CN104968643A - 位置特异性的非对称氘富集儿茶酚胺衍生物和包含所述化合物的药物 - Google Patents

位置特异性的非对称氘富集儿茶酚胺衍生物和包含所述化合物的药物 Download PDF

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Abstract

本发明描述了通式(I)的氘化的儿茶酚胺衍生物以及其生理学上可接受的盐和其在光学上纯的形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体其中R1为氘，R2,和R3独立地选自氢和氘，和其中R2和R3中的至少一个具有0.02mol％至100mol％氘范围内的氘富集，和其中R2和R3的氘富集彼此不同，和R2和R3的氘富集之间的差异为至少5个百分点，R4为氢、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-环烷基、氘化的C1至C6-烷基或C5至C6-环烷基，或在生理条件下容易地被水解或酶裂解的基团。所述化合物可以通过将氘化的和非氘化的化合物以预定义的比例混合来简单地制备。所述化合物在较低的剂量显示抗-帕金森的疗效，且显示较低的副作用。

Description

位置特异性的非对称氘富集儿茶酚胺衍生物和包含所述化合物的药物
本发明涉及位置特异性的非对称氘富集的儿茶酚胺衍生物,它们的制备方法，和包含所述化合物的药物，以及它们在治疗帕金森疾病中的用途。
已知代表性的儿茶酚胺类例如L-DOPA(左旋多巴)以及它们的羧酸酯尤其被用于治疗帕金森病和不宁腿综合症。包含左旋多巴的药物为，例如，左旋多巴L-DOPA作用于脑神经元中的多巴胺浓度。与多巴胺本身不同，L-DOPA能够通过血脑屏障并在脑中被转化为多巴胺。
另外，在药物中将左旋多巴与活性添加剂联合给药。左旋多巴的联合与外周脱羧酶抑制剂、酶儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、酶单胺氧化酶(MAO)抑制剂和多巴胺β-羟化酶抑制剂一起使用。
就此而论，使用的所述脱羧酶抑制剂为,例如:D,L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼),(-)-L-α-肼基-3,4-二羟基-α-甲基氢化桂皮酸(卡比多巴),L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼,甘氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼。左旋多巴和脱羧酶抑制剂的联合制剂的示例包括:美多芭(左旋多巴和盐酸苄丝肼)以及(左旋多巴和卡比多巴)等。
COMT抑制剂的示例为恩他卡朋和卡麦角林,和经常使用的MAO抑制剂为盐酸司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺。
吡啶甲酸5-丁酯钙(calcium 5-butyl picolinate)和吡啶甲酸5-戊酯钙(calcium 5-pentyl picolinate)被记载为多巴胺-β-羟化酶的抑制剂(DE-A 2 049 1 15)。
帕金森病为神经变性的疾病，其具有缓慢的发展过程，其特征在于可能在疾病的发展中出现或发展的不同症状和征兆。核心症状为运动机能减退和至少一种以下症状：休息性震颤、肌僵硬和姿势反射病损。可能在疾病发展中出现的其他症状为自主神经机能紊乱(autonomicdisturbance)、睡眠障碍、嗅觉感觉或温度感觉的障碍，以及抑郁症状和认识功能障碍。
目前药物治疗的要点为通过施用L-DOPA改善病损的多巴氨能神经传递。晚期帕金森病的患者需要更高剂量的多巴胺能药，但是这受到例如波动和不自主运动的运动并发症(称为左旋多巴诱导的运动障碍,LIDs)的限制。特别是在晚期帕金森病的患者(也被称为“帕金森患者”)中，波动可能是由多巴胺的较短的纹状体的持续(半衰期)引起的。已经建立的临床上用于延长纹状体的多巴胺持续的方法为阻断多巴胺的主要代谢分解途径的MAO-B抑制剂的共给药。LIDs的诱发在很多患者中与大剂量L-DOPA所产生的更高的CNS多巴胺水平有关。目前存在正在研发中的用于治疗现有LIDs的不同的药理学方法。
α,β,β-D3-L-DOPA显示比L-DOPA更高的更持久的纹状体的多巴胺水平。相对于纹状体中增加的多巴胺可用度，在一些帕金森模型中，α,β,β-D3-L-DOPA对比L-DOPA显示了改善的运动活性(Malmlof等,Exp Neurol,2008,538-542；等,Exp Neurol,2010,225:408-415)。α,β,β-D3-L-DOPA对比L-DOPA的相等有效剂量为约60％。所观察到的多巴胺的更久的纹状体持续使得可以作出波动可能会被减少的假设。
S/S-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(α,β-D2-L-DOPA)和L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(α,β,β-D3-L-DOPA)显示了其比L-DOPA显著更多地增加和延长纹状体多巴胺的输出量(WO-A 2004/056724和WO-A 2007/093450)。
在α,β-D2-L-DOPA给药后发现了最高纹状体多巴胺浓度。那些多巴胺水平甚至高于在三氘化α,β,β-D3-L-DOPA(其包含与二氘化L-DOPA相同的氘化的位置)给药后得到的那些多巴胺水平。
相等有效剂量(与L-DOPA相同的纹状体多巴胺水平和相同的运动效应)的α,β,β-D3-L-DOPA引起的运动障碍显著地少于L-DOPA(等,Exp Neurol,2010,225:408-415)。
本发明解决的问题为改善已知α,β,β-D3-L-DOPA的活性。
本发明中所使用的“氘化”的含义延伸至部分或完全氘化的化合物。“完全氘化”的化合物为这样的化合物：在该化合物中，至少98mol％的氘存在于其各自的位置(分析测量的偏差和实验误差导致至100Mol％的偏差)。这意味着：在各自位置已经达到氘的富集和氢已经被替换。所述各自的富集可以通过使用氘化的起始物质或已经通过混合各自的化合物完成氢/氘的交换的化学反应进行。
因此“氘化”不涉及任何在氢化合物中天然存在的氘。如所知的，氘以至0.015mol％的程度的天然丰度在氢中存在。任何高于0.02mol％的丰度或富集都被认为是本发明意义上的“氘化”。
通过提供通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物以及其生理学上可接受的盐和其光学上纯的形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体来解决本发明的问题
其中
R1为氘,
R2,和R3独立地选自氢和氘，和
其中R2和R3中的至少一个具有在0.02mol％至100mol％氘范围内的氘富集，和
其中R2和R3的氘富集彼此不相同，和R2和R3的氘富集之间的差异为至少5个百分点,
R4为氢,氘,C1至C6-烷基或C5至C6-环烷基,氘化的C1至C6-烷基或C5至C6-环烷基,或在生理条件下容易地被水解或酶裂解的基团。
优选根据本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R2和R3的氘富集之间的差异为至少7个百分点。
优选根据本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R2和R3的氘富集之间的差异为至少10个百分点。
优选根据本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R2和R3的氘富集之间的差异为至少15个百分点。
优选根据本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R2和R3的氘富集之间的差异为至少20个百分点。
优选根据本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R4选自以下：氢、氘、甲基、全氘化甲基、乙基、全氘化乙基、丙基、全氘化丙基、丁基、全氘化丁基、可为支链或非支链的C1至C6-烷基，或C5至C6-环烷基,可为支链或非支链的氘化的或部分氘化的C1至C6-烷基,或氘化的或部分氘化的C5至C6-环烷基。
优选根据本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R4选自以下：氢、氘、甲基、全氘化甲基、乙基、全氘化乙基、丙基、全氘化丙基、环己基和全氘化环己基。
优选根据本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R4为氢。
优选根据本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R4为甲基。
优选根据本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R4为乙基。
根据本发明特别优选的为L-2-氨基-2,3,3*-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(α,β,β*-D3-L-DOPA),其中3*表明在一个β-位置中的氘富集为约90mol％。该化合物根据本发明的定义在β-位置的氘富集具有约8至10个百分点的差异。另外的带有氘的位置被完全氘化，并显示至少98mol％的氘富集。该化合物在本发明说明书的表1和2中被命名为测试物D。
本发明的问题也可以通过提供氘化的儿茶酚胺衍生物来解决，所述儿茶酚胺衍生物可通过将通式II的化合物以及其生理学上可接受的盐和光学上纯的形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体与
通式III的化合物或通式IV的化合物以及其生理学上可接受的盐和光学上纯的形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体混合获得
其中，在通式II,III,或IV中,
R4为氢、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-环烷基，氘化的C1至C6-烷基或C5至C6-环烷基，或在生理条件下容易地被水解或酶裂解的基团，
上述混合以一定比例，该比例将通式I中的R2或R3位置的氘富集调节至0.02mol％至100mol％氘的预定义的范围。
根据本发明优选的为氘化的儿茶酚胺衍生物，其中根据通式II的化合物选自以下:
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸乙酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸丙酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸环己酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化甲酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化乙酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化丙基乙酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化环己酯,以及其生理学上可接受的盐和其光学上纯的形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体,其中根据通式III或IV的化合物选自以下:
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸乙酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸丙酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸环己酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化甲酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化乙酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化丙基乙酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化环己酯,以及其生理学上可接受的盐和其光学上纯的形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体。
特别优选氘化的儿茶酚胺衍生物，其中根据通式II的化合物的百分比在0.1mol％至99.9mol％的范围中,优选5mol％至95mol％的范围,特别优选78mol％至95mol％的范围。最优选的为本说明书中的氘化的儿茶酚胺衍生物,其中根据通式II的化合物的百分比在88mol％至92mol％的范围中。最优选的也为本说明书中的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中根据通式II的化合物的百分比在78mol％至82mol％的范围中。
因此，根据本发明优选的混合物为：在其中将90mol％的L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸与10mol％的L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸混合,或将80mol％的L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸与20mol％的L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸混合,或将85mol％的L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸与15mol％的L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸混合,或将70mol％的L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸与30mol％的L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸混合。
本发明另外的主题为制备本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物的方法，所述方法通过将以下混合：
(i)通式I的化合物以及其生理学上可接受的盐和其光学上纯的形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体
其中
R1,R2,R3,和R4具有如上定义的含义,
其中R2和R3的氘富集彼此不同，R2和R3的氘富集之间的差异具有第一预定义的值,
与
(ii)至少一种通式I的化合物以及其生理学上可接受的盐和其光学上纯的形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体
其中
R1,R2,R3,和R4具有如上定义的含义,其中R2和R3的氘富集彼此不同，R2和R3的氘富集之间的差异具有第二预定义的值,
(iii)上述混合以一定比例，该比例产生R2和R3的氘富集之间的预定义的差异，其在至少5到至少20个百分点的范围。
本发明的另一个主题为根据本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物以及其生理学上可接受的盐的以下用途：治疗多巴胺缺乏疾病，或基于中断的酪氨酸转运或中断的酪氨酸脱羧酶的疾病，例如帕金森病、不宁腿综合征、张力失调；抑制泌乳刺激素分泌；刺激生长激素的释放；治疗慢性锰中毒的神经学上的症状、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩。
优选的为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，以及其生理学上可接受的盐与一种或几种酶抑制剂的联合的以下用途：治疗多巴胺缺乏疾病，或基于中断的酪氨酸转运或中断的酪氨酸脱羧酶的疾病，例如帕金森病、不宁腿综合征、张力失调；抑制泌乳刺激素分泌；刺激生长激素的释放；治疗慢性锰中毒的神经学上的症状、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩。
优选的为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，以及其生理学上可接受的盐的用途，其特征还在于一种或几种酶抑制剂或酶抑制剂包括脱羧酶抑制剂，和/或儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂，和/或单胺氧化酶抑制剂，和/或β-羟化酶抑制剂。
优选的为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物以及其生理学上可接受的盐的用途，其特征还在于脱羧酶抑制剂选自D,L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼),(-)-L-α-肼基-3,4二羟基-α-甲基氢化桂皮酸(卡比多巴),L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼,甘氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼以及其生理学上可接受的盐。
优选的为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，以及其生理学上可接受的盐的用途，其特征还在于儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林以及其生理学上可接受的盐。
优选的为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，以及其生理学上可接受的盐的用途，其特征还在于单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺以及其生理学上可接受的盐。
优选的为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，以及其生理学上可接受的盐的用途，其特征还在于β-羟化酶抑制剂选自吡啶甲酸5-丁酯钙和吡啶甲酸5-戊酯钙以及其生理学上可接受的盐。
优选的为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物，以及其生理学上可接受的盐的用于制备用于治疗帕金森病、不宁腿综合征、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩的药物的用途。
本发明的另一个主题为药物组合物，其除了包含药学上可接受的佐剂和添加剂之外，还包含本发明氘化的儿茶酚胺以及其生理学上可接受的盐，其用于治疗帕金森病、不宁腿综合征、张力失调，抑制泌乳刺激素分泌，刺激生长激素的释放，治疗慢性锰中毒的神经学上的症状、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩。
优选的为药物组合物，其除了包含药学上可接受的佐剂和添加剂之外，还包含本发明的氘化的儿茶酚胺以及其生理学上可接受的盐，其用于治疗帕金森病、不宁腿综合征、张力失调，抑制泌乳刺激素分泌，刺激生长激素的释放，治疗慢性锰中毒的神经学上的症状、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩，以及一种或多种酶抑制剂。
优选的为药物组合物，其包含本发明氘化的儿茶酚胺，其特征还在于酶抑制剂包含脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
优选的为药物组合物，其包含本发明氘化的儿茶酚胺，其特征还在于脱羧酶抑制剂选自以下：D,L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼),(-)-L-α-肼基-3,4-二羟基-α-甲基氢化桂皮酸(卡比多巴),L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼,甘氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼以及其生理学上可接受的盐。
优选的为药物组合物，其包含本发明氘化的儿茶酚胺，其特征还在于儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡硼和卡麦角林以及其生理学上可接受的盐。
优选的为药物组合物，其包含本发明氘化的儿茶酚胺，其特征还在于所述单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰,吗氯贝胺和反苯环丙胺以及其生理学上可接受的盐。
优选的为药物组合物，其包含本发明氘化的儿茶酚胺，其特征还在于β-羟化酶抑制剂选自吡啶甲酸5-丁酯钙和吡啶甲酸5-戊酯钙以及其生理学上可接受的盐。
本发明的另一个主题为药物组合物，其除了任选地包含药学上可接受的佐剂和添加剂，还包含药理学活性剂量的以下混合物：10mol％的L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸以及其生理学上可接受的盐和90mol％的L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸以及其生理学上可接受的盐。
优选的为药物组合物，其中该组合物进一步地包含药理学活性剂量的卡比多巴,苄丝肼或恩他卡朋或所述化合物的混合物。
因为本发明的药物组合物的非对称位置特异性的氘富集能够调节位置特异性的氘化的L-DOPA的已知效应，所以所述药物组合物非常强效地治疗帕金森病。这提供了根据在疾病发展中变化的症状和副作用来调节治疗的强效工具。
根据各个个体中的帕金森病的阶段，本领域人员能够使用具有按被治疗患者所需调节的氘富集的化合物。这提供了根据患者定制或特制的药物的新机会。
本发明的另一个主题为用于以下的方法：治疗多巴胺缺乏疾病或者基于中断的酪氨酸转运或中断的酪氨酸脱羧酶的疾病，例如帕金森病,不宁腿综合征,张力失调；抑制泌乳刺激素分泌；刺激生长激素的释放；治疗慢性锰中毒的神经学上的症状、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩。上述治疗的接受者为被确定为需要以下的患者：治疗多巴胺缺乏疾病或者基于中断的酪氨酸转运或中断的酪氨酸脱羧酶的疾病，例如帕金森病,不宁腿综合征,张力失调；抑制泌乳刺激素分泌、刺激生长激素的释放；治疗慢性锰中毒的神经学上的症状、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩。所述方法包括向个体施用如本发明给出的通式的氘化的儿茶酚胺衍生物以及其生理学上可接受的盐。
优选的为一种方法，其中将上述本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物以及其生理学上可接受的盐与一种或几种酶抑制剂联合施用于患者。
优选的为一种方法，其中一种或几种酶抑制剂包括脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
优选的为一种方法，其中脱羧酶抑制剂选自D,L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼),(-)-L-α-肼基-3,4二羟基-α-甲基氢化桂皮酸(卡比多巴),L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼,甘氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼以及其生理学上可接受的盐。
优选的为一种方法，其中儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林以及其生理学上可接受的盐。
优选的为一种方法，其中单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺以及其生理学上可接受的盐。
优选的为一种方法，其中β-羟化酶抑制剂选自吡啶甲酸5-丁酯钙和吡啶甲酸5-戊酯钙以及其生理学上可接受的盐。
本发明氘化的儿茶酚胺衍生物的制备可以通过至少两种最主要的方法进行。一种方法为将具有一定的氘富集的化合物与只具有氢或者只具有在一定位置的高富集(>98％D)氘取代的化合物混合。通过混合至少这两种化合物就能够得到在任何位置所需的任何氘富集水平。另一种制备方法为将特定氘富集的起始物质加入至本发明化合物制备方法的某一步骤中。
在WO-A 2004/056724和WO-A 2007/093450中已知氘富集儿茶酚胺衍生物的制备。在这些文献中公开了选择性的氘化的DOPA衍生物的制备，所述衍生物在至少98％的分子内的各自位置具有氘富集。
一种优选的合成途径如方案1中所示。
方案1
氘化的儿茶酚胺衍生物的合成途径
根据本发明，优选通过加入非-氘化的起始物3a和/或4和/或5至各自的氘化的化合物中制备本发明的化合物。将氘化和非氘化的化合物的比例按照能够在最终产物得到所期望的比例的方法调节。该制备方法具有不需要另外的混合步骤的优势。该所得化合物根据定义不再是混合物。
为了制备本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物的生理学上可接受的盐，可以使用通常的生理学上可接受的无机和有机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸、和苯甲酸。例如在Fortschritte derArzneimittelforschung,第10卷,第224-225页,出版商,Basel和Stuttgart,1966,和Journal of Pharmaceutical Sciences,第66卷,第1-5页(1977)中记载了其他能够使用的酸。
通常通过在有机溶剂中将游离碱或其溶液与对应的酸或其溶液混合获得酸的加成盐，所述有机溶剂为例如，低级醇，例如甲醇、乙醇、正-丙醇或异-丙醇，或者低级酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，或醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷。也能够使用上述溶剂的混合物来得到更好的结晶沉淀。另外，本发明使用的化合物的酸加成盐的生理学上可接受的水溶液可以从酸的水溶液中制备。
本发明的化合物的酸加成盐可通过已知方法转化为游离碱，例如通过碱或离子交换剂。可通过与无机或有机酸(特别是那些适用于形成可以在治疗上使用的盐的酸)的反应，由游离碱获得加成盐。本发明化合物的这些或者其他盐，例如苦味酸盐，也可能用于纯化游离碱的目的(通过将游离碱转化为盐，分离该盐，然后由该盐释放该碱)。
本发明的主题也为用于口服、口腔、舌下、鼻、直肠、皮下、静脉或肌肉应用以及用于吸入的药物，所述药物除包含常规的载体和稀释剂外，也包含作为活性成分的通式I的化合物或其酸加成盐。
按照已知的方法通过合适的剂量、使用常见的固体或液体载体物质或稀释剂和所期望的应用类型对应的常用的药物-技术的佐剂来制备本发明的药物。优选的制剂包括适合口服应用的给药剂型，其包括，例如,片剂、吸入片剂(sucking tablets)、膜片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、溶液剂、气雾剂或悬浮剂或缓慢释放剂型。
当然，也考虑了例如注射溶液的肠胃外制剂。另外，例如栓剂也已经被命名为制剂。对应的片剂可以通过，例如将活性物质与以下物质混合得到：已知的佐剂，例如惰性稀释剂例如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂例如淀粉或明胶，润滑剂例如硬脂酸镁或滑石，和/或用于达到缓慢释放效应的试剂例如羧聚乙烯、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙酯。该片剂也可能由几层构成。
通过将类似于片剂所产生的片芯物质用糖锭剂包衣常用的试剂(例如聚乙烯吡咯烷酮或者虫胶，阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或者糖)包衣，也能够相应地将糖锭剂制备为控制或延迟释放形式的剂型。所述糖锭剂包膜也可以由几层构成，其中可以使用上述片剂的例子中所述的佐剂。
包含本发明使用的活性物质的溶液或悬浮物可以另外地包含改进味道的试剂，例如糖精、甜蜜素或糖，以及，例如，增味剂例如香草和橘子提取物。它们也可能包含例如羧甲纤维素钠的悬浮佐剂，或例如对-羟苯酸酯的防腐剂。包含活性物质的胶囊可以通过，例如，将活性物质与例如乳糖或山梨醇的惰性载体混合，并将该混合物装入明胶胶囊中来制备。合适的栓剂可以通过，例如，将由此提供的例如天然脂肪或聚乙二醇或其衍生物的载体剂混合制备。
本发明的药物制剂的制备在现有技术中已知，并被记载在本领域技术人员已知的手册中，例如Hager's Handbuch[手册](第5版)2,622-1045；List等,Arzneiformenlehre[Instructions for Drug Forms],Stuttgart:Wiss.Verlagsges.1985；Sucker等,PharmazeutischeTechnologie[Pharmaceutical Technology],Stuttgart:Thieme 1991；Ullmann's[Encyclopedia](第5版)A 19,241-271；Voigt,Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology],Berlin:Ullstein Mosby 1995。
以下实施例将解释本发明。应该将以下实施例仅仅理解为本发明的优选实施方式。其并非旨在将本发明限定于给出的实施例的范围内。
实施例1
在6-羟基多巴胺(6-OHDA)啮齿目动物的帕金森病模型中，将在支链的特定位置具有不同氘化富集的氘化的L-DOPA衍生物给药后，对于所述每种衍生物对运动表现的效应和运动失调的发展，在彼此之间以及与L-DOPA进行了对比。表1显示了受测试的化合物和这些化合物的特定的氘富集。
表1测试物
(3*或β*,分别表明该位置没有完全氘化)
(βR和βS涉及常用的表明在光学活性化合物中的相对位置的R/S命名法。)
将体重约225g的雌性Sprague-Dawley大鼠置于12小时的亮/黑循环中，并保持标准实验室饮食和无限制的水。向所述大鼠单侧注射神经毒素6-OHDA来造成损伤。在腹膜腔内注射2.5mg/kg D-苯丙胺后通过测量旋转活性验证该损伤。
通过测量药物引起的对侧的旋转来评估抗-帕金森效应(对于运动表现的效应)。建立了一种剂量效应来确定等效(同等效应)剂量。
通过对动物的异常的不自主运动评分来评估重复治疗后的运动失调。由不了解实验设计的观测者对于大鼠的肢、轴的和口舌的不自主运动评分。
表2给出等效剂量(以L-DOPA剂量的百分比表示的)，所述等效剂量这些剂量重复给药后导致对于运动表现和运动失调上观察到的相同效应。
表2结果
如较低的等效剂量所反映的，α,βD2-L-DOPA[B]在运动表现上的效应比α,β,βD3-L-DOPA[C]和L-DOPA[A]要显著地强得多。然而，对比等效剂量的L-DOPA，施用α,βD2-L-DOPA[B]后没有降低运动失调，而α,β,βD3-L-DOPA[C]相比等效剂量的L-DOPA显著地降低了运动失调。
令人惊讶得是，测试物D(在α和βS位置有几乎100％的氘富集，和在βR有90％的氘富集)与二-氘化α,βD2-L-DOPA[B]具有同等的运动效应，同时如三-氘化α,β,βD3-L-DOPA[C]一样地降低了运动失调。
因此测试物D为患有症状波动(motor fluctuation)和LIDs及需要高剂量L-DOPA的晚期帕金森患者的最佳治疗。
化合物D的例子表明非对称、位置特异性的氘富集能够调节位置特异性的氘化的L-DOPA的已知效应。这提供了一种根据在疾病发展中变化的症状和副作用来调整治疗的强效工具。
根据各个个体的帕金森病的阶段，本领域人员能够使用具有按治疗中的患者需要所调节的氘富集的化合物。这提供了为患者特制或定制药物的新机会。
实施例2
表1中测试物D的制备
L-2-氨基-2,3,3*-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸
(α,β,β*-D3-L-DOPA)
测试物D在βR具有90％的氘富集。
通过将10mol％L-2-氨基-2,3(S)-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸与90mol％L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(在全部3个位置上，氘富集>98％)混合来获得D。
C9H8.1 2H2.9NO4的实验数据
理论值:H 6.95 C 54.05 N 7.00 O 32.00
实测值:H 7.00 C 54.02 N 7.00 O 31.98
也已经通过NMR谱仪来确定氘化的程度。为了该目的，使用500MHz谱仪记录NMR谱。使用的溶剂为d6-DMSO。下面表3显示了测试物D的化合物中各自的位置，和反映了各自位置的氢含量的已记录的谱的积分(AUC＝曲线下的面积)。
表3NMR结果
位置 积分(AUC)
环 3.02
α 0.02
β 0.01
β* 0.10
WO-A 2004/056724中记载了起始物L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸的制备，WO-A 2007/093450中记载了起始物L-2-氨基-2,3(S)-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸的制备。
如下列实施例中给出的，将化合物混合后，可以进一步地处理所得混合物以得到用于帕金森病药物治疗的合适的药物产品。
实施例3
带有膜包衣和包含α,β,β*-D3-L-DOPA的片剂
片芯的组成:
膜包衣:
制备:
将α,β,β*-D3-L-DOPA(测试物D)和高度分散的二氧化硅在强制式搅拌器其中与聚维酮和山梨醇的溶液颗粒化。将颗粒干燥、过筛并与预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素-钠、羧甲基纤维素-钠和微晶纤维素混合，然后与硬脂酸镁合并，并压缩成片剂。将所述片剂用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、氧化钛和滑石膜包衣。
实施例4
带有膜包衣和包含α,β,β*-D3-L-DOPA和卡比多巴的片剂
片芯的组成:
膜包衣:
制备:
将α,β,β*-D3-L-DOPA(测试物D),卡比多巴和高度分散的二氧化硅在强制式搅拌器中与聚维酮和山梨醇的溶液颗粒化。将颗粒干燥、过筛并与预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素-钠、羧甲基纤维素-钠和微晶纤维素混合，然后与硬脂酸镁合并，并压缩成片剂。将所述片剂用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、氧化钛和滑石膜包衣。
实施例5
具有膜包衣和包含装入微胶囊的α,β,β*-D3-L-DOPA和卡比多巴的片剂
片芯的组成:
膜包衣:
制备:
将α,β,β*-D3-L-DOPA(测试物D),卡比多巴,山梨醇和丙烯酸树脂Eudragit装入微胶囊，并在转筒式混合器中与酒石酸、高度分散的二氧化硅、聚维酮、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素-钠、羧甲基纤维素-钠和微晶纤维素均匀化，然后与硬脂酸镁合并，并压缩成片剂。将所述片剂用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、氧化钛和滑石膜包衣。
实施例6
具有膜包衣和包含装入微胶囊的α,β,β*-D3-L-DOPA和苄丝肼的片剂
片芯的组成:
膜包衣:
实施例5给出了膜包衣片剂的制备。
实施例7
具有膜包衣和包含α,β,β*-D3-L-DOPA和苄丝肼的片剂
片芯的组成:
膜包衣:
制备:
将α,β,β*-D3-L-DOPA(测试物D),卡比多巴和高度分散的二氧化硅在强制式搅拌器中与聚维酮和山梨醇的溶液颗粒化。将颗粒干燥、过筛并与预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素-钠、羧甲基纤维素-钠和微晶纤维素混合，然后与硬脂酸镁合并，并压缩成片剂。将所述片剂用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、氧化钛和滑石膜包衣。
实施例8
具有膜包衣和包含α,β,β*-D3-L-DOPA和卡比多巴和恩他卡朋的片剂
片芯的组成:
膜包衣:
按照实施例3的记载进行膜包衣片剂的制备。

Claims (18)

1.通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物以及它们的生理学上可接受的盐和它们的光学上纯形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体
其中
R1为氘,
R2,和R3独立地选自氢和氘，其中R2和R3中的至少一个具有从0.02mol％至100mol％范围内的氘富集,和
其中R2和R3的氘富集彼此不同，R2和R3的氘富集之间的差异为至少5个百分点，
R4为氢,氘,C1至C6-烷基或C5至C6-环烷基,氘化的C1至C6-烷基或C5至C6-环烷基,或在生理条件下容易地被水解或酶裂解的基团。
2.根据权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物,其中R2和R3的氘富集之间的差异为:至少7个百分点；或至少10个百分点；或至少15个百分点；或至少20个百分点。
3.根据权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R4选自以下基团：氢、氘、甲基、全氘化甲基、乙基、全氘化乙基、丙基、全氘化丙基、丁基、全氘化丁基、可以为支链或非支链的C1至C6-烷基、或C5至C6-环烷基、可以为支链或非支链的氘化或部分氘化的C1至C6-烷基、或氘化或部分氘化的C5至C6-环烷基。
4.根据权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物，其可以通过将通式II的化合物以及它们的生理学上可接受的盐和它们的光学上纯形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体
与通式III的化合物或通式IV的化合物以及它们的生理学上可接受的盐和它们的光学上纯形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体
混合得到
其中，在通式II,III,或IV中,R4为氢、氘、C1至C6-烷基或C5至C6-环烷基、氘化的C1至C6-烷基或C5至C6-环烷基,或在生理条件下容易地被水解或酶裂解的基团，
上述混合以一定比例，该比例将通式I的化合物的R2或R3位置的氘富集调节至0.02mol％至100mol％氘的预定义范围内。
5.根据权利要求4的氘化的儿茶酚胺衍生物,其中根据通式II的化合物选自以下：
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸乙酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸丙酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸环己酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化甲酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化乙酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化丙基乙酯,
L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化环己酯,以及它们的生理学上可接受的盐和它们的光学上纯形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体，和
其中根据通式III或通式IV的化合物选自以下：
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸乙酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸丙酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸环己酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化甲酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化乙酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化丙基乙酯,
L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸全氘化环己酯,
以及它们的生理学上可接受的盐和它们的光学上纯形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体。
6.根据权利要求4的氘化的儿茶酚胺衍生物,其中根据通式II的化合物的百分比在0.1mol％至99.9mol％的范围内，优选5mol％至95mol％的范围内，特别优选78mol％至95mol％的范围内。
7.制备根据权利要求1至3的氘化的儿茶酚胺衍生物的方法，其通过将以下物质混合：
(i)根据通式I的化合物以及它们的生理学上可接受的盐和它们的光学上纯形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体
其中
R1,R2,R3,和R4具有如权利要求1中给出的含义，其中R2和R3的氘富集彼此不同，R2和R3的氘富集之间的差异为第一预定义的值，
与(ii)至少一种根据通式I的化合物以及它们的生理学上可接受的盐和它们的光学上纯形式的立体异构体、对映异构体或非对映异构体
其中
R1,R2,R3,和R4具有如权利要求1中给出的含义,其中R2和R3的氘富集彼此不同，R2和R3的氘富集之间的差异为第二预定义的值，
(iii)上述混合以一定比例，该比例产生R2和R3的氘富集之间的预定义的差异，其为至少5到至少20个百分点。
8.药学组合物，除了包含药学上可接受的佐剂和添加剂之外，还包含根据权利要求1-6任一项的氘化的儿茶酚胺衍生物以及其生理学上可接受的盐,其用于治疗帕金森病、不宁腿综合征、张力失调，抑制泌乳刺激素分泌，刺激生长激素的释放，治疗慢性锰中毒的神经学上的症状，治疗肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩。
9.根据权利要求8的药学组合物，其进一步地包含一种或多种酶抑制剂。
10.根据权利要求9的药学组合物，其特征还在于所述一种或多种酶抑制剂包括脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
11.根据权利要求10的药学组合物，其特征还在于所述脱羧酶抑制剂选自：D,L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼),(-)-L-α-肼基-3,4二羟基-α-甲基氢化桂皮酸(卡比多巴),L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼,甘氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼以及其生理学上可接受的盐；和所述儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林以及其生理学上可接受的盐；和单胺氧化酶抑制剂选自：司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺以及其生理学上可接受的盐；和所述β-羟化酶抑制剂选自吡啶甲酸5-丁酯钙和吡啶甲酸5-戊酯钙以及其生理学上可接受的盐。
12.药学组合物，其除了任选地包含药学上可接受的佐剂和添加剂之外，还包含药理学活性量的以下混合物：10mol％的L-2-氨基-2,3-二氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸以及其生理学上可接受的盐,和90mol％的L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸以及其生理学上可接受的盐。
13.根据权利要求12的药学组合物，其特征还在于该组合物进一步地包含药理学活性量的卡比多巴、苄丝肼或恩他卡朋或所述化合物的混合物。
14.根据权利要求1至6任一项的氘化的儿茶酚胺衍生物以及其生理学上可接受的盐的以下用途：治疗多巴胺缺乏疾病或基于中断的酪氨酸转运或中断的酪氨酸脱羧酶的疾病，例如帕金森病、不宁腿综合征、张力失调，抑制泌乳刺激素分泌，刺激生长激素的释放，治疗慢性锰中毒的神经学上的症状，治疗肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩。
15.根据权利要求14的用途，其中，联合一种或几种酶抑制剂。
16.根据权利要求15的用途，其特征于所述一种或几种酶抑制剂包括脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
17.根据权利要求16的用途，其特征还在于脱羧酶抑制剂选自：D,L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼),(-)-L-α-肼基-3,4二羟基-α-甲基氢化桂皮酸(卡比多巴),L-丝氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼,甘氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2,3,4-三羟基苄基)酰肼以及其生理学上可接受的盐；和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林以及其生理学上可接受的盐；和单胺氧化酶抑制剂选自：司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺以及其生理学上可接受的盐；和β-羟化酶抑制剂选自吡啶甲酸5-丁酯钙和吡啶甲酸5-戊酯钙以及其生理学上可接受的盐。
18.根据权利要求1至6任一项的氘化的儿茶酚胺衍生物以及其生理学上可接受的盐在制备用于治疗帕金森病、不宁腿综合征、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩的药物中的用途。
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