CN101972234A - 莫达非尼分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种莫达非尼分散片，由下列重量配比的成份组成：莫达非尼100g-300g、稀释剂50g-200g、崩解剂1g-20g、助流剂0.1g-10g、润滑剂0.1g-10g。本发明对莫达非尼的制备工艺、包装材料、质量和稳定性进行了研究，结果表明，本发明的工艺稳定可行，产品的各项质量指标均符合中国药典的要求。本发明莫达非尼分散片经加速试验及室温留样试验，外观性状、含量及有关物质等检查均未发生明显变化，表明稳定性好。莫达非尼分散片治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征导致的白天过度嗜睡随机对照临床试验，结果表明，具有显著缩短白天嗜睡时间、减少嗜睡次数、维持觉醒力的作用，综合疗效明显优于空白对照组，不良反应发生率低。本发明提供了制备方法。

Description

莫达非尼分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及精神类药物莫达非尼分散片及其制备方法。

背景技术

莫达非尼(Modafinil)是法国Lafon公司研制开发的一种精神兴奋药，1994年11月在法国首次上市。其化学名为：2-二苯甲基亚磺酰乙酰胺结构式：

莫达非尼不同于传统的精神兴奋药如苯丙胺和咖啡因等，其安全性好，耐受性好，无精神依赖性，停药后也不会产生系列戒断症状。本品服用后能产生精神兴奋，增强活动能力，又保持觉醒状态而没有刻板性行为。本品几乎没有副作用，服药后不影响人体正常功能(如血压、心率等)，也不影响病人的晚间正常睡眠，因而是治疗发作性睡眠病和自发性嗜睡症的现有药物治疗的最适合替代品。目前已广泛用于临床。但现有的莫达非尼药物为片剂及胶囊剂。其溶出度与生物利用度很难达到理想的治疗效果。而分散片剂型由于具有在水中迅速崩解均匀分散的效果，其崩解不受生理环境影响，因此其溶出度高，如将莫达非尼制成分散片，将会提高其生物利用度高，从而改善达非尼的治疗效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计稳定性好、均匀性及溶出度高的莫达非尼分散片。

本发明提供了一种莫达非尼分散片，由下列重量配比的成份组成：

莫达非尼100g-300g、稀释剂50g-200g、崩解剂1g-20g、助流剂0.1g-10g、润滑剂0.1g-10g。

本发明莫达非尼分散片，优选的由下列重量配比的成份组成：

莫达非尼100g-300g、稀释剂60g-150g、崩解剂5g-10g、助流剂0.5g-5g、润滑剂0.5g-5g。

本发明莫达非尼分散片，更优选的由下列重量配比的成份组成：

莫达非尼100g-300g、稀释剂80g-120g、崩解剂6g-8g、助流剂0.7g-2g、润滑剂1g-3g。

本发明莫达非尼分散片，最优选的由下列重量配比的成份组成：

每1000片

莫达非尼          200g

羧甲基淀粉钠      7g

淀粉              40g

微晶纤维素        50g

1％聚乙烯吡咯烷酮 2g

微粉硅胶          0.8g

硬脂酸            1.3g。

本发明所述稀释剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素等的一种或多种。粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、淀粉浆或羟丙基甲基纤维素等的一种或多种。助流剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、富马酸等的一种或多种。润滑剂为硬脂酸、滑石粉或硬脂酸镁等的一种或多种。

本发明莫达非尼分散片的规格为200mg/片。

含莫达非尼(C₁₅H₁₅NO₂S)应为标示量的93.0～107.0％。

每片的溶出量，限度为标示量的80％。

分散均匀性：本品2片，置100ml水中振摇，在20±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。

本品为白色或类白色片。

本发明的另一目的是提供了上述莫达非尼分散片的制备方法。

本发明方法包括下列步骤：

(1)将莫达非尼粉碎过260目筛；

(2)稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂过80-300目筛，备用；

(3)将莫达非尼、稀释剂、崩解剂(配方量的一半)混合均匀，用1％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，于60℃通风干燥(干颗粒水分为2％)，20目筛整粒；

(4)加入助流剂、润滑剂及崩解剂(配方量剩余的一半)充分混匀，压片。

本研究对莫达非尼的制备工艺、包装材料、质量和稳定性进行了研究(见表1)结果表明，本品的工艺稳定可行，各项质量指标均符合中国药典的要求。

本发明的莫达非尼分散片研究表明，莫达非尼是安全有效、耐短受性好的中枢兴奋药。对选择性嗜睡和发作性睡眠症患者，应用本品后嗜睡和发作性睡眠分别减少83％和71％，本品长期使用，甚少发现副作用，它只针对负责醒觉的下丘脑，而不是影响整个神经系统，所以不会影响病人的情绪，也不会引起精神依赖性和戒断症状。

本发明的莫达非尼分散片进行了药物动力学研究。给药剂量在100～400mg范围内，体内过程符合1级动力学过程。消除半衰期约为15小时。每天1次，每次200～400mg给予莫达非尼分散片，体内无蓄积作用。多次给药与单次给药药动学参数无显著性差异，说明药物没有自身酶诱导或者酶抑制作用。

本发明莫达非尼分散片经加速试验及室温留样试验，外观性状、含量及有关物质等检查均未发生明显变化，表明稳定性好。莫达非尼分散片治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征导致的白天过度嗜睡(EDS)随机对照临床试验，结果表明，具有显著缩短白天嗜睡时间、减少嗜睡次数、维持觉醒力的作用，综合疗效明显优于空白对照组，不良反应发生率低。

具体实施方式

实施例1

(规格：200mg/片)

配方：

莫达非尼                200g

羧甲基淀粉钠            7g

淀粉                    40g

微晶纤维素              50g

1％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)  2g

微粉硅胶                0.8g

硬脂酸                  1.3g

                        制成1000片

制备：

(1)将莫达非尼粉碎过260目筛。

(2)羧甲基淀粉钠、微晶纤维素分别过200目筛。

(3)淀粉过80目筛。

(4)微粉硅胶过300目筛、硬脂酸过200目筛。

(5)将莫达非尼、微晶纤维素、淀粉及配方量一半的羧甲基淀粉钠与淀粉按处方量比例混合均匀，用1％PVP水溶液制软材，20目筛制湿颗粒，于60℃通风干燥(干颗粒水分为2％)，20目筛整粒；

(6)微粉硅胶、硬脂酸及剩余量的羧甲基淀粉钠充分混匀，用9mm浅弧冲压片，经质量检验合格后包装。

实施例2

(规格：200mg/片)

配方：

莫达非尼                    200g

低取代羟丙基纤维素(L-HPC)   8g

淀粉                50g

微晶纤维素          40g

1％聚乙烯吡咯烷酮   2g

滑石粉              1g

硬脂酸镁            1.5g

                    制成1000片

制备：

(1)将主药粉碎过260目筛。

(2)低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素分别过200目筛。

(3)淀粉过80目筛。

(4)微粉硅胶过300目筛、硬脂酸过200目筛。

(5)将莫达非尼、微晶纤维素、淀粉及配方量一半的低取代羟丙基纤维素与淀粉按处方量比例混合均匀，用1％PVP水溶液制软材，20目筛制湿颗粒，于60℃通风干燥(干颗粒水分为2％)，20目筛整粒；

(6)微粉硅胶、硬脂酸及剩余量的低取代羟丙基纤维素充分混匀，用9mm浅弧冲压片，经质量检验合格后包装。

实施例3

(规格：200mg/片)

配方：

莫达非尼                200g

羧甲基淀粉钠            7g

乳糖                    50g

甘露醇                  40g

羧甲基纤维素钠          0.5g

微粉硅胶                0.8g

硬脂酸镁                1.2g

                        制成1000片

制备：

(1)将主药粉碎过260目筛。

(2)羧甲基淀粉钠、乳糖、甘露醇分别过200目筛。

(3)微粉硅胶过300目筛、硬脂酸过200目筛。

(4)将莫达非尼、乳糖、甘露醇及配方量一半的羧甲基淀粉钠与淀粉按处方量比例混合均匀，用1％羧甲基纤维素钠水溶液制软材，20目筛制湿颗粒，于60℃通风干燥(干颗粒水分为2％)，20目筛整粒；

(5)微粉硅胶、硬脂酸及剩余量的羧甲基淀粉钠充分混匀，用9mm浅弧冲压片，经质量检验合格后包装。

实施例4

根据莫达非尼的性质，本发明的配方筛选及制备设计解决莫达非尼分散均匀性及溶出度问题，配方筛选见下表。

对以上四种处方制得片剂的重量差异(压片时粘冲现象)、溶出度及分散均匀度进行检查，按处方I、处方II制备片剂，压片时易粘冲，按处方III制备片剂，易散片，按处方I、处方II、处方III制备片剂时片重差异相大，均达不到药典要求。

按处方IV制备片剂，片重差异、溶出度及分散均匀性均可达到资料10项下要求。压片时无粘冲现象，适合工厂大生产，故确定处方IV为本品处方。

实施例5

莫达非尼分散片稳定性研究的试验

1.样品、试药及仪器

1.1样品：莫达非尼分散片(本发明试制，规格：200mg/片，批号：010116(实施例1)，010117(实施例2)，010118(实施例3))。

1.2试剂：HPLC测定用溶剂均为色谱纯。

1.3仪器：SPD-10A_VP液相色谱仪，稳定性试验箱。

2.试验内容及条件

2.1加速试验

莫达非尼分散片三批010116(实施例1)，010117(实施例2)，010118(实施例3)模拟上市包装条件下，在温度40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在1、3、6个月末分别取样一次，按稳定性考察项目进行检测，与0月结果比较。结果见表1，HPLC图谱附后。

2.3长期试验

莫达非尼分散片三批010116(实施例1)，010117(实施例2)，010118(实施例3)模拟上市包装条件下，在温度25±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置24个月。在0、1、3、6、9、12、18、24个月末分别取样一次，按稳定性考察项目进行检测，与0月结果比较。结果见表2，HPLC图谱附后。

3.考察项目及测定方法

考察项目：莫达非尼分散片剂的色泽性状、含量、有关物质、溶出度。

考察方法：外观性状目测

莫达非尼分散片剂的色泽性状、含量、有关物质、溶出度等应符合要求。

4.试验结果

表1莫达非尼分散片模拟上市包装条件下加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75％±5％)

莫达非尼分散片模拟上市包装条件下，经40℃±2℃，相对湿度75％±5％放置六个月试验，结果表明本品外观性状、含量及有关物质检查均未发生明显变化，说明本品较稳定。

表2莫达非尼分散片模拟上市包装条件下留样试验结果(室温条件25±2℃，60％±10％)

莫达非尼分散片模拟上市包装条件下，经室温(室温条件25±2℃，60％±10％)自然放置24个月试验，结果表明本品外观性状、含量及有关物质检查均未发生明显变化，说明本品较稳定。

5.试验结论

本品经加速试验及室温留样试验，外观性状、含量及有关物质等检查均未发生明显变化，表明本品在模拟上市包装条件下稳定。

实施例6

1.目的：研究莫达非尼分散片(200mg/片)的药物动力学，为该药进行临床研究提供依据。

2.方法：单剂量：采用3×3拉丁方试验设计，12名健康受试者(男女各半)，随机分为6组，每组男女各1人，交叉口服不同剂量的试验制剂，洗脱期(Wash-out)1周。各组受试者分别于不同周期口服试验制剂100mg、200mg和400mg。多剂量：12名受试者随机排序入组，于每天晨时服药一次，每次200mg，连续服用5天。采用HPLC-UV法测定给药后不同时间点莫达非尼的血药浓度。研究获得试验单位伦理委员会批准。

3.结果：单剂量12例健康志愿者，全部完成试验，试验期间未发生任何药物不良反应。应用DAS ver1.0(Drug And Statistics for Windows)软件进行模型拟合及参数计算，高、中、低三个剂量组多数受试者数据符合二室模型，故药动学参数采用二室模型拟合值。低剂量组各受试者口服100mg莫达非尼分散片后，莫达非尼的平均药物动力学参数分别为：C_max为3.681±1.033mg·L^-1，AUC_0-t(梯形面积)为49.4±18.7mg·h·L^-1，T_max为1.6±0.4h，V_d/F为0.718±0.318L·kg^-1，CL/F为0.0342±0.0138L·h^-1·kg^-1，T_1/2α为2.89±3.75h，T_1/2β为14.5±1.6h，MRT为14.0±1.4h；中剂量组各受试者口服200mg莫达非尼分散片后，莫达非尼的平均药物动力学参数分别为：C_max为7.444±2.464mg·L^-1，AUC_0-t(梯形面积)为98.0±36.0mg·h·L^-1，T_max为1.5±0.4h，V_d/F为0.787±0.320L·kg^-1，CL/F为0.0366±0.0137L·h^-1·kg^-1，T_1/2α为2.26±1.23h，T_1/2β为14.8±2.4h，MRT为14.0±1.3h；高剂量组各受试者口服400mg莫达非尼分散片后，莫达非尼的平均药物动力学参数分别为：C_max为12.516±3.789mg·L^-1，AUC_0-t(梯形面积)为185.5±74.8mg·h·L^-1，T_max为1.7±0.5h，V_d/F为0.751±0.293L·kg^-1，CL/F为0.0371±0.0145L·h^-1·kg^-1，T_1/2α为3.09±3.26h，T_1/2β为14.4±3.0h，MRT为14.0±1.5h。

多剂量12名健康受试者，同样全部完成试验，试验期间除药物自身药理作用引起的神经兴奋外，未发生任何其他药物不良反应。采用DAS ver1.0软件进行模型拟合及参数计算，结果显示多数受试者试验数据符合二室模型，故药动学参数采用二室模型拟合值。各受试者连续口服5天200mg莫达非尼分散片后，莫达非尼的平均药物动力学参数分别为：C_max为7.244±1.687mg·L^-1，AUC_0-t(梯形面积)为107.1±30.3mg·h·L^-1，T_max为1.6±0.4h，V_d/F为0.605±0.194L·kg^-1，CL/F为0.0265±0.0081L·h^-1·kg^-1，T_1/2α为2.75±3.09h，T_1/2β为15.8±1.8h，MRT为14.6±0.9h。

对单剂量试验中所得的AUC、C_max、T_1/2与剂量进行线性相关性分析，结果表明AUC和C_max与剂量呈线性相关，T_1/2与剂量无关，符合1级动力学。对不同周期间、个体间及性别间莫达非尼的药物动力学参数AUC、C_max、T_1/2α、T_1/2β、V/F、Cl/F、MRT对数转换后，进行方差分析，结果表明，上述药动学参数在周期间及性别间均无显著性差异(p＞0.05)；其中AUC、C_max、T_1/2α在个体间无显著性差异(p＞0.05)，T_1/2β、V/F、Cl/F、MRT在个体间有显著性差异(p＜0.05)。将多剂量试验所得的莫达非尼的上述药动学参数进行性别间方差分析，结果表明上述参数在不同性别间无显著性差异。将多剂量组及单剂量口服200mg组莫达非尼的药物动力学参数进行方差分析，结果表明上述药动学参数在单剂量组及多剂量组间无显著性差异。

根据有关文献报道结果，莫达非尼的半衰期约为15小时，本研究的结果为12-18小时，与文献报道一致，其他药动学参数也与文献报道结果基本一致。单剂量试验中每周期给药间隔为7天，在一个给药间隔内药物基本消除完全。按照文献推荐的每天口服1次，每次200mg的方法给药，连续服药3天后，血药浓度可达稳态。

4.结论：本研究对莫达非尼分散片进行了药物动力学研究。给药剂量在100～400mg范围内，体内过程符合1级动力学过程。消除半衰期约为15小时，与国外文献报道一致。每天1次，每次200mg给予莫达非尼分散片，体内无蓄积作用。多次给药与单次给药药动学参数无显著性差异，说明药物没有自身酶诱导或者酶抑制作用。由于本品治疗指数大，不良反应少，加之性别、个体差异较小，因此给药时可以不考虑性别及个体间差异。建议在临床使用中采用每天给药1次，每次给药200-400mg。

实施例7

莫达非尼分散片治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征导致的白天过度嗜睡(EDS)随机对照临床试验

1、目的：以安慰剂作对照，客观评价莫达非尼分散片治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征导致的白天过度嗜睡(EDS)的有效性和安全性。

2、方法：本研究采用随机双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验。试验由上海长征医院为主要研究者单位，青岛大学医学院附属医院、江西省人民医院、第三军医大学西南医院、广州医学院第二附属医院、解放军第四五八医院为参加单位，随机确定试验中心编号。研究获得试验单位伦理委员会批准。由于目前临床上，对于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征导致的白天过度嗜睡(EDS)，在口服药物治疗方面，没有有效的治疗药物，故本试验在符合伦理要求的原则下，采用安慰剂空白对照方法。试验入选病例可为住院病人或门诊病人。门诊病例应严格控制可变因素，包括相对固定的试验人员，严格按照规定方法用药。为控制脱落病例数量，临床试验单位按分配病例数的120％，配备补充脱落病例的备用药物编号，并配有相应的试验药盒，用以补充脱落、剔除的病例。随机分配编码由统计学专业人员在计算机上模拟产生，自动给出随机数字表，并随机分组，配备相应的治疗药盒，研究者按受试者就诊先后顺序，选用序号相同的药盒进行治疗。采用两级盲法设计，第一级为各病例编号所对应的组别即A组或B组，第二级为两组所对应的处理即试验组或对照组。

治疗方案，试验用药及规格：试验药为莫达非尼分散片(规格：200mg/片，批号050618(实施例1)。对照药采用安慰剂其外观、重量与莫达非尼分散片一致。所有试验用药由研究者按盲法要求提供，并符合质量要求。给药方法：试验组莫达非尼分散片，每次1片，每日1次，早晨口服。对照组安慰剂，每次1片，每日1次，早晨口服。

病例入组条件：1同意参加本临床试验并签署书面知情同意书的患者；2年龄18～65岁，性别不限的住院或门诊病人；3符合OSAHS诊断的EDS患者(不能手术或不愿意手术或不愿意作CPAP治疗者)；4ESS评分≥11分；5育龄妇女在试验前已采取有效的避孕措施，或72小时内尿妊娠试验阴性并同意在研究期间采取有效避孕措施。

3、研究结果：本次试验共纳入病例209例，试验组106例，对照组103例。其中，试验组完成治疗方案的为101例(95.28％)，剔除1例(0.94％)，脱落4例(3.77％)；对照组完成治疗方案的为100例(97.09％)，脱落3例(2.91％)。试验组和对照组完成治疗方案情况经Wilcoxon检验，差异无统计学意义(P＞0.05)。临床试验结果表明，莫达非尼分散片治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征导致的白天过度嗜睡(EDS)，具有显著缩短白天嗜睡时间、减少嗜睡次数、维持觉醒力的作用，综合疗效明显优于空白对照组，不良反应发生率低。

Claims (6)

1.一种莫达非尼分散片，其特征在于所述分散片由下列重量配比的成份组成：莫达非尼100g-300g、稀释剂50g-200g、崩解剂1g-20g、助流剂0.1g-10g、润滑剂0.1g-10g。

2.一种莫达非尼分散片，其特征在于所述分散片由下列重量配比的成份组成：莫达非尼100g-300g、稀释剂60g-150g、崩解剂5g-10g、助流剂0.5g-5g、润滑剂0.5g-5g。

3.一种莫达非尼分散片，其特征在于所述分散片由下列重量配比的成份组成：莫达非尼100g-300g、稀释剂80g-120g、崩解剂6g-8g、助流剂0.7g-2g、润滑剂1g-3g。

4.一种莫达非尼分散片，其特征在于所述分散片由下列重量配比的成份组成：

每1000片

莫达非尼            200g

羧甲基淀粉钠        7g

淀粉                40g

微晶纤维素          50g

1％聚乙烯吡咯烷酮   2g

微粉硅胶            0.8g

硬脂酸              1.3g。

5.根据权利要求1-3中任一项所述莫达非尼分散片，其特征在于所述稀释剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠等；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素的一种或多种；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、淀粉浆或羟丙基甲基纤维素的一种或多种；助流剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、富马酸的一种或多种；润滑剂为硬脂酸、滑石粉或硬脂酸镁的一种或多种。

6.一种如权利要求1-3中任一项所述莫达非尼分散片的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)将莫达非尼粉碎过260目筛；

(2)稀释剂、助流剂、润滑剂过80-300目筛，备用；

(3)莫达非尼、稀释剂和取配方量的一半的崩解剂混合均匀，用1％PVP水溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，于60℃通风干燥，干颗粒水分为2％，20目筛整粒；

(4)加入助流剂、润滑剂及剩余量的崩解剂充分混匀，压片。