KR20140135162A - 코카인 중독 치료에 있어서의 모다피닐의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 코카인 중독에 모다피닐의 어플리케이션에 관한 것이다.
사용되는 모다피닐은 1시간 미만, 바람직하게는 15 내지 30분 사이의 매우 빠른 방출 시간, 및 4시간 미만, 및 바람직하게는 2시간 미만의 매우 제한된 각성 효과를 갖는 그 우회전성의 거울상 이성질체(S 모다피닐)이다. 이것은 약학 조성물로서 경구를 통해서 흡수되고, 각 단위 용량은 S 모다피닐의 25~200 ㎎, 우선적으로 50~100 ㎎을 포함한다.
코카인 중독에 대한 대체 치료로서 이 약학 조성물을 사용한다.

Description

코카인 중독 치료에 있어서의 모다피닐의 용도{USE OF MODAFINIL IN THE TREATMENT OF COCAINE ADDICTS}
모다피닐은 2-[(디페닐메틸)술피닐)]아세트아미드이고, 이것의 분자식은 C15H15NO2S이며 구조식은:
Figure pct00001
이다.
현재, 코카인의 사용은 다수의 질병 및 중독과 같은 정신질환 합병증의 원인이다. 따라서, 코카인에 대한 중독은 증가하기만 하는 심각한 공중 보건 문제이다. 미국에서, 2002년에 200,000 이상의 인간들이 연이은 코카인의 사용으로 의학 또는 정신질환 문제의 결과로 응급 치료를 받아야 한다고 보고되었다. 오늘날, 다수의 분자들이 코카인에 대한 중독 치료에 사용될 수 있다. 실제로, 뇌 수준에서 코카인의 활동 모드는 적어도 3개의 신경 매개체: GABA(감마-아미노부티르산), 글루타메이트 및 DA(도파민)를 수반한다. 따라서, 이들 매개체에 상이한 활성 분자는 인간의 효율 연구에 대상이 되어 왔다. 이들 분자는 바클로펜, 토피라메이트, 모다피닐, 디술피람 [BH Herman, A. Elkashef, F. Vocci-코카인 중독 치료용 약: 최근 생겨난 시약. Drug Discovery Today: 치료 전략, 2권, 1호, 2005], [P. Tahsili-Fahadan, GV Carr, GC Harris, 및 G. Aston-Jones-모다피닐이 쥐에서 소멸된 마취약 탐색의 회복을 방해: 글루타메이트 메카니즘, 정신신경약리학, 25, 2010, 2203-2210에 의한 매개], [J.M. Martinez-Raga; C. Knecht 및 S. Cepeda-모다피닐: 코카인 중독을 위한 유용한 약, 신경 약물학, 실험 및 임상 연구에서 증거의 리뷰-현재 약물 남용 리뷰, 2008, 1, 213-221]이다.
모다피닐은 90년대 이래로 유럽에서 사용되어 온 각성 약물이고: 이것은 각성 및 하루 동안의 각성 수준을 증가시켜서 기면증 치료에 처방된다.
활동 모드가 완전하게 알려져 있지 않지만, 그것은 아드레날린 작동성 및 글루타메이트 작동성 전송에 대하여 발생한다. 그것은 도파민 캐리어에 결합하여 그것의 재포획을 감소시킨다.
또한, 그것은 수면 유도에 원인이 있는 복외측시각핵(ventrolateral optic nucleus)에서 노르아드레날린의 재포획의 저해를 일으킨다.
모다피닐은 모디오달, 프로비질 및 알레르텍이라는 이름으로 시판된다. 투여되는 용량은 하루 1회 100 ㎎~2회 200 ㎎으로 달라지고; 반감기는 인간에서 약 14시간이다.
모다피닐은 사실 황 원자인 키랄 중심을 갖는 그 라세미형으로 시판된다. 그러나, 2개의 광학 활성 이성질체: 우회전성의 거울상 이성질체(S) 및 좌회전성의 형태(R)가 존재하고, 이들 형태 모두는 라세미형의 동일한 양으로 선천적으로 존재한다.
모든 거울상 이성질체는 동물에서 동일한 약물학적 활성을 갖고; 그러나, 거울상 이성질체 R은 인간에서 10~14시간의 반감기를 갖는다. 그것에 대해 말하자면, 거울상 이성질체 S는 3~4시간의 반감기를 갖는다 [Bibliographic ref.: Wong 등, J.Clin. Pharmacol., 39:30-40(1999); Wong 등, J.Clin. Pharmacol., 39:281-288(1999); Robertson 등, Clin. Pharmacokinet., 42:123-137(2003)].
투여 후, 거울상 이성질체 R은 라세미형보다 많은 AUC(곡선하 영역)를 갖고 플라스마 수준에서 적은 가변성을 갖는다.
모다피닐은 강경증에 상관없이 기면증과 관련된 과도한 하루 동안의 졸음 치료에 사용된다. 과도한 하루 동안의 졸음은 깨어있는 상태로 남아있는 것의 어려움과 때가 아닌 순간에 발생하는 잠이 드는 기간의 증가를 특징으로 한다. 초기 권장 용량은 아침에 단일 섭취, 또는 환자의 반응에 따라 아침 및 저녁에 2회 섭취로 투여되는 일일 200 ㎎이다. 용량은 불충분한 반응을 갖는 환자에 대해서 600 ㎎까지 증가될 수 있다.
현재 이용할 수 있는 상업적 형태의 문제는 환자가 원하는 기간을 훨씬 넘어선 효과의 지속성에 있다. 각성의 지속성은 최종적으로 환자의 정상적인 수면 주기를 교란시키는 특징이 있고 심지어 불면증을 유도한다.
모다피닐은 어린이에 대하여 ADHD(주의력 결핍 과잉 활동 장애)의 치료에 성공적으로 사용된다.
이들 모든 병리학에 있어서, 강한 가변성은 임상 증상과 관련하여 관찰되므로 개별 치료상의 적응을 진행할 필요로 드러난다.
본 발명의 목적은 환자가 라세미형 및 단축된 활동 기간과 비교하여 증가된 생물학적 이용 가능성을 갖는 S 모다피닐의 신규한 경구 의약 형태로 이용할 수 있도록 하는 것이다.
또한, 목표 중 하나는 강한 개인 간의 가변성을 충족시킬 수 있는 제형을 제공함으로써 환자가 투여량을 용이하게 조정할 수 있는 확대 제형으로 이용할 수 있도록 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 환자가 라세미형 및 비교적 단독으로 투여된 S 거울상 이성질체와 비교하여 매우 빠른 치료상의 효과를 허용하는 치료상의 제제로 이용할 수 있도록 하는 것이다.
종래 기술 분야의 상이한 문헌은 코카인 중독 치료에 모다피닐의 사용을 설명하고; 따라서, 특허 출원 US2001/0034373은 모다피닐의 100 ㎎ 미만, 더욱 상세하게는 1~75 ㎎의 일일 유효량의 사용을 설명한다. 텍스트는 제형 데이터 또는 약물동태학적 데이터에 대하여 어느 가르침을 주지 않는다.
PCT 국제 출원 WO99/25329에는 아편제를 사용하는 치료제에 의해 유도된 졸음 효과를 감소시키기 위한 모다피닐을 포함하는 벤즈히드릴술포닐 유도체의 사용이 언급되어 있다. 문헌에는 약학 조성물 또는 보다 구체적으로 어느 약물동태학적 효과 중 어느 하나가 설명되어 있지 않다.
특허 출원 US2004/06532에는 치료상의 섭취 단위당 모다피닐의 250 내지 450 ㎎을 포함하는 약학 형태의 사용이 언급되어 있다. 그것에 대하여 말하자면, 본 발명은 활성 성분의 100 ㎎, 또는 훨씬 적게 복용된 S 모다피닐의 약학 형태에 관한 것이다.
특허 출원 US2009/0123545는 S 거울상 이성질체가 50% 이상의 농도인 모다피닐 화합물의 결합에 관한 것이다. 이들 조성물은 불면증, 각성 상태를 증가시키기 위해 사용되고, 보다 전반적으로 CNS(중추 신경계)의 자극을 증가시키기 위해서 사용된다. 언급된 약학 데이터는 S 모다피닐 조성물이 80% 이상이고 반감기가 4시간 미만이라고 가르친다. 그 부분에 대한 본 발명은 1시간보다 같거나 작은 빠른 활성, 및 2시간 미만의 반감기인 짧은 기간의 활성을 얻기 위해서 구체적으로 제형화된 제제에 관한 것이다.
또한, 텍스트 WO2007/01362 자체에는 100 ㎎의 S 모다피닐을 가진 조성물을 설명하지만, 유발 효과는 최대 4시간 동안 지속된다는 것을 우리에게 가르치고 있다.
본 발명의 이점은 일시적이면서 매우 빠른 활동을 갖는 것이다.
따라서, 본 발명은 정제, 작은 봉지 또는 다른 젤라틴 캡슐의 형태로서 나타나며 활성 성분이 25 내지 200 ㎎ 및 우선적으로 50~100 ㎎ 용량인 S 모다피닐의 경구 치료상의 형태에 관한 것이다.
여기 제시된 제형은 동조적(homothetic)이며 따라서 환자에게 투여되는 용량에 관계없이 동일하며, 이는 강하게 관찰되는 가변성을 감소시키는데 기여한다.
모다피닐은 사실상 물에 불용성이고 부분적으로 메탄올 및 아세톤에 수용성인 결정성 백색 분말로서 나타난다. 이 결과 모다피닐의 생물학적 이용 가능성이 낮고; 이것은 약 40%로 추정된다. 실제로, 활성 성분의 용해도가 너무 낮기 때문에 확실한 생물학적 이용 가능성을 측정할 수 없었다.
여기 기재된 조성물은 생체외 매우 빠른 용해 및 모든 경우에 있어서 시판되는 형태로 얻어지는 것보다 많이 얻기 위해서 특별하게 개발되었고; 차별적인 용해법이므로 특별하게 개발되어 부형제의 선택 및 제조법이 허용되었다.
본 발명의 목적이 되는 신규한 제형에 대한 방법은 그것이 적용되는 압력 및 온도 조건에 따라 마음대로 조절될 수 있는 CO2의 용해력에 기초하여 초임계 CO2의 기술을 사용한다. 초임계 상태(74바 및 31℃ 이상)에 있어서, CO2는 매우 특별한 특성을 갖는다. 얻어진 유체는 그것에 양호한 확산 능력을 주는 큰 열확산성(대략 가스의 열확산성 정도), 및 그것에 상당한 운반 및 추출 능력을 제공하는 고밀도를 특징으로 한다.
초임계 유체는 또 다른 용매를 통해서 또 다른 이점을 갖고: 그것의 온도 또는 그것의 압력의 변화에 따라 그 용해도가 달라진다. 따라서, 그것은 주어진 순간에 특정 물질에 대한 용매이고, 다음 순간에 더 이상 그에 대한 용매가 아니도록 보장하는 것이 가능하다. 이것은 용해된 물질의 회수를 가능하게 한다.
모다피닐은 CO2에서 허용 가능한 용해도를 갖는 것으로 나타났다.
하기 단계는 불활성 지지체 상에 용해된 활성 성분을 분무한 다음, 얻어진 입자의 입도뿐만 아니라 동일한 입자의 결정형을 연구하는 것으로 이루어져 있다.
상이한 테스트는 우선 불활성 지지체로서 무수 락토오스를 사용함으로써 행해진다.
상이한 파라미터는:
-불활성 지지체를 변경(만니톨로 대체된 무수 락토오스),
-활성 성분 로드의 30%까지 로딩 수준을 증가,
-S 모다피닐을 사용,
-CO2 이외의 초임계 용매로 변경된다.
테스트는 S 모다피닐 및 만니톨을 사용함으로써 하기 표로 요약된다:
Figure pct00002
이전에 얻어진 제제들은 2 ㎎의 S 모다피닐 용량의 정제를 얻기 위해서 제형화되고, 이들 정제는 약물동태학적 연구 중에 쥐에 투여되도록 의도된다.
사용되는 방법은 하기:
-각각의 성분을 칭량한 후에, 부형제는 혼합기에 중량이 증가하는 순서대로 연속적으로 도입시킴
-혼합물은 가능한 클러스터를 제거하기 위해서 걸러짐
-얻어지는 혼합물을 압축시킨 다음, 250 rpm에서 1.25 ㎜의 구멍을 가진 그리드로 눈금을 매김
-정제기 SVIAC에서 가압이 행해진다.
DASC00512 제조식
Figure pct00003
모디오달, 제형 4(분말) 및 화합물 DASC 00512(바스켓에 용해된 정제)를 비교할 경우에 용해 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00004
또 다른 제형의 타입, 즉 반고체 젤라틴 캡슐도 제조되고 테스트되었다.
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예로서, 제형 1의 제조방법이 이제 주어질 것이고, 이것은 다른 제형들이 동일한 방법을 따를 것, 즉 원료를 칭량하고 활성 성분(정제용 등)들을 이중 밀링하고, 수득된 분말을 부형제 내에 분산시키고 젤라틴 캡슐로 분배하는 것이 이해될 것이다.
1- 100 ㎖ 비커에 25 g의 Lipoxol 400 MED(폴리에틸렌글리콜 400)를 배합.
2- 250 rpm으로 교반.
3- 실온에서 25 g의 폴리소르베이트 80을 배합하고 2분 동안 교반.
4- 20 g의 밀링된 활성 성분을 천천히 배합.
5- 분산 후 350 rpm에서 10분 동안 교반.
균일하고 약간 점성이 있는 하얀 분산액은 실온에서 285.7 ㎎/g의 활성 성분으로 적정하여 얻어진다.
이 분산액을 HIBAR 타입의 반고체 젤라틴 캡슐에 배합하고 젤라틴 캡슐의 충전을 행하기 위해서 선박 프로펠러로 제공되는 교반기를 사용하여 200 rpm에서 교반하면서 유지시킬 것이다.
호퍼 및 주사기의 온도는 27℃로 조절될 것이다. 젤라틴 캡슐의 폐쇄 및 그것들을 안정화시키면서 진행될 것이다.
하기 표는 기준 및 제형의 용해 프로파일의 비교를 허용한다.
Figure pct00007
이것은 4개의 젤라틴 캡슐 제형이 100 ㎎ 용량의 기준 ASB보다 더 빠른 용해 프로파일을 갖는다는 것이 이 표로부터 나타난다.
모든 젤라틴 캡슐 제형은 내부 기준의 것보다 큰 용해도를 갖는다.
제형 중, ASB에 기초한 것은 용해 프로파일이 동일한 3개의 ASC 제형보다 느린 용해도를 갖는다.
이것은 얻어지는 용해 프로파일을 비교함으로써 동일한 제형의 기준 생성물과 라세미 혼합물을 비교하여 ASB의 S 거울상 이성질체 및 여기 나타낸 특정 제형의 사용이 30분 이내에 약 90%의 매우 빠른 생체외 용해도 결과를 얻을 기회를 주는 것을 관찰했다.
따라서, S 모다피닐의 제형이 초임계 유체를 이용한 방법에 의해 얻어지든, 또는 다른 반고체 젤라틴 캡슐을 사용하는 방법에 의해 얻어진지든, 약물동태학적 프로파일과 관련하여 동일한 결과, 즉, 1시간 이하 및 더욱 구체적으로는 30분 정도의 매우 빠른 방출, 및 일시적인 효과, 즉 환자의 약학 조성물의 흡수 4시간 후 증가된 각성에 대한 지속 효과의 소실이 달성된다.
매우 빠른 방출 및 일시적인 효과의 관점에서 이 이중 특성은 특히 코카인 중독 치료에 관심을 보인다.
이것은 이미 언급한 바와 같이, 코카인 중독은 현재 효율적인 기본 치료가 없는 전 세계적인 주요 공중 보건 전염병이 되고 있다. 환자는 실제로 그들이 거의 불가피하게 악화된 끝무렵에 병원 환경에서 반복적이고 고비용의 중독 치료로부터 도움을 받는다.
또한, 치료는 중독 치료 중에 비특이적인 항정신성 의약품으로 제한되고 비입증된 유효성을 가진 각종 심리 치료는 이들 중독 치료 기간 사이에 행해진다.
다수의 치료는 제한된 성과로 테스트되어 왔고 모다피닐은 국제 전문가에게 가장 촉망된다고 나타나는 것이다.
실제로, 코카인의 특정 대상은 중독 현상에 수반되는 뇌 영역의 도파민 작동성 시스템이다. 코카인은 도파민(DA)의 신경막 캐리어를 저해하므로, 도파민 작동성 반응을 증폭시킨다.
모다피닐은 작동 메카니즘이 불충분하게 알려져 있지만 주요 도파민 작동성 성분, 구체적으로 DATs를 갖는 비암페타민 정신외과적인 약물이다. 이것의 다른 노르아드레날린 작동성 및 글루타메이트 작동성 효과도 코카인의 비도파민 작동성 동작과 연결되어 있다.
이들 신경 약물학의 유사성은 코카인 중독의 잠재적인 대체 치료와 같은 모다피닐을 고려하는 것으로 유도되어 있다.
모다피닐은 코카인 중독 환자와 함께 여러 임상 시험으로 2000년 동안 테스트되었다. 미국에서 행해진 이들 테스트는 제한된 환자의 수를 가졌고 장려되었지만 관련된 결과를 얻을 수 없었고, 유효성은 특정하지만 임상 및 생물학적 평가 기준 모두 없이 재발견되었다.
이러한 긍정적이지만 여전히 불충분한 결과의 설명은 불완전한 대체의 개념에 의지한다. 모다피닐은 코카인의 약학 효과를 모방하지만, 그 약물동태학 프로파일은 중독성 대상에 (갈망) 감각 및 코카인 소비에 대해 충분하게《만류하는》대체를 달성하기 위해 코카인의 것과는 너무 상이하다.
목표는 갈망 윈도우가 감소되도록 허용하는 15~30분 이내에 매우 빠른 작동의 시작을 얻고 대상이 중독성 충동에 저항하도록 허용하기 위한 것이다. 얻어진 생성물은 천연 분자의 것보다 훨씬 높은 성능 대체를 달성한다.
본 발명에 의한 약학 형태는 이 이중 요구 사항: R 모다피닐의 장기간 각성 작동과 연결된 불면증의 위험을 방지하기 위해서, 4시간 미만 및 우선적으로 2시간 이상의 매우 빠른 시작 작동 및 S 모다피닐의 제한된 각성 효과를 충족하도록 허용하는 약물동태학 프로파일을 야기한다. 실제로, 야간 기간을 커버링하고 욕망 및 재발에 대한 민감한 순간 중 하나를 오후 끝무렵에 섭취하도록 제품에 요구한다. 따라서, 환자가 이제야 본 발명에 의한 조성물의 용량을 취한다는 점에서 어느 불편함이 없을 것이다. 따라서, 상기 약학 형태는 실제로 코카인 중독 치료상의 대체 형태이고; 이것은 비수성 형태, 즉 고체 또는 반고체 형태로 나타날 것이며, 각각의 단위 용량은 S 모다피닐의 25~200 ㎎, 및 우선적으로 50~100 ㎎를 포함할 것이다.
우선적으로, 본 발명에 의한 약학 형태는 구강 형태, 예를 들면 정제 또는 젤라틴 캡슐로 나타남으로써 주사를 통한 투여와 관련된 건강상의 위험이 방지될 것이다.

Claims (11)

  1. 약학 조성물을 사용하여 이루어지는, 코카인 중독의 대체 치료에 모다피닐의 어플리케이션으로서, 상기 모다피닐은 우회전성 거울상 이성질체, S 모다피닐의 형태이고, 환자에 의해 흡수되는 S 모다피닐의 용량은 50~100 ㎎/단위 용량인 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
  2. 제1항에 있어서, 상기 S 모다피닐은 환자가 그 흡수로부터 1시간 미만의 방출을 갖는 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
  3. 제2항에 있어서, 상기 방출은 15 내지 30분 사이에 위치해 있는 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S 모다피닐의 효과는 환자가 그 흡수로부터 4시간 미만인 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
  5. 제4항에 있어서, 상기 효과는 2시간 미만인 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 구강 루트를 통해서 흡수되는 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
  7. 제6항에 있어서, 상기 S 모다피닐은 초임계 유체의 기술에 의해 얻어지고, 상기 S 모다피닐은 불활성 지지체로 제조된 과립제 표면에 흡수되는 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제로서 나타나는 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 반고체 젤라틴 캡슐로서 나타나되, 각각의 젤라틴 캡슐은:
    -거울상 이성질체 S 형태의 모다피닐,
    -300 내지 500 달톤 사이를 포함하는 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜류 및 글리세리드류로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 올레산의 복합체,
    -유화제
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
  10. 제9항에 있어서, S 모다피닐/올레산의 복합체 비는 35 내지 65% 사이에 위치해 있는 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
  11. 제10항에 있어서, 상기 비는 40 내지 60% 사이에 위치해 있는 것을 특징으로 하는 어플리케이션.
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