CN104159575A - 莫达非尼在治疗可卡因成瘾者中的应用 - Google Patents

莫达非尼在治疗可卡因成瘾者中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及莫达非尼在可卡因成瘾中的应用。所用的莫达非尼是其右旋对映体(莫达非尼S)，具有少于1小时优选为15至30分钟的非常快速的释放时间，以及少于4小时优选少于2小时的非常降低的觉醒促进效果。所述莫达非尼以经口服给药的药物组合物的形式被服用，每单位剂量包括25至200mg优选50至100mg的莫达非尼S。本发明还涉及所述药物组合物作为可卡因成瘾者的替代治疗的应用。

Description

莫达非尼在治疗可卡因成瘾者中的应用
技术领域
莫达非尼是2-[(二苯基甲基)亚磺酰基]乙酰胺，其分子式为C15H15NO2S，结构式为：
背景技术
目前，可卡因的应用是许多医学疾病和精神并发症诸如成瘾的原因。因而，可卡因成瘾是一直增长的严重公众健康问题。在美国，据报道：由于应用可卡因的后续医疗或精神问题，在2002年超过200000不得不接受紧急护理。如今，许多分子可用于治疗可卡因成瘾。事实上，可卡因在大脑层面的作用模式涉及至少三种神经介质：GABA(γ-氨基丁酸)、谷氨酸和DA(多巴胺)。因而，已经对作用于这些介质上的不同活性分子进行了对人类的有效研究。这些分子是巴氯芬(baclofene)、托吡酯、莫达非尼、双硫仑([BH Herman,A.Elkashef,F.Vocci-Medications for the treatment of cocaine addiction:Emerging candidates.Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies,Vol.2,No.1,2005(BH Herman、A.Elkashef,F.Vocci，“治疗可卡因成瘾的药物：新兴的候选者”，《今日药物发现：治疗策略》，2005年，第2卷，第1期)]、[P.Tahsili-Fahadan,GV Carr,GC Harris,and G.Aston-Jones-Modafinil blocks reinstatement of extinguishedopiate-seeking in rats:mediation by a glutamate mechanism,Neuropsychopharmacology,25,2010,2203-2210(P.Tahsili-Fahadan、GV Carr、GC Harris和G.Aston-Jones，“在大鼠中莫达非尼阻断灭失的寻求阿片的恢复：谷氨酸调解机制”，《神经精神药理学》，2010年，第25期，第2203-2210页)]、[J.M.Martinez-Raga；C.Knecht and S.Cepeda-Modafinil:a useful medicationfor cocaine addiction？Review of the evidence from neuropharmacological,experimental and clinical studies–Current Drug Abuse Reviews,2008,1,213-221(J.M.Martinez-Raga、C.Knecht和S.Cepeda，“莫达非尼：用于可卡因成瘾的有用药物？来自神经药理学研究、实验研究和临床研究的证据的综述”，《当前药物滥用综述》，2008年，第1期，第213-221页)])。
莫达非尼是自九十年代以来在欧洲使用的一种觉醒药物；它提高了觉醒和日间警觉水平，并且被规定用于治疗发作性睡病。
作用模式未被完全了解。但它发生在肾上腺素能传递和谷氨酸能传递上。它结合到多巴胺运载体并降低其再捕获(recapture)。
这也引起了抑制负责诱导睡眠的腹外侧视核处的去甲肾上腺素的再捕获。
莫达非尼以名称Modiodal、Provigil和Alertec进行销售。给药剂量从每天一次服用的100mg至每天两次服用的200mg不等；在人类中的消除半衰期为约14小时。
莫达非尼以其外消旋形式进行销售，具有手性中心，手性中心实际上就是硫原子。然而，存在两个旋光异构体：右旋对映体(S)和左旋形式(R)，这两种形式以外消旋形式等量地先天存在。
在动物中，两种对映体具有相同的药理活性；然而，在人类中，左旋对映体(R)的半衰期为10至14小时。对于右旋对映体(S)，它的半衰期为3至4小时([参考文献：Wong et al.,J.Clin.pharmacol.,39:30-40(1999)；Wong et al.,J.Clin.pharmacol.,39:281-288(1999)；Robertson et al.,Clin.Pharmacokinet.,42:123-137(2003)(Wong等人，《临床药理学杂志》，1999年，第39期，第30-40页；Wong等人，《临床药理学杂志》，1999年，第39期，第281-288页；Robertson等人，《临床药动学杂志》，2003年，第42期，第123-137页)])。
在给药后，对映体R相比外消旋形式具有更大的AUC(曲线下面积)和更小的血浆水平差异性。
莫达非尼被用于治疗与具有或不具有僵住的发作性睡病关联的过度日间嗜睡。过度日间嗜睡的特征在于难以保持清醒和在不合时宜的时刻发生入睡的时间段增加。根据患者的反应，推荐的初始剂量为每天上午单次服用200mg或者每天上午和中午两次服用200mg。对于反应不足的患者，可以将剂量增加至600mg。
目前购得的商业形式的问题在于持续效果远远超出患者所期望的时间。这种警觉的持续最后自然扰乱患者的正常睡眠周期，并甚至诱发失眠。
莫达非尼也已被成功地用于治疗儿童的ADHD(注意力缺陷多动症)。
在所有这些病理中，在临床症状方面观察到强差异性，因此证明进行个体治疗调整的必要性。
发明内容
本发明的一个目的是使患者能够得到一种新口服药用形式的S莫达非尼，相比外消旋形式，其具有增加的生物利用度和缩短的作用持续时间。
目标之一也是提供一种能够满足强个体间差异性的制剂，因此使患者能够得到一种允许易于调整给药剂量的同位制剂(homothetic formulation)。
本发明的另一目的是使患者能够得到一种治疗配制剂，相比外消旋形式和单独给药S对映体，该治疗配制剂允许非常快速的治疗效果。
现有技术的不同文件描述了莫达非尼在治疗可卡因成瘾中的应用；因而，专利申请US2001/0034373描述了使用小于100mg，更具体地使用1至75mg的每日有效剂量的莫达非尼。在制剂数据或在药代动力学数据方面，该文本没有给出任何教导。
PCT国际申请WO99/25329提及了用于降低由阿片治疗所引起的嗜睡效果的二苯甲基磺酰基衍生物，包括莫达非尼。该文件既没有更具体地描述药物组合物，也没有更具体地描述任何药代动力学效果。
专利申请US2004/06532提及了使用每治疗服用单位包括介于250至450mg之间的莫达非尼的药物形式。至于本发明，它涉及剂量为100mg的活性成分或甚至更少的S莫达非尼的药物形式。
专利申请US2009/0123545涉及莫达非尼化合物的组合(association)，其中，S对映体的浓度大于50％。这些组合物用于提高警惕(vigilance)、警觉(alertness)状况，并更全面地用于提高CNS(中枢神经系统)的刺激。所提及的药物数据教导了：S莫达非尼组合物大于80％；并且半衰期少于4小时。就本发明本身而言，它涉及专门配制的制剂，以便获得少于或等于1小时的快速作用以及半衰期少于2小时的短的活性持续时间。
文本WO2007/01362本身也描述了具有100mg的S莫达非尼的组合物，但是教导了我们，诱导效果持续长达4个小时。
本发明的优点是具有非常快速而短暂的作用。
因而，本发明涉及口服治疗形式的S莫达非尼，其呈现为片剂、囊剂或其它胶囊形式，剂量为25至200mg，且优选为50至100mg的活性成分。
本文中提出的制剂是同位的(homothetic)，因此无论给药至患者的剂量如何都是等同的(identical)，这有助于降低所观察到的强差异性。
莫达非尼呈现为几乎不溶于水而部分地溶于甲醇和丙酮的结晶白色粉末。这样的结果是：莫达非尼的生物利用度低；据估计为约40％。实际上，由于活性成分的溶解度过低，不能够确定绝对生物利用度。
这里描述的组合物已经被专门研发，以便获得非常快速的体外溶解，并且在每种情况下均大于市场上所销售的形式所获得的溶解；因此，专门研发了识别溶解的方法，并且允许选择赋形剂和制备方法。
本发明的目的是一种新制剂的方法，该方法使用基于CO2的溶解能力的超临界CO2技术，其中，CO2的溶解能力根据施加给它的压力和温度条件可随意调节。在超临界状态(大于74巴和31℃)下，CO2具有非常特别的性质。所获得的流体的特征在于极大的扩散率(约等于气体的扩散率)和高的密度，极大的扩散率给予其良好的扩散能力，而高的密度提供给它显著的转运(transport)和提取能力。
超临界流体相比其它溶剂具有另一个优点：其溶解度根据其温度或其压力是否改变而变化。因而，能够确保它在给定时刻是某些物质的溶剂而在接下来的时刻不再是某些物质的溶剂。这促进了溶解的物质的回收。
具体实施方式
已经呈现的是，莫达非尼在CO2中具有可接受的溶解度。
下面的步骤由以下操作组成：将溶解的活性成分喷洒在惰性载体上，然后研究所获得的颗粒的粒子尺寸以及相同颗粒的结晶形式。
首先，使用无水乳糖作为惰性载体进行了不同的试验。
然后修改不同的参数：
改变惰性载体(用甘露醇代替无水乳糖)，
增加负载水平至30％的活性成分负载，
使用S莫达非尼，
除CO2外的超临界溶剂。
使用S莫达非尼和甘露醇的试验总结在下表中。
配制先前获得的制剂以便获得剂量为2mg的S莫达非尼的片剂，这些片剂用于在药代动力学研究期间给药至大鼠。
所用的方法如下：
在称量各组分后，以增加重量的顺序将赋形剂依次引入混合器中；
然后，将混合物筛分以除去可能的团簇；
然后将所获得的混合物压实，然后在250rpm下在孔径为1.25mm的网格上进行校准；
然后在压片机SVIAC上进行压缩。
制成的配方DASC00512：
原材料 g ％
样品4 5.000 55.64
Aerosil 200 1.250 13.91
PVP XL 0.358 3.99
PVP K30 0.765 8.51
Pearlitol 400DC 1.523 16.95
硬脂酸镁 0.090 1.00
合计 8.987 100.00
溶解结果呈现在下图中，其中对Modiodal、制剂4(粉末)和化合物DASC00512(在篮(basket)中溶解的片剂)进行了比较。
也制备和测试了另一种类型的制剂(即，半固体的胶囊)。
制剂1
制剂2
制剂3
制剂4
作为实例，现将给出用于制备制剂1的方法，应被理解的是其它制剂按照相同的方法制备，即，称量原料，并且两次研磨(double milling)活性成分(像对片剂一样)，将所获得的粉末分散到赋形剂中并且分配为胶囊。
1.在100ml烧杯中，并入25g的Lipoxol 400MED(聚乙二醇400)。
2.以250rpm搅拌。
3.在室温下并入25g的聚山梨醇酯80并搅拌2分钟。
4.缓慢并入20g的研磨的活性成分。
5.在分散后，以350rpm搅拌10分钟。
在室温下获得均匀且稍粘稠发白的分散体，在285.7mg/g的活性成分下进行滴定(titrate)。
将此分散体并入到HIBAR型的半固体的胶囊中，并且通过提供有船用螺旋桨的搅拌器以200rpm保持搅拌，以便进行填充胶囊。
将加料斗和注射器的温度调整至27℃。然后，进行胶囊的封闭和其稳定化。
下图允许比较参比物的溶解曲线和制剂的溶解曲线。
此图表明：四个胶囊制剂相比剂量为100mg的参比ASB具有更快的溶解曲线。
所有胶囊制剂相比内参比具有更大的溶解。
在制剂中，基于ASB的制剂相比溶解曲线相同的三个ASC制剂具有更慢的溶解。
通过比较所获得的溶解曲线观察到，ASB中和此处所示的具体制剂中S对映体的应用，相比参比产品和在相同制剂中的外消旋混合物，能够获得在30分钟内约为90％的非常快速的体外溶解结果。
因而，无论这是由使用超临界流体的方法获得的S莫达非尼的制剂还是半固体胶囊，关于药代动力学曲线都得到相同的结果，即，少于1小时且更具体地约为30分钟的极其快速的释放，以及短暂效果，即，关于增强的警觉，在患者吸收药物组合物之后的4小时内，莫达非尼的持续效果消失。
在非常快速的释放和短暂效果方面的这种双重特征在治疗可卡因成瘾者中特别令人关注。
这已经被提及，可卡因成瘾已经成为世界范围内的主要公众健康灾祸，对之目前没有有效的基本治疗方法。患者确实受益于医院环境中重复且昂贵的戒毒，在戒毒结束时它们几乎不可避免地复发。
而且，在戒毒期间，治疗限于非特异性精神药品，并且，在这些戒毒时期之间进行未经证实有效性的各种精神疗法。
已经测试过许多种治疗，具有有限的成功，莫达非尼是对国际专家来说似乎最有前途的一种治疗。
实际上，可卡因的特异靶体是涉及成瘾现象的大脑区域的多巴胺能系统。可卡因抑制了多巴胺(DA)的神经元膜运载体，从而增强了多巴胺能反应。
莫达非尼是一种非安非他明类的精神兴奋剂药物(non-amphetamicpsychostimulating drug)，其作用机制尚不完全已知，但具有主要的多巴胺能成分，具体在于DAT。它的其它去甲肾上腺素能效果和谷氨酸能效果也与可卡因的非多巴胺能作用有关联。
这些神经药理学相似性已经使人们考虑莫达非尼像是可卡因成瘾的潜在替代治疗。
在2000年期间，在若干临床试验中用莫达非尼对可卡因成瘾患者进行测试。在美国进行的这些测试具有有限数量的患者，并且给出了令人鼓舞但不关联的结果，对某些但不是所有的临床和生物学评价标准再次发现有效性。
这些积极但仍不充足的结果的解释采取不完全替代的概念。莫达非尼酷似可卡因的药理效果，但是在实现足以“制止”的替代成瘾主体中(渴求(craving))感觉和可卡因消耗方面，其药代动力学曲线大不同于可卡因的药代动力学曲线。
目标是获得在15至30分钟内非常快速的作用的开始，允许渴求窗口降低并且允许主体抵抗成瘾欲望。所获得的产品相比天然分子取得更加可执行的替代。
根据本发明的药物形式产生允许满足以下双重要求的药代动力学曲线：少于4小时并优选少于2小时的非常快速的开始作用和S莫达非尼的有限的觉醒作用，以避免与R莫达非尼的持久觉醒作用相关的失眠风险。事实上，涵盖了夜间时期，渴求和复发的敏感时刻之一需要在下午结束时服用产品。因此，在一天的这个时候患者服用一定剂量的根据本发明的组合物，不会有任何不便。因此，所述药物形式实际上是可卡因成瘾者的治疗替代形式；它将以非水性形式呈现，即固体或半固体形式，每单位剂量将含有25至200mg，且优选50至100mg的S莫达非尼。
优选地，根据本发明的药物形式将以口服形式呈现，例如片剂或胶囊，从而避免与经由注射给药相关的健康风险。

Claims (11)

1.莫达非尼在可卡因成瘾者的替代治疗中的应用，所述应用由使用莫达非尼是其右旋对映体形式S莫达非尼的药物组合物组成，其特征在于，患者吸收的S莫达非尼的剂量为50mg至100mg/单位剂量。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述S莫达非尼的释放时间自患者吸收起少于1小时。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述释放时间为15分钟至30分钟之间。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的应用，其特征在于，所述S莫达非尼的效力自患者吸收起少于4小时。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述效力少于2小时。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物经口服途径被吸收。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述S莫达非尼是通过超临界流体技术获得的，所述S莫达非尼被吸附在由惰性载体制成的颗粒的表面上。
8.根据权利要求1至6中任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物呈现为片剂。
9.根据权利要求1至6中任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物呈现为半固体的胶囊，每个胶囊包括：
莫达非尼，为其对映体S的形式，
油酸复合物，所述油酸复合物包括选自甘油酯和分子量为300道尔顿至500道尔顿之间的聚乙二醇的至少一种化合物，
乳化剂。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述S莫达非尼/油酸复合物的比值为35％至65％之间。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述比值为40％至60％之间。
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