WO2024043809A1 - Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе Download PDF

Info

Publication number
WO2024043809A1
WO2024043809A1 PCT/RU2023/050198 RU2023050198W WO2024043809A1 WO 2024043809 A1 WO2024043809 A1 WO 2024043809A1 RU 2023050198 W RU2023050198 W RU 2023050198W WO 2024043809 A1 WO2024043809 A1 WO 2024043809A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hpmc
benfotiamine
gabapentin
molecular weight
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PCT/RU2023/050198
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Рустам Мунирович Иксанов
Елена Юрьевна ЛИТВИНОВА
Захар Наумович ЛЕЙКИН
Ирина Геннадьевна КУЗНЕЦОВА
Дмитрий Владимирович ЯКОВЛЕВ
Елена Алексеевна РОГОЖКИНА
Original Assignee
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2022122978A external-priority patent/RU2814659C1/ru
Application filed by ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" filed Critical ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика"
Publication of WO2024043809A1 publication Critical patent/WO2024043809A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Definitions

  • the proposed inventions relate to the field of pharmaceuticals and relate to pharmaceutical compositions including gabapentin, as well as dosage forms made on the basis of gabapentin, methods for obtaining and using such compositions and dosage forms used primarily for the treatment of neuropathic pain.
  • the active substance used is gabapentin or 1-(aminomethyl)cyclohexaneacetic acid, an anticonvulsant (antiepileptic drug) and analgesic used to treat epilepsy, as well as neuropathic pain.
  • Gabapentin is structurally similar to the neurotransmitter GABA, but does not alter the radioligand binding of GABA to the GABA ⁇ or GABA ⁇ receptors, is not metabolized to GABA or a GABA receptor agonist, and does not inhibit the uptake or breakdown of GABA.
  • the invention is known according to Eurasian patent No. 27150 (published on June 30, 2017), according to which an oral pharmaceutical composition is proposed in a dosage form that does not have a coating, preventing the abuse of a drug susceptible to abuse, containing a physiologically acceptable plastic gel-like emulsion of the “oil” type -in-water” containing an abuseable drug selected from the group consisting of codeine, morphine, hydrocodone, oxycodone, diamorphine, pethidine, tramadol, buprenorphine, propoxyphene, dextropropoxyphene, hydromorphone, oxymorphone, pentazocine, levorphanol, butorphanol, ketobemidone , fentanyl, meperidine, diphenoxylate, venlafaxine, nefopam, carbamazepine, gabapentin, pregabalin, tricyclic antidepressants including amitriptyline, barbiturates including sodium pentobar
  • this pharmaceutical composition in medicine, in particular, in the treatment of a condition responsive to the specified drug, susceptible to abuse, and the use of this drug for the manufacture of a pharmaceutical composition according to the invention.
  • a method of treatment by administering a drug in the emulsion according to the invention is also proposed.
  • the invention is known from the prior art according to RF patent No. 2564015 (published on September 27, 2015), which relates to a stable pharmaceutical composition of gamma-aminobutyric acid (GABA) derivatives for hard capsules, and can be used in neuropathology and psychiatry.
  • Pharmaceutical composition contains the active substance - pregabalin or gabapentin in therapeutic doses and excipients.
  • As an excipient it additionally contains a stabilizing agent - microcrystalline cellulose in the following ratio of components, wt.%: gabapentin or pregabalin up to 75 microcrystalline cellulose 15-30 leavening agent 5-10 sliding 3-8 anti-adhesive agent 2-3
  • the stability of the pharmaceutical composition has been increased.
  • the objective of the present invention is to create:
  • composition of ingredients that would increase the therapeutic activity of the stated quantitative and qualitative composition of ingredients due to the effective and long-lasting action of the composition of ingredients
  • a method for obtaining the specified dosage form based on the proposed pharmaceutical composition intended to reduce or stop neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoring nerve functions, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties.
  • the technical result that the group of proposed inventions is aimed at achieving is increasing the therapeutic activity of the claimed quantitative and qualitative composition of the ingredients of the pharmaceutical composition, simplifying the scheme of action of the claimed qualitative and quantitative composition of the ingredients to reduce or stop neuropathic pain.
  • the technical result is the expansion of the arsenal of drugs intended to reduce or stop neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoring nerve functions, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties.
  • the problem is solved, and the technical result is achieved by creating a pharmaceutical composition that normalizes metabolic processes and has analgesic properties, including as the main active ingredients gabapentin from 200 mg to 700 mg and pharmaceutically acceptable ingredients that provide a modified release of gabapetin, and benfotiamine from 80 mg to 120 mg and pharmaceutically acceptable ingredients providing modified release of benfotiamine, and the amounts of active ingredients are indicated per dose.
  • analgesic properties including as the main active ingredients gabapentin from 200 mg to 700 mg and pharmaceutically acceptable ingredients that provide a modified release of gabapetin, and benfotiamine from 80 mg to 120 mg and pharmaceutically acceptable ingredients providing modified release of benfotiamine, and the amounts of active ingredients are indicated per dose.
  • the specified technical result is also achieved by the fact that:
  • composition has the following composition, wt.%:
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
  • Polyethylene glycol (PEG) high molecular weight 4.29-6.45
  • Magnesium stearate 0.98-1.47 Film coating (mixture of HPMC, lactose
  • composition per dose mg: Gabapentin 200-700
  • Film shell (mixture of HPMC, lactose monohydrate, PEG 4000 and titanium dioxide) 55.9-66.5
  • HPMC with a molecular weight of 164,000 is used as high-molecular HPMC
  • PEG 4000 is used as a high molecular weight PEG.
  • the stated problem is also solved, and the technical result is achieved through a method for obtaining the mentioned dosage form, which includes the preparation of raw materials by sifting, includes the process of obtaining granules of each active substance, the tableting process, the coating process, the process of applying a second layer of film coating, in which the mixture is added benfotiamine in an amount of no more than 20% of its total content in the finished solid form.
  • the problem is also solved, and the technical result is achieved by means of a method for producing an oral, solid dosage form made on the basis of a pharmaceutical composition, including gabapentin from 200 mg to 700 mg as the main active ingredients and pharmaceutically acceptable modified release ingredients of gabapetin and benfotiamine 80 mg to 120 mg and pharmaceutically acceptable modified release ingredients of benfotiamine, said method comprising:
  • - coating the tablets obtained at the previous stage with a film coating consisting of a 24% solution of a mixture including HPMC, lactose monohydrate, high molecular weight PEG, titanium dioxide, and the application of the coating is carried out in at least three stages with intermediate drying of the coating at a temperature of 35-38°C , while the process of applying the shell is carried out at a temperature not exceeding 40 °C, the consumption of film-forming agent coating is no more than 19%, the spray pressure is maintained at no more than 0.8 bar, when applying the second layer of film coating, benfotiamine is added to the mixture in an amount of no more than 20% of its total content in the finished tablet.
  • the specified technical result is also achieved by the fact that:
  • HPMC with a molecular weight of 164,000 is used as high-molecular HPMC
  • PEG 4000 is used as a high molecular weight PEG.
  • the problem is also solved, and the technical result is achieved through the use of the mentioned pharmaceutical composition to reduce or stop neuropathic pain, to simultaneously influence the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restore nerve function, replenish vitamin B1 deficiency, to normalize metabolic processes, for use as an analgesic .
  • the problem is also solved, and the technical result is achieved through the use of the mentioned dosage form to reduce or stop neuropathic pain, to simultaneously influence the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restore nerve function, replenish vitamin B1 deficiency, to normalize metabolic processes, for use as an analgesic .
  • the stated problem is also solved, and the technical result is achieved through the use of the mentioned method for obtaining the mentioned dosage form, intended to reduce or stop neuropathic pain, to simultaneously influence the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restore nerve function, replenish vitamin B1 deficiency, to normalize metabolic processes, for use as an analgesic.
  • the problem is also solved, and the technical result is achieved through the use of the mentioned method for obtaining an oral, solid dosage form made on the basis of the mentioned pharmaceutical composition intended to reduce or stop neuropathic pain, for simultaneous impact on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoration of nerve function, replenishment of vitamin B1 deficiency, for normalization of metabolic processes, for use as an analgesic.
  • the technical result is achieved by the fact that on the basis of the proposed pharmaceutical composition, effective for reducing or stopping neuropathic pain, providing an impact on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoring nerve functions, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties, including as the main active ingredients gabapentin from 200 mg to 700 mg modified release and benfotiamine from 80 mg to 120 mg modified release, a dosage form based on the above pharmaceutical composition, oral, solid, including, as the main active ingredients, gabapentin from 200 mg to 700 mg of modified release and benfotiamine from 80 mg to 120 mg of modified release, and also a method for obtaining an oral, solid dosage form made on the basis of the above pharmaceutical composition, including, as the main active ingredients, gabapentin from 200 mg to 700 mg modified release and benfotiamine from 80 mg to 120 mg of modified release, the method includes the preparation of raw materials by sifting, includes the process of obtaining granul
  • the technical result is achieved by providing a pharmaceutical composition that provides increased therapeutic activity quantitative and qualitative composition of ingredients, effective for the treatment of epilepsy, reduction or cessation of neuropathic pain, simultaneously providing nutrition to nerve endings, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties, including, as the main active ingredients, gabapentin from 200 mg to 700 mg modified release and benfotiamine from 80 mg to 120 mg modified release, the quantitative and qualitative composition of the ingredients of the pharmaceutical composition is presented in Table 1, examples of the quantitative and qualitative composition of the ingredients of the pharmaceutical composition are presented in Table 2:
  • a pharmaceutical composition that provides an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective for reducing or stopping neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoring nerve functions, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and has analgesic properties, including gabapentin as the main active ingredients from 200 mg to 700 mg modified release and benfotiamine from 80 mg to 120 mg modified release, with the following composition of ingredients, wt.%:
  • Film shell (mixture of HPMC, lactose monohydrate, PEG 4000 and titanium dioxide) 6.25-9.33
  • a pharmaceutical composition that provides an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective in reducing or stopping neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoring nerve functions, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties, including, as the main active ingredients, gabapentin modified release and benfotiamine modified release, with the following composition of ingredients, mg:
  • HPMC (m.m. 164000) 155.0-185.6
  • HPMC (m.m. 20000) 60.6-72.6
  • Film shell (mixture of HPMC, lactose monohydrate, PEG 4000 and titanium dioxide 55.9-66.5 Table 2. Examples of the quantitative and qualitative composition of the ingredients of a pharmaceutical composition in mg and as a percentage in the stated ranges
  • a dosage form is proposed, oral, solid, providing an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective for reducing or stopping neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoration of functions nerve, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties, including, as the main active ingredients, gabapentin from 200 mg to 700 mg of modified release and benfotiamine from 80 mg to 120 mg of modified release, quantitative and qualitative composition of the ingredients of the pharmaceutical composition , is presented in Table 1.
  • a dosage form is proposed, oral, solid, providing an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective for reducing or stopping neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoration of functions nerve, replenishing the deficiency of vitamin B1, normalizing metabolic processes and having analgesic properties, including, as the main active ingredients, gabapentin from 200 mg to 700 mg of modified release and benfotiamine from 80 mg to 120 mg of modified release, with the following composition of ingredients, wt. %:
  • Film shell (mixture of HPMC, lactose monohydrate, PEG 4000 and titanium dioxide 6.25-9.33
  • a dosage form is proposed, oral, solid, providing an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective for reducing or stopping neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoration of functions nerve, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties, including, as the main active ingredients, gabapentin from 200 mg to 700 mg of modified release and benfotiamine from 80 mg up to 120 mg modified release, with the following composition of ingredients, mg: Gabapentin 200-700
  • HPMC (m.m. 164000) 155.0-185.6
  • HPMC (m.m. 20000) 60.6-72.6
  • Film shell (mixture of HPMC, lactose monohydrate, PEG 4000 and titanium dioxide 55.9-66.5
  • a method for producing an oral, solid dosage form made on the basis of the above pharmaceutical composition including, as the main active ingredients, gabapentin from 200 mg to 700 mg of modified release and benfotiamine from 80 mg to 120 mg modified release, the method includes the preparation of raw materials by sifting, includes the process of obtaining granules of each active substance, the tableting process, the process of applying the coating, the process of applying the second layer of film coating, in which benfotiamine is added to the mixture in an amount of no more than 20% of its total content in the finished product tablet, the preparation of the dosage form is carried out with the following ratio of ingredients, wt.% Gabapentin 33.40-58.30
  • a method for producing an oral, solid dosage form made on the basis of the above pharmaceutical composition including, as the main active ingredients, gabapentin from 200 mg to 700 mg of modified release and benfotiamine from 80 mg up to 120 mg of modified release, the method includes the preparation of raw materials by sifting, includes the process of obtaining granules of each active substance, the tableting process, the coating process, the process of applying a second layer of film coating, in which benfotiamine is added to the mixture in an amount of not more than 20% of the total content it in the finished tablet, the dosage form is prepared using the following ratio of ingredients, mg
  • HPMC (m.m. 164000) 155.0-185.6
  • HPMC (m.m. 20000) 60.6-72.6
  • the proposed method for obtaining a dosage form containing, as the main active ingredients, gabapentin from 200 mg to 700 mg modified release and benfotiamine from 80 mg to 120 mg modified release includes the process of preparing raw materials by sifting them through a sieve with a hole diameter of 250 to 500 microns, the process of obtaining gabapentin granules by moistening with a HPMC solution (mw 20,000), while providing the diameter of the granulate is in the range of 2-3 mm, followed by its calibration to 1 mm and subsequent drying to a residual moisture content of 1-3%, the process of obtaining benfotiamine granules is carried out in a fluidized bed by spraying a solution of PEG and HPMC (mw 20,000), at This ensures that the air temperature is in the range of 45-55°C, the granulating agent consumption is no more than 9%, the spray pressure is no more than 0.8 bar, after the completion of the granule production process, the resulting
  • the entire amount of HPMC (m.m. 164,000), after which it is mixed in a mixer, for example, a conical one, at a speed of no more than 25-40 rpm for 15-45 minutes until a homogeneous mass is obtained, then added to the resulting homogeneous mass dusting agent magnesium stearate and stirred for 5-15 minutes, then the resulting mass is tableted, for example, on a rotary press, during tableting the hardness of the tablets is maintained at least 120 N, after receiving the tablets they are covered with a film shell consisting of a 24% solution of the mixture, including ingredients such as HPMC, lactose monohydrate, PEG 4000 and titanium dioxide, then apply the shell in at least three stages with intermediate drying of the shell at a temperature of 35-38 ° C, while the process of applying the shell is carried out at a temperature no higher 40°C, the consumption of the film-forming coating is no more than 19%, the spray pressure is maintained at no more than 0.8 bar, when applying the second layer of
  • compositions in the specified ranges of values of the proposed pharmaceutical compositions, as well as the proposed dosage form, manufactured in the described manner based on the proposed compositions provide stability and stability of properties.
  • the resulting dosage form ensures stability, storage stability and a virtual absence of side effects.
  • Example 1 Preparation of a tablet containing gabapentin and benfotiamine as the main active ingredients.
  • the resulting tablets have the characteristics as described in table. 1.
  • Example 2 Preparation of a tablet containing gabapentin and benfotiamine as the main active ingredients.
  • the process of obtaining benfotiamine granules is carried out in a fluidized bed by spraying a solution of PEG and HPMC (mw 20000), while ensuring the air temperature in the range of 45-55°C, the consumption of the granulating agent no more than 9%, spray pressure no more than 0.8 bar, after the process of obtaining granules is completed, the resulting granules are dried at a temperature not exceeding 40°C and the residual moisture is not more than 1-3%, then a mass is prepared for tableting by mixing the resulting granules gabapentin and benfotiamine, then add 8% HPMC (mw 20,000) and the entire amount of HPMC (mw 164,000), then mix in a conical mixer at a speed of 40 rpm for 15 minutes until a homogeneous mass
  • the resulting tablets have the characteristics as described in table. 2.
  • Example 3 Preparation of a tablet containing gabapentin and benfotiamine as the main active ingredients.
  • the resulting tablets have the characteristics as described in table. 3.
  • Example 4 Analgesic activity of a composition containing gabapentin and benfotiamine as the main active ingredients.
  • the analgesic effect of the composition according to the invention was studied on a model of neuropathic pain caused by the application of ligatures to the sciatic nerve with assessment of changes in tactile sensitivity.
  • the study was carried out on sexually mature male rats. The total number of animals in the experiment is 80 (divided into groups of 8 animals).
  • Tactile sensitivity was assessed using von Frey threads. The animals were placed in individual cages with a mesh floor and allowed to adapt to the test conditions for 10-15 minutes. A series of calibrated von Frey hairs with logarithmically increasing stiffness were applied to the paw using the “ir-down” method and paw withdrawal thresholds were assessed. The maximum duration of exposure was 6 s. A sharp withdrawal of the paw during exposure or immediately after hair removal, and various methods of evading the influence were taken as a positive response.
  • composition according to the invention and comparison drugs were carried out intragastrically, starting from the 14th day after the formation of the pathology and continued for 14 days.
  • analgesic activity of the composition the following doses were used:
  • Dose 1 50 mg/kg gabapentin + 8.3 mg/kg benfotiamine (about 0.1 VTD)
  • Dose 2 100 mg/kg gabapentin + 16.7 mg/kg benfotiamine (about 0.3 ITD)
  • Dose 3 200 mg/kg gabapentin + 33.3 mg/kg benfotiamine (about 0.5 ITD)
  • the highest therapeutic dose (HTD) of the combination drug for rats is 372 mg/kg gabapentin + 31 mg/kg benfotiamine.
  • Dose 2 was expected to be minimally effective. It was also expected that the maximum dose studied in the study (Dose 3) would demonstrate a significant analgesic effect.
  • Comparator drugs were administered in doses corresponding to the doses of the active substances in the composition.
  • Tactile sensitivity was assessed on the 1st, 7th and 14th day of drug administration. After recording the initial level of tactile sensitivity (before the administration of drugs on a given day), the analgesic effect was assessed 30, 60, 120 and 180 minutes after administration of the drugs (Table 5).
  • tactile sensitivity was assessed on the 14th day of the experiment against the background of a two-week course of therapy. To do this, after recording the initial level of tactile sensitivity (before the administration of drugs on a given day), the analgesic effect was assessed 30, 60, 120 and 180 minutes after administration of the drugs.
  • the composition according to the present invention was characterized by a longer analgesic effect (up to 180 minutes), while the significant analgesic effect of the reference monodrug gabapentin persisted (in most cases) up to 120 minutes (see Table 5). Table 5.
  • Tactile sensitivity thresholds on the operated paw after 14 days of therapy, g, M+SEM (n 8)
  • benfotiamine is used in the treatment of various pathologies of the nervous system, including the treatment polyneuropathy, helps improve the functioning of various multienzyme complexes in the nervous system, activates metabolic processes, it can be assumed that the drug, with repeated use, due to the spectrum of its pharmacological activity, can help reduce tactile reactivity.
  • the data obtained indicate that with long-term combined use with gabapentin, benfotiamine can enhance its therapeutic effect.
  • the composition of gabapentin and benfotiamine has an analgesic effect characterized by a longer period of action compared to therapy using comparison monodrugs (gabapentin monodrug and benfotiamine monodrug).
  • one of the drugs for the treatment of neuropathic pain is gabapentin (Neurontin).
  • gabapentin Neurorontin
  • the dose of gabapentin is increased gradually (titrated) in order to reduce the frequency and severity of side effects.
  • Gabapentin is started at 300 mg per day (at night), then the dose is increased to 600 mg (one dose during the day and one dose in the evening) and finally the dose is increased to 300 mg 3 times a day.
  • the modified-release dosage form allows for the gradual release of gabapentin over a predetermined time interval, which will help optimize the uptake of gabapentin by saturable transporters and achieve therapeutic effect with once daily dosing.
  • the present invention provides a simplified dosing regimen (once a day instead of 3 times a day) of a modified release gabapentin and benfotiamine composition, and the achievement of a therapeutic dose occurs on the 14th day from the start of taking the composition.
  • a simplified dosing regimen allows you to:
  • Each of the proposed inventions is industrially applicable in the field of pharmaceuticals, ensures the stability of the declared properties, and maintains the stability of properties for a period of at least 3 years.
  • the proposed method for obtaining a dosage form ensures the stability of the properties of the dosage form, maintaining the stability of properties for a period of at least 3 years.
  • the desired technical result has been achieved by creating a group of inventions designed to reduce or stop neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoring nerve functions, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties, namely, the creation :
  • composition of ingredients that would increase the therapeutic activity of the stated quantitative and qualitative composition of ingredients due to the effective and long-lasting action of the composition of ingredients
  • a dosage form through which it would be ensured, with the introduction of the specified pharmaceutical composition, a simplification of the scheme of action of the claimed qualitative and quantitative composition of ingredients to reduce or stop neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoration of nerve functions, replenishing vitamin B1 deficiency , normalizing metabolic processes and having analgesic properties, - as well as a method for obtaining the specified dosage form based on the proposed pharmaceutical composition intended to reduce or stop neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoring nerve function, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties.
  • the technical result is an increase in the assortment of dosage forms intended to reduce or stop neuropathic pain, simultaneously providing an effect on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoring nerve functions, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties.
  • the proposed group of inventions is industrially applicable, has been implemented in practice, as evidenced by the provided examples of implementation of the inventions, will find wide application in pharmaceuticals, both in Russia and abroad, to reduce or stop neuropathic pain, while simultaneously providing an impact on the pathogenetic mechanisms of the formation of neuropathic pain, restoration of nerve functions, replenishing vitamin B1 deficiency, normalizing metabolic processes and having analgesic properties.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций, включающих габапентин, а также лекарственных форм, изготовленных на основе габапентина, способов получения и применения таких композиций и лекарственных форм, используемых, преимущественно, для лечения нейропатической боли. Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов. Задача решается созданием фармацевтической композиции, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами, включающей в качестве основных действующих веществ габапентин от 200 мг до 700 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение габапетина, и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение бенфотиамина, причем количества действующих веществ указаны из расчета на одну дозу.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ГАБАПЕНТИН И БЕНФОТИАМИН, ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕЕ ОСНОВЕ
Предлагаемые изобретения относятся к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций, включающих габапентин, а также лекарственных форм, изготовленных на основе габапентина, способов получения и применения таких композиций и лекарственных форм, используемых, преимущественно, для лечения нейропатической боли.
Одним из современных направлений фармацевтики является разработка эффективных лекарственных форм, используемых, преимущественно, для лечения нейропатической боли.
В качестве действующего вещества довольно активно используют габапентин или 1-(аминометил)циклогексануксусная кислота, - антиконвульсант (противоэпилептический препарат) и анальгезирующее средство, использующееся для лечения эпилепсии, а также нейропатической боли.
О Н 2 НО
Габапентин имеет структурное сходство с нейротрансмиттером ГАМК, но не меняет радиолигандное связывание ГАМК с ГАМКд или ГАМКв рецепторами, не метаболизируется в ГАМК или агонист ГАМК-рецепторов и не ингибирует захват или разрушение ГАМК.
Известно, например, изобретение по Евразийскому патенту № 12068 (опубл. 28.08.2009), в котором приводится описание гранулята габапентина, полученного путем гранулирования габапентина с ПЭГ, имеющим температуру плавления в пределах от 50 до 80°С, и содержащих его фармацевтических композиций. Известно также изобретение по Евразийскому патенту № 12081 (опубл. 28.08.2009), которое относится к фармацевтическим композициям, содержащим габапентин и смесь наполнителей, препятствующих преобразованию габапентина в соответствующую примесь лактама, к способу их приготовления и к капсулам, содержащим указанные композиции.
Кроме того, известно изобретение по Евразийскому патенту № 27150 (опубл. 30.06.2017), согласно которому, предложена пероральная фармацевтическая композиция в дозированной форме, не имеющей покрытия, препятствующей злоупотреблению лекарственным средством, допускающим злоупотребление, содержащая физиологически приемлемую пластичную гелеобразную эмульсию типа «масло-в-воде», содержащую лекарственное средство, допускающее злоупотребление, выбранное из группы, состоящей из кодеина, морфина, гидрокодона, оксикодона, диаморфина, петидина, трамадола, бупренорфина, пропоксифена, декстропропоксифена, гидроморфона, оксиморфона, пентазоцина, леворфанола, буторфанола, кетобемидона, фентанила, меперидина, дифеноксилата, венлафаксина, нефопама, карбамазепина, габапентина, прегабалина, трициклических антидепрессантов, включая амитриптилин, барбитуратов, включая натриевую соль пентобарбитала, бензодиазепинов, включая диазепам, алпразолам и флунитразепам, амфетаминов, включая амфетамин, декстроамфетамин и 1-лизин- d-амфетамин, метилфенидата, золпидема, метадона, мефедрона, тетрагидроканнабинола, кетамина, клонидина, мексилетина и тапентадола, где указанная дозированная форма имеет массу от 50 до 3000 мг. Также предложено применение этой фармацевтической композиции в медицине, в частности, в лечении состояния, реагирующего на указанное лекарственное средство, допускающее злоупотребление, и применение данного лекарственного средства для изготовления фармацевтической композиции по изобретению. Также предложен способ лечения путем введения лекарственного средства в составе эмульсии по изобретению.
Кроме того, из уровня техники известно изобретение по патенту РФ № 2564015 (опубл. 27.09.2015), которое относится к стабильной фармацевтической композиции производных гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) для твердых капсул, и может быть применено в невропатологии и психиатрии. Фармацевтическая композиция содержит действующее вещество - прегабалин или габапентин в терапевтически принятых дозах и вспомогательные вещества. В качестве вспомогательного вещества дополнительно содержит стабилизирующий агент - микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%: габапентин или прегабалин до 75 микрокристаллическая целлюлоза 15-30 разрыхлитель 5-10 скользящее 3-8 антиадгезивное средство 2-3
Повышена стабильность фармацевтической композиции.
Анализируя преимущества и недостатки воздействия габапентина на организм человека, а также учитывая тот факт, что, габапентин воздействует на причину возникновения боли, возникла необходимость найти такое действующее вещество, которое обеспечивало бы восстановление функций нерва. Таким действующим веществом оказался бенфотиамин, который препятствуют проведению болевых импульсов от периферических структур к высшим центрам болевой интеграции:
Figure imgf000005_0001
Бенфотиамин, или 8-[2-[[(4-амино-2-метил-5- пиримидинил)метил]формиламино]-1-[2-фосфоноокси)этил]-1- пропенил]бензолкарботиоат, - жирорастворимое производное витамина Bi (тиамина); фармакологическое действие - Bi-витаминоподобное, восполняет дефицит витамина Bi, нормализует обменные процессы.
Таким образом, возникла необходимость создать фармацевтическую композицию и предложить такую лекарственную форму на основе созданной фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного при введении его в заявленной лекарственной форме для борьбы аллодинией, гипералгезией, патологического зуда и других сенсорных расстройств болевого синдрома, создать такую фармацевтическую композицию и разработать лекарственную форму на ее основе, чтобы получить анальгезирующее средство, использующееся для лечения нейропатической боли, которое одновременно обеспечит воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполнит дефицит витамина В1, нормализует обменные процессы.
Задачей настоящего изобретения является создание:
- фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов,
- лекарственной формы, посредством которой было бы обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина В 1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами,
- способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции, предназначенной для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающей одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина В1, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами.
Техническим результатом, на достижение которого направлена группа предлагаемых изобретений, является повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для снижения или прекращения нейропатической боли.
Кроме того, техническим результатом является расширение арсенала лекарственных средств, предназначенных для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина В1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается созданием фармацевтической композиции, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами, включающей в качестве основных действующих веществ габапентин от 200 мг до 700 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение габапетина, и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение бенфотиамина, причем количества действующих веществ указаны из расчета на одну дозу.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- упомянутая композиция имеет следующий состав, мас.%:
Габапентин 33,40-58,30
Бенфотиамин 9,99-13,35
Г идроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) 17,24-25,88 высокомолекулярная ГПМЦ низкомолекулярная 6,74-10,12
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) высокомолекулярный 4,29-6,45
Магния стеарат 0,98-1,47 Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы
6,25-9,33 моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид)
- упомянутая композиция имеет следующий состав из расчета на одну дозу, мг: Габапентин 200-700
Бенфотиамин 80-120
ГПМЦ высокомолекулярная 155,0-185,6
ГПМЦ низкомолекулярная 60,6-72,6
ПЭГ высокомолекулярный 38,6-46,2
Магния стеарат 8,8-10,1
Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксида) 55,9-66,5
- в качестве высокомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 164000;
- в качестве низкомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 20000;
- в качестве высокомолекулярного ПЭГ используют ПЭГ 4000.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается созданием пероральной твердой лекарственной формы, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами, которая включает одну из вышеупомянутых фармацевтических композиций.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством способа получения упомянутой лекарственной формы, который включает подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой твердой форме.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством способа получения пероральной, твердой лекарственной формы, изготовленной на основе фармацевтической композиции, включающей в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение габапетина, и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение бенфотиамина, причем упомянутый способ включает:
- процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия от 250 до 500 мкм,
- процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ с молекулярной массой 20000, при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1 -3%,
- процесс получения гранул бенфотиамина в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ с молекулярной массой 20000, при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, - сушку полученных гранул бенфотиамина при температуре не выше 40 °C до остаточной влаги не более 1 -3%,
- приготовление массы для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, последующего добавления 8% от общего количества низкомолекулярной ГПМЦ и всего количества высокомолекулярной ГПМЦ,
- перемешивание в смесителе, при скорости не более 25-40 об/мин в течение 15-45 минут до получения однородной массы,
- добавление в полученную однородную массу опудривающего агента и перемешивание в течение 5-15 минут,
- таблетирование полученной на предыдущем этапе массы, причем при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н,
- покрытие полученных на предыдущем этапе таблеток пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей ГПМЦ, лактозы моногидрат, высокомолекулярного ПЭГ, титана диоксида, причем нанесение оболочки осуществляют не менее чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35-38°С, при этом процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40 °C, расход пленкообразующего покрытия составляет не более 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- в качестве опудривающего агента используют магния стеарат;
- таблетирование осуществляют на роторном прессе;
- в качестве высокомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 164000;
- в качестве низкомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 20000;
- в качестве высокомолекулярного ПЭГ используют ПЭГ 4000.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством применения упомянутой фармацевтической композиции для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина В1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством применения упомянутой лекарственной формы для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина В1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика.
Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством применения упомянутого способа для получения упомянутой лекарственной формы, предназначенной для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина В 1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика. Поставленная задача также решается, а технический результат достигается посредством применения упомянутого способа для получения пероральной, твердой лекарственной формы, изготовленной на основе упомянутой фармацевтической композиции, предназначенной для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина В1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика.
Технический результат достигается тем, что на основе предлагаемой фармацевтической композиции, эффективной для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающей воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющей дефицит витамина В1, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами, включающей в качестве основных действующих веществ габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, предложена лекарственная форма, изготовленная на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, пероральная, твердая, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, а также предложен способ получения лекарственной формы, выполненной пероральной, твердой, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, способ включает подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке.
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для лечения эпилепсии, снижение или прекращение нейропатической боли, обеспечивающая одновременно питание нервных окончаний, восполняющая дефицит витамина В1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, количественный и качественный состав ингредиентов фармацевтической композиции, представлен в Таблице 1, примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции представлены в Таблице 2:
Таблица 1. Количественный и качественный состав ингредиентов фармацевтической композиции
Figure imgf000012_0001
Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающая одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющая дефицит витамина В1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, при следующем составе ингредиентов, мас.%:
Габапентин 33,40-58,30
Бенфотиамин 9,99-13,35
ГПМЦ (м.м. 164000) 17,24-25,88
ГПМЦ (м.м. 20000) 6,74-10,12
ПЭГ 4000 4,29-6,45
Магния стеарат 0,98-1,47
Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид) 6,25-9,33
Технический результат также достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающая одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющая дефицит витамина В1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин модифицированного высвобождения и бенфотиамин модифицированного высвобождения, при следующем составе ингредиентов, мг:
Габапентин 200-700
Бенфотиамин 80-120
ГПМЦ (м.м. 164000) 155,0-185,6
ГПМЦ (м.м. 20000) 60,6-72,6
ПЭГ 4000 38,6-46,2
Магния стеарат 8,8-10,1
Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид 55,9-66,5 Таблица 2. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции в мг и в процентном соотношении в заявленных интервалах
Figure imgf000014_0001
Примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции представлены в Таблице 2 на граничные значения интервалов и на среднее значение, которое указано для примера, как одно из возможных значений из допустимого интервала.
Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена лекарственная форма, пероральная, твердая, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающая одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющая дефицит витамина В1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, количественный и качественный состав ингредиентов фармацевтической композиции, представлен в Таблице 1. Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена лекарственная форма, пероральная, твердая, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающая одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющая дефицит витамина В1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, при следующем составе ингредиентов, мас.%:
Габапентин 33,40-58,30
Бенфотиамин 9,99-13,35
ГПМЦ (м.м. 164000) 17,24-25,88
ГПМЦ (м.м. 20000) 6,74-10,12
ПЭГ 4000 4,29-6,45
Магния стеарат 0,98-1,47
Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид 6,25-9,33
Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена лекарственная форма, пероральная, твердая, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающая одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющая дефицит витамина В1, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, при следующем составе ингредиентов, мг: Габапентин 200-700
Бенфотиамин 80-120
ГПМЦ (м.м. 164000) 155,0-185,6
ГПМЦ (м.м. 20000) 60,6-72,6
ПЭГ 4000 38,6-46,2
Магния стеарат 8,8-10,1
Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид 55,9-66,5
Примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы представлены в Таблице 2, как в миллиграммах, так и в процентном соотношении, на граничные значения интервалов и на среднее значение, которое указано для примера, как одно из возможных значений из допустимого интервала.
Технический результат достигается также тем, что предложен способ получения лекарственной формы, выполненной пероральной, твердой, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, способ включает подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке, изготовление лекарственной формы осуществляют при следующем соотношении ингредиентов, мас.% Габапентин 33,40-58,30
Бенфотиамин 9,99-13,35
ГПМЦ (м.м. 164000) 17,24-25,88
ГПМЦ (м.м. 20000) 6,74-10,12
ПЭГ 4000 4,29-6,45 Магния стеарат 0,98-1,47
Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы
6,25-9,33 моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид
Кроме того, технический результат достигается также тем, что предложен способ получения лекарственной формы, выполненной пероральной, твердой, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, способ включает подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке, изготовление лекарственной формы осуществляют при следующем соотношении ингредиентов, мг
Габапентин 200-700
Бенфотиамин 80-120
ГПМЦ (м.м. 164000) 155,0-185,6
ГПМЦ (м.м. 20000) 60.6-72,6
ПЭГ 4000 38.6-46,2
Магния стеарат 8,8-10,1
Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы
55,9-66,5 моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксид
Примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы, получаемой вышеописанным способом представлены в Таблице 2, как в мг, так и в процентном соотношении на граничные значения интервалов и на среднее значение, которое указано для примера, как одно из возможных значений из допустимого интервала.
Предлагаемый способ получения лекарственной формы, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин от 200 мг до 700 мг модифицированного высвобождения и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг модифицированного высвобождения, включает процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия от 250 до 500 мкм, процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%, процесс получения гранул бенфотиамина осуществляют в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, после окончания процесса получения гранул осуществляют сушку полученных гранул при температуре не выше 40°С и остаточной влаги не более 1 -3%, затем готовят массу для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, далее добавляют 8% ГПМЦ (м.м. 20000) и все количество ГПМЦ (м.м. 164000), после чего перемешивают в смесителе, например, коническом, при скорости не более 25-40 об/мин в течение 15-45 минут до получения однородной массы, в полученную однородную массу добавляют опудривающий агент магния стеарат и перемешивают в течение 5-15 минут, затем полученную массу подвергают таблетированию, например, на роторном прессе, при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н, после получения таблеток их покрывают пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей такие ингредиенты, как ГПМЦ, лактозы моногидрат, ПЭГ 4000 и титана диоксид, далее осуществляют нанесение оболочки не менее, чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35- 38 °C, при этом, процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40°С, расход пленкообразующего покрытия составляет не более 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке.
Разработанные составы в указанных интервалах значений предлагаемых фармацевтических композиции, а также предлагаемая лекарственная форма, изготавливаемая описанным способом на основе предлагаемых составов, обеспечивают устойчивость и стабильность свойств. Полученная лекарственная форма обеспечивает устойчивость, стабильность при хранении и практическое отсутствие побочных эффектов.
Благодаря предлагаемым изобретениям, которые легли в основу изготавливаемых по указанному способу лекарственных форм, можно повысить терапевтическую эффективность заявленного состава посредством:
- лекарственной формы модифицированного высвобождения, изготовленной на основе фармацевтической композиции,
- эффективного периода действия препарата на основе заявленного состава,
- посредством упрощения схемы воздействия применяемой лекарственной формы.
Примеры осуществления изобретения
Пример 1. Получение таблетки, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин и бенфотиамин.
Процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия от 500 мкм, процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%, процесс получения гранул бенфотиамина осуществляют в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, после окончания процесса получения гранул осуществляют сушку полученных гранул при температуре не выше 40°С и остаточной влаги не более 1-3%, затем готовят массу для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, далее добавляют 8% ГПМЦ (м.м. 20000) и все количество ГПМЦ (м.м. 164000), после чего перемешивают в коническом смесителе при скорости 25 об/мин в течение 40 минут до получения однородной массы, в полученную однородную массу добавляют опудривающий агент магния стеарат и перемешивают в течение 15 минут, затем полученную массу подвергают таблетированию, например, на роторном прессе, при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н, после получения таблеток их покрывают пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей такие ингредиенты, как ГПМЦ, лактозы моногидрат, ПЭГ 4000 и титана диоксид, далее осуществляют нанесение оболочки не менее, чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35-38 °C, при этом, процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40 °C, расход пленкообразующего покрытия составляет не более 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве 10% от общего содержания его в готовой таблетке.
Полученные таблетки имеют характеристики, как описано в табл. 1.
Таблица 1. Состав, полученный согласно Примеру 1, из расчета на одну таблетку
Figure imgf000020_0001
Пример 2. Получение таблетки, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин и бенфотиамин. Процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия от 250 мкм, процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%, процесс получения гранул бенфотиамина осуществляют в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, после окончания процесса получения гранул осуществляют сушку полученных гранул при температуре не выше 40°С и остаточной влаги не более 1-3%, затем готовят массу для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, далее добавляют 8% ГПМЦ (м.м. 20000) и все количество ГПМЦ (м.м. 164000), после чего перемешивают в коническом смесителе при скорости 40 об/мин в течение 15 минут до получения однородной массы, в полученную однородную массу добавляют опудривающий агент магния стеарат и перемешивают в течение 5 минут, затем полученную массу подвергают таблетированию, например, на роторном прессе, при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н, после получения таблеток их покрывают пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей такие ингредиенты, как ГПМЦ, лактозы моногидрат, ПЭГ 4000 и титана диоксид, далее осуществляют нанесение оболочки не менее, чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35- 38 °C, при этом, процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40 °C, расход пленкообразующего покрытия составляет не более 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве 20% от общего содержания его в готовой таблетке.
Полученные таблетки имеют характеристики, как описано в табл. 2.
Таблица 2. Состав, полученный согласно Примеру 2, из расчета на одну таблетку
Figure imgf000022_0001
Пример 3. Получение таблетки, включающей, в качестве основных действующих веществ, габапентин и бенфотиамин.
Процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия 400 мкм, процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%, процесс получения гранул бенфотиамина осуществляют в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ (м.м. 20000), при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, после окончания процесса получения гранул осуществляют сушку полученных гранул при температуре не выше 40°С и остаточной влаги не более 1-3%, затем готовят массу для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, далее добавляют 8% ГПМЦ (м.м. 20000) и все количество ГПМЦ (м.м. 164000), после чего перемешивают в коническом смесителе при скорости не более 15 об/мин в течение 45 минут до получения однородной массы, в полученную однородную массу добавляют опудривающий агент магния стеарат и перемешивают в течение 10 минут, затем полученную массу подвергают таблетированию, например, на роторном прессе, при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н, после получения таблеток их покрывают пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей такие ингредиенты, как ГПМЦ, лактозы моногидрат, ПЭГ 4000 и титана диоксид, далее осуществляют нанесение оболочки не менее, чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35-38 °C, при этом, процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40 °C, расход пленкообразующего покрытия составляет 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве 15% от общего содержания его в готовой таблетке.
Полученные таблетки имеют характеристики, как описано в табл. 3.
Таблица 3. Состав, полученный согласно Примеру 3, из расчета на одну таблетку
Figure imgf000023_0001
Пример 4. Анальгетическая активность композиции, включающей в качестве основных действующих веществ габапентин и бенфотиамин. Анальгетическое действие композиции по изобретению изучали на модели нейропатической боли, вызванной наложением лигатур на седалищный нерв с оценкой изменений тактильной чувствительности. Исследование проводили на половозрелых самцах крыс. Общее количество животных в эксперименте - 80 (разделены на группы по 8 животных).
Для формирования болевого синдрома использовали модель нейропатической боли, вызванной перевязкой седалищного нерва по методу Беннета и Ксие. Операцию проводили на бедренной поверхности тазовой конечности животного. Проксимальнее места трифуркации седалищного нерва накладывали 4 слабо затянутые шелковые лигатуры на расстоянии 1 мм друг от друга и затем ушивали рану. У половины животных была прооперирована правая, у другой половины - левая тазовые конечности.
Оценка тактильной чувствительности проводилась с помощью нитей фон Фрея. Животных помещали в индивидуальные клетки с сетчатым полом и давали адаптироваться к условиям теста в течение 10-15 мин. Ряд откалиброванных волосков фон Фрея с возрастающей в логарифмическом порядке жесткостью наносили на лапу по методу «ир-down» и оценивали пороги отдергивания лапы. Максимальная длительность воздействия составляла 6 с. За положительный ответ принимали резкое отдергивание лапы при воздействии или сразу после удаления волоска, различные способы уклонения от воздействия.
Введение композиции по изобретению и препаратов сравнения осуществляли внутрижелудочно, начиная с 14-го дня после формирования патологии и продолжали в течение 14 дней. Для изучения анальгетической активности композиции использовались следующие дозы:
Доза 1 : 50 мг/кг габапентина + 8,3 мг/кг бенфотиамина (около 0, 1 ВТД)
Доза 2: 100 мг/кг габапентина + 16,7 мг/кг бенфотиамина (около 0,3 ВТД)
Доза 3: 200 мг/кг габапентина + 33,3 мг/кг бенфотиамина (около 0,5 ВТД)
Высшая терапевтическая доза (ВТД) комбинированного препарата для крыс составляет 372 мг/кг габапентина + 31 мг/кг бенфотиамина.
Выбор дозировок для исследования осуществлялся с целью нахождения минимально эффективной дозы, поскольку в клинической практике лечение следует начинать в минимальной эффективной дозе, требуемой для уменьшения выраженности симптомов. Исходя из пересчета эквивалентных человеческих терапевтических доз и предполагаемых к применению в условиях клинической практики, ожидалось, что Доза 2 окажется минимально эффективной. Также предполагалось, что максимальная изученная в исследовании доза (Доза 3) продемонстрирует значимый анальгетический эффект.
Препараты сравнения вводили в дозах, соответствующих дозам действующих веществ в составе композиции.
Оценка тактильной чувствительности проводилась в 1 -й, 7-й и 14-й день введения препаратов. После регистрации исходного уровня тактильной чувствительности (до введения препаратов в данный день) анальгетический эффект оценивали через 30, 60, 120 и 180 мин после введения препаратов (табл. 5).
На всем протяжении терапии (14 дней), в группах, получавших композицию по изобретению наблюдалось существенное снижение тактильной реактивности при введении препаратов в средней и максимальной исследованных дозах, что свидетельствует о наличии выраженного анальгетического эффекта. Результаты в контрольных группах сравнения, содержащих в качестве активного вещества только габапентин или только бенфотиамин в эквивалентных композиции дозах, уступали полученным результатам с применением композиции по изобретению. Изменение тактильной чувствительности при применении композиции свидетельствует о наличии аддитивного эффекта компонентов комбинации. Таким образом достигается технический результат - повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции.
К 7-му дню терапии в группах, получавших композицию в средней и максимальной дозах, наблюдалась тенденция к увеличению порогов реактивности через 24 ч после введения препаратов, а на 14-й день в этих группах наблюдалось статистически значимое изменение порогов. Полученные данные свидетельствуют о наличии у композиции пролонгированного (до 24 ч) обезболивающего эффекта. Наиболее выраженное обезболивающее действие композиции наблюдалось по окончанию периода введения препарата, в то время как выраженность анальгетического эффекта монопрепарата сравнения габапентин существенно не изменялась по мере продолжения лечения. В таблице 4 представлены значения порогов, полученные в день тестирований до введения препаратов.
Таблица 4. Изменение порогов тактильной чувствительности на фоне 14 дней терапии, г, M+S.E.M, (п=8).
Доза активного Порог тактильной чувствительности, г вещества
Препарат z > > 1 день 7 день 14 день
(габапентин+бенф терапии терапии терапии отиамин), мг/кг
Дистиллиро- 0+0 4,4+0,66 4,2+0,58 4,2+0,67 ванная вода
Композиция 50+8,3 5, 1+0,76 7,5+0,96 7,5+1,95
Композиция 100+16,7 5,8+0,37 10,2+1,55 11,7+2,68 #’"
Композиция 200+33,3 5,7+0,69 9,2+3,00 10,9+2,33 #
Габапентин 50+0 5,7+0,55 6, 1+0,56 6, 1+0,75
Габапентин 100+0 5,4+0,48 7,7+1,32 7,0+0,92
Габапентин 200+0 5,2+0,76 7,8+1, 17 7, 1 + 1,81
Бенфотиамин 0+8,3 5,4+0,54 6,3+1,00 7,8+1,27
Бенфотиамин 0+16,7 5,4+0,69 5,4+0,71 6,0+0,76
Бенфотиамин 0+33,3 5,9+0,43 8,7+1,35 9,2+0,81
Примечания:
1 - р<0,05, статистически значимое отличие от исходного уровня в данной группе (тест Тьюки);
2 -# - р<0,05, статистически значимое отличие от контрольной группы в данной временной точке (тест Тьюки);
3 - М - среднее;
4 - S.E.M - стандартная ошибка среднего.
Для изучения скорости развития и продолжительности анальгетического действия исследуемых препаратов проводилась оценка тактильной чувствительности на 14-й день эксперимента на фоне двухнедельного курса терапии. Для этого после регистрации исходного уровня тактильной чувствительности (до введения препаратов в данный день) анальгетический эффект оценивался через 30, 60, 120 и 180 минут после введения препаратов. Композиция согласно настоящему изобретению характеризовалась более продолжительным анальгетическим действием (до 180 минут), тогда как значимый анальгетический эффект монопрепарата сравнения габапентин сохранялся (в большинстве случаев) до 120 минут (см. табл. 5). Таблица 5. Пороги тактильной чувствительности на оперированной лапе после 14 дней терапии, г, M+S.E.M (п=8)
Доза Порог тактильной чувствительности на оперированной лапе активного на 14-й день терапии, указано время относительно введения вещества препаратов в 14-й день Препарат
(габапенти 0 н+бенфотиа (исходный 30 мин 60 мин 120 мин 180 мин мин), мг/кг уровень) Дистиллиро
Figure imgf000027_0001
4,2+0,67 4,7+0,78 5,7+1,04 5,2+1,42 4,8+0,65 ванная вода
Композиция 50+8,3 7,5+1,95 9,3+2,25 11,7+2,27 14,6+3,17 12,8+2,24
КОМПОЗИЦИЯ 1 оо+ 1 6 > 7 21,6+2,92*’
11,7+2,68# 12,6+3,26 18,6+3,50# 20,2+2,71# #,##
Композиция 2(1О+33 3 21,8+3,40*’ 20,1+2,72*’ 22,5+3,28*’
10,9+2,33# 16,6+3,98 # # #,##
Габапентин 50+0 6, 1+0,75 8,0+1,29 9,1 + 1,50 9,0+0,71 10,0+1,86
Габапентин 100+0 7,0+0,92 11,7+2,67 17,0+2,44* 16,5+3,65* 12,3+3,17
18,8+2,96*’
Габапентин 200+0 7, 1 + 1,81 11,2+1,95 # 15,5+2,81 13,4+2,88
Бенфотиами
0+8,3 7,8+1,27 7,8+1,77 7,7+1, 14 7,6+1,02 7,3+1,00 н
Бенфотиами ч „ 0+16,7 6,0+0,76 5,9+0,83 6,3+0,72 7,2+0,55 6, 1+0,77 н
Бенфотиами „ 0+33,3 9,2+0,81 8,3+0,96 8,9+1,33 8,6+1,78 8,9+0,84 н
Примечания:
1 -* - р<0,05, статистически значимое отличие от исходного уровня в данной группе (тест Тьюки);
2 -# - р<0,05, статистически значимое отличие от контрольной группы в данной временной точке (тест Тьюки);
3 - ## - р<0,05, статистически значимое отличие в данной временной точке от группы, получавшей бенфотиамин в эквивалентной дозе (тест Тьюки); 4 - М - среднее;
5 - S.E.M - стандартная ошибка среднего.
Введение монопрепарата бенфотиамина не оказывало выраженного анальгетического эффекта, но по мере продолжения курса терапии наблюдалась тенденция к увеличению порогов тактильной реактивности у животных, получавших препарат в максимальной дозе. Поскольку бенфотиамин применяется при лечении различных патологий нервной системы, в том числе при лечении полинейропатий, способствует улучшению функционированию различных многоферментных комплексов в нервной системе, активирует обменные процессы, можно предположить, что препарат при многократном применении благодаря спектру своей фармакологической активности, может способствовать снижению тактильной реактивности. Полученные данные указывают, что при длительном комбинированном применении с габапентином бенфотиамин способен усиливать его терапевтическое действие. Композиция габапентина и бенфотиамина обладает анальгетическим эффектом, характеризующимся более продолжительным периодом действия по сравнению с терапией с использованием монопрепаратов сравнения (монопрепарата габапентина и монопрепарата бенфотиамина).
Согласно сложившейся клинической практике [Давыдов О. С., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. и др. «Невропатическая боль: клинические рекомендации по диагностике и лечению Российского общества по изучению боли». РЖБ. 2018; 4(58):5-41] одним из препаратов для лечения нейропатической боли является габапентин (Нейронтин). В начале лечения дозу габапентина увеличивают постепенно (титруют) с целью уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов. Прием габапентина начинают с 300 мг в сутки (на ночь), затем дозу увеличивают до 600 мг (один прием днем и один прием вечером) и, наконец, дозу повышают до 300 мг 3 раза в день. На фоне приема 900 мг в день анализируют динамику болевого синдрома и в случае отсутствия эффекта дозу поднимают до 1800 мг в день. В некоторых случаях максимальные суточные дозы габапентина могут достигать 3600 мг. Согласно литературным данным [Raouf М., Crumb М., Baker J., et al. "A two-year retrospective study of neuropathic pain management with gabapentin or pregabalin - Are we optimizing use in clinical practice?” Presented at: PAINWeek 2017; September 5-9, 2017; Las Vegas, NV. Poster 69], только 25,2% пациентов с нейропатической болью, принимающих габапентин 3 раза в сутки, смогли достичь терапевтической суточной дозы габапентина, и для достижения этой дозы потребовалось в среднем 270 дней.
После установления терапевтической дозы для конкретного пациента прием всей суточной дозы однократно невозможен, т.к. абсорбция габапентина связана с насыщаемым транспортным переносчиком и увеличение разовой дозы габапентина не приводит к увеличению концентрации вещества в плазме крови. По этой причине для поддержания терапевтических уровней действующего вещества требуются многократный прием препарата в сутки. Лекарственная форма с модифицированным высвобождением позволяет постепенно высвобождать габапентин в течение заданного интервала времени, что поможет оптимизировать поглощение габапентина насыщаемыми переносчиками и достигать терапевтического эффекта при однократном приеме в сутки. Модификация высвобождения габапентина из предлагаемой в изобретении лекарственной формы подтверждается постепенным высвобождением габапентина, 91-97% действующего вещества (в зависимости от дозировки) высвобождается только через 12 часов, что соответствует требованиям к растворению пролонгированных действующих веществ согласно ГФ XIV ОФС. 1.4.2.0014. 15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм.
Настоящее изобретение предусматривает упрощенный режим дозирования (1 раз в сутки вместо 3 раз в сутки) композиции габапентина и бенфотиамина с модифицированным высвобождением, а достижение терапевтической дозы происходит на 14 день от начала приема композиции. Упрощенный режим дозирования позволяет:
- облегчить соблюдение режима терапии за счет однократного приема лекарственного препарата в сутки; добиться лучшей переносимости у пациентов при достижении терапевтических доз габапентина за счет модифицированного высвобождения и приема препарата на ночь;
- увеличить число пациентов, достигающих терапевтических доз и сократить временной интервал их достижения благодаря улучшению переносимости терапии;
Таким образом, достигается технический результат - упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для снижения или прекращения нейропатической боли.
Вышеописанные примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение указанных составов и способов заявляемых изобретений. Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности, а именно подтверждено:
- применение вышеуказанной фармацевтической композиции,
- применение предложенной лекарственной формы,
- применение способа получения предложенной лекарственной формы.
Каждое из предлагаемых изобретений промышленно применимо в области фармацевтики, обеспечивает устойчивость заявленных свойств, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Применение предлагаемых изобретений увеличивает ассортиментный перечень лекарственных форм.
Кроме того, предложенный способ получения лекарственной формы обеспечивает устойчивость свойств лекарственной формы, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Таким образом, достигнут желаемый технический результат созданием группы изобретений, предназначенных для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина В1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами, а именно, созданием:
- фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов,
- лекарственной формы, посредством которой было бы обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина В1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами, - а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции, предназначенной для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающей одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющей дефицит витамина В1, нормализующей обменные процессы и обладающей анальгезирующими свойствами.
Кроме того, техническим результатом является увеличение ассортиментного перечня лекарственных форм, предназначенных для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина В1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами.
Предлагаемая группа изобретений промышленно применима, реализована на практике, о чём свидетельствую предоставленные примеры осуществления изобретений, найдут широкое применение в фармацевтике, как в России, так и за ее пределами для снижения или прекращения нейропатической боли, обеспечивающих одновременно воздействие на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановление функций нерва, восполняющих дефицит витамина В1, нормализующих обменные процессы и обладающих анальгезирующими свойствами.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая в качестве действующих веществ габапентин от 200 мг до 700 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение габапетина, и бенфотиамин от 80 мг до 120 мг и фармацевтически приемлемые ингредиенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение бенфотиамина, причем количества действующих веществ указаны из расчета на одну дозу.
2. Фармацевтическая композиция по и. 1, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет следующий состав, мас.%:
Габапентин 33,40-58,30
Бенфотиамин 9,99-13,35
Г идроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)
17,24-25,88 высокомолекулярная
ГПМЦ низкомолекулярная 6,74-10,12
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) высокомолекулярный 4,29-6,45
Магния стеарат 0,98-1,47
Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата,
6,25-9,33
ПЭГ 4000 и титана диоксид)
3. Фармацевтическая композиция по и.1 , которая имеет следующий состав из расчета на одну дозу, мг: Габапентин 200-700
Бенфотиамин 80-120
ГПМЦ высокомолекулярная 155,0-185,6
ГПМЦ низкомолекулярная 60,6-72,6
ПЭГ высокомолекулярный 38,6-46,2
Магния стеарат 8,8-10,1
Пленочная оболочка (смесь ГПМЦ, лактозы моногидрата, ПЭГ 4000 и титана диоксида) 55,9-66,5
4. Фармацевтическая композиция по одному из пи. 2-3, отличающийся тем, что в качестве высокомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 164000.
5. Фармацевтическая композиция по одному из пи.2-3, отличающийся тем, в качестве низкомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 20000.
6. Фармацевтическая композиция по одному из пи. 2-3, отличающийся тем, что в качестве высокомолекулярного ПЭГ используют ПЭГ 4000.
7. Пероральная твердая лекарственная форма, нормализующая обменные процессы и обладающая анальгезирующими свойствами, включающая фармацевтическую композицию по одному из пи. 1-6.
8. Способ получения лекарственной формы по и. 7, включающий подготовку сырья путем просеивания, включает процесс получения гранул каждого действующего вещества, процесс таблетирования, процесс нанесения оболочки, процесс нанесения второго слоя пленочного покрытия, при котором в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой твердой форме.
9. Способ получения лекарственной формы по и. 7, причем упомянутый способ включает:
- процесс подготовки сырья путем просеивания его через сито с диаметром отверстия от 250 до 500 мкм,
- процесс получения гранул габапентина путем увлажнения раствором ГПМЦ с молекулярной массой 20000, при этом обеспечивают диаметр гранулята в интервале значений 2-3 мм с последующей его калибровкой до 1 мм и последующей сушкой до остаточной влажности 1-3%,
- процесс получения гранул бенфотиамина в псевдоожиженном слое путем распыления раствора ПЭГ и ГПМЦ с молекулярной массой 20000, при этом обеспечивают температуру воздуха в интервале значений 45-55°С, расход гранулирующего агента не более 9%, давление на распыление не более 0,8 бар, - сушку полученных гранул бенфотиамина при температуре не выше 40°С до остаточной влаги не более 1-3%,
- приготовление массы для таблетирования путем смешивания полученных гранул габапентина и бенфотиамина, последующего добавления 8% от общего количества низкомолекулярной ГПМЦ и всего количества высокомолекулярной ГПМЦ,
- перемешивание в смесителе, при скорости не более 25-40 об/мин в течение 15-45 минут до получения однородной массы,
- добавление в полученную однородную массу опудривающего агента и перемешивание в течение 5-15 минут, - таблетирование полученной на предыдущем этапе массы, причем при таблетировании поддерживают твёрдость таблеток не менее 120 Н,
- покрытие полученных на предыдущем этапе таблеток пленочной оболочкой, состоящей из 24% раствора смеси, включающей ГПМЦ, лактозы моногидрат, высокомолекулярного ПЭГ, титана диоксида, причем нанесение оболочки осуществляют не менее чем в три приема с промежуточным подсушиванием оболочки при температуре 35-38°С, при этом процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре не выше 40°С, расход пленкообразующего покрытия составляет не более 19%, поддерживают давление на распыление не более 0,8 бар, при нанесении второго слоя пленочного покрытия в смесь добавляют бенфотиамин в количестве не более 20% от общего содержания его в готовой таблетке.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве опудривающего агента используют магния стеарат.
11. Способ по и. 9, отличающийся тем, что таблетирование осуществляют на роторном прессе.
12. Способ по и. 9, отличающийся тем, что в качестве высокомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 164000.
13. Способ по и. 9, отличающийся тем, в качестве низкомолекулярной ГПМЦ используют ГПМЦ с молекулярной массой 20000.
14. Способ по и. 9, отличающийся тем, что в качестве высокомолекулярного ПЭГ используют ПЭГ 4000.
15. Применение фармацевтической композиции по любому из пи. 1-6 для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина В1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика.
16. Применение лекарственной формы по и.7, для снижения или прекращения нейропатической боли, для одновременного воздействия на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, восстановления функций нерва, восполнения дефицита витамина В1, для нормализации обменных процессов, для использования в качестве анальгетика.
PCT/RU2023/050198 2022-08-26 2023-08-21 Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе WO2024043809A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2022122978A RU2814659C1 (ru) 2022-08-26 Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе, способ получения и применения упомянутой лекарственной формы
RU2022122978 2022-08-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024043809A1 true WO2024043809A1 (ru) 2024-02-29

Family

ID=90013665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2023/050198 WO2024043809A1 (ru) 2022-08-26 2023-08-21 Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024043809A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100279984A1 (en) * 2007-10-09 2010-11-04 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions containing benfotiamine and one or one more pharmaceutically active agents for the treatment of pain conditions of neuropathic origin
EP2929878A1 (en) * 2014-04-09 2015-10-14 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Extended release formulations of gabapentin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100279984A1 (en) * 2007-10-09 2010-11-04 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions containing benfotiamine and one or one more pharmaceutically active agents for the treatment of pain conditions of neuropathic origin
EP2929878A1 (en) * 2014-04-09 2015-10-14 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Extended release formulations of gabapentin

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALBERTO MIMENZA ALVARADO, SARA AGUILAR NAVARRO: "Clinical Trial Assessing the Efficacy of Gabapentin Plus B Complex (B1/B12) versus Pregabalin for Treating Painful Diabetic Neuropathy", JOURNAL OF DIABETES RESEARCH, HINDAWI PUB. CORP., vol. 2016, 1 January 2016 (2016-01-01), pages 1 - 8, XP055711547, ISSN: 2314-6745, DOI: 10.1155/2016/4078695 *
MIXCOATL-ZECUATL TERESA; QUINONEZ-BASTIDAS GEOVANNA N; CARAM-SALAS NADIA L; AMBRIZ-TUTUTI MONICA; ARAIZA-SALDANA CLAUDIA I; ROCHA-: "Synergistic antiallodynic interaction between gabapentin or carbamazepine and either benfotiamine or cyanocobalamin in neuropathic rats", METHODS AND FINDINGS IN EXPERIMENTAL AND CLINICAL PHARMACOLOGY., vol. 30, no. 6, 1 July 2008 (2008-07-01), pages 431 - 441, XP009156772, ISSN: 0379-0355, DOI: 10.1358/mf.2008.30.6.1254247 *
NOVAMEDICA LLC: "Otkrytoye, sravnitel'noye, randomizirovannoye, mnogotsentrovoye, v parallel'nykh gruppakh, klinicheskoye issledovaniye effektivnosti i bezopasnosti primeneniya lekarstvennogo preparata fiksirovannoy kombinatsii GABBIE (Gabapentin + Benfotiamin), tabletki s modifitsitsirovannym vysvobozhdeniyem, pokr", PROTOCOL NO. GABE-III-21-2021, GRLSBASE, RUSSIA, Russia, XP009555054, Retrieved from the Internet <URL:https://grlsbase.ru/clinicaltrails/clintrail/11776> [retrieved on 20231129] *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2540465C2 (ru) Фармацевтическая композиция энтакапона или его солей пролонгрированного высвобождения
AU2016203567B2 (en) Novel gastro- retentive dosage forms comprising a GABA Analog and an opioid
WO2001015682A1 (de) Pharmazeutische tramadolsalze
EP3878445A2 (en) Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US11890261B2 (en) Composition and method for treating neurological disease
JP2019524727A (ja) 朝の無動状態を治療するための拍動性薬物送達系
EA021719B1 (ru) Стабилизированная фармацевтическая композиция
US10500170B2 (en) Composition and method for treating neurological disease
JP2007509146A (ja) レボドーパの持続効果のための組成物及び投与形
US11833121B2 (en) Composition and method for treating neurological disease
RU2814659C1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе, способ получения и применения упомянутой лекарственной формы
CN114786647A (zh) 口服药学立即释放组合物和用于重量减轻的治疗方法
WO2024043809A1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая габапентин и бенфотиамин, лекарственная форма на ее основе
CN104968643A (zh) 位置特异性的非对称氘富集儿茶酚胺衍生物和包含所述化合物的药物
CA3074261A1 (en) New formulation of gamma-aminobutyric acid
GB2163957A (en) Anti-asthma compositions containing ketotifen
WO2008010768A1 (en) Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method
MX2014010237A (es) Uso del modafinilo en el tratamiento de cocainomanos.
US20220087960A1 (en) Oral Pharmaceutical Immediate Release Composition
RU2157212C1 (ru) Противосудорожное и психотропное средство и способ его получения
CN115721636A (zh) 一种双多巴缓释组合物及其制备方法
CN111939139A (zh) 一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊及其制备方法
CN111343979A (zh) 用于海洛因依赖和物质使用障碍的马吲哚治疗
CN111939149A (zh) 布格呋喃在制备预防和/或治疗苯丙胺类毒品成瘾相关病症的药物中的应用
DD238919A5 (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23857821

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1