MX2014010237A - Uso del modafinilo en el tratamiento de cocainomanos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a al aplicación del modafinilo en la adicción a la cocaína. El modafinilo utilizado es su enantiómero dextrogiro (modafinilo S), que presenta un tiempo de liberación muy rápido, inferior a 1 hora, de preferencia entre 15 y 30 minutos y un efecto de alerta muy limitado, inferior a 4 horas y, de preferencia, inferior a 2 horas. Se absorbe en forma de una composición farmacéutica por vía oral, cada dosis unitaria contiene de 25 a 200 mg, preferentemente de 50 a 100 mg, de modafinilo S. Utilización de esta composición farmacéutica como tratamiento de sustitución en los cocainómanos.

Description

USO DEL MODAFINILO EN EL TRATAMIENTO DE COCAINÓMANOS Descripción El modafinilo es el 2-[(difenilmetilo)sulfinilo)]acetamida, cuya fórmula molecular es C15H15N02S y la fórmula desarrollada: Actualmente, la utilización de cocaína es causa de numerosos trastornos médicos y complicaciones psiquiátricas tales como la dependencia. En consecuencia, la dependencia a la cocaína es un grave problema de salud pública que no cesa de aumentar. En Estados Unidos, en 2002, más de 200000 personas debieron recibir tratamientos de urgencia debido a problemas médicos o psiquiátricos provocados por el uso de cocaína. Hoy, pueden utilizarse numerosas moléculas para tratar la adicción a la cocaína. En efecto, en el mecanismo de acción de la cocaína a nivel cerebral intervienen al menos tres neurotransmisores: GABA (ácido gamma-aminobutírico), glutamato y DA (dopamina). En consecuencia, diferentes moléculas activadas en estos transmisores han sido objeto de estudio para evaluar la eficacia en el hombre. Estas moléculas son el baclofeno, el topiramato, el modafinilo, el disulfiram [BH Hermán, A. Elkashcf, F. Vocci -Medications for the treatment of cocaine addiction: Emerging candidates. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Vol.2, N°l, 2005], [P. Tahsili-Fahadan, GV Carr, GC Harris, and G. Aston-Jones - Modafinil bloks reinstatement of extinguished opiate-seeking in rats: mediation by a glutamate mechanism, Neuropsychopharmacology, 25, 2010, 2203-2210], [J.M. Martinez-Raga; C. Knecht and S. Cepeda - Modafinil: a useful medication for cocaine addiction? Review of the evidence from neuropharmacological, experimental and clinical studies - Current Drug Abuse Reviews, 2008, 1, 213-221].

El modafinilo es un medicamento para tratar la somnolencia que se utiliza en Europa desde los años 90: aumenta los niveles de alerta y vigilia diurna y se prescribe en el tratamiento para la narcolepsia.

El mecanismo de acción permanece desconocido pero interviene en las transmisiones adrenérgicas y glutamatérgicas. Se une a los transportadores de la dopamina y disminuye la recaptación.

También provoca una inhibición de la recaptación de la noradrenalina a nivel del núcleo ventrolateral óptico responsable de la inducción al sueño.

El modafinilo se comercializa con los nombres de Modiodal, Provigil y Alertec. La dosis administrada varía de una toma de 100 mg a dos tomas de 200 mg por día; la vida media de eliminación, en el hombre, es de alrededor de 14 horas.

El modafinilo se comercializa como producto racémico que presenta un centro quiral que es, de hecho, un átomo de azufre. No obstante, existen dos isómeros ópticamente activos: el enantiómero dextrogiro (S) y la forma levógiro (R), a priori, estas dos formas están presentes en igual cantidad en el producto racémico.

Los dos enantiómeros tienen la misma actividad farmacológica en el animal; sin embargo, en el hombre, el enantiómero R presenta una vida media de 10 a 14 horas. El enantiómero S presenta, en lo que a él respecta, una vida media de 3 a 4 horas [Ref. biblio: Wong et al., J.Clin. pharmacol., 39 :30-40(1999); Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :281-288(1999); Robertson et al., Clin Pharmacokinet.,42 : 123-137 (2003)].

Después de administrarse, el enantiómero R presentaría una AUC (área bajo la curva) superior al racémico y una menor variabilidad de los índices plasmáticos.

El modafinilo se utiliza en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva asociada a una narcolepsia con o sin catalepsia. La somnolencia diurna excesiva se caracteriza por una dificultad para mantenerse despierto y un aumento del sueño que se produce en momentos inoportunos. La dosis inicial recomendada es de 200 mg por día, administrada en una sola toma, por la mañana, o en dos tomas, mañana y mediodía, según la respuesta del paciente. Las dosis pueden aumentarse hasta 600 mg en los pacientes que presentan una respuesta insuficiente.

El problema de las formas comerciales disponibles actualmente reside en la persistencia del efecto mucho tiempo después del periodo deseado por el paciente. Esta remanencia de la vigilia termina perturbando el ciclo normal de sueño del paciente e incluso puede inducir al insomnio.

El modafinilo también se ha utilizado con éxito en niños, en el tratamiento del TDAH (trastorno por déficit de atención con hiperactividad).

En todas estas patologías, a nivel de los signos clínicos, se observa una fuerte variabilidad y, por consiguiente, resulta necesario proceder a un ajuste terapéutico individual.

Un objeto de la presente invención es poner a disposición del paciente una nueva forma medicamentosa oral de S modafinilo que posea, por un lado, una biodisponibilidad aumentada respecto del compuesto racémico y, por otro, una duración de acción más corta.

Otro de los objetivos es proporcionar una formulación capaz de responder a la fuerte variabilidad interindividual y, por consiguiente, poner a disposición del paciente una formulación homotética que permita ajustar, de modo más sencillo, la dosis administrada.

Otro objeto de la invención es poner a disposición del paciente una preparación terapéutica que permita un efecto terapéutico muy rápido comparado con el racémico y con el enantiómero S administrado solo.

Diferentes documentos de la téenica anterior describen la utilización del modafinilo en el tratamiento de la dependencia a la cocaína; la solicitud de patente US2001/0034373 describe la utilización de una dosis diaria eficaz de menos de 100 mg de modafinilo y, más particularmente, de 1 a 75 mg. El texto no aporta conocimientos sobre los datos de formulación ni los datos farmacocinéticos.

La solicitud internacional PCT W099/25329 menciona la utilización de derivados benzhidril sulfonilo, entre ellos el modafinilo, para reducir el efecto de somnolencia inducido por los tratamientos con opiáceos. El documento tampoco describe con precisión las composiciones farmacéuticas ni los efectos farmacocinéticos.

La solicitud de patente US2004/06532 menciona la utilización de una forma farmacéutica que incluye entre 250 y 450 mg de modafinilo por unidad de toma terapéutica. La presente invención se refiere a las formas farmacéuticas de S modafinilo en dosis de 100 mg de principio activo, incluso menos.

La solicitud de patente US2009/0123545 relata una asociación de compuestos de modafinilo en la que el enantiómero S tiene una concentración superior al 50 %. Estas composiciones se utilizan para aumentar el estado de vigilia, de alerta y, más globalmente, para aumentar la estimulación del SNC (sistema nervioso central). Los datos farmaceuticos mencionados demuestran que la composición en S modafinilo es superior al 80 % y que la vida media es inferior a 4 horas. Por su parte, la presente invención se refiere a preparaciones específicamente formuladas para obtener una acción rápida, inferior o igual a 1 hora, y una corta duración de actividad, vida media inferior a 2 horas.

El texto W02007/01362 también describe composiciones de 100 mg de S modafinilo pero nos dice que el efecto inducido persiste hasta 4 horas.

El interés de la presente invención es lograr una acción muy rápida, al mismo tiempo que fugaz.

De este modo, la presente invención se refiere a las formas terapéuticas orales de S modafinilo que se presentan en forma de comprimidos, papelillos o en forma de cápsulas con dosis de entre 25 y 200 mg de principio activo y, preferentemente, de 50 a 100 mg.

Las formulaciones que se presentan aquí son homotéticas y, por lo tanto, idénticas, independientemente de las dosis que se administren al paciente, lo que lleva a disminuir la fuerte variabilidad observada.

El modafinilo se presenta en forma de un polvo blanco cristalino, prácticamente insoluble en el agua y parcialmente soluble en el metanol y la acetona. De ello se desprende una baja biodisponibilidad del modafinilo, estimada en aproximadamente un 40 %. En efecto, dado que la solubilidad del principio activo es demasiado baja, no ha podido determinarse la biodisponibilidad absoluta.

Las composiciones que se describen aquí han sido específicamente desarrolladas para obtener in vitro una disolución muy rápida y, en todos los casos, superior a la que se obtiene con una forma comercializada en el mercado; se ha desarrollado específicamente un método de disolución discriminante que permitió seleccionar los excipientes y procedimientos de fabricación.

Un procedimiento de una nueva formulación objeto de la presente invención utiliza la teenología del CO2 supercrítico, basada en el poder disolvente del CO2 que se adapta a voluntad según las condiciones de presión y temperatura que se le aplican.

En estado supercrítico (más de 74 bares y de 31 °C), el CO2 posee propiedades muy particulares. El fluido obtenido se caracteriza por una gran difusividad (del orden de la de los gases), lo que le confiere una buena aptitud para la difusión y una densidad elevada que lo dota de una importante capacidad de transporte y de extracción.

Un fluido supercrítico presenta otra ventaja respecto de los otros disolventes: su solubilidad cambia según se haga variar su temperatura o su presión. De este modo, puede ser un disolvente para algunas sustancias en un momento determinado, y dejar de serlo en el momento posterior. Esto facilita la recuperación de la sustancia que se ha disuelto.

Se observa que el modaflnilo presenta una solubilidad aceptable en el CO2.

La siguiente etapa consiste en pulverizar el principio activo disuelto en un soporte inerte, estudiar la granulometría de las partículas obtenidas y la forma cristalina de estas mismas partículas.

Se han realizado diferentes ensayos, primero utilizando como soporte inerte lactosa anhidra.

Luego se modificaron diferentes parámetros: - cambio del soporte inerte (lactosa anhidra remplazada por manitol), - aumento del índice de carga hasta el 30 % de carga de principio activo, - utilización del S modafmilo, - disolvente supercrítico distinto del CO2.

Los ensayos que utilizaron S modaflnilo y manitol se reflejan en el siguiente cuadro: Las preparaciones obtenidas anteriormente se han formulado para obtener comprimidos con dosis de 2 mg de S modafmilo, comprimidos destinados a administrarse en la rata durante un estudio farmacocinético.

El procedimiento utilizado es el siguiente: - después de pesar cada uno de los componentes, los excipientes se introducen sucesivamente por orden ponderal creciente en un mezclador - luego se tamiza la mezcla para eliminar los eventuales cúmulos - la mezcla obtenida se compacta y se calibra en una grilla con una abertura de 1 , 25mm 250 vueltas/minuto. luego se realiza la compresión en máquina para comprimir SVIAC.

Fórmula realizada DASC00512 15 Los resultados de disolución aparecen en la siguiente figura donde se comparan el Modiodal, la formulación 4 (polvo) y la composición DASC00512 (comprimidos con una disolución en cestas). 110 - - Tiempo (mln) También se ha realizado y probado otro tipo de formulación, a saber, cápsulas semisólidas.

Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3 Formulación 4 A modo de ejemplo, se describirá el procedimiento de fabricación de la formulación 1, quedando entendido que las otras formulaciones siguen el mismo procedimiento, a saber: pesaje de materias primas y doble trituración del principio activo (como con los comprimidos), dispersión del polvo obtenido en los excipientes y distribución en cápsulas. 1- En un vaso de precipitados de 100 mi, incorporar 25 g de Lipoxol 400 MED (polietileno glicol 400) 2- Agitar a 250 vueltas/minuto. 3- Incorporar, a temperatura ambiente, 25 g de polisorbato 80 y dejar que se agite durante 2 minutos 4- Incorporar lentamente 20 g de principio activo triturado 5- Dejar que se agite durante 10 minutos a 350 vueltas/minuto tras dispersión.

Se obtiene una dispersión blancuzca homogénea y ligeramente viscosa, a temperatura ambiente, titulada a 285,7 mg/g de principio activo.

Esta dispersión se incorpora a la cápsula semisólida tipo HIBAR y se mantiene bajo agitación a 200 vueltas/minuto con un agitador provisto de una hélice marina, para llenar las cápsulas de gelatina.

La temperatura de la tolva y del inyector se regula en 27 °C, luego se cierran las cápsulas y se estabilizan.

La siguiente figura permite comparar los perfiles de disolución de las referencias y las formulaciones.

En esta figura se observa que las cuatro formulaciones en cápsulas presentan un perfil de disolución más rápido que la referencia ASB dosificada en 100 mg.

Todas las formulaciones en cápsulas presentan una disolución superior a la de las referencias internas.

Entre las formulaciones, la que es a base de ASB presenta una disolución más lenta que las tres formulaciones ASC cuyos perfiles de disolución son idénticos.

Comparando los perfiles de disolución obtenidos, se observa que la utilización del enantiómero S del ASB y de la formulación específica que se presenta aquí permite obtener resultados de disolución in vitro muy rápidos, alrededor del 90 % en 30 minutos, en comparación con los productos de referencia y con la mezcla racémica, en una formulación idéntica.

De este modo, se trate de la formulación de S modafinilo obtenida mediante el procedimiento del fluido supercrítico o de las cápsulas semisólidas, se llega al mismo resultado respecto del perfil farmacocinético, a saber, una liberación extremadamente rápida, inferior a una hora y, más precisamente, del orden de 30 minutos, y un efecto fugaz, es decir, la desaparición del efecto persistente del modafinilo en materia de vigilia que se incrementa en las 4 horas posteriores a que el paciente haya absorbido la composición farmacéutica.

Esta doble característica, liberación muy rápida y efecto fugaz, es particularmente interesante para el tratamiento de los cocainómanos.

Tal como se ha mencionado, la dependencia a la cocaína se ha convertido en una grave plaga de salud pública a nivel mundial, para la cual no existen tratamientos de fondo eficaces. En efecto, los pacientes se someten a reiteradas y costosas desintoxicaciones en hospitales, luego de las cuales las recaídas son prácticamente infalibles.

Por otra parte, el tratamiento se limita a psicotrópicos no específicos durante las desintoxicaciones y se realizan diversas psicoterapias de eficacia no demostrada entre estos periodos de desintoxicación.

Se han probado muchos tratamientos con un éxito limitado y el modafinilo es, al parecer, el más prometedor para los expertos internacionales.

En efecto, el blanco selectivo de la cocaína es el sistema dopaminérgico de las regiones del cerebro implicadas en los fenómenos de adicción. La cocaína inhibe los transportadores de membrana neuronales de la dopamina (DA) y, por consiguiente, amplifica las respuestas dopaminérgicas.

El modafinilo es un psicoestimulante no anfetamínico cuyo mecanismo de acción es totalmente desconocido, pero tiene un componente dopaminérgico importante, precisamente a nivel de los DAT. Sus otros efectos, noradrenérgico y glutamatérgico, también están vinculados a las acciones no dopaminérgicas de la cocaína.

Estas similitudes neurofarmacológicas llevaron a considerar al modafinilo como un tratamiento sustitutivo potencial de la dependencia a la cocaína.

El modafinilo ha sido probado en el 2000 en varios ensayos clínicos, en pacientes cocainómanos. Estos ensayos, realizados en Estados Unidos, versaban sobre una cantidad limitada de pacientes. Se obtuvieron resultados alentadores pero disociados; solo se observó eficacia en algunos pero no todos los criterios de evaluación clínicos y biológicos.

La interpretación de estos resultados positivos pero aun insuficientes apeló a un concepto de sustitución imperfecta. El modafinilo imita los efectos farmacológicos de la cocaína pero su perfil farmacocinético es muy diferente al de la cocaína como para realizar una sustitución suficientemente “disuasiva” de la sensación de abstinencia ( craving) y del consuno de cocaína en el individuo dependiente.

El objetivo es obtener un principio de acción muy rápido, de 15 a 30 minutos, que permita reducir la ventana del craving posibilitando que el individuo resista a la compulsión adictiva. El producto obtenido realiza una sustitución mucho más eficaz que la de la molécula nativa.

La forma farmacéutica según la invención logra un perfil farmacocinético que permite responder a esta doble exigencia: un principio de acción muy rápido y un efecto estimulante limitado del S modafinilo, inferior a 4 horas y, preferentemente, inferior a 2 horas, a fin de evitar el riesgo de insomnio ligado a la acción estimulante prolongada del R modafinilo. En efecto, la cobertura del periodo vespertino, uno de los momentos sensibles del craving y de las recaídas, requiere que el producto se ingiera al final de la tarde. Por lo tanto, no genera inconvenientes que el paciente tome una dosis de composición según la invención en ese momento del día. Dicha forma farmacéutica constituye una buena forma terapéutica de sustitución para los cocainómanos; se presentará en forma no acuosa, es decir, en forma sólida o semisólida, cada dosis unitaria contendrá de 25 a 200 mg de S modafinilo y, preferentemente, de 50 a 100 mg.

Preferentemente, la forma farmacéutica según la invención se presentará en forma oral, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, evitando los riesgos sanitarios ligados a las inyecciones.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Aplicación del modafmilo en el tratamiento de sustitución de los cocainómanos, que consiste en utilizar una composición farmacéutica en la que dicho modafmilo tiene la forma de su enantiómero dextrogiro, el modafinilo S, caracterizado porque la dosis de modafmilo S absorbido por el paciente es de 50 a 100 mg por dosis unitaria.

2. Aplicación según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho modafmilo S presenta una liberación inferior a 1 hora, a partir la absorción por parte del paciente.

3. Aplicación según la reivindicación 2, caracterizada porque dicha liberación se ubica entre 15 y 30 minutos.

4. Aplicación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el efecto del modafinilo S es inferior a 4 horas, a partir de que el paciente lo absorbe.

5. Aplicación según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho efecto es inferior a 2 horas.

6. Aplicación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque dicha composición farmacéutica se absorbe por vía oral.

7. Aplicación según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho modafmilo S se obtiene mediante la teenología del fluido supercrítico, dicho modafmilo S se absorbe en la superficie de los gránulos realizados en un soporte inerte.

8. Aplicación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque dicha composición farmacéutica se presenta en forma de comprimidos.

9. Aplicación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque dicha composición farmacéutica se presenta en forma de cápsulas semisólidas, cada cápsula comprende: modafinilo, bajo la forma de su enantiómero S, - un complejo oleico que comprende al menos un compuesto elegido entre los glicoles de polietileno con un peso molecular comprendido entre 300 y 500 daltones y los glicéridos, - un emulsificante.

10. Aplicación según la reivindicación 9, caracterizada porque el coeficiente modafinilo S / complejo oleico, se ubica entre el 35 y el 65 %.

11. Aplicación según la reivindicación 10, caracterizada porque dicho ratio se ubica entre el 40 y el 60 %.