JP2018530612A - パーキンソン病の治療のための重水素化レボドパとカルビドパおよびオピカポンとの組合せ - Google Patents
パーキンソン病の治療のための重水素化レボドパとカルビドパおよびオピカポンとの組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018530612A JP2018530612A JP2018537734A JP2018537734A JP2018530612A JP 2018530612 A JP2018530612 A JP 2018530612A JP 2018537734 A JP2018537734 A JP 2018537734A JP 2018537734 A JP2018537734 A JP 2018537734A JP 2018530612 A JP2018530612 A JP 2018530612A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- deuterium
- opicapon
- deuterated
- pharmaceutical composition
- enrichment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 40
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title claims description 186
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims description 63
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 title claims description 55
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims description 55
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 182
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 90
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 49
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 24
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 159
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 159
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 121
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 90
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 80
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 30
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 30
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 28
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 12
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 claims description 11
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 10
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 8
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 7
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 101710151768 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Proteins 0.000 claims 9
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 claims 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 abstract description 22
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 abstract description 17
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 abstract description 17
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 107
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 26
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- -1 catecholamine L-DOPA Chemical compound 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 15
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 13
- PFDUUKDQEHURQC-ZETCQYMHSA-N 3-O-methyldopa Chemical compound COC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1O PFDUUKDQEHURQC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 12
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PFDUUKDQEHURQC-UHFFFAOYSA-N L-3-methoxytyrosine Natural products COC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1O PFDUUKDQEHURQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 6
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 5
- DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxytyramine Chemical class COC1=CC(CCN)=CC=C1O DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-QZRTVAIESA-N (2s)-2-amino-2,3,3-trideuterio-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@]([2H])(N)C([2H])([2H])C1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-QZRTVAIESA-N 0.000 description 4
- 0 *C(*)([C@@](*)(C(O)=O)N)c(cc1)cc(O)c1O Chemical compound *C(*)([C@@](*)(C(O)=O)N)c(cc1)cc(O)c1O 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 4
- HVGGGVAREUUJQV-CHHVJCJISA-N (4z)-4-[3-(2,5-dichloro-4,6-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-2h-1,2,4-oxadiazol-5-ylidene]-2-hydroxy-6-nitrocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=[N+]([O-])C(Cl)=C1C(NO1)=N\C1=C\1C=C([N+]([O-])=O)C(=O)C(O)=C/1 HVGGGVAREUUJQV-CHHVJCJISA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 3
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 3
- 229950001673 opicapone Drugs 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-QMUVANLASA-N (2s)-2-amino-2,3-dideuterio-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@]([2H])(N)C([2H])C1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-QMUVANLASA-N 0.000 description 2
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- MAMMVUWCKMOLSG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl propionate Chemical class CCC(=O)OC1CCCCC1 MAMMVUWCKMOLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical class CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOADIZOVZTJSR-UHFFFAOYSA-N opicapone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=[N+]([O-])C(Cl)=C1C1=NOC(C=2C=C(C(O)=C(O)C=2)[N+]([O-])=O)=N1 ASOADIZOVZTJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 2
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-NFFCLGLLSA-N (2s,3s)-2-amino-2,3-dideuterio-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@]([2H])(N)[C@@H]([2H])C1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-NFFCLGLLSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKITBPVZJDOKG-NPULLEENSA-N 1-butyl-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide;4-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1.CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YFKITBPVZJDOKG-NPULLEENSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZARZMXRTUDFRO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid 2-oxopentanedioic acid Chemical compound OCC(O)=O.OC(=O)CCC(=O)C(O)=O HZARZMXRTUDFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMQLXQTSMBAGG-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4,5-bis(phenylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C([N+]([O-])=O)=CC(C(=O)O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 OAMQLXQTSMBAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000002603 Dopa-responsive dystonia Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;bis(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940120606 bupivacaine / epinephrine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085760 carbidopa 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004002 dopaminergic cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940009579 duopa Drugs 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000004245 medial forebrain bundle Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000005019 pattern of movement Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【選択図】 図1
Description
本出願は、2015年10月9日に出願された米国仮特許出願第62/284,800号の利益を主張し、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
D*で示される各位置は約90%の重水素富化を有する。
・重水素化レボドパに加えてオピカポンは2倍の効果を有する。
i.オピカポンは、血漿中の重水素化レボドパのバイオアベイラビリティ(エンタカポン様)を増加させ、
ii.脳内の重水素化ドーパミンの酵素分解を著しく減少させる(以下の説明)。
R2およびR3は水素および重水素から独立して選択され、R2およびR3のうち少なくとも1つは0.02%〜100%重水素の範囲の重水素富化を有し、R2およびR3の前記重水素富化は互いに異なり、R2とR3との前記重水素富化の前記差は少なくとも5%ポイントであり、
R4は水素、重水素、C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、重水素化C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基である。
R2は重水素であり、
R3は水素および重水素から選択され、
R4は水素である。
R2は重水素であり、
R3は水素および重水素から選択され、
R4は水素、C1〜C6−アルキル、またはC5〜C6−シクロアルキルである。
D*/β*が占める位置は約90%の富化を有し、
Dが占める位置は97%超の富化を有する。
Dで示される各位置は約97%以上の重水素富化を有し、
D*で示される各位置は約90%の重水素富化を有する。
R2およびR3は水素および重水素から独立して選択され、R2およびR3のうち少なくとも1つは0.02%〜100%重水素の範囲の重水素富化を有し、R2およびR3の前記重水素富化は互いに異なり、R2とR3との前記重水素富化の前記差は少なくとも5%ポイントであり、
R4は水素、重水素、C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、重水素化C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基である。
R2は重水素であり、
R3は水素および重水素から選択され、
R4は水素である。
R2は重水素であり、
R3は水素および重水素から選択され、
R4は水素、C1〜C6−アルキルまたはC5〜C6−シクロアルキルである。
D*/β*が占める位置は約90%の富化を有し、
Dが占める位置は97%超の富化を有する。
a)ある量の重水素化レボドパ誘導体および薬学的に許容され得る担体を有する第1の医薬組成物、
b)ある量のオピカポンおよび薬学的に許容され得る担体を有する第2の医薬組成物、ならびに
c)ドーパミン欠乏障害に罹患している対象を治療するために前記第1および第2の医薬組成物をともに使用するための説明書
を有するパッケージを提供する。
R2およびR3は水素および重水素から独立して選択され、R2およびR3のうち少なくとも1つは0.02%〜100%重水素の範囲の重水素富化を有し、R2およびR3の前記重水素富化は互いに異なり、R2とR3との前記重水素富化の前記差は少なくとも5%ポイントであり、
R4は水素、重水素、C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、重水素化C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基である。
R2は重水素であり、
R3は水素および重水素から選択され、
R4は水素である。
R2は重水素であり、
R3は水素および重水素から選択され、
R4は水素、C1〜C6−アルキル、またはC5〜C6−シクロアルキルである。
D*/β*が占める位置は約90%の富化を有し、
Dが占める位置は97%超の富化を有する。
R2およびR3は水素および重水素から独立して選択され、R2およびR3のうち少なくとも1つは0.02%〜100%重水素の範囲の重水素富化を有し、R2およびR3の前記重水素富化は互いに異なり、R2とR3との前記重水素富化の前記差は少なくとも5%ポイントであり、
R4は水素、重水素、C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、重水素化C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基である。
R2およびR3は水素および重水素から独立して選択され、R2およびR3のうち少なくとも1つは0.02%〜100%重水素の範囲の重水素富化を有し、R2およびR3の前記重水素富化は互いに異なり、R2とR3との前記重水素富化の前記差は少なくとも5%ポイントであり、
R4は水素、重水素、C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、重水素化C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基である。
R4は水素、重水素、C1〜C5−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、重水素化C1〜C5−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基であり、
Dで示される各位置は、独立して、0.02%〜100%の範囲の重水素富化を有する。
R4は水素、重水素、C1〜C5−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、重水素化C1〜C5−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的または酵素的に切断可能な基であり、
Dで示される各位置は、独立して、0.02%〜100%の範囲の重水素富化を有する。
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)メチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキシルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)過重水素化メチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)過重水素化エチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)過重水素化プロピルエチルプロピオネート、および
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)過重水素化シクロヘキシルプロピオネート、
またはその立体異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択され、構造式IIIまたは構造式IVの重水素化レボドパ誘導体は、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)メチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキシルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)過重水素化メチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)過重水素化エチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)過重水素化プロピルエチルプロピオネート、および
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)過重水素化シクロヘキシルプロピオネート、
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)メチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3,3−トリジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキシルプロピオネート、および
またはその立体異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択され、構造式IIIまたは構造式IVの重水素化レボドパ誘導体は、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)メチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)エチルプロピオネート、
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピルプロピオネート、および
L−2−アミノ−2,3−ジジュウテロ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキシルプロピオネート、
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
ドーパミン欠乏障害の治療に有用な併用療法が本明細書に開示される。本明細書に記載の化合物のいずれか1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強することができる(すなわち、アジュバントは単独では最小の治療効果しか有しないが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療効果を高める)。
重水素化試薬を用いる合成技術によって本明細書に開示する化合物に同位体水素を導入することができ、これにより取込み速度が予め決定され、および/または交換技術によって本明細書に開示する化合物に同位体水素を導入することができ、ここで取込み速度が平衡条件によって決定され、反応条件に応じて取込み速度には大きなばらつきがある可能性がある。既知の同位体含有量のトリチウム化試薬または重水素化試薬によってトリチウムまたは重水素が直接かつ特異的に挿入される合成技術では、トリチウムまたは重水素の存在量が高くなる可能性があるが、必要な化学的性質によって制限することができる。一方、交換技術は、比較的低いトリチウムまたは重水素の取込みをもたらし、多くの場合、分子上の多くの部位に同位体が分布する。
重水素化カテコールアミン誘導体の調製は、少なくとも2つの主要な方法で行うことができる。1つの方法は、特定の重水素富化を有する化合物と、水素のみを有するかまたは特定の位置で高度に富化された(>98%D)重水素置換のみを有する化合物とを混合することである。少なくとも2つの化合物を混合することにより、任意の位置で重水素の必要な15レベルの富化を得ることができる。他の調製方法は、本発明の化合物の調製処理の間に、特定の富化された出発材料を特定の工程に加えることである。
計算値:H 6.95 C 54.05 N 7.00 O 32.00
分析値:H 7.00 C 54.02 N 7.00 O 31.98
位置積分(AUC)
環3.02
α 0.02
β 0.01
β* 0.10
重水素化カテコールアミン誘導体の製剤
以下の製剤は、重水素化カテコールアミン誘導体を製剤化するための例としての役割を果たす。例えば、国際公開第2014/122184号を参照されたい。以下の実施例のいずれかでは、重水素化カテコールアミン誘導体、例えば組成物1は、治療有効量または治療有効量以下の量(sub−therapeutically effective amount)で投与することができる。投与量の例には、17.5mg、20mg、25mg、35mg、40mg、および50mgが含まれる。製剤の非限定的な例を以下の表に示す。
以下は、オピカポンの製剤方法の例である。例えば、米国特許第2014/0045900号を参照されたい。以下の実施例のいずれかでは、オピカポンは、治療有効量または治療有効量以下の量で投与することができる。投与量の例には、5、15、30、25、および50mgが含まれる。
あるいは、組成物1などの重水素化カテコールアミン誘導体は、オピカポンとともに、任意選択で、カルビドパまたはベンセラジドなどのAADCiとともに製剤化することができる。
Sprague−Dawleyラットの微小透析:
体重約225gの雌のSprague−Dawleyラットを12時間の明/暗サイクルで飼育し、標準的な実験室食および水を自由に摂取させた。実験前に、微小透析プローブを線条体に移植した。実験の間、微小透析プローブを通して生理的緩衝溶液を常にポンプで送り込み、画分に集めた。HPLCおよび電気化学的検出(古典的な線条体微小透析モデル)により、これらの試料中のドーパミンおよび他のカテコールアミン誘導体の濃度を測定した。従来のレボドパ(+カルビドパ)の適用は、線条体脳組織の細胞外空間のドーパミンを増加させる。上記の重水素化レボドパ(+カルビドパ)は、ドーパミンの半減期の延長(約2倍)および中枢でのバイオアベイラビリティの増大をもたらす(以前の特許出願に記載されている通り)。これと同様の実験を行った結果を図1に示す。オピカポン2mg/kgによりラットをさらに前処置することにより、ドーパミンの中枢での半減期がさらに延長され、中枢でのバイオアベイラビリティがさらに高まり、「平滑化」されたドーパミン濃度がもたらされることが予測されている(Bonifacioら(2015)による方法。PubMed Commons belowBr J Pharmacol.172(7):1739−52のコメントを参照)。
オピカポンと組み合わせたSD−1077が、エンタカポンと組み合わせたSD−1077よりも優れているかどうかを特定するために、DA濃度を高めるそれらの能力の差が、中枢COMTの阻害に起因し、脳へのL−DOPAの高い供給に起因しないように、同程度の末梢COMT阻害を生じる用量のエンタカポンおよびオピカポンを使用した。
体重約225gの雌のSprague−Dawleyラットを12時間の明/暗サイクルで飼育し、標準的な実験室食および水を自由に摂取させた。神経毒6−OHDAの片側注射によってラットに障害をもたらした。2.5mg/kgのD−アンフェタミンの腹腔内注射後に回転行動を測定することによって、障害を検証した。薬物に誘発された対側回転の測定によって、抗パーキンソン効果(運動能力に対する効果)を評価した。用量効果を確立して、i)従来のレボドパと、ii)従来のレボドパ+オピカポンと、iii)重水素化レボドパ(組成物1)と、iv)重水素化レボドパ+オピカポンとの間の等効力(等効果)用量を決定する。動物の異常な不随意運動を採点することによって、反復治療後にジスキネジアを評価した。四肢、軸方向、および口舌の不随意運動のための実験デザインに対して盲検化された観察者によって、ラットを採点した。対照化合物L−DOPAによって引き起こされた効果の割合としての運動効果、運動能力に同じ効果を生じさせるL−DOPA用量の割合としての等効力用量、およびこれらの用量の反復投与後に観察されたジスキネジアが報告された。国際公開第2014/122184号に開示されているように、組成物1(α,β,β*−D3−L−DOPA)、α,β,β−D3−L−DOPA、およびα,β,−D2−L−DOPAはいずれも低用量のL−DOPAと同程度に有効であり、組成物1(重水素化レボドパ+オピカポン)は、L−DOPAおよび重水素化レボドパと比較して、最低の等価用量および最少のジスキネジアを示した。棒グラフを図3に示す。
体重約225gのCD/Wistarラットを、標準的な温度(22±1℃)および調光環境(午前7時から午後8時まで点灯)で飼育し、食物および水を自由に摂取させた。内側前脳束に神経毒6−OHDAを片側注射することによって、ラットに障害をもたらした。6−OHDA障害手術の後、動物に14日間の障害成熟期間を与える。試験第15日に、アポモルヒネ(0.5mg/kg s.c.)による障害の後に、60分間の回転非対称試験を行って、障害の成功を確認した。
・コホート1:ビヒクル/L−Dopa/SD−1077(7.5mg/kg;10ml/kg)+カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤(COMTi)オピカポンにより処置したラット16匹
・コホート2:ビヒクル/L−Dopa/SD−1077(12mg/kg;10ml/kg)+COMTiオピカポンにより処置したラット16匹
・コホート3:ビヒクル/ビヒクル/ビヒクル(10ml/kg)+COMTiオピカポンにより処置したラット16匹
ラットにビヒクルまたはCOMTi(オピカポン)30mg/kgを120分間かけて投与し、続いてビヒクルまたはL−DopaもしくはSD−1077のいずれかをクロスオーバー投与で投与した。各投与−試験ラウンドの後、1週間の休薬期間を試験製品間に適用した。Wistarラットでは、オピカポンの30mg/kg用量が、3−OMDの血漿濃度に最大効果を発揮する(図2)。
ラットを投薬前に一晩絶食させ、続いて非対称試験で試験した。投薬が完了した直後に、自動ロトメーターボウル(automated rotometer bowls)(TSE Systems、ドイツ)を用いた回転非対称性についてラットをモニターした。フル回転(360°)をモニターするようにモニタリングシステムを設定し、試験中240分(4時間)にわたり、アポモルヒネおよびL−Dopa 50mg/kgスクリーニングについては1および10min binsでデータを収集し、化合物試験については10min binsでデータを収集した。COMT阻害剤オピカポンを使用する試験では、オピカポン投与の15分前および120分後、続いてL−DopaまたはSD−1077の送達の240分後に回転行動をモニターした。各試験の回転非対称スコアは、反時計回り(counterclockwise:CCW)回転から時計回り(clockwise:CW)を差し引いて表した。各試験セッションは、単一のロトメーターセットに最大32匹のラットの群を用いて実施した。
この試験では、LMA(自発運動)の同時評価を伴って、L−DOPA(レボドパ)、3−OMD(3−O−メチルドパ)、DA(ドーパミン)、NE(ノルエピネフリン)、3−MT(3−メトキシチラミン)、およびDOPAC(3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸)、ならびに該当する場合には標識された等価物の細胞外濃度に対する、COMTi処置後にカルビドパ(25mg/kg)と併用した組成物1(50mg/kg、SD−1077)の薬力学的効果を検討した。
4mL/kgのビヒクル、オピカポン(30mg/kg)、またはエンタカポン(30mg/kg)を、t=0に経口投与した。2時間後、ビヒクル(n=4、4mL/kg)または組成物1(50mg/kg)/カルビドパ(25mg/kg)もしくはL−DOPA(50mg/kg)/カルビドパのカセット用量4mL/kgを投与した。
イソフルラン(2%、800mL/分O2)を用いてラットを麻酔した。局所麻酔にはブピバカイン/エピネフリンを使用し、周術期および術後鎮痛にはカルプロフェンを使用した。動物を定位固定フレーム(Kopf instruments、米国)に入れた。I型微小透析プローブ(ポリアクリロニトリル膜、BrainLink、オランダ)をSTRに挿入した(3mm露出表面)。STR内のプローブの先端の座標は、後部(posterior:AP)=ブレグマから+0.9mm、側方(lateral:L)=−3.0mmから正中線、および腹部(ventral:V)=−6.5mmから硬膜とし、歯形棒(toothbar)は−3.3mmに設定した。手術後、動物を個別にケージに入れ、食物および水を自由に摂取させた。
San Diego Instruments Photobeam Activity Systemホームケージ(PAS−HC、カリフォルニア州San Diego)を用いて、自発運動(LMA)を評価した。PAS−HCシステムにより、光線検出システムを用いて動物のホームケージ内の自発運動を検出することが可能になる。実験セッション中のビーム遮断の総数として、距離移動または自発運動を測定した。全実験を通常の照明条件下で行った。微小透析実験の全過程の間に自発運動を評価した。
重水素化レボドパ誘導体(例えば構造式I〜IV、IIa、IIIaのいずれかの化合物、例えば組成物1)とオピカポンとの併用療法の評価のための1つの試験デザインは、重水素化レボドパに対するオピカポンの効果を検討する臨床試験から成る。評価項目は、薬物動態、耐容性/安全性、および運動変動を伴う進行したPD患者の運動能力である。
Claims (70)
- ドーパミン欠乏障害の治療を必要とする対象におけるドーパミン欠乏障害を治療する方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
- パーキンソン病患者におけるジスキネジアを伴わない運動ON時間を改善する方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
- ドーパミン欠乏障害を有する対象におけるジスキネジアを減少させる方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
- ドーパミン欠乏障害を有する対象における運動OFF時間を短縮する方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
- ドーパミン欠乏障害を有する対象における線条体ドーパミン濃度の変動を低減させる方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
- 長期治療後にドーパミン欠乏障害を有する対象におけるジスキネジアを減少させる方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の方法において、
前記重水素化レボドパ誘導体は、式Iまたはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、
R2およびR3は水素および重水素から独立して選択され、R2およびR3のうち少なくとも1つは0.02%〜100%重水素の範囲の重水素富化を有し、R2およびR3の重水素富化は互いに異なり、R2とR3との重水素富化の差は少なくとも5%ポイントであり、
R4は水素、重水素、C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、重水素化C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的にもしくは酵素的に切断可能な基である方法。 - 請求項7に記載の方法において、
式Iでは、
R2は重水素であり、
R3は水素および重水素から選択され、
R4は水素である方法。 - 請求項8に記載の方法において、R2とR3との重水素富化の差は約7〜約10%ポイントである方法。
- 請求項9に記載の方法において、重水素が占める各位置は、独立して約80%以上の重水素富化を有する方法。
- 請求項10に記載の方法において、重水素が占める各位置は、独立して約90%以上の重水素富化を有する方法。
- 請求項12に記載の方法において、Dが占める位置は、約98%の富化を有する方法。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の方法において、前記オピカポンは、前記重水素化レボドパ誘導体の投与の約1時間前に投与される方法。
- 請求項14に記載の方法において、前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体は経口投与される方法。
- 請求項15に記載の方法において、前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体は、1またはそれ以上の錠剤またはカプセルとして投与される方法。
- 請求項16に記載の方法において、前記オピカポンは食物を伴わず投与される方法。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の方法であって、さらに、AADC阻害剤を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
- 請求項18に記載の方法において、前記AADC阻害剤は、カルビドパおよびベンセラジドから選択される方法。
- 請求項19に記載の方法において、前記AADC阻害剤はカルビドパである方法。
- 請求項1、3〜20のいずれかに記載の方法において、前記ドーパミン欠乏障害は、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および進行性核上性麻痺(Steel−Richardson−Olszewski)、薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症から選択される方法。
- 請求項21に記載の方法において、前記ドーパミン欠乏障害はパーキンソン病である方法。
- 請求項23に記載の方法において、Dで示される各位置は、約98%以上の重水素富化を有する方法。
- 請求項24に記載の方法において、前記オピカポンは、組成物1とカルビドパまたはベンセラジドとの投与の約1時間前に投与される方法。
- 請求項25に記載の方法において、前記オピカポン、前記組成物1、および前記カルビドパまたはベンセラジドは経口投与される方法。
- 請求項26に記載の方法において、前記オピカポン、前記組成物1、および前記カルビドパまたはベンセラジドは、1またはそれ以上の錠剤またはカプセルとして投与される方法。
- 請求項27に記載の方法において、前記オピカポンは、食物を伴わず投与される方法。
- 請求項12〜28のいずれかに記載の方法において、組成物1の量は、1日当たり約75mg〜約6gである方法。
- 請求項12〜28のいずれかに記載の方法において、組成物1の量は、投与単位当たり約25〜約200mgである方法。
- 請求項1〜28のいずれかに記載の方法において、オピカポンの量は、1日当たり約5〜約200mgである方法。
- 請求項1〜28のいずれかに記載の方法において、オピカポンの量は、投与単位当たり約5〜約50mgである方法。
- 請求項19〜28のいずれかに記載の方法において、カルビドパまたはベンセラジドの量は、1日当たり約30〜約200mgである方法。
- 請求項19〜28のいずれかに記載の方法において、カルビドパまたはベンセラジドの量は、投与単位当たり約10〜約50mgである方法。
- 医薬組成物であって、重水素化レボドパ誘導体およびオピカポンを薬学的に許容され得る担体とともに有する医薬組成物。
- 請求項35に記載の医薬組成物において、前記重水素化レボドパ誘導体は、式Iまたはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、
R2およびR3は水素および重水素から独立して選択され、R2およびR3のうち少なくとも1つは0.02%〜100%重水素の範囲の重水素富化を有し、R2およびR3の重水素富化は互いに異なり、R2とR3との重水素富化の差は少なくとも5%ポイントであり、
R4は水素、重水素、C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、重水素化C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的にもしくは酵素的に切断可能な基である医薬組成物。 - 請求項36に記載の医薬組成物において、
式Iでは、
R2は重水素であり、
R3は水素および重水素から選択され、
R4は水素である医薬組成物。 - 請求項37に記載の医薬組成物において、R2とR3との重水素富化の差は約7〜約10%ポイントである医薬組成物。
- 請求項38に記載の医薬組成物において、重水素が占める各位置は、独立して約80%以上の重水素富化を有する医薬組成物。
- 請求項39に記載の医薬組成物において、重水素が占める各位置は、独立して約90%以上の重水素富化を有する医薬組成物。
- 請求項41に記載の医薬組成物において、Dが占める位置は、約98%の富化を有する医薬組成物。
- 請求項35〜42のいずれかに記載の医薬組成物において、前記組成物は即時放出部分および遅延放出部分を有し、前記オピカポンは前記即時放出部分にあり、前記重水素化レボドパ誘導体は前記遅延放出部分にあり、前記重水素化レボドパ誘導体は、前記オピカポンの約1時間後に吸収される医薬組成物。
- 請求項35〜42のいずれかに記載の医薬組成物であって、さらに、AADC阻害剤を有する医薬組成物。
- 請求項44に記載の医薬組成物において、前記AADC阻害剤は、ベンセラジドおよびカルビドパから選択される医薬組成物。
- 請求項45に記載の医薬組成物において、前記AADC阻害剤はカルビドパである医薬組成物。
- 錠剤またはカプセルとして製剤化される請求項45または46に記載の医薬組成物。
- 請求項47に記載の医薬組成物において、前記錠剤またはカプセルは即時放出部分および遅延放出部分を有し、前記オピカポンは前記即時放出部分にあり、前記重水素化レボドパ誘導体と前記カルビドパまたはベンセラジドとは前記遅延放出部分にあり、前記重水素化レボドパ誘導体は、前記オピカポンの約1時間後に吸収される医薬組成物。
- 請求項41〜48のいずれかに記載の医薬組成物において、組成物1の量は約25〜約200mgであり、オピカポンの量は約5〜約50mgであり、カルビドパまたはベンセラジドの量は約10〜約50mgである医薬組成物。
- ドーパミン欠乏障害の予防または治療のための薬剤の製造において使用するための請求項35〜49のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項50に記載の医薬組成物において、前記ドーパミン欠乏障害は、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および進行性核上性麻痺(Steel−Richardson−Olszewski)、薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症から選択される医薬組成物。
- 請求項51に記載の医薬組成物において、前記ドーパミン欠乏障害はパーキンソン病である医薬組成物。
- a)ある量の重水素化レボドパ誘導体および薬学的に許容され得る担体を有する第1の医薬組成物と、
b)ある量のオピカポンおよび薬学的に許容され得る担体を有する第2の医薬組成物と、
c)ドーパミン欠乏障害に罹患した対象をともに治療するための前記第1および第2の医薬組成物の使用説明書と
を有するパッケージ。 - a)ある量の重水素化レボドパ誘導体、ある量のオピカポン、および薬学的に許容され得る担体を有する医薬組成物と、
b)ドーパミン欠乏障害に罹患した対象を治療するための前記医薬組成物の使用説明書と
を有するパッケージ。 - 請求項53または54に記載のパッケージにおいて、前記ドーパミン欠乏障害は、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および進行性核上性麻痺(Steel−Richardson−Olszewski)、薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症から選択されるパッケージ。
- 請求項55に記載のパッケージにおいて、前記ドーパミン欠乏障害はパーキンソン病であるパッケージ。
- 請求項53〜56のいずれかに記載のパッケージにおいて、前記重水素化レボドパ誘導体は、式Iまたはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、
R2およびR3は水素および重水素から独立して選択され、R2およびR3のうち少なくとも1つは0.02%〜100%重水素の範囲の重水素富化を有し、R2およびR3の重水素富化は互いに異なり、R2とR3との重水素富化の差は少なくとも5%ポイントであり、
R4は水素、重水素、C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、重水素化C1〜C6−アルキルもしくはC5〜C6−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的にもしくは酵素的に切断可能な基であるパッケージ。 - 請求項57に記載のパッケージにおいて、
式Iでは、
R2は重水素であり、
R3は水素および重水素から選択され、
R4は水素であるパッケージ。 - 請求項58に記載のパッケージにおいて、R2とR3との重水素富化の差は約7〜約10%ポイントであるパッケージ。
- 請求項59に記載のパッケージにおいて、重水素が占める各位置は、独立して約80%以上の重水素富化を有するパッケージ。
- 請求項60に記載のパッケージにおいて、重水素が占める各位置は、独立して約90%以上の重水素富化を有するパッケージ。
- 請求項62に記載のパッケージにおいて、Dが占める位置は、約98%の富化を有するパッケージ。
- 請求項53、55〜63のいずれかに記載のパッケージにおいて、前記使用説明書は、前記重水素化レボドパ誘導体の投与の約1時間前にオピカポンを投与するための指示を含むパッケージ。
- 請求項53〜64に記載のパッケージにおいて、前記使用説明書は、前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体を経口投与するための指示を含むパッケージ。
- 請求項65に記載のパッケージにおいて、前記使用説明書は、1またはそれ以上の錠剤またはカプセルとして前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体を投与するための指示を含むパッケージ。
- 請求項66に記載のパッケージにおいて、前記使用説明書は、食物を伴わずオピカポンを投与するための指示を含むパッケージ。
- 請求項53〜67のいずれかに記載のパッケージにおいて、前記使用説明書は、AADC阻害剤を同時または任意の順序でさらに投与するための指示を含むパッケージ。
- 請求項68に記載のパッケージにおいて、前記AADC阻害剤は、カルビドパおよびベンセラジドから選択されるパッケージ。
- 請求項69に記載のパッケージにおいて、前記AADC阻害剤はカルビドパであるパッケージ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562284800P | 2015-10-09 | 2015-10-09 | |
US62/284,800 | 2015-10-09 | ||
PCT/IB2016/056021 WO2017060870A1 (en) | 2015-10-09 | 2016-10-07 | Combination of deuterated levodopa with carbidopa and opicapone for the treatment of parkinson`s disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018530612A true JP2018530612A (ja) | 2018-10-18 |
JP2018530612A5 JP2018530612A5 (ja) | 2019-11-14 |
Family
ID=57209653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018537734A Pending JP2018530612A (ja) | 2015-10-09 | 2016-10-07 | パーキンソン病の治療のための重水素化レボドパとカルビドパおよびオピカポンとの組合せ |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20170165381A1 (ja) |
EP (1) | EP3359148A1 (ja) |
JP (1) | JP2018530612A (ja) |
AR (1) | AR106313A1 (ja) |
BR (1) | BR112018007118A2 (ja) |
MX (1) | MX2018004339A (ja) |
TW (1) | TW201720443A (ja) |
WO (1) | WO2017060870A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210061355A (ko) * | 2018-09-13 | 2021-05-27 | 유니버시티 오브 캔버라 | 저해 방법 |
CN109293484B (zh) * | 2018-10-22 | 2021-09-28 | 南京大学 | 从羧酸以铱配合物为催化剂蓝光照射下制备氘代醛的方法 |
GB202016425D0 (en) | 2020-10-16 | 2020-12-02 | Bial Portela & Ca Sa | Treatment regimens for parkinson's disease |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014122184A1 (en) * | 2013-02-05 | 2014-08-14 | Cdrd Berolina Ab | Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2830993A (en) | 1958-04-15 | Quinolizine derivatives | ||
US3045021A (en) | 1959-09-24 | 1962-07-17 | Hoffmann La Roche | Preparation of substituted 2-oxobenzoquinolizines |
DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
AU2007214622B2 (en) | 2006-02-17 | 2012-02-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
BRPI0711481A8 (pt) | 2006-05-02 | 2017-11-28 | Univ Michigan Regents | derivados radiomarcados de dihidrotetrabenzeno e seu uso como agente de imagens |
PT2081929E (pt) | 2006-11-08 | 2013-04-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Compostos de 3-isobutil-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2h-pirido[2,1-a]isoquinolin- 2-ol substituídos e métodos com estes relacionados |
US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
-
2016
- 2016-10-07 MX MX2018004339A patent/MX2018004339A/es unknown
- 2016-10-07 BR BR112018007118A patent/BR112018007118A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-10-07 TW TW105132542A patent/TW201720443A/zh unknown
- 2016-10-07 JP JP2018537734A patent/JP2018530612A/ja active Pending
- 2016-10-07 AR ARP160103097A patent/AR106313A1/es unknown
- 2016-10-07 EP EP16788231.5A patent/EP3359148A1/en not_active Withdrawn
- 2016-10-07 WO PCT/IB2016/056021 patent/WO2017060870A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-01-09 US US15/401,270 patent/US20170165381A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-08-29 US US16/555,915 patent/US20200121812A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014122184A1 (en) * | 2013-02-05 | 2014-08-14 | Cdrd Berolina Ab | Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY, vol. 22, JPN6020031513, 2015, pages 815 - 825, ISSN: 0004498400 * |
EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY, vol. 22, JPN6020031514, May 2015 (2015-05-01), pages 815 - 825, ISSN: 0004498402 * |
EXPERIMENTAL NEUROLOGY, vol. 212, JPN6020031512, 2008, pages 538 - 542, ISSN: 0004498401 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017060870A1 (en) | 2017-04-13 |
AR106313A1 (es) | 2018-01-03 |
BR112018007118A2 (pt) | 2018-12-11 |
US20200121812A1 (en) | 2020-04-23 |
MX2018004339A (es) | 2019-04-15 |
TW201720443A (zh) | 2017-06-16 |
EP3359148A1 (en) | 2018-08-15 |
US20170165381A1 (en) | 2017-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6381751B2 (ja) | パーキンソン病の治療のための新規治療方法 | |
ES2261234T5 (es) | Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso. | |
US20200121812A1 (en) | Combination of Deuterated Levodopa With Carbidopa and Opicapone For The Treatment of Parkinson's Disease | |
AU2011313814B2 (en) | Combination therapy for the treatment of depression and other non-infectious diseases | |
IL260018A (en) | History of catecholamine enriched in an asymmetric deuterium at a specific position and drugs containing these compounds | |
US20220062268A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of parkinson's disease | |
WO2018200412A1 (en) | Membrane active molecules | |
US11559525B2 (en) | Therapeutic drug for dyskinesia | |
US9763904B2 (en) | Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds | |
JP2007238613A (ja) | 非回復性睡眠のためのアルファ−デルタリガンド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191007 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191007 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200819 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200825 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201118 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210511 |