент магния стеарат и перемешивают в течение 10 минут, затем полученную массу подвергают таблетированию, например, на роторном прессе, при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н, после получения таблеток их покрывают пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей такие ингредиенты, как ГПМЦ, лактозы моногидрат, ПЭГ 4000 и титана диоксид, далее осуществляют нанесение оболочки не менее, чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35-38 °С, при этом, процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40 °С, расход пленкообразующего покрытия составляет 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве 15% от общего содержания его в готовой таблетке.
Полученные таблетки имеют характеристики, как описано в табл. 3.
| Таблица 3. Состав, полученный согласно Примеру 3, из расчета на одну таблетку | ||
| Наименование | Масса в таблетке,% | Масса в таблетке, мг |
| Габапентин | 47,6 | 500 |
| Бенфотиамин | 18,48 | 100 |
| ГПМЦ (м.м. 164000) | 19,46 | 175,0 |
| ГПМЦ (м.м. 20000) | 5,62 | 50,5 |
| ПЭГ 4000 | 5,28 | 41,6 |
| Магния стеарат | 1,04 | 9,0 |
| Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид | 2,52 | 60,5 |
| Итого | 100 | 936,6 |
Пример 4. Анальгетическая активность композиции, включающей в качестве основных действующих веществ габапентин и бенфотиамин.
Анальгетическое действие композиции по изобретению изучали на модели нейропатической боли, вызванной наложением лигатур на седалищный нерв с оценкой изменений тактильной чувствительности. Исследование проводили на половозрелых самцах крыс. Общее количество животных в эксперименте - 80 (разделены на группы по 8 животных).
Для формирования болевого синдрома использовали модель нейропатической боли, вызванной перевязкой седалищного нерва по методу Беннета и Ксие. Операцию проводили на бедренной поверхности тазовой конечности животного. Проксимальнее места трифуркации седалищного нерва накладывали 4 слабо затянутые шелковые лигатуры на расстоянии 1 мм друг от друга и затем ушивали рану. У половины животных была прооперирована правая, у другой половины - левая тазовые конечности.
Оценка тактильной чувствительности проводилась с помощью нитей фон Фрея. Животных помещали в индивидуальные клетки с сетчатым полом и давали адаптироваться к условиям теста в течение 10-15 мин. Ряд откалиброванных волосков фон Фрея с возрастающей в логарифмическом порядке жесткостью наносили на лапу по методу «up-down» и оценивали пороги отдергивания лапы. Максимальная длительность воздействия составляла 6 с. За положительный ответ принимали резкое отдергивание лапы при воздействии или сразу после удаления волоска, различные способы уклонения от воздействия.
Введение композиции по изобретению и препаратов сравнения осуществляли внутрижелудочно, начиная с 14-го дня после формирования патологии и продолжали в течение 14 дней. Для изучения анальгетической активности композиции использовались следующие дозы:
Доза 1: 50 мг/кг габапентина + 8,3 мг/кг бенфотиамина (около 0,1 ВТД)
Доза 2: 100 мг/кг габапентина + 16,7 мг/кг бенфотиамина (около 0,3 ВТД)
Доза 3: 200 мг/кг габапентина + 33,3 мг/кг бенфотиамина (около 0,5 ВТД)
Высшая терапевтическая доза (ВТД) комбинированного препарата для крыс составляет 372 мг/кг габапентина + 31 мг/кг бенфотиамина.
Выбор дозировок для исследования осуществлялся с целью нахождения минимально эффективной дозы, поскольку в клинической практике лечение следует начинать в минимальной эффективной дозе, требуемой для уменьшения выраженности симптомов. Исходя из пересчета эквивалентных человеческих терапевтических доз и предполагаемых к применению в условиях клинической практики, ожидалось, что Доза 2 окажется минимально эффективной. Также предполагалось, что максимальная изученная в исследовании доза (Доза 3) продемонстрирует значимый анальгетический эффект.
Препараты сравнения вводили в дозах, соответствующих дозам действующих веществ в составе композиции.
Оценка тактильной чувствительности проводилась в 1-й, 7-й и 14-й день введения препаратов. После регистрации исходного уровня тактильной чувствительности (до введения препаратов в данный день) анальгетический эффект оценивали через 30, 60, 120 и 180 мин после введения препаратов (табл. 5).
На всем протяжении терапии (14 дней), в группах, получавших композицию по изобретению наблюдалось существенное снижение тактильной реактивности при введении препаратов в средней и максимальной исследованных дозах, что свидетельствует о наличии выраженного анальгетического эффекта. Результаты в контрольных группах сравнения, содержащих в качестве активного вещества только габапентин или только бенфотиамин в эквивалентных композиции дозах, уступали полученным результатам с применением композиции по изобретению. Изменение тактильной чувствительности при применении композиции свидетельствует о наличии аддитивного эффекта компонентов комбинации. Таким образом достигается технический результат - повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции.
К 7-му дню терапии в группах, получавших композицию в средней и максимальной дозах, наблюдалась тенденция к увеличению порогов реактивности через 24 ч после введения препаратов, а на 14-й день в этих группах наблюдалось статистически значимое изменение порогов. Полученные данные свидетельствуют о наличии у композиции пролонгированного (до 24 ч) обезболивающего эффекта. Наиболее выраженное обезболивающее действие композиции наблюдалось по окончанию периода введения препарата, в то время как выраженность анальгетического эффекта монопрепарата сравнения габапентин существенно не изменялась по мере продолжения лечения.
В таблице 4 представлены значения порогов, полученные в день тестирований до введения препаратов.
| Таблица 4. Изменение порогов тактильной чувствительности на фоне 14 дней терапии, г, M±S.E.M, (n=8). | ||||
| Препарат | Доза активного вещества (габапентин+бенфотиамин), мг/кг | Порог тактильной чувствительности, г | ||
| 1 день терапии | 7 день терапии | 14 день терапии | ||
| Дистиллиро-ванная вода | 0+0 | 4,4±0,66 | 4,2±0,58 | 4,2±0,67 |
| Композиция | 50+8,3 | 5,1±0,76 | 7,5±0,96 | 7,5±1,95 |
| Композиция | 100+16,7 | 5,8±0,37 | 10,2±1,55 | 11,7±2,68 #,* |
| Композиция | 200+33,3 | 5,7±0,69 | 9,2±3,00 | 10,9±2,33 # |
| Габапентин | 50+0 | 5,7±0,55 | 6,1±0,56 | 6,1±0,75 |
| Габапентин | 100+0 | 5,4±0,48 | 7,7±1,32 | 7,0±0,92 |
| Габапентин | 200+0 | 5,2±0,76 | 7,8±1,17 | 7,1±1,81 |
| Бенфотиамин | 0+8,3 | 5,4±0,54 | 6,3±1,00 | 7,8±1,27 |
| Бенфотиамин | 0+16,7 | 5,4±0,69 | 5,4±0,71 | 6,0±0,76 |
| Бенфотиамин | 0+33,3 | 5,9±0,43 | 8,7±1,35 | 9,2±0,81 |
Примечания:
1 -* - р<0,05, статистически значимое отличие от исходного уровня в данной группе (тест Тьюки);
2 -# - р<0,05, статистически значимое отличие от контрольной группы в данной временной точке (тест Тьюки);
3 - M - среднее;
4 - S.E.M - стандартная ошибка среднего.
Для изучения скорости развития и продолжительности анальгетического действия исследуемых препаратов проводилась оценка тактильной чувствительности на 14-й день эксперимента на фоне двухнедельного курса терапии. Для этого после регистрации исходного уровня тактильной чувствительности (до введения препаратов в данный день) анальгетический эффект оценивался через 30, 60, 120 и 180 минут после введения препаратов. Композиция согласно настоящему изобретению характеризовалась более продолжительным анальгетическим действием (до 180 минут), тогда как значимый анальгетический эффект монопрепарата сравнения габапентин сохранялся (в большинстве случаев) до 120 минут (см. табл. 5).
| Таблица 5. Пороги тактильной чувствительности на оперированной лапе после 14 дней терапии, г, M±S.E.M (n=8) | ||||||
| Препарат | Доза активного вещества (габапентин+бенфотиамин), мг/кг | Порог тактильной чувствительности на оперированной лапе на 14-й день терапии, указано время относительно введения препаратов в 14-й день | ||||
| 0 (исходный уровень) |
30 мин | 60 мин | 120 мин | 180 мин | ||
| Дистиллированная вода | 0 | 4,2±0,67 | 4,7±0,78 | 5,7±1,04 | 5,2±1,42 | 4,8±0,65 |
| Композиция | 50+8,3 | 7,5±1,95 | 9,3±2,25 | 11,7±2,27 | 14,6±3,17 | 12,8±2,24 |
| Композиция | 100+16,7 | 11,7±2,68# | 12,6±3,26 | 18,6±3,50# | 20,2±2,71# | 21,6±2,92*,#,## |
| Композиция | 200+33,3 | 10,9±2,33# | 16,6±3,98 | 21,8±3,40*,# | 20,1±2,72*,# | 22,5±3,28*,#,## |
| Габапентин | 50+0 | 6,1±0,75 | 8,0±1,29 | 9,1±1,50 | 9,0±0,71 | 10,0±1,86 |
| Габапентин | 100+0 | 7,0±0,92 | 11,7±2,67 | 17,0±2,44* | 16,5±3,65* | 12,3±3,17 |
| Габапентин | 200+0 | 7,1±1,81 | 11,2±1,95 | 18,8±2,96*,# | 15,5±2,81 | 13,4±2,88 |
| Бенфотиамин | 0+8,3 | 7,8±1,27 | 7,8±1,77 | 7,7±1,14 | 7,6±1,02 | 7,3±1,00 |
| Бенфотиамин | 0+16,7 | 6,0±0,76 | 5,9±0,83 | 6,3±0,72 | 7,2±0,55 | 6,1±0,77 |
| Бенфотиамин | 0+33,3 | 9,2±0,81 | 8,3±0,96 | 8,9±1,33 | 8,6±1,78 | 8,9±0,84 |
Примечания:
1 -* - р<0,05, статистически значимое отличие от исходного уровня в данной группе (тест Тьюки);
2 -# - р<0,05, статистически значимое отличие от контрольной группы в данной временной точке (тест Тьюки);
3 - ## - р<0,05, статистически значимое отличие в данной временной точке от группы, получавшей бенфотиамин в эквивалентной дозе (тест Тьюки);
4 - M - среднее;
5 - S.E.M - стандартная ошибка среднего.
Введение монопрепарата бенфотиамина не оказывало выраженного анальгетического эффекта, но по мере продолжения курса терапии наблюдалась тенденция к увеличению порогов тактильной реактивности у животных, получавших препарат в максимальной дозе. Поскольку бенфотиамин применяется при лечении различных патологий нервной системы, в том числе при лечении полинейропатий, способствует улучшению функционированию различных многоферментных комплексов в нервной системе, активирует обменные процессы, можно предположить, что препарат при многократном применении благодаря спектру своей фармакологической активности, может способствовать снижению тактильной реактивности. Полученные данные указывают, что при длительном комбинированном применении с габапентином бенфотиамин способен усиливать его терапевтическое действие. Композиция габапентина и бенфотиамина обладает анальгетическим эффектом, характеризующимся более продолжительным периодом действия по сравнению с терапией с использованием монопрепаратов сравнения (монопрепарата габапентина и монопрепарата бенфотиамина).
Согласно сложившейся клинической практике [Давыдов О.С., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. и др. «Невропатическая боль: клинические рекомендации по диагностике и лечению Российского общества по изучению боли». РЖБ. 2018; 4(58):5-41], одним из препаратов для лечения нейропатической боли является габапентин (Нейронтин). В начале лечения дозу габапентина увеличивают постепенно (титруют) с целью уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов. Прием габапентина начинают с 300 мг в сутки (на ночь), затем дозу увеличивают до 600 мг (один прием днем и один прием вечером) и, наконец, дозу повышают до 300 мг 3 раза в день. На фоне приема 900 мг в день анализируют динамику болевого синдрома и в случае отсутствия эффекта дозу поднимают до 1800 мг в день. В некоторых случаях максимальные суточные дозы габапентина могут достигать 3600 мг. Согласно литературным данным [Raouf M., Crumb M., Baker J., et al. "A two-year retrospective study of neuropathic pain management with gabapentin or pregabalin - Are we optimizing use in clinical practice?” Presented at: PAINWeek 2017; September 5-9, 2017; Las Vegas, NV. Poster 69], только 25,2% пациентов с нейропатической болью, принимающих габапентин 3 раза в сутки, смогли достичь терапевтической суточной дозы габапентина, и для достижения этой дозы потребовалось в среднем 270 дней.
После установления терапевтической дозы для конкретного пациента прием всей суточной дозы однократно невозможен, т.к. абсорбция габапентина связана с насыщаемым транспортным переносчиком и увеличение разовой дозы габапентина не приводит к увеличению концентрации вещества в плазме крови. По этой причине для поддержания терапевтических уровней действующего вещества требуются многократный прием препарата в сутки. Лекарственная форма с модифицированным высвобождением позволяет постепенно высвобождать габапентин в течение заданного интервала времени, что поможет оптимизировать поглощение габапентина насыщаемыми переносчиками и достигать терапевтического эффекта при однократном приеме в сутки. Модификация высвобождения габапентина из предлагаемой в изобретении лекарственной формы подтверждается постепенным высвобождением габапентина, 91-97% действующего вещества (в зависимости от дозировки) высвобождается только через 12 часов, что соответствует требованиям к растворению пролонгированных действующих веществ согласно ГФ XIV ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм.
Настоящее изобретение предусматривает упрощенный режим дозирования (1 раз в сутки вместо 3 раз в сутки) композиции габапентина и бенфотиамина с модифицированным высвобождением, а достижение терапевтической дозы происходит на 14 день от начала приема композиции. Упрощенный режим дозирования позволяет:
- облегчить соблюдение режима терапии за счет однократного приема лекарственного препарата в сутки;
- добиться лучшей переносимости у пациентов при достижении терапевтических доз габапентина за счет модифицированного высвобождения и приема препарата на ночь;
- увеличить число пациентов, достигающих терапевтических доз и сократить временной интервал их достижения благодаря улучшению переносимости терапии;
Таким образом, достигается технический результат - упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для снижения или прекращения нейропатической боли.
Вышеописанные примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение указанных составов и способов заявляемых изобретений.
Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности, а именно подтверждено:
- применение вышеуказанной фармацевтической композиции,
- применение предложенной лекарственной формы,
- применение способа получения предложенной лекарственной формы.
Каждое из предлагаемых изобретений промышленно применимо в области фармацевтики, обеспечивает устойчивость заявленных свойств, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Применение предлагаемых изобретений увеличивает ассортиментный перечень лекарственных форм.
Кроме того, предложенный способ получения лекарственной формы обеспечивает устойчивость свойств лекарственной формы, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Таким образом, достигнут желаемый технический результат созданием группы изобретений, предназначенных для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина B1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами, а именно, созданием:
- фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов,
- лекарственной формы, посредством которой было бы обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина B1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами,
- а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции, предназначенной для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающей одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющей дефицит витамина B1, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами.
Кроме того, техническим результатом является увеличение ассортиментного перечня лекарственных форм, предназначенных для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина B1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами.
Предлагаемая группа изобретений промышленно применима, реализована на практике, о чём свидетельствую предоставленные примеры осуществления изобретений, найдут широкое применение в фармацевтике, как в России, так и за ее пределами для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина B1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами.
Claims (26)
1. Фармацевтическая композиция, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая в качестве действующих веществ габапентин от 200 мг до 700 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение габапетина, и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение бенфотиамина, причем количества действующих веществ указаны из расчета на одну дозу.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет следующий состав, мас. %:
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая имеет следующий состав из расчета на одну дозу, мг:
4. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 2-3, отличающаяся тем, что в качестве высокомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 164000.
5. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 2-3, отличающаяся тем, что в качестве низкомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 20000.
6. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 2-3, отличающаяся тем, что в качестве высокомолекулярного ПЭГ используют ПЭГ 4000.
7. Пероральная твердая лекарственная форма, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая фармацевтическую композицию по одному из пп. 1-6.
8. Способ получения лекарственной формы по п. 7, включающий подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой твердой форме.
9. Способ получения пероральной, твердой лекарственной формы, изготовленной на основе фармацевтической композиции, включающей в качестве основных действующих веществ габапентин от 200 мг до 700 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение габапетина, и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение бенфотиамина, причем упомянутый способ включает:
- процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия от 250 до 500 мкм,
- процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ с молекулярной массой 20000, при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%,
- процесс получения гранул бенфотиамина в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ с молекулярной массой 20000, при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, сушку полученных гранул бенфотиамина при температуре не выше 40°С до остаточной влаги не более 1-3%,
- приготовление массы для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, последующего добавления 8% от общего количества низкомолекулярной ГПМЦ и всего количества высокомолекулярной ГПМЦ,
- перемешивание в смесителе при скорости не более 25-40 об/мин в течение 15-45 минут до получения однородной массы,
- добавление в полученную однородную массу опудривающего агента и перемешивание в течение 5-15 минут,
- таблетирование полученной на предыдущем этапе массы, причем при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н,
- покрытие полученных на предыдущем этапе таблеток пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей ГПМЦ, лактозы моногидрат, высокомолекулярного ПЭГ, титана диоксида, причем нанесение оболочки осуществляют не менее чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35-38°С, при этом процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40°С, расход пленкообразующего покрытия составляет не более 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве опудривающего агента используют магния стеарат.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что таблетирование осуществляют на роторном прессе.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве высокомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 164000.
13. Способ по п. 9, отличающийся тем, в качестве низкомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 20000.
14. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве высокомолекулярного ПЭГ используют ПЭГ 4000.
15. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-6 для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина B1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика.
16. Применение лекарственной формы по п. 7 для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина B1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2023/050198 WO2024043809A1 (ru) | 2022-08-26 | 2023-08-21 | Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2814659C1 true RU2814659C1 (ru) | 2024-03-04 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2207569B1 (en) * | 2007-10-09 | 2013-03-27 | Merck Patent GmbH | Pharmaceutical compositions containing benfotiamine and one or more pharmaceutically active agents for the treatment of pain conditions of neuropathic origin |
| EP2929878A1 (en) * | 2014-04-09 | 2015-10-14 | Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Extended release formulations of gabapentin |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2207569B1 (en) * | 2007-10-09 | 2013-03-27 | Merck Patent GmbH | Pharmaceutical compositions containing benfotiamine and one or more pharmaceutically active agents for the treatment of pain conditions of neuropathic origin |
| EP2929878A1 (en) * | 2014-04-09 | 2015-10-14 | Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Extended release formulations of gabapentin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ALBERTO MIMENZA ALVARADO et al. Clinical Trial Assessing the Efficacy of Gabapentin Plus B Complex (B1/B12) versus Pregabalin for Treating Painful Diabetic Neuropathy. J Diabetes Res., 2016; 2016: 4078695. TERESA MIXCOATL-ZECUATL et al. Synergistic antiallodynic interaction between gabapentin or carbamazepine and either benfotiamine or cyanocobalamin in neuropathic rats. Methods Find Exp Clin Pharmacol., 2008, 30(6):431-41. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6723343B2 (en) | Pharmaceutical tramadol salts | |
| RU2540465C2 (ru) | Фармацевтическая композиция энтакапона или его солей пролонгрированного высвобождения | |
| RU2181287C2 (ru) | Комбинация, фармацевтическая композиция и способ лечения пациентов, страдающих депрессией | |
| AU2016203567B2 (en) | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a GABA Analog and an opioid | |
| AU2007251471B2 (en) | New form of administration of racecadotril | |
| CA2886573C (en) | Solid dosage form | |
| US11890261B2 (en) | Composition and method for treating neurological disease | |
| UA77145C2 (en) | Extended release dosage formulation | |
| EA021719B1 (ru) | Стабилизированная фармацевтическая композиция | |
| JP2002541107A (ja) | トルペリソンを含有する経口投与のための薬学的製剤 | |
| US10500170B2 (en) | Composition and method for treating neurological disease | |
| CA2614777C (en) | Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof | |
| US11833121B2 (en) | Composition and method for treating neurological disease | |
| RU2814659C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе, способ получения и применения упомянутой лекарственной формы | |
| RU2261098C2 (ru) | Перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин | |
| CN109010361A (zh) | 碳酸钙维生素d3制剂及其制备方法 | |
| CN114786647A (zh) | 口服药学立即释放组合物和用于重量减轻的治疗方法 | |
| WO2005044238A1 (en) | Modified release solid dosage form of amphetamine salts | |
| WO2024043809A1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе | |
| RU2411035C2 (ru) | Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината | |
| RU2391095C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая холина альфосцерат и гопантеновую кислоту (или ее соль), для лечения недостаточности кровообращения мозга и эректильной дисфункции | |
| US20050089558A1 (en) | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene | |
| GB2163957A (en) | Anti-asthma compositions containing ketotifen | |
| WO2008010768A1 (en) | Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method | |
| RU2157212C1 (ru) | Противосудорожное и психотропное средство и способ его получения |