CN109010361A - 碳酸钙维生素d3制剂及其制备方法 - Google Patents

碳酸钙维生素d3制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种碳酸钙维生素D3制剂及其制备方法，该碳酸钙维生素D3制剂主要由包衣药丸制备而成，包衣药丸包括丸芯、包衣药层及包衣保护层，包衣保护层和包衣药层依次包裹于丸芯上；丸芯包含以下组分：碳酸钙、崩解剂、填充剂和粘合剂，包衣药层包含以下组分：维生素D3和粘合剂，包衣保护层主要由包衣粉制备而成。通过将碳酸钙分散在各包衣药丸含有崩解剂和填充剂的丸芯中，将维生素D3分散在包裹丸芯的包衣药层中，且丸芯和包衣药层通过粘合剂粘合，再包裹包衣保护层避免维生素D3易降解的问题，提高了碳酸钙和维生素D3的均匀度及维生素D3的稳定性。

Description

碳酸钙维生素D3制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种碳酸钙维生素D3制剂及其制备方法。
背景技术
钙是人体必需的常量元素，也是人体中含量最多的无机元素，成年人身体中的钙含量约占体重的1.5％～2.0％，人体总钙含量达1200～1400g，其中99％存在于骨骼和牙齿中，组成人体支架，成为机体内钙的储存库；另外1％存在于软组织、细胞间隙和血液中，统称为混溶钙池，与骨钙保持着动态平衡。
钙对人体所有细胞功能的发挥起着重要的生理调节作用。钙是人体内200多种酶的激活剂，使人体各器官能够正常运作，由于钙元素参与人体的新陈代谢，因此每天必须补充钙，钙在人体内含量不足或是过剩都会影响人体生长发育和健康。
婴幼儿补充足够的钙，能够增强神经组织的传导能力，预防小儿佝偻病。青少年是达到高峰骨质的关键时期，在早期发育期钙含量充足是使高峰骨质达到最佳状态的必要条件，也是最有效预防老年骨质疏松的方法。人过中年骨质逐年丢失，每年大约丢失0.7％～1％。女性到了更年期后，骨质丢失加速，65岁后可能丢失骨钙的35％～50％，男性可能丢失30％～36％。这个漫长的人体钙丢失的过程给人类带来两大疾患，一方面由于骨钙丢失引起骨质疏松、骨质增生及各类骨折；另一方面由于血液及细胞内钙浓度增高，导致钙在血管壁和心肌、肾脏等软组织中沉积，甚至沉积于脑、脊髓及眼球的水晶体内，引起动脉硬化、高血压、冠心病、结石、老年痴呆及恶性肿瘤等病症。为了避免这些严重的后果，人体在儿童期、青春期、成熟期均应保持“正钙平衡状态”，即摄取与吸收的钙大于消耗、丢失的钙。
维生素D3可促进钙吸收，促进小肠黏膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷，提高血钙、血磷浓度，协同甲状旁腺激素、降钙素，促进旧骨释放磷酸钙，维持及调节血浆钙、磷正常浓度，促使钙沉着于新骨形成部位，使枸橼酸盐在骨中沉积，促进骨钙化及成骨细胞功能和骨样组织成熟。
由于碳酸钙维生素D3制剂中所需的维生素D3的含量较低(100IU～800IU，相当于2.5μg～20μg)，碳酸钙的含量较高(500mg～2000mg)，因此碳酸钙维生素D3制剂中维生素D3难以混合均匀，容易出现维生素D3含量均匀度不合格的问题。并且，维生素D3稳定性极差，对光、热、氧均比较敏感，易降解。因此，保证维生素D3稳定性和均匀度是碳酸钙维生素D3制剂需要克服的技术难题。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够提高维生素D3稳定性和均匀度的碳酸钙维生素D3制剂及其制备方法。
一种碳酸钙维生素D3制剂，主要由包衣药丸制备而成，所述包衣药丸包括丸芯、包衣药层及包衣保护层，所述包衣药层包裹所述丸芯，所述包衣保护层包裹所述包衣药层；所述丸芯包含以下组分：碳酸钙、崩解剂、填充剂和粘合剂，所述包衣药层包含以下组分：维生素D3和粘合剂，所述包衣保护层主要由包衣粉制备而成。
上述碳酸钙维生素D3制剂，主要由包衣药丸制备而成，通过将碳酸钙分散在各包衣药丸含有崩解剂和填充剂的丸芯中，将维生素D3分散在包裹丸芯的包衣药层中，且丸芯和包衣药层通过粘合剂粘合，再将包衣药层通过包衣保护层避免维生素D3易降解的问题，提高了碳酸钙和维生素D3的均匀度及维生素D3的稳定性。
在其中一个实施例中，所述碳酸钙维生素D3制剂还含有润滑剂，所述碳酸钙维生素D3制剂主要由所述润滑剂和所述包衣药丸制备而成；在所述碳酸钙维生素D3制剂中，所述碳酸钙为100重量份，所述维生素D3为0.0002～0.0005重量份，所述崩解剂为4～10重量份，所述填充剂为30～50重量份，所述丸芯和所述包衣药层两者中的粘合剂总量为10～20重量份，所述润滑剂为2～5重量份，所述包衣粉为4～10重量份。
在其中一个实施例中，所述丸芯和所述包衣药层两者中的粘合剂的质量比为(1～2):1。
在其中一个实施例中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述填充剂为山梨醇和甘露醇中的至少一种，所述粘合剂为聚维酮K30和羟丙基甲基纤维素中的至少一种，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述包衣粉为欧巴代包衣粉。具体地，包衣粉可为欧巴代Y-1-7000。
在其中一个实施例中，所述包衣药层的组分还包含0.1～0.2重量份的香精和0.1～0.2重量份的甜味剂。
在其中一个实施例中，所述碳酸钙维生素D3制剂为咀嚼片或颗粒剂。
上述碳酸钙维生素D3制剂的制备方法，包括以下步骤：
提供原料，所述原料包括碳酸钙、维生素D3、崩解剂、填充剂、粘合剂和包衣粉；
将所述碳酸钙、所述崩解剂和所述填充剂混合得到混合料，将部分的所述粘合剂溶于第一溶剂得到粘合剂溶液；再将所述粘合剂溶液喷洒于所述混合料上制丸，干燥得到丸芯；
将所述维生素D3和剩余的所述粘合剂溶于第二溶剂得到维生素D3溶液，再将所述维生素D3溶液喷洒在所述丸芯的表面，干燥形成包衣药层；
将所述包衣粉溶于第三溶剂得到包衣溶液，再将所述包衣溶液喷洒于所述丸芯的所述包衣药层上，干燥形成包衣保护层，得到包衣药丸；
将所述包衣药丸制成所需的制剂，得到所述碳酸钙维生素D3制剂。
在其中一个实施例中，将所述包衣药丸包装，得到碳酸钙维生素D3颗粒剂制剂；
或将所述包衣药丸与润滑剂混合，压片成型，得到碳酸钙维生素D3咀嚼片。
在其中一个实施例中，制备所述丸芯的步骤在多功能流化床进行；
所述制丸的条件为空气温度：25℃～30℃，进气量：(40～60)m3/h，喷液速率：(20～35)g/min，雾化气压：2bar～3bar，转速：200rpm～500rpm；在制备所述丸芯的步骤中，所述制丸后的干燥的条件为进气温度：25℃～30℃，进气量：(40～60)m3/h，排气温度：30℃～40℃，转速：100rpm～200rpm。
在其中一个实施例中，所述形成包衣药层的步骤和所述形成包衣保护层的步骤均在多功能流化床中进行；
在所述形成包衣药层的步骤和所述形成包衣保护层的步骤中，所述喷洒的条件均为采用氮气保护气体，进气温度：(40～60)℃，进气量：(60～80)m3/h，排气温度：30℃～40℃，喷液速率：(7～8)g/min，雾化气压：1.0bar～1.5bar；
在所述形成包衣药层的步骤和所述形成包衣保护层的步骤中，所述干燥的条件均为：(40～60)℃，进气量：(60～80)m3/h；排气温度：35℃～45℃。
在其中一个实施例中，所述第一溶剂、所述第二溶剂及所述第三溶剂均为乙醇水溶液，所述粘合剂溶液中所述粘合剂的质量百分含量为5％～15％，所述维生素D3溶液中所述粘合剂的质量百分含量为5～15％，所述包衣溶液中所述包衣粉的质量百分含量为5％～10％。
上述碳酸钙维生素D3制剂的制备方法，将含碳酸钙的混合料制丸芯，并通过喷洒的方式将含维生素D3和粘合剂的溶液在丸芯上形成包衣药层，然后再通过喷洒的方式形成包衣保护层，得到包衣药丸，最后总混进行压片处理等成型步骤，即得。此外通过将润滑剂添加到包衣药丸，保证了碳酸钙维生素D3制剂的可压性及成型性。该制备方法及制得的碳酸钙维生素D3制剂，有效地保证了维生素D3的稳定性和含量均匀度，且制备方法可操作性强，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
为了克服碳酸钙维生素D3制剂稳定性以及含量均匀度问题，已有的碳酸钙D3片，其制备方法是通过微乳包合技术对维生素D3进行保护，提高维生素D3的稳定性。但是该制备方法操作复杂，难以大规模工业化生产；另维生素D3制成微乳后，其粘度和可压性差，辅料用量大，使片重过大不便于服用。
此外，还有的儿童用复合碳酸钙/维生素D3颗粒剂，其制备方法的优点是通过乙醇溶解维生素D3后加到其他物料中，解决了含量均匀度问题。但是采用湿法制粒，70℃干燥，维生素D3易降解，且贮存也难以保证维生素D3的稳定性；另外，碳酸钙D3和碳酸钙在水中均难溶，服用时口感差，服用也不便捷。
还有的复合碳酸钙及维生素D3咀嚼片，其制备方法采用传统的等量递增的方法解决维生素D3含量均匀度问题，但是由于维生素D3的量极小(微克级)，碳酸钙和其他辅料已经达到1000mg以上，相差数千倍，因此该方法无法适用于大规模商业化生产；并且该方法采用湿法制粒，高温干燥，维生素D3易降解。
基于此，本发明一实施例提供了一种碳酸钙维生素D3制剂及其制备方法。该碳酸钙维生素D3制剂的制备方法包括以下步骤S1～S5。
步骤S1：提供原料，原料包括碳酸钙、维生素D3、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂和包衣粉。
在其中一个实施例中，上述原料包括100重量份的碳酸钙、0.0002～0.0005重量份的维生素D3、4～10重量份的崩解剂、30～50重量份的填充剂、10～20重量份的粘合剂、2～5重量份的润滑剂及4～10重量份的包衣粉。
进一步地，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，优选羧甲基淀粉钠。填充剂为山梨醇和甘露醇中的至少一种，优选山梨醇。粘合剂为聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的至少一种，优选聚维酮K30。润滑剂为硬脂酸镁。包衣粉为欧巴代包衣粉，优选欧巴代Y-1-7000型号。其中填充剂也可改善口感，增加甜味。
在其中一个实施例中，原料还包括0.1～0.2重量份的香精和0.1～0.2重量份的甜味剂，具体地，甜味剂为阿司帕坦，也即为阿斯巴甜。如此可改善碳酸钙口感差且规格含量大，避免因此导致的服用依从性差问题。
步骤S2：将碳酸钙、崩解剂和填充剂混合得到混合料，将部分的粘合剂溶于第一溶剂得到粘合剂溶液；再将粘合剂溶液喷洒于混合料上制丸，干燥得到丸芯。
可理解，所述的丸芯的形状可为球形、类球形或方形等。
碳酸钙是应用最广泛的最佳补钙原料药，其含钙量高、价格低廉、容易获取，且体内易吸收。步骤S2通过将崩解剂和填充剂混合，使得碳酸钙充分分散。然后将粘合剂溶剂喷洒均匀分散在混合均匀的混合料上，制得成分均匀的丸芯。进一步地，步骤S2中部分的粘合剂与剩余的粘合剂的质量比为(1～2):1，以充分保证步骤S2制得的丸芯和步骤S3形成的包衣药层很好地粘合。
进一步地，第一溶剂可为乙醇水溶液。为了进一步同时保证粘合剂溶液在混合料上的分散性和后续的粘合性能，粘合剂溶液中粘合剂的质量百分含量优选为5％～15％。在一具体示例中，第一溶剂可为体积百分比为75％的乙醇水溶液，粘合剂溶液中粘合剂的质量百分含量为15％。
步骤S2在多功能流化床进行。其中，制丸的条件为空气温度：25℃～30℃，进气量：(40～60)m3/h，喷液速率：(20～35)g/min，雾化气压：2bar～3bar，转速：200rpm～500rpm。
其中在制备丸芯的步骤中，制丸后的干燥的条件为进气温度：25℃～30℃，进气量：(40～60)m3/h，排气温度：30℃～40℃，转速：100rpm～200rpm。如此，温度较低条件温和，可避免维生素D3高温易降解导致不稳定的问题，制得的丸芯成分较均匀且稳定性较高。其中排气温度为干燥终点温度，下同。
步骤S3：将维生素D3和剩余的粘合剂溶于第二溶剂得到维生素D3溶液，再将维生素D3溶液喷洒在丸芯的表面，干燥形成包衣药层。
步骤S3将维生素D3与粘合剂制成溶液，通过喷洒的方式在尺寸较小、比表面积较大的碳酸钙丸芯的表面均匀分散，且通过粘合剂增强了包衣药层和丸芯的表面的粘合性能，进而大大提高了维生素D3的均匀度和稳定性。此外，在提高粘合性的同时，解决了碳酸钙流动性差、本身不具有粘性、不能采用粉末直接压片的问题。
相应地，粘合剂溶液和维生素D3溶液两者中的粘合剂的质量比为(1～2):1。即制得的碳酸钙维生素D3制剂中，丸芯和包衣药层两者中的粘合剂总量为10～20重量份，丸芯和包衣药层两者中的粘合剂的质量比为(1～2):1。
当原料还包括0.1～0.2重量份的香精和0.1～0.2重量份的甜味剂时，香精和甜味剂在制备维生素D3溶液的步骤中加入。相应地，制得的碳酸钙维生素D3制剂中，包衣药层的组分还包含0.1～0.2重量份的香精和0.1～0.2重量份的甜味剂。
进一步地，第二溶剂可为乙醇水溶液。为了同时保证维生素D3溶液在丸芯的表面的分散性及与丸芯的表面的粘合性能，维生素D3溶液中粘合剂的质量百分含量优选为5％～15％。在一具体示例中，第二溶剂为体积百分比为95％的乙醇水溶液，维生素D3溶液中粘合剂的质量百分含量为10％。
步骤S3均多功能流化床中进行。且其中喷洒的条件均为采用氮气保护气体，进气温度：(40～60)℃，进气量：(60～80)m3/h，排气温度：30℃～40℃，喷液速率：(7～8)g/min，雾化气压：1.0bar～1.5bar。其中，干燥的条件均为：(40～60)℃，进气量：(60～80)m3/h；排气温度：35℃～45℃。如此温度较低条件温和，可避免维生素D3高温易降解导致不稳定的问题，制得的包衣药层分散性较好且稳定性较高。
步骤S4：将包衣粉溶于第三溶剂得到包衣溶液，再将包衣液喷洒于丸芯的包衣药层上，干燥形成包衣保护层，得到包衣药丸。
步骤S4在包衣药层的表面形成包衣保护层，可避免维生素D3对光、热、氧均比较敏感易降解的问题，进一步提高了维生素D3的稳定性。
进一步地，第三溶剂可为乙醇水溶液。包衣液中包衣粉的质量百分含量优选为5％～10％。在一具体示例中，第三溶剂为体积百分比为75％的乙醇水溶液，包衣溶液中包衣粉的质量百分含量为10％。
步骤S4可在多功能流化床中进行。且其中喷洒的条件均为采用氮气保护气体，进气温度：(40～60)℃，进气量：(60～80)m3/h，排气温度：30℃～40℃，喷液速率：(7～8)g/min，雾化气压：1.0bar～1.5bar。其中干燥的条件均为：(40～60)℃，进气量：(60～80)m3/h；排气温度：35℃～45℃。如此，温度较低条件较温和，可避免维生素D3高温易降解导致不稳定的问题，制得的包衣药丸的维生素D3与碳酸钙分布均匀，且维生素D3的稳定性大大提高。
步骤S5：将润滑剂和包衣药丸混合，成型，制得碳酸钙维生素D3制剂。
步骤S5将制得的大量包衣药丸和润滑剂总混再成型，大大提高了碳酸钙维生素D3制剂中维生素D3的稳定性和均匀度。此外，添加润滑剂还保证了碳酸钙的可压性，进而保证了碳酸钙维生素D3制剂的成型性。
进一步地，成型可采用压片成型，制得的碳酸钙维生素D3制剂为咀嚼片。因此相比胶囊，便于吞咽服用，尤其是对儿童和老人人群。相比将碳酸钙维生素D3制成颗粒冲剂，避免了碳酸钙属于难溶性药物，水中溶解性小，服用口感差且不便捷的问题。可理解，碳酸钙维生素D3制剂的形状为圆形、椭圆形、小兔子形、猴子型或公鸡型。
可理解，在其他实施例中，可将步骤S4制得的包衣药丸直接包装制得碳酸钙维生素D3颗粒剂。相应地，原料润滑剂及步骤S5可以省略。可理解，还可将步骤S4制得的包衣药丸采用其他方法制成所需的制剂。
上述制备方法及制得的碳酸钙维生素D3制剂，提高了碳酸钙维生素D3制剂中维生素D3的稳定性和均匀度。此外上述制备方法的辅料用量较小，可避免片重过大不便于服用的问题，该制备方法工艺简单且连续，可适用于大规模商业化生产。
相应地，该碳酸钙维生素D3制剂可采用上述方法制得。该碳酸钙维生素D3制剂主要包衣药丸制备而成，包衣药丸包括丸芯、包衣药层及包衣保护层，包衣保护层和包衣药层依次包裹于丸芯上；丸芯包含以下组分：碳酸钙、崩解剂、填充剂和粘合剂，包衣药层包含以下组分：维生素D3和粘合剂，包衣药保护层主要由包衣粉制备而成。
上述碳酸钙维生素D3制剂，主要由包衣药丸制备而成，通过将碳酸钙分散在各包衣药丸含有崩解剂和填充剂的丸芯中，将维生素D3分散在包裹丸芯的包衣药层中，且丸芯和包衣药层通过粘合剂粘合，再将包衣药层通过包衣保护层避免维生素D3易降解的问题，提高了碳酸钙和维生素D3的均匀度及维生素D3的稳定性。此外还可添加润滑剂，通过将润滑剂和包衣药丸混合，保证并提高了碳酸钙维生素D3制剂的可压性及成型性。
以下为具体实施例。
实施例1
一种碳酸钙维生素D3咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：
1)提供原料，该原料包括100重量份的碳酸钙、0.0003重量份的维生素D3、6重量份的羧甲基淀粉钠、40重量份的山梨醇、15重量份的聚维酮K30、3重量份的硬脂酸镁、8重量份的欧巴代Y-1-7000、0.2重量份的香精和0.1重量份的阿司帕坦。
2)将上述碳酸钙、羧甲基淀粉钠、山梨醇过筛，混合均匀，得混合料。将上述聚维酮K30按照质量等量均分为二分，取一份聚维酮K30使用75％(v/v)乙醇水溶液溶解，配制成含15％(w/w)聚维酮K30的75％(v/v)乙醇水溶液，作为粘合剂溶液。
3)在多功能流化床中，将步骤2)中的粘合剂溶液喷洒在步骤1)的混合料中，制丸，干燥，得丸芯。
制丸的工艺参数为空气温度：空气温度：25～30℃，进气量：50m3/h，喷液速率：30g/min，雾化气压：2bar～3bar，转速：200rpm。丸芯的干燥的工艺参数：进气温度：25℃，进气量：50m3/h，排气温度：35℃，转速：100rpm。
4)将剩下的一份聚维酮K30和维生素D3、香精、阿司帕坦使用95％(v/v)乙醇水溶液溶解、分散，制成含10％(w/w)聚维酮K30的95％(v/v)乙醇水溶液，作为维生素D3溶液。
5)包衣药层：采用多功能流化床，将步骤4)的维生素D3溶液喷洒在步骤3)的丸芯表面上，进行包衣上药，干燥，干燥形成包衣药层。
此步骤包衣采用的气体均为氮气。包衣喷洒的工艺参数：进气温度：50℃，进气量：60m3/h，排气温度：35℃，喷液速率：7g/min，雾化气压：1.0bar～1.5bar。干燥工艺参数：60℃，进气量：80m3/h；排气温度：35℃。
6)将上述欧巴代Y-1-7000加入75％(v/v)乙醇水溶液溶解，制成含8％的欧巴代Y-1-7000的75％(v/v)乙醇水溶液，作为包衣溶液。
7)包衣保护层：采用多功能流化床，将步骤6)的包衣溶液喷洒在步骤5)的包衣药层上，进行包衣上药，干燥形成包衣保护层，得到包衣药丸。
此步骤包衣采用的气体为氮气。包衣喷洒的工艺参数：进气温度：50℃，进气量：60m3/h，排气温度：35℃，喷液速率：7g/min，雾化气压：1.0bar～1.5bar。干燥工艺参数：60℃，进气量：80m3/h；排气温度：35℃。
8)将上述硬脂酸镁和步骤7)所得的包衣药丸进行混合，压片，制得碳酸钙维生素D3咀嚼片制剂。可理解，可将步骤7)所得的包衣药丸直接包装制得碳酸钙维生素D3颗粒剂。
实施例2
实施例2与实施例1基本相同，不同之处在于，步骤1)的原料包括100重量份的碳酸钙、0.0004重量份的维生素D3、10重量份的羧甲基淀粉钠、50重量份的山梨醇、10重量份的聚维酮K30、5重量份的硬脂酸镁、4重量份的欧巴代Y-1-7000、0.1重量份的香精和0.2重量份的阿司帕坦；
步骤2)将上述聚维酮K30按照质量等量均分为三分，步骤2)取两份，步骤4)取剩下的一份。
实施例3
实施例3与实施例1基本相同，不同之处在于，步骤1)的原料包括100重量份的碳酸钙、0.0005重量份的维生素D3、8重量份的羧甲基淀粉钠、30重量份的山梨醇、20重量份的聚维酮K30、2重量份的硬脂酸镁、10重量份的欧巴代Y-1-7000、0.1重量份的香精和0.1重量份的阿司帕坦；
步骤2)粘合剂溶液的聚维酮K30的含量为10％(w/w)；步骤4)维生素D3溶液的聚维酮K30的含量为15％(w/w)；步骤6)包衣溶液的质量百分含量为8％；
步骤4)制丸的工艺参数为空气温度：空气温度：30℃，进气量：40m3/h，喷液速率：30g/min，雾化气压：3bar，转速：300rpm。丸芯的干燥的工艺参数：进气温度：30℃，进气量：40m3/h，排气温度：30℃，转速：200rpm；
步骤5)和步骤7)包衣喷洒的工艺参数均为：进气温度：40℃，进气量：70m3/h，排气温度：40℃，喷液速率：8g/min，雾化气压：1.0bar～1.5bar。干燥工艺参数均为：50℃，进气量：60m3/h；排气温度：40℃。
实施例4
实施例4与实施例1基本相同，不同之处在于，步骤2)粘合剂溶液的聚维酮K30的含量为15％(w/w)；步骤4)维生素D3溶液的聚维酮K30的含量为8％(w/w)；步骤6)包衣溶液的质量百分含量为10％；
步骤4)制丸的工艺参数为空气温度：空气温度：25℃，进气量：60m3/h，喷液速率：35g/min，雾化气压：2bar～3bar，转速：500rpm。丸芯的干燥的工艺参数：进气温度：25℃，进气量：60m3/h，排气温度：40℃，转速：100rpm；
步骤5)和步骤7)包衣喷洒的工艺参数均为：进气温度：60℃，进气量：80m3/h，排气温度：30℃，喷液速率：7g/min，雾化气压：1.0bar～1.5bar。干燥工艺参数均为：40℃，进气量：70m3/h；排气温度：45℃。
对比例1
对比例1与实施例1的原料相同，不同之处在于，将羧甲基淀粉钠、山梨醇和碳酸钙混合得混合料，将全部的粘合剂采用实施例1相同的方法制得粘合剂溶液，将所有的粘合剂溶液喷洒在混合料上制丸，干燥得到碳酸钙颗粒。将碳酸钙颗粒、维生素D3、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，干燥，压片即得。
对比例2
对比例2与实施例1，不同之处在于，步骤2)将全部的粘合剂采用实施例1相同的方法制得粘合剂溶液，即将所有的粘合剂在步骤2)加入；而步骤4)未添加粘合剂。
随机选取相同数量的实施例1～4和对比例1～2制得的包衣药丸及碳酸钙维生素D3咀嚼片，对每片碳酸钙维生素D3咀嚼片进行维生素D3含量测试，以评估其均匀性。结果表明，对比例1～2的碳酸钙维生素D3咀嚼片中维生素D3含量，样品间波动较大；实施例1～4的碳酸钙维生素D3咀嚼片中维生素D3含量较恒定。实施例1～4的碳酸钙维生素D3咀嚼片中维生素D3含量的均匀性以实施例2最优。
具体地，实施例1和实施例2制得的包衣药丸及碳酸钙维生素D3咀嚼片分别取6个样品进行维生素D3含量的测试，得到的含量测试结果与维生素D3的理论含量的比值，即为维生素D3的相对含量，分别如表1和表2所示。其中，维生素D3的理论含量为根据投料比计算得到的含量(下同)。
表1包衣药丸中维生素D3的含量均匀性
表2碳酸钙维生素D3咀嚼片中维生素D3的含量均匀性
稳定性性能测试
取实施例1～4和对比例1～2制得的碳酸钙维生素D3咀嚼片样品，分别在40±2℃和25±2℃温度下进行维生素D3的加速稳定性和长期稳定性测试，其他条件均相同。具体地，维生素D3的加速稳定性在测试1个月、2个月、3个月和6个月的时间节点分别进行测试维生素D3的有效含量。维生素D3的长期稳定性在测试3个月、6个月、9个月、18个月和24个月的时间节点分别进行测试维生素D3的有效含量，进而评估其稳定性。从结果可知，实施例1～4在测试周期内基本能保持稳定，保证维生素D3的有效含量在97％以上，而对比例1～2则下降很多。
具体地，将实施例1和实施例2制得的碳酸钙维生素D3咀嚼片样品进行维生素D3含量的测试，得到的含量测试结果与维生素D3的理论含量的比值，即为维生素D3的相对含量，测试结果分别如表3和表4所示。
表3碳酸钙维生素D3咀嚼片中维生素D3的加速稳定性(40±2℃)
表4碳酸钙维生素D3咀嚼片中维生素D3的长期稳定性(25±2℃)
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种碳酸钙维生素D3制剂，其特征在于，主要由包衣药丸制备而成，所述包衣药丸包括丸芯、包衣药层及包衣保护层，所述包衣药层包裹所述丸芯，所述包衣保护层包裹所述包衣药层；所述丸芯包含以下组分：碳酸钙、崩解剂、填充剂和粘合剂；所述包衣药层包含以下组分：维生素D3和粘合剂，所述包衣保护层主要由包衣粉制备而成。
2.如权利要求1所述的碳酸钙维生素D3制剂，其特征在于，在所述碳酸钙维生素D3制剂中，所述碳酸钙为100重量份，所述维生素D3为0.0002～0.0005重量份，所述崩解剂为4～10重量份，所述填充剂为30～50重量份，所述丸芯和所述包衣药层两者中的粘合剂总量为10～20重量份，所述包衣粉为4～10重量份；
当所述碳酸钙维生素D3制剂还含有润滑剂时，所述碳酸钙维生素D3制剂主要由所述润滑剂和所述包衣药丸制备而成，且当所述碳酸钙为100重量份时，所述润滑剂为2～5重量份。
3.如权利要求2所述的碳酸钙维生素D3制剂，其特征在于，所述丸芯和所述包衣药层两者中的粘合剂的质量比为(1～2):1。
4.如权利要求2所述的碳酸钙维生素D3制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述填充剂为山梨醇和甘露醇中的至少一种，所述粘合剂为聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的至少一种，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述包衣粉为欧巴代包衣粉。
5.如权利要求1～4任一项所述的碳酸钙维生素D3制剂，其特征在于，所述碳酸钙维生素D3制剂为咀嚼片或颗粒剂。
6.如权利要求1～5任一项所述的碳酸钙维生素D3制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供原料，所述原料包括碳酸钙、维生素D3、崩解剂、填充剂、粘合剂和包衣粉；
将所述碳酸钙、所述崩解剂和所述填充剂混合得到混合料，将部分的所述粘合剂溶于第一溶剂得到粘合剂溶液；再将所述粘合剂溶液喷洒于所述混合料上制丸，干燥得到丸芯；
将所述维生素D3和剩余的所述粘合剂溶于第二溶剂得到维生素D3溶液，再将所述维生素D3溶液喷洒在所述丸芯的表面，干燥形成包衣药层；
将所述包衣粉溶于第三溶剂得到包衣溶液，再将所述包衣溶液喷洒于所述丸芯的所述包衣药层上，干燥形成包衣保护层，得到包衣药丸；
将所述包衣药丸制成所需的制剂，得到所述碳酸钙维生素D3制剂。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将所述包衣药丸包装，得到碳酸钙维生素D3颗粒剂制剂；
或将所述包衣药丸与润滑剂混合，压片成型，得到碳酸钙维生素D3咀嚼片。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，制备所述丸芯的步骤在多功能流化床进行；
所述制丸的条件为空气温度：25℃～30℃，进气量：(40～60)m3/h，喷液速率：(20～35)g/min，雾化气压：2bar～3bar，转速：200rpm～500rpm；在制备所述丸芯的步骤中，所述制丸后的干燥的条件为进气温度：25℃～30℃，进气量：(40～60)m3/h，排气温度：30℃～40℃，转速：100rpm～200rpm。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述形成包衣药层的步骤和所述形成包衣保护层的步骤均在多功能流化床中进行；
在所述形成包衣药层的步骤和所述形成包衣保护层的步骤中，所述喷洒的条件均为采用氮气保护气体，进气温度：(40～60)℃，进气量：(60～80)m3/h，排气温度：30℃～40℃，喷液速率：(7～8)g/min，雾化气压：1.0bar～1.5bar；
在所述形成包衣药层的步骤和所述形成包衣保护层的步骤中，所述干燥的条件均为：(40～60)℃，进气量：(60～80)m3/h；排气温度：35℃～45℃。
10.如权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂、所述第二溶剂及所述第三溶剂均为乙醇水溶液，所述粘合剂溶液中所述粘合剂的质量百分含量为5％～15％，所述维生素D3溶液中所述粘合剂的质量百分含量为5％～15％，所述包衣溶液中所述包衣粉的质量百分含量为5％～10％。
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