EA025692B1 - Применение модафинила для лечения кокаиновой зависимости - Google Patents
Применение модафинила для лечения кокаиновой зависимости Download PDFInfo
- Publication number
- EA025692B1 EA025692B1 EA201400960A EA201400960A EA025692B1 EA 025692 B1 EA025692 B1 EA 025692B1 EA 201400960 A EA201400960 A EA 201400960A EA 201400960 A EA201400960 A EA 201400960A EA 025692 B1 EA025692 B1 EA 025692B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- modafinil
- use according
- pharmaceutical composition
- cocaine
- patient
- Prior art date
Links
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 8
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 8
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101150032381 NAT8 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008476 aike Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- -1 benzhydrylsulfonyl Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению модафинила для заместительной терапии кокаиновой зависимости, которое включает использование фармацевтической композиции, в которой указанный модафинил присутствует в форме правовращающего энантиомера (S-модафинила), где фармацевтическая композиция принимается перорально, S-модафинил получают по технологии экстракции сверхкритической жидкостью, указанный S-модафинил поглощается поверхностью гранул инертного носителя и потребляемая пациентом доза S-модафинила составляет от 50 до 100 мг на один прием.
Description
(57) Изобретение относится κ применению модафинила для заместительной терапии кокаиновой зависимости, которое включает использование фармацевтической композиции, в которой указанный модафинил присутствует в форме правовращающего энантиомера (δ-модафинила), где фармацевтическая композиция принимается перорально, δ-модафинил получают по технологии экстракции сверхкритической жидкостью, указанный δ-модафинил поглощается поверхностью гранул инертного носителя и потребляемая пациентом доза δ-модафинила составляет от 50 до 100 мг на один прием.
025692 В1
Модафинил - это 2-[(дифенилметил)сульфинил)]ацетамид, брутто-формула которого ^5Η!5ΝΟ28, а структурная формула следующая:
В настоящее время потребление кокаина является причиной многих медицинских расстройств и психиатрических осложнений, включая зависимость. Кокаиновая зависимость составляет серьезную и все более острую проблему здравоохранения. Сообщалось, что в США в 2002 г. более 200000 человек нуждались в неотложной помощи по поводу медицинских или психиатрических проблем, порожденных потреблением кокаина. Сейчас для лечения кокаиновой зависимости применяются многие вещества. Механизм действия кокаина на уровне головного мозга опосредован по меньшей мере тремя нейромедиаторами: гаммааминомасляной кислотой, глутаматом и дофамином. Соответственно у людей интенсивно изучалось воздействие на эти нейромедиаторы различных соединений, в том числе баклофена, топирамата, модафинила, дисульфирама [В.Н. Негтап, А. Е1ка8Ье£, Р. Уосш - МеФсайоиз ίοτ 1кс 1геа1теп1 о£ сосате аййюйоп: Етегд1пд сапй1йа!е8. Эгид О18соуегу Тойау: ТЬетареийс 81га1ед1е8„ Уо1. 2, Ыо. 1, 2005], [Р. ТаЬкШ-РаЬайап, С.У. Сагг, С.С. Нат8, С. А8!оп-1опе8 - МойайпЛ Ыоскк геш8!а!етеп! о£ ехйпдшзЬей ор1а!е-8еектд ίη га1з: теФаОоп Ьу а д1и!ата!е тесЬатзт, №игор8усЬорЬаттасо1оду, 25, 2010, 2203-2210], [ЕМ. МагОпе/-Када; С. КпесЬ!, 8. С’ерейа-МойаПпП: а И8е£и1 тейюайоп £ог сосате аййюйоп? Ре\ае\у о£ 1Ье е\айепсе £гот пеигорЬагтасо1одюа1, е.хрептеп1а1 апй сЬтса1 8!ий1е8 - Сиггеп! Эгид АЬике Кеу1е№8, 2008, 1,213-221].
Модафинил - взбадривающее средство, которое применяется в Европе с 1990-х годов; это вещество повышает уровни бодрствования и дневной концентрации внимания и назначается для лечения нарколепсии.
Механизм действия модафинила не до конца понятен, но известно, что он влияет на адренергическое и глутаматергическое проведение. Модафинил связывается с переносчиками дофамина и ослабляет его обратный захват.
Он также вызывает ингибирование обратного захвата норадреналина в вентролатеральном ядре зрительного бугра, отвечающем за индукцию сна.
Модафинил имеется в продаже под названиями модиодал (Мойюйа1), провигил (Ргоу1дй) и алертек (А1ет1ес). Назначаемые дозы варьируют от 100 мг до двух приемов по 200 мг в день; период полувыведения у человека составляет около 14 ч.
В имеющихся в продаже препаратах модафинил находится в рацемической форме, причем хиральным центром молекулы фактически является атом серы. Однако существуют два оптически активных изомера: правовращающий (8) и левовращающий (К) энантиомеры; теоретически, оба они должны присутствовать в рацемической смеси в равных количествах.
Фармакологически оба энантиомера действуют на животных одинаково; однако у человека период полувыведения энантиомера К составляет от 10 до 14 ч, а период полувыведения энантиомера 8 - от 3 до 4 ч [библиографические ссылки: \Уопд е! а1., ί. СИп. РЬагтасо1., 39:30-40(1999); \Уопд е! а1., ί. С1ш. РЬагтасо1., 39:281-288(1999); КоЬейяоп е! а1., С1т. РЬагтасокте!., 42: 23-137 (2003)].
Введенный в организм, энантиомер К обычно характеризуется более обширной площадью под кривой (АИС), чем рацемическая форма, и меньшей изменчивостью уровня в плазме крови.
Модафинил применяется для лечения чрезмерной дневной сонливости, наблюдаемой при нарколепсии, - с каталепсией или без нее. Чрезмерная дневная сонливость характеризуется затрудненным сохранением состояния бодрствования и увеличением числа и продолжительности периодов засыпания в неурочное время. Рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг/сут в один прием утром или в два приема утром и в середине дня - в зависимости от индивидуальной реакции. Пациентам с недостаточной реакцией дозы можно увеличивать до 600 мг/сут.
Имеющиеся сейчас в продаже препараты имеют тот недостаток, что взбадривающий эффект после приема держится намного дольше, чем желательно пациенту. Это затяжное взбадривание в итоге может нарушать нормальный цикл сна/бодрствования индивида и даже вызывать бессонницу.
Модафинил можно также с успехом применять для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью у детей.
При всех этих патологических состояниях наблюдается значительная изменчивость клинической симптоматики, а следовательно, лечение необходимо подбирать индивидуально.
Одна из целей настоящего изобретения - предложить новую пероральную лекарственную форму 8модафинила, отличающуюся повышенной биологической доступностью и укороченной продолжительностью действия по сравнению с рацемической формой.
Еще одна цель - предложить состав препарата, приспособленный к значительной индивидуальной изменчивости, и в результате сделать доступным для больных гомотетичный состав, позволяющий легко
- 1 025692 скорректировать принимаемую дозу.
Еще одна цель данного изобретения - сделать доступным для пациентов лекарственный препарат, обеспечивающий очень быстрый терапевтический эффект по сравнению с действием рацемической формы и δ-энантиомера, применяемого в чистом виде.
Применение модафинила для лечения кокаиновой зависимости описано в ряде документов; так, в заявке на патент США № 2001/0034373 описывается применение эффективной дозы менее 100 мг/сут модафинила, в частности от 1 до 75 мг. В этом документе не приводятся данные о составе и фармакокинетике препаратов.
В международной патентной заявке ^099/25329 упоминается применение производных бензгидрилсульфонила, включая модафинил, для ослабления эффекта сонливости, вызываемого опиатами. В этом документе не описываются более конкретно ни фармацевтические композиции, ни какие-либо фармакокинетические эффекты.
В заявке на патент США № 2004/06532 упоминается применение фармацевтической формы, включающей от 250 до 450 мг модафинила на принимаемую терапевтическую единицу. А настоящее изобретение относится к фармацевтическим формам δ-модафинила с дозой активного ингредиента 100 мг или даже меньше.
Заявка на патент США № 2009/0123545 относится к модафиниловым препаратам, в которых концентрация δ-энантиомера более 50%. Эти композиции применяются для повышения бдительности, концентрации внимания и в целом для усиления стимуляции центральной нервной системы. Упоминаемые фармацевтические данные показывают, что содержание δ-модафинила превышает 80% и период его полувыведения составляет менее 4 ч. Со своей стороны настоящее изобретение относится к препаратам, составленным специально так, чтобы их действие проявлялось быстро, т.е. в течение 1 ч или менее, и продолжалось короткое время - с периодом полувыведения менее 2 ч.
В публикации ^0207/01362 также описываются композиции, содержащие 100 мг δ-модафинила, которые вызывают эффект продолжительностью до 4 ч.
Преимущество настоящего изобретения в том, что предлагаемый препарат оказывает очень быстрое, но кратковременное действие.
Таким образом, настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам δмодафинила, а именно таблеткам, пакетикам-саше или желатиновым капсулам, содержащим по 25-200 мг активного ингредиента, предпочтительно от 50 до 100 мг.
Представленные в настоящем документе составы гомотетические, а следовательно, идентичны независимо от назначаемой пациенту дозы, что способствует снижению наблюдаемой значительной изменчивости.
Модафинил представлен белым кристаллическим порошком, практически нерастворимым в воде и частично растворимым в метаноле и ацетоне. Поэтому его биологическая доступность низкая - около 40%, по оценкам; абсолютную биологическую доступность модафинила определить не удавалось, поскольку растворимость активного ингредиента слишком мала.
Описанные в настоящем документе композиции разработаны специально так, чтобы добиться ίη νίίτο очень быстрого растворения, которое в любом случае лучше, чем у имеющихся в продаже форм; в результате разработан метод селективного растворения, позволяющий отбирать эксципиенты и способы приготовления.
Одной из целей настоящего изобретения является способ приготовления нового состава, включающий применение технологии экстракции сверхкритической жидкостью, основанный на растворяющей способности диоксида углерода (СО2) в сверхкритическом состоянии, которую можно регулировать по желанию, изменяя температуру и давление. В сверхкритическом состоянии (при давлении более 74 бар и температуре выше 31°С) СО2 обладает особыми свойствами. Получаемая жидкость характеризуется высоким коэффициентом диффузии (сравнимым с таковым газов), т.е. хорошей диффузионной способностью и высокой плотностью, что придает ему значительную транспортно-экстракционную способность.
Еще одно преимущество сверхкритической жидкости по сравнению с другими растворителями состоит в том, что его растворяющая способность изменяется в зависимости от температуры и давления. Таким образом, он может быть растворителем для определенных веществ в данный момент времени, но теряет это свойство в следующий момент. Это облегчает извлечение из него растворенного вещества.
Растворимость модафинила в сверхкритическом диоксиде углерода оказалась приемлемой.
Следующий этап заключается в напылении растворенного активного ингредиента на инертный носитель, после чего изучается размер получаемых частиц и их кристаллическая форма.
Были проведены различные тесты, прежде всего с использованием безводной лактозы в качестве инертного носителя.
Затем изменяли различные параметры:
использовали другой инертный носитель (вместо безводной лактозы - маннит); содержание активного ингредиента увеличивали до 30%; использовали δ-модафинил;
использовали другой сверхкритический растворитель.
- 2 025692
Результаты тестов с использованием 8-модафинила и маннита сведены в следующей таблице.
| Тест | Количество экстрагированного модафинила, г | Растворимость, г/г | Количество собранного состава, г | Выход сбора, % | Теоретическое содержание модафинила, % |
| Составы, полученные со сверхкритическим ССЬ | |||||
| Состав 1 | 10,0 | 1.0.Е-04 | 29,54 | 96 | 32,65 |
| Состав 2 | 9,5 | 9,З.Е-05 | 29,40 | 98 | 31,52 |
| Состав 3 | 9,7 | 9,9.Е-05 | 29,62 | 98 | 32,18 |
| Составы, полученные с другими растворителями | |||||
| Состав 4 | 11,4 | 2,5.ЕД>4 | 28,81 | 86 | 31,38 |
| Состав 5 | 11,5 | Ц9.Е-04 | 26,68 | 80 | 31,66 |
| Состав 6 | 11,5 | 2,7.Е-04 | 30,36 | 91 | 34,27 |
Предварительно полученные препараты были составлены так, чтобы изготовить таблетки, содержащие по 2 мг 8-модафинила, которые предназначались для скармливания крысе во время фармакокинетического исследования.
Использовался следующий способ:
каждый компонент отвешивают и эти эксципиенты последовательно, в порядке возрастания веса, загружают в миксер;
полученную смесь просеивают для удаления возможных комочков;
затем полученную смесь уплотняют и калибруют, используя сетку с ячеей 1,25 мм, при 250 об/мин; изготавливают таблетки на прессе 8У1АС.
Полученный состав ОА8С00512
| Сырье | г | % |
| Образец 4 | 5,000 | 55,64 |
| Аэросил 200 | 1,250 | 13,91 |
| Поливинилпирролидон ХЬ | 0,358 | 3,99 |
| Поливинилпирролидон КЗО | 0,765 | 8,51 |
| Перлитол 400 ВС | 1,523 | 16,95 |
| Стеарат магния | 0,090 | 1,00 |
| ВСЕГО | 8,987 | 100,00 |
Приводимый ниже чертеж иллюстрирует данные по растворимости: сравниваются модафинил (имеющийся в продаже препарат под торговым названием Мобюба1), состав 4 (порошок) и состав ИА8С00512 (таблетки, растворяемые во вращающихся корзинках).
Контроль А5В ΜούΐοάβΙ 100 МГ М1001
5А0-093-01 (Порошок) йА5С 00512
Вращающаяся корзинка
Изготовлен и испытан также другой тип препарата - мягкие желатиновые капсулы. Состав 1.
| Партия: &А&С0017б-2 Компоненты | Полученный состав, г | Количество на желатиновую капсулу, мг | Доля, % |
| АЗС (двойной размол) = энантиомер 8 | 20,00 | 4,00 | 28,6 |
| Яипоксол 400 МЕО | 25,00 | 5,00 | 35,7 |
| Полисорбат 80 | 25,00 | 5,00 | 35,7 |
| ВСЕГО | / | 14,00 | 100,0 |
- 3 025692
Состав 2.
| Партия: ПА5С00177-2 Компоненты | Полученный состав, г | Количество на желатиновую капсулу, мг | Доля, % |
| АЗС (двойной размол) = | 20,00 | 4,00 | 28,6 |
| энантиомер 8 | |||
| ϋυΒ ΟΡΕ 810 | 25,00 | 5,00 | 35,7 |
| Полисорбат 80 | 25,00 | 5,00 | 35,7 |
| ВСЕГО | / | 14,00 | 100,0 |
Состав 3.
| Партия; РЛ5С00174-2 Компоненты | Полученный состав, г | Количество на желатиновую капсулу, мг | Доля, % |
| АЗС (двойной размол) = энантиомер 3 | 20,00 | 4,00 | 28,6 |
| Липоксол 400 МЕО | 16,67 | 3,33 | 23,8 |
| ϋυΒ ОРЕ 810 | 16,67 | 3,33 | 23,8 |
| Полисорбат 80 | 16,67 | 3,33 | 23,8 |
| ВСЕГО | / | 13,99 | 100,0 |
Состав 4.
| Партия: йАЗСОО 174-2 Компоненты | Полученный состав, г | Количество на желатиновую капсулу, мг | Доля, % |
| А8В (двойной Размол) = рацемат | 20,00 | 4,00 | 28,6 |
| Липоксол 400 ΜΕϋ | 16,67 | 3,33 | 23,8 |
| ϋίΙΒ ΟΡΕ 810 | 16,67 | 3,33 | 23,8 |
| Полисорбат 80 | 16,67 | 3,33 | 23,8 |
| ВСЕГО | / | 13,99 | 100,0 |
В качестве примера ниже приводится способ приготовления состава 1, включающий взвешивание сырья, двойной размол активных ингредиентов (как и в случае таблеток), смешивание полученного порошка с указанными эксципиентами и расфасовка смеси в желатиновые капсулы: подразумевается, что другие составы готовятся таким же способом.
1. В лабораторный стакан на 100 мл помещают 25 г Липоксола 400 ΜΕΌ (полиэтиленгликоля 400).
2. Перемешивают при 250 об/мин.
3. Добавляют при комнатной температуре 25 г полисорбата 80 и перемешивают 2 мин.
4. Медленно добавляют 20 г размолотого активного ингредиента.
5. После разведения перемешивают 10 мин при 350 об/мин.
При комнатной температуре получается однородная и слегка вязкая беловатая смесь с концентрацией активного ингредиента 285,7 мг/г.
Эту смесь расфасовывают в мягкие желатиновые капсулы типа ΗΙΒΆΚ при непрерывном перемешивании с помощью мешалки с пропеллером морской винт (скорость 200 об/мин) для заполнения желатиновых капсул.
Температура в бункере и инжекторе поддерживается на уровне 27°С. Затем желатиновые капсулы закрывают и стабилизируют.
Следующий чертеж позволяет сравнить ход растворения контрольных образцов и испытываемых составов.
Из этих графиков следует, что четыре состава в желатиновых капсулах растворялись быстрее, чем контрольный образец Ά8Β с дозой 100 мг.
- 4 025692
У всех составов в желатиновых капсулах растворимость была выше, чем у внутреннего контроля.
Среди испытанных составов рацематный (ΑδΒ) растворялся медленнее правовращающих (А8С), у которых кривые растворения идентичны.
Сравнение полученных кривых растворения показывает, что использование δ-энантиомера А8В и рассмотренных здесь составов дает возможность ίη νίίτο достичь растворения около 90% за 30 мин, что очень быстро, если сопоставить с контрольными продуктами и рацемической смесью при тех же эксципиентах.
Таким образом, будь то препарат δ-модафинила, полученный методом экстракции сверхкритической жидкостью, или мягкие желатиновые капсулы - фармакокинетические результаты одинаковы: происходит очень быстрое высвобождение активного ингредиента (менее чем за 1 ч, точнее примерно за 30 мин) и действие его кратковременное, а именно через 4 ч после приема фармацевтической композиции пациентом эффект модафинила, состоящий в повышении уровня бодрствования, отсутствует.
Эти два признака - очень быстрое высвобождение и кратковременный эффект - представляют особый интерес при лечении кокаиновой зависимости.
Как уже упоминалось, кокаиновая зависимость стала одной из главных проблем здравоохранения во всем мире, а эффективного базового лечения для этого расстройства пока не существует. Хотя больным помогают повторные дорогостоящие курсы детоксикации в стационарных условиях, после них почти неизбежно наблюдаются рецидивы.
Прочие лечебные мероприятия ограничиваются приемом неспецифичных психотропных медикаментов во время детоксикации и различными формами психотерапии с недоказанной эффективностью между периодами детоксикации.
Испытывались с ограниченным успехом многие лекарства, но из них модафинил, по мнению международных экспертов, представляется наиболее многообещающим.
Специфической мишенью кокаина является дофаминергическая система областей головного мозга, участвующих в феномене зависимости. Кокаин ингибирует переносчики дофамина в мембранах нейронов и в результате усиливает дофаминергические реакции.
Модафинил - это неамфетаминовое психостимулирующее средство, механизм действия которого не до конца известен, но включает существенный дофаминергический компонент, в частности, на уровне переносчиков дофамина. Другие его эффекты, норадренергический и глутаматергический, также связаны с недофаминергическим действием кокаина.
Это нейрофармакологическое сходство привело к тому, что модафинил рассматривается как потенциальный агент заместительной терапии кокаиновой зависимости.
В 2000-х годах в США в нескольких клинических испытаниях изучалось действие модафинила у лиц, страдающих кокаиновой наркоманией. Эти испытания охватывали ограниченное количество пациентов и дали обнадеживающие, но неоднозначные результаты, продемонстрировав эффективность данного средства по некоторым (но не всем) клиническим и биологическим критериям его оценки.
Интерпретация этих положительных, но все же недостаточных результатов основана на концепции несовершенного замещения. Модафинил имитирует фармакологический эффект кокаина, однако его фармакокинетика слишком сильно отличается от таковой кокаина, чтобы добиться достаточного отвлекающего замещения для подавления патологической тяги к кокаину и его потребления у зависимого индивида.
Задача в том, чтобы заместитель действовал очень быстро - через 15-30 мин после приема, сокращая период патологической тяги и позволяя индивиду не поддаваться побуждению, обусловленному зависимостью. Продукт, полученный по данному изобретению, обеспечивает гораздо более совершенное замещение, чем нативное вещество.
Фармакокинетические свойства фармацевтической формы по данному изобретению отвечают этим двум требованиям, обеспечивая очень быстро начинающийся и непродолжительный взбадривающий эффект δ-модафинила (менее 4 ч, предпочтительно менее 2 ч), что позволяет избежать риска бессонницы, обусловленной продолжительным взбадривающим действием К-модафинила. Для защиты в наиболее опасный при патологической тяге и рецидивах вечерний период потребуется принимать продукт по данному изобретению в конце второй половины дня, что не сулит пациенту никаких неудобств от приема лекарства в то время суток. Таким образом, указанная фармацевтическая форма фактически является терапевтической заменой кокаина для зависимых от него индивидов. Она представлена безводной твердой или полутвердой формой, причем одна разовая доза содержит от 25 до 200 мг δ-модафинила, предпочтительно от 50 до 100 мг.
Фармацевтическую форму по данному изобретению предпочтительно принимать перорально, например, в виде таблеток или желатиновых капсул, что исключает риск для здоровья, связанный с инъекционным введением.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение модафинила для заместительной терапии кокаиновой зависимости, включающее использование фармацевтической композиции, в которой указанный модафинил присутствует в форме правовращающего энантиомера (8-модафинила), где фармацевтическая композиция принимается перорально, δ-модафинил получают по технологии экстракции сверхкритической жидкостью и указанный 8модафинил поглощается поверхностью гранул инертного носителя, отличающееся тем, что потребляемая пациентом доза 8-модафинила составляет от 50 до 100 мг на один прием.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный 8-модафинил высвобождается менее чем за 1 ч после потребления пациентом.
- 3. Применение по п.2, отличающееся тем, что указанное высвобождение происходит через 15-30 мин.
- 4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что эффект указанного 8-модафинила сохраняется менее 4 ч с момента его приема пациентом.
- 5. Применение по п.4, отличающееся тем, что указанный эффект сохраняется менее 2 ч.
- 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблеток.
- 7. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме мягких желатиновых капсул, каждая из которых содержит модафинил в форме энантиомера 8;масляный комплекс, включающий по меньшей мере одно вещество, выбираемое из полиэтиленгликолей с молекулярной массой от 300 до 500 Да и из глицеридов;эмульгирующий агент.
- 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что отношение 8-модафинил/масляный комплекс составляет от 35 до 65%.
- 9. Применение по п.8, отличающееся тем, что указанное отношение составляет от 40 до 60%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1200581A FR2987267B1 (fr) | 2012-02-28 | 2012-02-28 | Application du modafinil dans le traitement de substitution des cacainomanes |
| PCT/FR2013/000052 WO2013128088A1 (fr) | 2012-02-28 | 2013-02-25 | Application du modafinil dans le traitement des cocaïnomanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201400960A1 EA201400960A1 (ru) | 2014-12-30 |
| EA025692B1 true EA025692B1 (ru) | 2017-01-30 |
Family
ID=48083447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201400960A EA025692B1 (ru) | 2012-02-28 | 2013-02-25 | Применение модафинила для лечения кокаиновой зависимости |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150073055A1 (ru) |
| EP (1) | EP2819655B1 (ru) |
| JP (1) | JP6163169B2 (ru) |
| KR (1) | KR101897855B1 (ru) |
| CN (1) | CN104159575B (ru) |
| AR (1) | AR090169A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013224831B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014020626A2 (ru) |
| CA (1) | CA2863159C (ru) |
| CL (1) | CL2014002203A1 (ru) |
| CY (1) | CY1118166T1 (ru) |
| DK (1) | DK2819655T3 (ru) |
| EA (1) | EA025692B1 (ru) |
| ES (1) | ES2593276T3 (ru) |
| FR (1) | FR2987267B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20161165T1 (ru) |
| HU (1) | HUE030737T2 (ru) |
| IL (1) | IL234009B (ru) |
| IN (1) | IN2014DN07831A (ru) |
| LT (1) | LT2819655T (ru) |
| MX (1) | MX348222B (ru) |
| NZ (1) | NZ628009A (ru) |
| PH (1) | PH12014501837A1 (ru) |
| PL (1) | PL2819655T3 (ru) |
| PT (1) | PT2819655T (ru) |
| RS (1) | RS55238B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201405316WA (ru) |
| SI (1) | SI2819655T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600363B (ru) |
| TW (1) | TWI626042B (ru) |
| UA (1) | UA113301C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013128088A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201405910B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105055404B (zh) * | 2015-08-19 | 2017-07-18 | 四川大学 | Hmgcs2抑制剂在制备治疗可卡因成瘾的药物中的用途 |
| CN105055412B (zh) * | 2015-08-20 | 2018-06-19 | 四川大学 | Nampt抑制剂在制备治疗可卡因成瘾的药物中的用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| WO2002030414A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising modafinil compounds |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| WO2007013962A2 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof |
| US20070275057A1 (en) * | 2007-07-11 | 2007-11-29 | Hikma Pharmaceuticals | Formulation and Process for the Preparation of Modafinil |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2771004B1 (fr) | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
| US20010034373A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Matthew Miller | Low dose modafinil for enhancement of cognitive function |
| US20040006532A1 (en) | 2001-03-20 | 2004-01-08 | David Lawrence | Network access risk management |
| US7093476B2 (en) | 2004-09-15 | 2006-08-22 | Ut-Battelle, Llc | Method for fabricating thin californium-containing radioactive source wires |
| TW200820992A (en) * | 2006-07-12 | 2008-05-16 | Elan Corp Plc | Nanoparticulate formulations of modafinil |
| EP1980240A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-15 | Cephalon France | Lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
-
2012
- 2012-02-28 FR FR1200581A patent/FR2987267B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-25 JP JP2014559270A patent/JP6163169B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-25 HR HRP20161165TT patent/HRP20161165T1/hr unknown
- 2013-02-25 US US14/381,896 patent/US20150073055A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-25 LT LTEP13715263.3T patent/LT2819655T/lt unknown
- 2013-02-25 SG SG11201405316WA patent/SG11201405316WA/en unknown
- 2013-02-25 UA UAA201409664A patent/UA113301C2/uk unknown
- 2013-02-25 NZ NZ628009A patent/NZ628009A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-02-25 HU HUE13715263A patent/HUE030737T2/en unknown
- 2013-02-25 BR BR112014020626A patent/BR112014020626A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-02-25 MX MX2014010237A patent/MX348222B/es active IP Right Grant
- 2013-02-25 PL PL13715263T patent/PL2819655T3/pl unknown
- 2013-02-25 ES ES13715263.3T patent/ES2593276T3/es active Active
- 2013-02-25 EP EP13715263.3A patent/EP2819655B1/fr active Active
- 2013-02-25 DK DK13715263.3T patent/DK2819655T3/en active
- 2013-02-25 PT PT137152633T patent/PT2819655T/pt unknown
- 2013-02-25 IN IN7831DEN2014 patent/IN2014DN07831A/en unknown
- 2013-02-25 WO PCT/FR2013/000052 patent/WO2013128088A1/fr active Application Filing
- 2013-02-25 CN CN201380011342.7A patent/CN104159575B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-25 SI SI201330319A patent/SI2819655T1/sl unknown
- 2013-02-25 AU AU2013224831A patent/AU2013224831B2/en not_active Ceased
- 2013-02-25 KR KR1020147023180A patent/KR101897855B1/ko active Active
- 2013-02-25 CA CA2863159A patent/CA2863159C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-25 RS RS20160882A patent/RS55238B1/sr unknown
- 2013-02-25 EA EA201400960A patent/EA025692B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-02-27 TW TW102106817A patent/TWI626042B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-02-27 AR ARP130100596A patent/AR090169A1/es unknown
-
2014
- 2014-08-07 IL IL234009A patent/IL234009B/en active IP Right Grant
- 2014-08-12 ZA ZA2014/05910A patent/ZA201405910B/en unknown
- 2014-08-14 PH PH12014501837A patent/PH12014501837A1/en unknown
- 2014-08-19 CL CL2014002203A patent/CL2014002203A1/es unknown
-
2016
- 2016-10-12 SM SM201600363T patent/SMT201600363B/it unknown
- 2016-10-26 CY CY20161101079T patent/CY1118166T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| WO2002030414A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising modafinil compounds |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| WO2007013962A2 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof |
| US20070275057A1 (en) * | 2007-07-11 | 2007-11-29 | Hikma Pharmaceuticals | Formulation and Process for the Preparation of Modafinil |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DONOVAN J L, ET AL.: "CHIRAL ANALYSIS OF D- AND L-MODAFINIL IN HUMAN SERUM: APPLICATION TO HUMAN PHARMACOKINETIC STUDIES", THERAPEUTIC DRUG MONITORING., LIPPINCOTT WILLIAMS AND WILKINS., NEW YORK, NY, US, vol. 25, no. 02, 1 January 2003 (2003-01-01), NEW YORK, NY, US, pages 197 - 202, XP008055828, ISSN: 0163-4356, DOI: 10.1097/00007691-200304000-00009 * |
| HERMAN, B.H. ELKASHEF, A. VOCCI, F.: "Medications for the treatment of cocaine addiction: Emerging candidates", DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 2, no. 1, 1 April 2005 (2005-04-01), AMSTERDAM, NL, pages 87 - 92, XP004991438, ISSN: 1740-6773, DOI: 10.1016/j.ddstr.2005.05.014 * |
| WONG Y N ET AL: "A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose evaluation of the pharmacokinetics and tolerability of modafinil tablets in healthy male volunteers", JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY., LIPPINCOTT CO, HAGERSTOWN, MD, US, vol. 39, no. 1, 1 January 1999 (1999-01-01), US, pages 30 - 40, XP009022920, ISSN: 0091-2700, DOI: 10.1177/00912709922007534 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2380060T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de un esteroide neuroactivo y usos de las mismas | |
| CN104661648B (zh) | 阿片样物质制剂 | |
| BR112013024401B1 (pt) | Composição farmacêutica sólida oral compreendendo um ingrediente ativo estimulante do sistema nervoso central e o uso terapêutico da mesma | |
| US20200222372A1 (en) | Use of gaboxadol in the treatment of narcolepsy | |
| CN109010255A (zh) | 阿片样物质制剂 | |
| CN104884053A (zh) | 用于改善记忆表现的益智组合物 | |
| EA025692B1 (ru) | Применение модафинила для лечения кокаиновой зависимости | |
| CA3074110A1 (en) | Novel gamma aminobutyric acid type a receptor modulators for mood disorders | |
| RU2157212C1 (ru) | Противосудорожное и психотропное средство и способ его получения | |
| CN118141810A (zh) | 用于治疗性治疗的包含加波沙朵的药物制剂 | |
| WO2008010768A1 (en) | Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method | |
| KR101473998B1 (ko) | 에페리손 함유 필름코팅정제 | |
| RU2174391C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с антидепрессантной активностью | |
| HK40031715A (en) | Use of gaboxadol in the treatment of narcolepsy | |
| KR101565505B1 (ko) | 에페리손을 함유하는 새로운 약물 전달 시스템 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ RU |