UA113301C2 - Застосування модафінілу в лікуванні пацієнтів з кокаїновою залежністю - Google Patents
Застосування модафінілу в лікуванні пацієнтів з кокаїновою залежністю Download PDFInfo
- Publication number
- UA113301C2 UA113301C2 UAA201409664A UAA201409664A UA113301C2 UA 113301 C2 UA113301 C2 UA 113301C2 UA A201409664 A UAA201409664 A UA A201409664A UA A201409664 A UAA201409664 A UA A201409664A UA 113301 C2 UA113301 C2 UA 113301C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- modafinil
- mentioned
- application according
- fact
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 title description 20
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 title description 10
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- YFGHCGITMMYXAQ-IBGZPJMESA-N (S)-modafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-IBGZPJMESA-N 0.000 abstract 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical class C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- -1 benzhydrylsulfonyl Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940117394 provigil Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127250 psychostimulant medication Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 235000011835 quiches Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Abstract
Винахід стосується застосування модафінілу в замісній терапії пацієнтів з кокаїновою залежністю, що полягає у використанні фармацевтичної композиції, в якій згаданий модафініл знаходиться у формі правообертального енантіомера, (S)-модафінілу, причому згаданий (S)-модафініл одержано за технологією плинного середовища в надкритичному стані і згаданий (S)-модафініл абсорбовано поверхнею гранул, які мають інертну основу, причому згадана фармацевтична композиція призначена для перорального введення.
Description
Модафініл являє собою 2-І(дифенілметил)сульфініл))ацетамід та має молекулярну формулу
Сі5НіМО»5 й структурну формулу: й : :
ЩІ б як ! і НІ Ні. -е 0
Сьогодні використання кокаїну є причиною багатьох медичних розладів і психічних 5 ускладнень, таких як наркотична залежність. Отже, залежність від кокаїну є серйозною проблемою охорони здоров'я, яка тільки зростає. Повідомляють, що у США в 2002 році понад 200000 людей вимушені були вдатись до невідкладної допомоги у зв'язку з фізичними чи психічними проблемами внаслідок використання кокаїну. Наразі багато молекул можуть бути використані в лікуванні залежності від кокаїну. Дійсно, механізм дії кокаїну на рівні головного мозку залучає щонайменше три нейромедіатори: САВА (ГАМК, гамма-аміномасляна кислота), глутамат і СА (дофамін). Отже, різні активні молекули були досліджені на цих медіаторах щодо ефективності на людях. Цими молекулами є баклофен (расіоїепє), топірамат (Оорігата|є), модафініл (тодаїтії), дисульфірам (дізинігат) (Нептап, ВН, ЕїІКазнеї, А., Моссі, РЕ. - Медісайоп5 ог Ше їгєаїтепі ої сосаіїпе ададісноп: Етегдіпа сапаїдаїе5. Огид Оівсомегу Тодау: Пегарешіс
Бігаіедієв, Мої.2, Мо.1, 20051, (Танзії-Ранадап, Р., Са, С.М., Наттіз, С.б., апа Авіоп-Чопез а. -
Модаїїпі! ріосК5 геіпбіаїєтепі ої ехіїпдиі5Нпей оріаге-зееКіпо іп гаїбє: теадіайоп Бу а дішатаїе теспапівт, Меигорзуспорпаптасоїіоду, 25, 2010, 2203-2210, |Мапіпе2-ВНада, у.М; Кпесні, С. апа
Середа, 5. - Модаїїпі!: а изеїц! тедісайоп бог сосаїпе адаісіоп? Веміем/ ої Ше емідепсе тот пеигорпаптасоіодіса!, ехрегітепіа! апа сіїпіса! вішаїіе5-Ситепі Огид Аризе Немієемув5, 2008, 1, 213- 2211.
Модафініл являє собою лікарський препарат, який справляє пробуджувальну дію, і його використовують в Європі з дев'яностих років минулого сторіччя. Він справляє посилену пробуджувальну дію, підвищує рівні денної настороженості та призначений для лікування нарколепсії.
Механізм його дії повністю не визначений, але він впливає на адренергічну та глутаматергічну передачу. Він зв'язується з носіями дофаміну, та зменшує його повторне поглинання.
Він також спричинює інгібування повторного поглинання норадреналіну в вентролатеральному оптичному ядрі, що відповідає за індукування сну.
Модафініл наявний на ринку під назвами Модіодал (Модіодаї), Провігіл (Ргомідії) і Алертек (Аіепес). Доза для введення коливається в межах від 100 мг один раз на добу до 200 мг двічі на добу, період напіввиведення у людей становить близько 14 год.
Модафініл наявний на ринку в рацемічній формі, яка має хіральний центр, який по суті являє собою атом сірки. Проте можливі два оптично активні ізомери: правообертальний енантіомер (5) і лівообертальна форма (Р), обидві ці форми а ргіогі присутні в рацемічній формі в рівних кількостях.
Обидва енантіомери мають однакову фармакологічну активність в організмі тварин. Проте період напіввиведення (Н)-енантіомеру в людей дорівнює 10-14 год., а період напіввиведення (5)-енантіомеру становить 3-4 год. І|бібліографічне посилання: М/опд еї аї., у.СіІіп. Рнаптасої., 39:30-40 (1999); М/опа еї аї., У.СіІіп. рпаптасої.,, 39: 281-288(1999); Ворепзоп еї аї., Сііп.
Рпаптасокіпеї, 42: 123-137 (2003).
Після введення, (Щ)- енантіомер матиме більшу АОС (площу під кривою), порівняно з рацемічною формою, і меншу мінливість рівнів у плазмі.
Модафініл застосовують як лікарський засіб для лікування надмірної денної сонливості, пов'язаної з нарколепсією, яка супроводжується каталепсією або яка не супроводжується каталепсєю. Надмірна денна сонливість характеризується труднощами підтримання стану неспання і збільшенням кількості випадків засинання в невідповідні моменти. Рекомендована початкова доза 200 мг на добу вводиться одноразово вранці або дворазово вранці й опівдні, залежно від реакції пацієнта. Для пацієнтів, які мають недостатню реакцію, дози можуть бути
БО збільшені до 600 мг.
Проблема, пов'язана із застосуванням доступних наразі комерційних форм, полягає в тому, що ефект модафінілу триває далеко за межами періоду, бажаного пацієнтами. Природа цієї залишкової настороженості, врешті-решт, порушує цикл нормального сну і навіть викликає безсоння.
Модафініл також успішно застосовують у дітей при лікуванні АСНО (СДУГ, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю).
У всіх цих патологіях спостерігається значна мінливість клінічних ознак, що вказує на необхідність індивідуального терапевтичного підходу.
Мета цього винаходу полягає в наданні пацієнту нової пероральної лікарської форми (5)- модафінілу, яка має підвищену біодоступність порівняно з рацемічною формою і скорочену тривалість дії.
Однією із задач також є надання композиції, здатної задовольнити високу міжіндивідуальну змінність і, отже, надати пацієнтові гомотетичну композицію, що забезпечує можливість легкого регулювання введеної дози.
Інша задача цього винаходу полягає в наданні пацієнту терапевтичної композиції, що забезпечує досягнення дуже швидкого терапевтичного ефекту порівняно з рацемічною формою і з (5)-енантіомером при введенні поодинці.
У різних літературних джерелах описане застосування модафінілу в лікуванні кокаїнової залежності. Так, у заявці на патент США Мо 2001/0034373 описане застосування добової ефективної дози модафінілу, меншої за 100 мг, а більш конкретно, в межах від 1 мг до 75 мг.
Жодних даних відносно складу композиції або фармакокінетичних даних немає.
У міжнародній заявці РСТ М/099/25329 описане застосування бензгідрилсульфонільних похідних, у тому числі модафінілу, для зменшення ефекту сонливості, індукованої лікуванням опіатами. У цьому документі також немає більш докладного опису фармацевтичних композицій або будь-яких фармакокінетичних ефектів.
У заявці на патент США Ме 2004/06532 описане застосування фармацевтичної форми, яка включає від 250 мг до 450 мг модафінілу на терапевтичну дозу. Цей винахід має відношення до фармацевтичних форм (5)-модафінілу, які містять активний інгредієнт у кількості 100 мг або навіть менше.
Заявка на патент США Ме2009/0123545 має відношення до композиції на основі сполук модафінілу, де концентрація (5)-енантіомеру становить більше 5095. Ці композиції
Зо використовують для підвищення неспання, посилення стану настороженості, і загалом для підвищення стимуляції ЦНС (центральної нервової системи). Згадані фармацевтичні дані свідчать про те, що вміст (5)-модафінілу в складі композиції перевищує 80 95, а період напіввиведення становить менше 4 год. Цей винахід, в свою чергу, має відношення до спеціально розроблених препаратів для забезпечення швидкої дії, тривалість якої становить 1 год. або менше, та для забезпечення короткострокової активності з періодом напіввиведення менше 2 год.
У МО2007/01362 також описані композиції, які містять 100 мг (5)-модафінілу, але там зазначено, що індукований ефект зберігається до 4 год.
Перевага цього винаходу полягає в одержанні дуже швидкої, але, разом з тим, тимчасової дії.
Отже, цей винахід має відношення до пероральних терапевтичних форм (5)-модафінілу, який надається у вигляді таблеток, саше або у формі желатинових капсул з дозами активного інгредієнта у межах від 25 мг до 200 мг, а за варіантом, якому віддають перевагу, від 50 мг до 100 мг.
Композиції, розкриті в цьому описі, Є гомотетичними і, отже, є ідентичними, незалежно від доз, введених пацієнту, що сприяє зниженню суттєвої мінливості, яка спостерігається.
Модафініл має вигляд кристалічного порошку білого кольору, практично нерозчинний у воді й частково розчинний у метанолі та ацетоні. Наслідком цього є низька біодоступність модафінілу, вона, за оцінками, становить близько 40 95. Дійсно, оскільки розчинність активного інгредієнта є занадто низькою, абсолютну біодоступність визначити неможливо.
Розкриті в цьому описі композиції спеціально розроблені так, щоб одержати дуже швидке іп міїго розчинення, і, в будь-якому разі, більше, ніж одержують з формою, наявною на ринку. Для цього спеціально розробили дискримінаційний метод розчинення, який забезпечує можливість вибору наповнювачів і способів одержання.
Метою цього винаходу є спосіб одержання нової композиції, цей спосіб включає технологію надкритичного СО», що базується на розчинній здатності СО», яка може модулюватись залежно від тиску і температури, застосовуваних до нього. У надкритичному стані (більше 74 бар та 3172) СО» має дуже специфічні властивості. Одержане плинне середовище характеризується високою проникною здатністю (порядку дифузійної здатності газів), яка надає йому хорошу здатність до дифузії, а також високою густиною, яка надає йому значну транспортну та екстракційну здатність.
Надкритичне плинне середовище має ще одну перевагу в порівнянні з іншими розчинниками: його розчинність змінюється в залежності від зміни температури або тиску. Отже, можна створити умови, за яких це середовище є розчинником для певних речовин у цей момент і не є таким у наступний момент. Це полегшує відновлення речовини, яка була розчинена.
Виявилося, що модафініл має прийнятну розчинність в СО».
Наступна стадія полягала в розпиленні розчиненого активного інгредієнта на інертну основу з подальшим дослідженням розміру зерен одержаних частинок, а також кристалічної форми цих частинок.
Були проведені різні дослідження, перш за все, з використанням безводної лактози як інертної основи.
Після цього були змінені різні параметри: - змінили інертну основу (безводну лактозу замінили на маніт), - підвищили рівень навантаження до 30 95 активного інгредієнта, - використовували (5)-модафініл, - використовували розчинник у надкритичному стані, відмінний від СО».
У наведеній нижче таблиці узагальнені результати досліджень при використанні (5)- модафінілу та маніту:
Кількість Р . Кількість Теоретичні рівні г. (г/г) щ модафінілу (г) композиції (г) до 11111110 Композиції одержанізнадкритичнимСО»Ї.дГ-:/ / | |/
Композиця! | 100 | 1,0,204 | 2954 | 96 | 3265
Композиця?2 | 9,5 | 935205 | 2940 | 98 | 3152
КомпозицяЗ | 89,7. | 99205 | 2962 | 98 | з2гв 10101711 Композиції одержанізіншимрозчинникм.///:/ ///
Композиця4 | 114 | 2,5.2304 | 2881 | 86 | 3198
Композиця5 | 115 | 1,52Е304 | 2668 | 80 | 3166
Композиціям, одержаним раніше, була надана форма таблеток з дозою 2 мг (5)-модафінілу, ці таблетки призначені для введення пацюкам під час проведення фармакокінетичного дослідження.
Використаний метод полягає в наступному: - після зважування кожного з компонентів у змішувач послідовно вводять наповнювачі в порядку збільшення маси; - після цього суміш просівають для видалення можливих скупчень; -одержану суміш ущільнюють і калібрують на сітці з чарунком 1,25мм при 250 об/хв;
Зо - далі здійснюють пресування на пристрої для утворення таблеток ЗМІАС.
Композиція ОАБСО0512:
На наведеній нижче фігурі представлені результати розчинення, де порівнюються Модіоааї,
Композиція 4 (порошок) і зразок ОАБСО 00512 (таблетки, розчинені в барабанах).
я кн нн ї Зо дк о и о а
М ща дачі Федик Модно отут опенітосовотнеснстсттотнінтсттснснтюстгслент х що і й Ка Пн 25 Ки ши нн С пн ВВ
ХХ Н Ж і Шия х щої Ї 2. мес : х Б фетр рт джен му м м кети ше їі в | хавех Бтаповна АВ Месія ї Б. рр ниття но Комооз Я ш ГР Пооворин
Кх МБ ШИ У сви ТА ОБО
ЇВ Ії киш пн пара
Чавіхві
Виготовили й дослідили також композицію іншого типу - напівтверді желатинові капсули.
Композиція 1
Партія: ОАБСО0176-2 Склад лікарського Кількість на желатинову Балансу
Компоненти засобу (г) капсулу (мг) до
АБС (двічі перемолотий) -
З)-енантіомер 20,00 4,00 28,6
Прохої 400 МЕ 25,00
Полісорбат 80 25,00
РАЗОМ 14,00 100,0
Композиція 2
Партія: ОАБСО0177-2 Склад лікарського Кількість на желатинову Баланс у
Компоненти засобу (г капсулу (мг о
АБС (двічі перемолотий) -
З)-енантіомер 20,00 4,00 28,6
РИВ ОРЕ 810 25,00
Полісорбат 80 25,00
РАЗОМ 14,00 100,0
Композиція З
Партія: ОАБСО0174-2 Склад лікарського Кількість на желатинову Баланс у
Компоненти засобу (г) капсулу (мг) до
АБС (двічі перемолотий) -
З)-енантіомер 20,00 4,00 28,6
Прохої 400 МЕ 16,67
ОВ ОРЕ 810 16,67
Полісорбат 80 16,67
РАЗОМ 13,99 100,0
Композиція 4
Компоненти засобу (г) капсулу (мг) до рацемічна суміш
Нижче як приклад описаний спосіб одержання композиції 1. Слід розуміти, що одержання інших композицій здійснюється за тим самим способом, тобто в результаті зважування сировини і подвійного помелу активних інгредієнтів (як для таблеток), диспергування одержаного порошку в наповнювачах і розподілу по желатиновим капсулам. 1. У 100 мл хімічний стакан вносять 25 г І ірохої! 400 МЕО (поліетиленгліколь 400). 2. Перемішують при 250 об/хв. 3. При кімнатній температурі вносять 25 г полісорбату 80, і перемішують протягом 2 хв. 4. Повільно вносять 20 г подрібненого активного інгредієнта. 5. Після диспергування перемішують протягом 10 хв при 350 об/хв.
При кімнатній температурі одержують однорідну злегка в'язку дисперсію білуватого кольору, відтитровану до 285,7 мг на грам активного інгредієнта.
Цю дисперсію вносять в напівтверду желатинову капсулу типу НІВАВ при перемішуванні при 200 об/хв із застосуванням мішалки, спорядженої гребним гвинтом для заповнення желатинових капсул.
Температуру бункера й інжектора встановлюють на рівні 27 "С. Потім желатинові капсули закривають і лишають для стабілізації.
Наведена нижче фігура надає можливість порівняння профілю розчинення еталонних композицій і композицій за цим винаходом.
Пренлі розчинення еталонних композннй ВАВСЯ компо й за
Віко ним зинаходоМм НСБ М, НКЮ ков, бирервня, ЗО сбохві ра Енн нн пн нн нн нн нн нн
Мк ше ж дн рення нн ! Ше ри шк пише пн . а т ння кове зежевкт х - й пивні Ок» со ок соків НН ше я м я» ДМК КЕК 100 му і не МАН Ак ЕНН і ік ЕЯ й ж Е зей ким на кохавачицівх ОАЖВОВІ У
ККУ й Її . ій | зник КОМПОТИ ЗВ Вина х» ОАВСОВЕ ТО ї ; й | кий п оменукці за винах о ПАБ м . | ; й зойою Кам ЗІ Зв венах. М МАСОВЕ АНЯ
В: КЕ ин вн Ми и п в нн о ні п нн
Ей ев композит ЗВ винах Кк ОА КН УМ щ а НН Да ен нн не
ІЗ М ї: з їв БЕ БУ не зей
УЧаеіхв;
Ця фігура показує, що чотири композиції за цим винаходом у желатинових капсулах мають більш швидкий профіль розчинення, ніж еталонна композиція АЗ5В, у дозі 100 мг.
Всі композиції за цим винаходом в желатинових капсулах мають більший ступінь розчинення у порівнянні зі ступенем розчинення внутрішніх еталонних композицій.
З-посеред згаданих композицій, композиція на основі АЗВ демонструє повільніше розчинення в порівнянні з трьома композиціями на основі АБС, профілі розчинення яких є ідентичними.
Порівняння одержаних профілів розчинення показує, що використання (5)-енантіомеру А5В і конкретної композиції, розкритої в цьому описі, забезпечує можливість одержання дуже швидкого іп міо розчинення на рівні приблизно 90 95 протягом 30 хв в порівнянні з еталонними продуктами та рацемічною сумішшю в ідентичній композиції.
Отже, чи то у вигляді композиції (5)-модафінілу, одержаної способом надкритичного плинного середовища, чи то у вигляді напівтвердих желатинових капсул, досягається однаковий результат відносно фармакокінетичного профілю, тобто дуже швидке вивільнення, менше 1 год., більш конкретно, порядка 30 хв, і ефект з обмеженою тривалістю, тобто зникнення тривалого ефекту модафінілу, що полягає у підвищеній пильності протягом 4 год. після поглинання фармацевтичної композиції пацієнтом.
Ці дві властивості, а саме: дуже швидке вивільнення і ефект з обмеженою тривалістю, являють собою особливий інтерес в лікуванні пацієнтів з кокаїновою залежністю.
Як вже згадувалось, кокаїнова залежність стала однією з основних проблем охорони здоров'я в усьому світі, для якої наразі немає ефективного базового лікування. Для пацієнтів дійсно корисною є повторна й дорога детоксикація в умовах стаціонару, наприкінці якої в них майже неминуче спостерігається рецидив.
Крім того, лікування під час детоксикації обмежене психотропними препаратами загальної дії, а також проведенням між цими періодами детоксикації різних психотерапевтичних заходів з недоведеною ефективністю.
Було випробувано багато лікарських засобів з обмеженим успіхом, і на думку міжнародних експертів модафініл видається найбільш перспективним.
Дійсно, конкретною мішенню кокаїну є дофамінергічна система ділянок головного мозку, залучених до явища наркотичної залежності. Кокаїн пригнічує мембранні носії дофамінових (БА) нейронів, і, отже, посилює дофамінергічні реакції.
Модафініл є психостимулювальним препаратом неамфетамінового ряду, механізм дії якого не повністю відомий, але який має основну дофамінергічну складову, зокрема на рівні САТ
Зо (дофамінові транспортери). Інші його норадренергічні й глутаматєргічні ефекти також пов'язані з недофамінергічною дією кокаїну.
Ці нейрофармакологічні подібності привели до розгляду модафінілу як засобу для потенційного замісного лікування кокаїнової залежності.
Протягом 2000 року модафініл було перевірено в декількох клінічних дослідженнях на пацієнтах з кокаїновою залежністю. У цих випробуваннях, проведених в Сполучених Штатах, участь брала обмежена кількість пацієнтів, і були одержані обнадійливі, але розрізнені результати. Була встановлена ефективність відносно деяких, але не всіх, клінічних та біологічних критеріїв оцінки.
Інтерпретація цих позитивних, але все ще недостатніх, результатів формує концепцію недосконалого заміщення. Модафініл імітує фармакологічну дію кокаїну, але його фармакокінетичний профіль надто відрізняється від фармакокінетичного профілю кокаїну для забезпечення достатньої "стримуючої" заміни відчуття (жагучого бажання) та заміни споживання кокаїну наркозалежним пацієнтом.
Мета полягає в тому, щоб забезпечити початок дуже швидкої дії протягом 15-30 хв, що дозволило б скоротити період жагучого бажання та забезпечило б пацієнту можливість протистояти наркотичному спонуканню. Одержаний продукт забезпечує набагато ефективнішу заміну, ніж заміна, забезпечувана нативною молекулою.
Фармацевтична форма за цим винаходом забезпечує фармакокінетичний профіль, який дозволяє задовольнити цю подвійну вимогу: дуже швидкий початок дії та обмежений пробуджувальний ефект (5)-модафінілу, менший за 4 год., а за варіантом, якому віддають перевагу, менший за 2 год., для того, щоб уникнути ризику безсоння, пов'язаного з тривалою пробуджувальною дією (Н)-модафінілу. Дійсно, для забезпечення дії протягом вечірнього періоду, одного з чутливих моментів жагучого бажання і рецидивів, прийом згаданого продукту має відбуватися в кінці другої половини дня. Отже, не буде жодних незручностей у тому, що пацієнт приймає дозу композиції за цим винаходом у цей час доби. Отже, згадана лікарська форма дійсно є терапевтичною замінною формою для пацієнтів з кокаїновою залежністю. Вона надається у неводній формі, тобто в твердій або в напівтвердій формі, кожна стандартна доза містить від 25 мг до 200 мг (5)-модафінілу, а за варіантом, якому віддають перевагу, від 50 мг до 100 мг.
За варіантом, якому віддають перевагу, фармацевтична форма за цим винаходом надається в пероральній формі, наприклад, у формі таблеток або желатинових капсул, з уникненням тим самим ризику для здоров'я, пов'язаного з введенням шляхом ін'єкцій.
Claims (10)
1. Застосування модафінілу в замісній терапії пацієнтів з кокаїновою залежністю, що полягає у використанні фармацевтичної композиції, в якій згаданий модафініл знаходиться у формі правообертального енантіомера, (5)-модафінілу, яке відрізняється тим, що згаданий (5)- модафініл одержано за технологією плинного середовища в надкритичному стані і згаданий (5)- модафініл абсорбовано поверхнею гранул, які мають інертну основу, причому згадана фармацевтична композиція призначена для перорального введення.
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що згаданий (5)-модафініл вивільнюється менш ніж за 1 год. з моменту його введення пацієнту.
3. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що згадане вивільнення відбувається між 15 хв і ЗО хв.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що дія згаданого (5)-модафінілу триває менше ніж 4 год. з моменту його введення пацієнту.
5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що згадана дія триває менше ніж 2 год.
6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що згадана фармацевтична композиція надана у вигляді таблеток.
7. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що згадана фармацевтична композиція надана у вигляді напівтвердих желатинових капсул, при цьому кожна желатинова капсула містить: - модафініл у формі (5)-енантіомеру, - олеїновий комплекс, який містить щонайменше одну сполуку, вибрану з-посеред поліетиленгліколів з молекулярною масою в діапазоні від З00 Да до 500 Да і гліцеридів, - емульгатор.
8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що співвідношення (5)-модафініл/олеїновий Зо комплекс становить у межах 35-65 95.
9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що згадане співвідношення становить у межах 40-60 о.
10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, яке відрізняється тим, що доза (5)-модафінілу, яку вводять пацієнту, становить від 50 мг до 100 мг на одну дозовану форму. 0 КомпютернаверсткаА. Крижанівськийд (00000000 Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1200581A FR2987267B1 (fr) | 2012-02-28 | 2012-02-28 | Application du modafinil dans le traitement de substitution des cacainomanes |
PCT/FR2013/000052 WO2013128088A1 (fr) | 2012-02-28 | 2013-02-25 | Application du modafinil dans le traitement des cocaïnomanes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA113301C2 true UA113301C2 (xx) | 2017-01-10 |
Family
ID=48083447
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201409664A UA113301C2 (xx) | 2012-02-28 | 2013-02-25 | Застосування модафінілу в лікуванні пацієнтів з кокаїновою залежністю |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150073055A1 (uk) |
EP (1) | EP2819655B1 (uk) |
JP (1) | JP6163169B2 (uk) |
KR (1) | KR101897855B1 (uk) |
CN (1) | CN104159575B (uk) |
AR (1) | AR090169A1 (uk) |
AU (1) | AU2013224831B2 (uk) |
BR (1) | BR112014020626A2 (uk) |
CA (1) | CA2863159C (uk) |
CL (1) | CL2014002203A1 (uk) |
CY (1) | CY1118166T1 (uk) |
DK (1) | DK2819655T3 (uk) |
EA (1) | EA025692B1 (uk) |
ES (1) | ES2593276T3 (uk) |
FR (1) | FR2987267B1 (uk) |
HR (1) | HRP20161165T1 (uk) |
HU (1) | HUE030737T2 (uk) |
IL (1) | IL234009B (uk) |
IN (1) | IN2014DN07831A (uk) |
LT (1) | LT2819655T (uk) |
MX (1) | MX348222B (uk) |
NZ (1) | NZ628009A (uk) |
PH (1) | PH12014501837A1 (uk) |
PL (1) | PL2819655T3 (uk) |
PT (1) | PT2819655T (uk) |
RS (1) | RS55238B1 (uk) |
SG (1) | SG11201405316WA (uk) |
SI (1) | SI2819655T1 (uk) |
SM (1) | SMT201600363B (uk) |
TW (1) | TWI626042B (uk) |
UA (1) | UA113301C2 (uk) |
WO (1) | WO2013128088A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201405910B (uk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105055404B (zh) * | 2015-08-19 | 2017-07-18 | 四川大学 | Hmgcs2抑制剂在制备治疗可卡因成瘾的药物中的用途 |
CN105055412B (zh) * | 2015-08-20 | 2018-06-19 | 四川大学 | Nampt抑制剂在制备治疗可卡因成瘾的药物中的用途 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
FR2771004B1 (fr) | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
US20010034373A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Matthew Miller | Low dose modafinil for enhancement of cognitive function |
BR0114814A (pt) * | 2000-10-11 | 2005-01-25 | Cephalon Inc | Composições compreendendo composto de modafinila e seu uso |
US20040006532A1 (en) | 2001-03-20 | 2004-01-08 | David Lawrence | Network access risk management |
US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
US7093476B2 (en) | 2004-09-15 | 2006-08-22 | Ut-Battelle, Llc | Method for fabricating thin californium-containing radioactive source wires |
WO2007013962A2 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof |
BRPI0714173A2 (pt) * | 2006-07-12 | 2012-12-25 | Elan Pharma Int Ltd | composiÇço nanoparticulada estÁvel,mÉtodos para preparar a composiÇço, para prevenir e/ou tratar estados de doenÇas, sintomas, sÍndromes e condiÇÕes do sistema nervoso central, para melhorar ou manter a biodisponibilidade de modafinil, e para tratar distérbio com base neurolàgica, composiÇço farmacÊutica, e forma de dosagem |
EP1980240A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-15 | Cephalon France | Lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
US8173169B2 (en) * | 2007-07-11 | 2012-05-08 | Hikma Pharmaceuticals | Formulation and process for the preparation of modafinil |
-
2012
- 2012-02-28 FR FR1200581A patent/FR2987267B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-25 IN IN7831DEN2014 patent/IN2014DN07831A/en unknown
- 2013-02-25 LT LTEP13715263.3T patent/LT2819655T/lt unknown
- 2013-02-25 RS RS20160882A patent/RS55238B1/sr unknown
- 2013-02-25 MX MX2014010237A patent/MX348222B/es active IP Right Grant
- 2013-02-25 DK DK13715263.3T patent/DK2819655T3/en active
- 2013-02-25 PL PL13715263T patent/PL2819655T3/pl unknown
- 2013-02-25 NZ NZ628009A patent/NZ628009A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-02-25 CN CN201380011342.7A patent/CN104159575B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-25 WO PCT/FR2013/000052 patent/WO2013128088A1/fr active Application Filing
- 2013-02-25 SG SG11201405316WA patent/SG11201405316WA/en unknown
- 2013-02-25 HU HUE13715263A patent/HUE030737T2/en unknown
- 2013-02-25 EP EP13715263.3A patent/EP2819655B1/fr active Active
- 2013-02-25 PT PT137152633T patent/PT2819655T/pt unknown
- 2013-02-25 CA CA2863159A patent/CA2863159C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-25 AU AU2013224831A patent/AU2013224831B2/en not_active Ceased
- 2013-02-25 UA UAA201409664A patent/UA113301C2/uk unknown
- 2013-02-25 KR KR1020147023180A patent/KR101897855B1/ko active IP Right Grant
- 2013-02-25 SI SI201330319A patent/SI2819655T1/sl unknown
- 2013-02-25 US US14/381,896 patent/US20150073055A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-25 EA EA201400960A patent/EA025692B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-02-25 JP JP2014559270A patent/JP6163169B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-25 ES ES13715263.3T patent/ES2593276T3/es active Active
- 2013-02-25 BR BR112014020626A patent/BR112014020626A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-02-27 TW TW102106817A patent/TWI626042B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-02-27 AR ARP130100596A patent/AR090169A1/es unknown
-
2014
- 2014-08-07 IL IL234009A patent/IL234009B/en active IP Right Grant
- 2014-08-12 ZA ZA2014/05910A patent/ZA201405910B/en unknown
- 2014-08-14 PH PH12014501837A patent/PH12014501837A1/en unknown
- 2014-08-19 CL CL2014002203A patent/CL2014002203A1/es unknown
-
2016
- 2016-09-12 HR HRP20161165TT patent/HRP20161165T1/hr unknown
- 2016-10-12 SM SM201600363T patent/SMT201600363B/it unknown
- 2016-10-26 CY CY20161101079T patent/CY1118166T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101247795B (zh) | 用于治疗与中枢神经系统(cns)相关疾病的方法和组合物 | |
ES2344313T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de un esteroide neuroactivo y usos de las mismas. | |
US8513439B2 (en) | Antidepressant oral pharmaceutical compositions | |
KR101923840B1 (ko) | 체중 및 체지방 감소용 조성물 및 의약 생성물, 및 상기 생성물의 용도 | |
US8153824B2 (en) | Antidepressant oral liquid compositions | |
CN103989650A (zh) | 一种口腔崩解药物组合物及其制备方法 | |
EA038018B1 (ru) | Аминокислотные композиции с модифицированным высвобождением для перорального введения и способ их получения | |
DK2644198T3 (en) | ANTIANXIETY AND SLEEP DISORDER IMPROVING USE OF ALBIFLORIN | |
Müller et al. | Recent clinical advances in pharmacotherapy for levodopa-induced dyskinesia | |
UA113301C2 (xx) | Застосування модафінілу в лікуванні пацієнтів з кокаїновою залежністю | |
CN114432266B (zh) | 一种稳定的盐酸环苯扎林缓释胶囊 | |
RU2464013C1 (ru) | Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты) | |
CN101991577A (zh) | 新型精神类药物组合物 | |
CN101060830A (zh) | Nmda受体拮抗剂联合抗抑郁症药物单胺氧化酶抑制剂或磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂治疗精神疾病 | |
LU500641B1 (en) | A pharmaceutical composition for treating depression | |
CN1299680C (zh) | 一种治疗失眠的黑白制剂 | |
CN102416012A (zh) | 一种治疗小儿多动症的药物组合物 | |
CN107441105B (zh) | 人参二醇皂苷Rb组分在制备防治疼痛药物中的应用 | |
UA139958U (uk) | Фармацевтична композиція для поліпшення когнітивних функцій головного мозку у твердій формі (таблеток або саше) | |
WO2022167527A1 (en) | Combination therapy for treating executive function disorders | |
CA3162907A1 (en) | Pediatric immediate-release formulation of the potassium channel opener ezogabine | |
CN115089596A (zh) | 新琼寡糖用于制备治疗抑郁症产品的新用途 | |
CN112755085A (zh) | 中药材柚果制备治疗习惯性腹泻制剂的方法及应用 | |
EP3628316A1 (en) | Multivitamin composition for improving verbal fluency, decreasing performance anxiety symptoms and method for preparing same |