EA028931B1 - Композиция, содержащая производные катехоламина, включающие l-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил) и l-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил), или их физиологически приемлемые соли, и применение композиции для лечения болезни паркинсона, синдрома беспокойных ног, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии - Google Patents

Композиция, содержащая производные катехоламина, включающие l-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил) и l-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил), или их физиологически приемлемые соли, и применение композиции для лечения болезни паркинсона, синдрома беспокойных ног, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии Download PDF

Info

Publication number
EA028931B1
EA028931B1 EA201500739A EA201500739A EA028931B1 EA 028931 B1 EA028931 B1 EA 028931B1 EA 201500739 A EA201500739 A EA 201500739A EA 201500739 A EA201500739 A EA 201500739A EA 028931 B1 EA028931 B1 EA 028931B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydroxyphenyl
amino
propionate
trideutero
dideutero
Prior art date
Application number
EA201500739A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500739A1 (ru
Inventor
Рудольф-Гизберт Алкен
Франк Шнайдер
Original Assignee
Тева Фармасьютикалс Интернейшнл Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Фармасьютикалс Интернейшнл Гмбх filed Critical Тева Фармасьютикалс Интернейшнл Гмбх
Publication of EA201500739A1 publication Critical patent/EA201500739A1/ru
Publication of EA028931B1 publication Critical patent/EA028931B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Заявлена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы IIОписываются дейтированные производные катехоламина, полученные смешиванием соединений общей формулы II, где R- водород, дейтерий, С-Салкил, С-Сциклоалкил, дейтерированный С-Салкил или дейтерированный С-Сциклоалкил. Соединения могут быть легко получены смешиванием дейтированных и недейтированных соединений в предопределённом соотношении. Соединения проявляют антипаркинсонический эффект при более низких дозах и низких побочных эффектах.

Description

Настоящее изобретение касается позиционно специфичных, асимметричных, обогащенных дейтерием производных катехоламина, способов их получения, лекарственных средств, включающих эти соединения, и их применения для лечения болезни Паркинсона.
Известные представители катехоламинов, такие как Ь-ΌΟΡΑ (леводопа), так же как и их сложные эфиры карбоновых кислот, используются, в частности, для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног. Таким содержащим леводопу лекарственным средством является, например, ЭораПсх®. Ь-ΌΘΡΛ влияет на концентрацию допамина в нейронах головного мозга. В отличие от собственно допамина она может проходить через гематоэнцефалический барьер и превращаться в допамин в головном мозге. Кроме того, в фармацевтических препаратах леводопа назначается в комбинации с активными добавками. Используются комбинации леводопы с ингибиторами периферийной декарбоксилазы, ингибиторами фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) (СОМТ), ингибиторами фермента моноамин оксидазы (МАО) и ингибиторами допамины-гидроксилазы.
В связи с этим используемыми ингибиторами декарбоксилазы являются, например: О,Ь-серин-2(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрокоричная кислота (карбидопа), Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, глицин-2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид. Примеры комбинированных препаратов леводопы и ингибиторов декарбоксилазы включают, среди прочих, Майорат® (леводопа и бенсеразид гидрохлорид) а также Ыа-сот® (леводопа и карбидопа).
Примерами ингибиторов КОМТ являются энтакапон (Сот1аи®) и каберголин, примерами часто используемых ингибиторов МАО являются селегилин гидрохлорид, моклобемид и транилципромин.
5-Бутилпиколинат кальция и 5-пентилпиколинат кальция описаны как ингибиторы допамин-βгидроксилазы (ΌΕ-Α 2049115).
Болезнь Паркинсона представляет собой нейродегенеративное заболевание с медленно прогрессирующим течением, характеризующееся различными симптомами и признаками, которые могут проявляться или развиваться в процессе прогрессирования болезни. Основными симптомами являются брадикинезия и по крайней мере один из следующих симптомов: тремор покоя, мышечная ригидность и нарушение постурального рефлекса. Другими признаками, которые могут проявляться в процессе прогрессирования заболевания, являются расстройства вегетативной нервной системы, нарушения сна, расстройство обоняния или органов чувств, температура а также симптомы депрессии и когнитивные дисфункции.
Улучшение нарушенной допаминергической трансмиссии путем назначения Ь-ΌΘΡΑ является основой современного медикаментозного лечения. Пациенты с запущенной болезнью Паркинсона требуют более высоких доз допаминергических средств, что ограничивается моторными осложнениями, такими как флуктуации и непроизвольные движения (описанные, как индуцированная леводопой дискинезия, ЛИД). Флуктуации могут быть результатом сниженной стриарной устойчивости (время полужизни) допамина, особенно у пациентов с запущенным заболеванием Паркинсона. Клинически установленным подходом продления стриарной устойчивости допамина является совместное назначение ингибиторов МАО-В, которые блокируют основной путь метаболического расщепления допамина. У многих пациентов ЛИД связана с повышенным уровнем допамина в ЦНС, что является результатом введения больших доз Ь-ΌΘΡΑ. В настоящее время существуют различные фармакологические средства для лечения ЛИД.
α,β,β-Ό3-Ε-ΌΟΡΑ обеспечивает более длительное поддержание уровней допамина в стриатуме, чем Ь-ΌΘΡΑ. На нескольких моделях болезни Паркинсона было показано, что в соответствии с повышенной доступностью допамина в стриатуме α,β,β-Ό3-Ε-ΌΘΡΑ обеспечивает улучшенную моторику по сравнению с Ь-ΌΘΡΑ (Ма1т1оГ е! а1., Ехр Ыеиго1, 2008, 538-542; Ма1т1оГ е! а1., Ехр Ыеиго1, 2010, 225: 408-415). Эквиэффективная доза α,β,β-Ό3-Ό-ΌΟΡΑ по сравнению с Ь-ΌΘΡΑ составляла приблизительно 60%. Обнаруженная более длительная стриарная устойчивость допамина позволяет предположить, что также могут снижаться и флуктуации.
Было показано, что 8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил) пропионовая кислота (α,βΌ2-Ε-ΌΟΡΑ и Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил) пропионовая кислота (α,β,β-Ό3-ΌΌΟΡΑ) значительно больше повышают и пролонгируют выработку стриарного допамина, чем Ь-ΌΟΡΑ (№Ο-Α 2004/056724 и ΑΟ-Ά 2007/093450).
Самые высокие стриарные концентрации допамина были обнаружены после назначения α,β-02-ЬΌΟΡΑ. Эти уровни допамина были даже выше, чем те, которые достигаются после назначения тридейтерированной α,β,β-Ό3-Ε-ΌΟΡΑ, включающей те же самые дейтеризованные позиции, что и дидейтерированная Ь-ΌΟΡΑ.
В эквиэффективной дозе (той же самой, что и уровни стриарного допамина, и том же самом моторном эффекте, что и у Ь-ΌΟΡΑ) α,β,β-Ό3-Ε-ΌΟΡΑ вызывает существенно меньшую дискинезию, чем ЬΌΟΡΑ (Ма1т1оГ е! а1., Ехр Ыеиго1, 2010,225:408-415).
Проблема, которая будет решена согласно изобретению, состоит в улучшении активности известного препарата α,β,β-Ό3-Ό-ΌΟΡΑ.
В контексте настоящего изобретения значение "дейтерированный" распространяется на частично
- 1 028931
или полностью дейтерированные соединения. "Полностью дейтерированные" соединения - это химические соединения, в которых по крайней мере 98 мол.% дейтерия присутствует в соответствующем положении внутри соединения (отклонение до 100 мол.% вызвано отклонениями аналитических измерений и экспериментальными ошибками.) Это означает, что достигается обогащение дейтерием в соответствующем положении и замещение водорода. Соответствующее обогащение может быть достигнуто с помощью химической реакции, в которой в качестве исходных материалов используются дейтерированные исходные соединения, или за счет того, что обмен водород/дейтерий осуществляется путем смешивания соответствующих соединений.
Поэтому термин "дейтерированный" не относится к любому встречающемуся в природе дейтерию в соединениях водорода. Известно, что дейтерий присутствует в водороде в природных условиях в количестве до 0,015 мол.%. В настоящем изобретении любой избыток или обогащение больше чем 0,02 мол.%, следует понимать, как "дейтерированный".
Описываются дейтерированные производные катехоламина, полученные смешиванием соединений общей формулы II
с соединением общей формулы III или общей формулы IV
где в общей формуле II, III или IV
Кд - водород, дейтерий, С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил, дейтерированный С1-С6алкил или дейтерированный С5-С6циклоалкил, или группа, гидролитически или ферментативно легко расщепляющаяся в физиологических условиях,
а также их физиологически приемлемыми солями и их стереизомерами, энантиомерами или диастереоизомерами в оптически чистой форме,
в соотношении, обеспечивающем обогащение дейтерием в положении К2 или К3 в общей формуле I в пределах предопределенного диапазона от 0,02 до 100 мол.% дейтерия.
Согласно изобретению предпочтительными являются дейтерированные производные катехоламина, где соединение, соответствующее общей формуле II, выбирают из списка, включающего
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовую кислоту,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)метил пропионат,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)этил пропионат,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропил пропионат,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)циклогексил пропионат,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пердейтерометил пропионат,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пердейтероэтил пропионат,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пердейтеропропилэтил пропионат,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пердейтероциклогексил пропионат, а также их физиологически приемлемые соли и стереоизомеры, энантиомеры или диастереоизомеры в оптически чистой форме,
и где соединение, соответствующее общей формуле III или общей формуле IV, выбирают из списка, включающего
Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовую кислоту,
- 2 028931
Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)метил пропионат,
Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)этил пропионат,
Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пропил пропионат,
Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)циклогексил пропионат,
Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтерометил пропионат,
Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтероэтил пропионат,
Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтеропропилэтил пропионат,
Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтероциклогексил пропионат, а также их физиологически приемлемые соли и их стереоизомеры, энантиомеры или диастереоизомеры в оптически чистой форме.
Особенно предпочтительными являются дейтерированные производные катехоламина, в которых процент соединения, соответствующего общей формуле II, находится в диапазоне от 0,1 до 99,9 мол.%, предпочтительно в диапазоне от 5 до 95 мол.%, особенно предпочтительно в диапазоне от 78 до 95 мол.%.
Дальнейшим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии, содержащая дейтированные катехоламины настоящего изобретения, а также их физиологически приемлемые соли вместе с с фармацевтически приемлемыми адъювантами и добавками. Ещё одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая смесь 10 мол.% Ь-2-амино-2,3-дидейтерий-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, а также ее физиологически приемлемых солей и 90 мол.% Ь-2-амино-2,3,3-тридейтерий-3-(3,4дигидроксифенил)пропионовой кислоты, а также ее физиологически приемлемых солей в фармакологически активном количестве и необязательно фармацевтически приемлемые адъюванты и добавки.
Предпочтительной является фармацевтическая композиция далее включающая карбидопу, бензеразид или энтакапон или их смесь в фармакологически активном количестве.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения очень эффективны при лечении болезни Паркинсона, так как асимметричное, позиционно специфичное обогащение дейтерием может регулировать или юстировать известные эффекты позиционно-специфично дейтерированной Ь-ΌΘΡΛ. Это предоставляет мощное средство, позволяющее регулировать лечение в соответствии с симптомами и побочными эффектами, которые изменяются в процессе прогрессирования заболевания.
Исходя из стадии болезни Паркинсона у конкретного пациента при лечении можно использовать соединения, обогащенные дейтерием в соответствии с потребностями пациента, то есть дейтерированные определенным, зависящим от потребностей пациента, способом соединения (обогащенные дейтерием в соответствии с состоянием больного). Это обеспечивает новые возможности при лечении, которые являются индивидуализированными и специально подобранными для пациента.
Получение дейтерированных производных катехоламина настоящего изобретения может быть выполнено по крайней мере двумя основными способами. Один путь заключается в смешивании соединений, имеющих определенное обогащением дейтерием, с соединениями, которые имеют только водород или только высокообогащенный (>98% Ό) дейтерием заместитель в определенном положении. При смешивании по крайней мере двух таких соединений можно достичь требуемого уровня обогащения дейтерием в любом положении. Другой путь состоит в добавлении специфически обогащенного исходного материала на определенной стадии процесса получения соединений настоящего изобретения.
Получение обогащенных дейтерием производных катехоламина известно из νϋ-Λ 2004/056724 и \νϋ-Λ 2007/093450. В указанных документах раскрыто получение селективно дейтерированных производных ΌΟΡΛ, которые имеют обогащение дейтерием в соответствующем положении в молекуле по крайней мере 98%. Один предпочтительный способ синтеза показан на схеме 1.
- 3 028931
Схема 1
Способ синтеза дейтерированных производных производных катехоламина
В соответствии с настоящим изобретением соединения согласно изобретению получают путем добавления не дейтерированных эдуктов За, и/или 4, и/или 5 к соответствующим дейтерированным соединениям. Соотношение дейтерированных и недейтерированных соединений подбирают таким образом, чтобы получить желаемое соотношение в конечном продукте. Такой способ получения имеет то преимущество, что не требуется никаких дальнейших стадий смешивания. Полученный продукт в сущности уже не является смесью.
Для получения физиологически приемлемых солей дейтерированных производных катехоламина согласно изобретению обычно можно использовать физиологически приемлемые неорганические и органические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Можно также использовать кислоты, которые описаны, например, в РоНдсЬлйе Тег Аг/петнИеибгзсНипц, Уо1. 10, рр. 224-225, Впкйаизег РиЪНзйегз, Ва§е1 апТ ШиИшиЕ 1966, апТ 1оигпа1 о£ РЬагшасеийса1 8с1епсе§, Уо1 66, рр 1-5 (1977).
Кислотно-аддитивные соли обычно получают известным способом путем смешивания свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например в низшем спирте, таком как метанол, этанол, п-пропанол или изопропанол, или низшем кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, или эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Для лучшего осаждения кристаллов можно использовать смеси указанных растворителей. Кроме того, физиологически приемлемые водные растворы кислотно-аддитивных солей используемых согласно изобретению соединений могут быть получены в виде водных растворов кислот.
Кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения могут быть превращены в свободные основания известными методами, например, с помощью щелочи или ионообменников. Аддитивные соли могут быть получены из свободного основания реакцией с неорганическими или органическими кислотами, в частности такими, которые пригодны для формирования терапевтически используемых солей. Такие, а также другие соли соединений настоящего изобретения, типа, например, пикратов, могут служить для очистки свободных оснований путем превращения свободного основания в соль, отделения этой соли и последующего выделения основания из соли.
Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические препараты для перорального, буккального, сублингвального, назального, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного применения а также для ингаляции, которые в дополнение к обычным наполнителям и разбавителям также содержат в качестве активного компонента соединения общей формулы I или их кислотноаддитивные соли.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения получают известными способами в подходящей дозировке, с обычными твердыми или жидкими наполнителями или разбавителями и обычно используемыми в фармацевтической технологии адъювантами, соответствующими желаемому типу применения. Предпочтительные препараты включают формы, пригодные для перорального применения. Такие формы включают, например, таблетки, сосательные таблетки, таблетки с пленочной оболочкой, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы, аэрозоли или суспензии или формы с замедленным высво- 4 028931
бождением.
Пригодными также являются парентеральные препараты типа, например, растворов для инъекций. Кроме того, в качестве препаратов могут также рассматриваться суппозитории. Соответствующие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания активного вещества с известными адъювантами, например инертными разбавителями, такими как декстроза, сахар, сорбитол, маннит, поливинилпирролидон, дезагрегирующими агентами, такими как кукурузный крахмал или альгининовая кислота, связующими, такими как крахмала или желатина, лубрикантами, такими как стеарат магния или тальк и/или агентами для замедленного высвобождения, такими как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливиниацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Драже также могут также быть получены соответственно в форме для регулируемого или отсроченного высвобождения путем покрытия ядра аналогично таблеткам агентами, обычно используемыми для покрытия драже, например поливинилпрролидон или щеллак, аравийская камедь, тальк, диоксид титана или сахар. Драже также могут состоять из нескольких слоев при использовании тех же адъювантов, которые упомянуты выше для таблеток.
Растворы или суспензии, содержащие используемое согласно изобретению активное вещество, могут дополнительно содержать агенты, которые улучшают вкус, такие как сахарин, цикламат или сахара, так же как и, например, агенты, усиливающие вкус, типа ванили или цитрусового экстракта. Они могут также содержать суспендирующие адъюванты, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, или консерванты типа р-гидроксибензоата. Содержащие активные вещества капсулы могут быть получены, например, путем смешивания активного вещества с инертным наполнителем типа лактозы или сорбитола и заключением этой смеси в желатиновые капсулы. Подходящие суппозитории могут быть получены, например, путем смешивания с соответствующими наполнителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или их производные.
Из уровня техники известно производство фармацевтических препаратов согласно изобретению и описано в известных квалифицированному в данной области специалисту, например, Надег'з НапбЬисй [НапбЬоок] (51'1 еб.) 2, 622-1045; Ры е! а1., Аг/пебогтепкйге [1п8!гисйоп Гог Игид Рогтз], 3!иИдаг!: Шюз. Уег1адздез. 1985; Зискег е! а1., РНагта/еибзсНе Тесйпо1од1е [Рйагтасеийса1 Тгсйпо1оду], 3!иИдаг!: ТЫете 1991; и11тапп'з Еп/ук1ораб1е [Епсус1ореб1а] (511' еб.) 19, 241-271; Уо1д!, РНагта/еибзсйе ТесЬпо1од1е [Рйагтасеийса1 Тгсйпо1оду], ВегЕп: и11з!ет МозЬу 1995.
Следующие примеры поясняют настоящее изобретение. Примеры должны рассматриваться только как предпочтительное воплощение изобретения и не ограничивать объем изобретения.
Пример 1. Влияние на двигательную активность и развитие дискинезии после введения дейтерированных производных Е-ИОРА с различным обогащением дейтерием в определенном положении боковой цепи в сравнении друг с другом и с Е-ИОРА на модели болезни Паркинсона на грызунах, вызванной введением 6-гидроксидопамина (6-ОНИА).
Тестируемые соединения и специфично обогащенные дейтерием соединения приведены в табл. 1.
Таблица 1
Тестируемые препараты
Наименование Обогащение дейтерием
а βκ β,
А Ь-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил) пропионовая кислота (Ь- ϋΟΡΑ) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
В 8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4дигидроксифенил) пропионовая кислота (α, β-О2-Ь-ООРА) > 98% <1% > 98%
С Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3 -(3,4дигидроксифенил) пропионовая кислота (α,β,β-ОЗ-Ь-ООРА) > 98% > 98% > 98%
ϋ Ь-2-амино-2,3,3*-тридейтеро-3-(3,4дигидроксифенил) пропионовая кислота (α,β,β*ОЗ-ЮОРА) > 98% 90 > 98%
(3* или β* соответственно означают не полностью дейтерированное положение (позицию);
(βκ и β8 относятся к обычно используемым терминам К/8, указывающим соответствующие положения (позиции) в оптически активных соединениях).
Женских особей крыс 8ргадие-Иа^1еу, весящих приблизительно 225 г, содержали при 12-часовом
- 5 028931
цикле день/ночь на стандартной лабораторной диете и неограниченной воде. Поражение у крыс вызывали односторонней инъекцией нейротоксина 6-ΟΗΏΛ. Степень поражения оценивали путем измерения вращательной активности после ΐ.ρ. инъекции 2,5 мг ϋ-амфетамина.
Антипаркинсонический эффект (влияние на двигательную активность) оценивали путем измерения индуцированных лекарственным средством контралатеральных вращений. Для определения эквипотентной (эквиэффективной) дозы устанавливали эффект дозы.
Дискинезию наблюдали после повторной обработки, оценивая животных на патологические непроизвольные движения. Крыс оценивали слепым исследованием движений конечностей, аксиальных и оролингвальных непроизвольных движения.
Эквипотентная доза, как процент от дозы Ь-ЭОРА, оказывающей тот же самый эффект на двигательную активность и дискинезию, наблюдаемые после повторного назначения этих доз, приведена в табл. 2.
Таблица 2
Результаты
Тестируемый препарат Эквипотентная доза [% от дозы Ь-ЭОРА] Моторный эффект [% от эффекта ЬЭОРА] Дискинезия [% от дискинезии, вызванной ЬϋΟΡΑ]
А 100% 100% 100%
В 30% 100% 100 %
С 60% 100% 50%
ϋ 35% 100% 50%
Эффект α,β-Π2-Ε-ΠΟΡΆ [В] на двигательную активность значительно больше по сравнению с α,β,β-ПЗ-Е-ПОРЛ [С] и Ь-ЭОРА [А], что следует из более низкой эквипотентной дозы. Однако дискинезия после α,β-Π2-Ε-ΠΟΡΆ [В] не снижается по сравнению с Ь-ЭОРА в эквипотентной дозе, тогда как α,β,β-ПЗ-Е-ПОРЛ [С] вызывает значительно меньшую дискинезию, чем Ь-ЭОРА в эквипотентной дозе.
Неожиданно тестируемый препарат ϋ с почти 100%-м обогащением дейтерием в положении α и β8 и 90%-м обогащением в положении βΕ обеспечивает как двигательную активность, эквивалентную дидейтерированной α,β-ϋ2 Ь-ЭОРА [В], так и снижение дискинезии, как тридейтерированная α,β,β-ПЗ-Ь[)ОРЛ [С].
Таким образом тестируемый препарат ϋ является оптимальным для лечения пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона, страдающих от моторных флуктуаций и ЛИД и требующих высоких доз ЬЭОРА.
Пример соединения ϋ показывает, что асимметричное, позиционно специфичное обогащение дейтерием может регулировать известные эффекты позиционно-специфично дейтерированной Ь-ЭОРА. Это предоставляет мощное средство, позволяющее регулировать или адаптировать лечение в соответствии с симптомами и побочными эффектами, которые изменяются в процессе прогрессирования заболевания.
В соответствии со стадией болезни Паркинсона у конкретного пациента при лечении можно использовать соединения, обогащенные дейтерием в соответствии с потребностями пациента, то есть дейтерированные определенным, зависящим от потребностей пациента, способом соединения. Это дает новые возможности при лечении, которые являются персонализированными или специально подобранными для пациента.
Пример 2. Получение тестируемого соединения ϋ из табл. 1. β-2-Амино-2,3,3*-тридейтеро-3-(3,4дигидроксифенил)пропионовая кислота (аДД^ПЗ-Е-ПОРЛ).
Тестируемый препарат ϋ имеет обогащение дейтерия 90% в βΕ положении. ϋ получают смешиванием 10 мол.% β-2-амино-2,3(δ)-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты с 90 мол.% Ь2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты (обогащение дейтерием >98% во всех трех положениях).
Экспериментальные данные для С9Н8,1 2Н2,9ЫО4.
Рассчитанные: Н6,95 С 54,05 N7,00 0 32,00
Аналит: Н7,00 С 54,02 N7,00 0 31,98
Степень дейтерирования определяли с помощью ЯМР-спектроскопии. Для этих целей спектры ЯМР снимали на спектрометре 500 МГц. В качестве растворителя использовали б6-диметилсульфоксид (ДМСО). В следующей табл. 3 показаны соответствующие положения в пределах соединения тестируемого препарата ϋ и интеграл (ППК = площадь под кривой) снятого спектра, отражая содержание водорода в соответствующих положениях.
- 6 028931
Таблица 3
Результаты ЯМР
Получение исходной Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты описано в ШО-А 2004/056724, получение исходной Ь-2-амино-2,3(8)-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил) пропионовой кислоты описано в ШО-А 2007/093450.
После смешивания соединений смесь может быть далее обработана для того, чтобы получить соответствующую лекарственную форму для лечения болезни Паркинсона, как описано в следующих примерах.
Пример 3. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая α,β,β*-Ο3-Γ-ΟΟΡΑ. Состав ядра
α,β,β*-ϋ3-Ε-ΟΟΡΑ (Тестируемый препарат ϋ)
Повидон
Сорбитол
Диоксид кремния высокодисперсный Прежелатинизированный крахмал Натрий кроскармеллоза Кармеллоза натрия
Микрокристаллическая целлюлоза
Стеарат магния Пленочное покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза Макрогол 400™
Оксид титана Тальк
40,00 мг 20,00 мг
7,00 мг 2 мг
40,00 мг 13,30 мг 20,05 мг 41,00 мг
2,00 мг
16,00 мг 2,50 мг 3,00 мг 3,00 мг
Получение.
α,β,β*-Ώ3-Γ-ΏΟΡΑ (тестируемый препарат Ώ) и высокодисперсный диоксид кремния гранулируют в принудительном смесителе с раствором повидона и сорбитола. Гранулы высушивают, фильтруют, смешивают с прежелатинизированным крахмалом, натрийкроскармеллозой, кармеллозой натрия и микрокристаллической целлюлозой, затем соединяют со стеаратом магния и прессуют в таблетки. Таблетки покрывают пленочным покрытием с гидроксипропилцеллюлозой, макроголом, диоксидом титана и тальком.
Пример 4. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая α,β,β*-Ο3-Γ-ΟΟΡΑ и карбидопу. Состав ядра
α,β,β*-ϋ3-Γ-Τ)ΟΡΑ (Тестируемый препарат ϋ) 35,00 мг
Карбидопа 25,00 мг
Повидон 20,00 мг
Сорбитол 7,00 мг
Диоксид кремния высокодисперсный 2 мг
Прежелатинизированный крахмал 40,00 мг
Натрий кроскармеллоза 13,30 мг
Кармеллоза натрия 20,05 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 41,00 мг
Стеарат магния 2,00 мг
- 7 028931
Пленочное покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза Макрогол 400™
Оксид титана Тальк
16,00 мг
2,50 мг 3,00 мг 3,00 мг
Получение.
α,β,β*-Ό3-Γ-ΌΘΡΑ (тестируемый препарат Ό), карбидопу и высокодисперсный диоксид кремния гранулируют в принудительном смесителе с раствором повидона и сорбитола. Гранулы высушивают, фильтруют, смешивают с прежелатинизированным крахмалом, натрийкроскармеллозой, кармеллозой натрия и микрокристаллической целлюлозой, затем соединяют со стеаратом магния и прессуют в таблетки. Таблетки покрывают пленочным покрытием с гидроксипропилцеллюлозой, макроголом, диоксидом титана и тальком.
Пример 5. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая микроинкапсулированные α,β,β*-Ό3-ΓΌΘΡΆ и карбидопу.
Состав ядра
α,β,β*-Ο3-Γ-ΟΟΡΑ (Тестируемый препарат Ώ) 40,00 мг
Карбидопа 25,00 мг
Винная кислота 5,00 мг
Повидон 20,00 мг
Сорбитол 7,00 мг
Эудрагит КЬ™ твердый 20,00 мг
Диоксид кремния высокодисперсный 2 мг
Прежелатинизированный крахмал 40,00 мг
Натрий кроскармеллоза 13,30 мг
Кармеллоза натрия 20,05 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 41,00 мг
Стеарат магния 2,00 мг
Г идроксипропилметилцеллюлоза Макрогол 400™
Оксид титана Тальк
16,00 мг
2,50 мг 3,00 мг 3,00 мг
Пленочное покрытие
Получение.
α,β,β*-Ό3-Γ-ΌΘΡΆ (тестируемый препарат Ό), карбидопу, сорбитол и эудрагит микроинкапсулируют и гомогенизируют в барабанном смесителе с винной кислотой, высокодисперсным диоксидом кремния, повидоном, прежелатинизированным крахмалом, натрийкроскармеллозой, кармеллозой натрия и микрокристаллической целлюлозой, затем соединяют со стеаратом магния и прессуют в таблетки. Таблетки покрывают пленочным покрытием с гидроксипропилцеллюлозой, макроголом, диоксидом титана и тальком.
Пример 6. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая микроинкапсулированные α,β,β*-Ό3-ΓΌΘΡΆ и бензеразид.
- 8 028931
Состав ядра
α,β,β*-ϋ3-Ε-ϋΟΡΑ (Тестируемый препарат ϋ) 40,00 мг
Бензеразид 25,00 мг
Винная кислота 5,00 мг
Повидон 20,00 мг
Сорбитол 7,00 мг
Эудрагит КЬ™ твердый 20,00 мг
Диоксид кремния высокодисперсный 2 мг
Прежелатинизированный крахмал 40,00 мг
Натрий кроскармеллоза 13,30 мг
Кармеллоза натрия 20,05 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 41,00 мг
Стеарат магния 2,00 мг
Пленочное покрытие
Г идроксипропилметилцеллюлоза
16,00 мг 2,50 мг 3,00 мг 3,00 мг
Макрогол 400™
Оксид титана Тальк
Таблетки с пленочным покрытием получают так же, как в примере 5.
Пример 7. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая α,β,β*-Ό3-Ε-ΌΘΡΆ и бензеразид. Состав ядра
α,β,β*-ϋ3-Γ-ΌΟΡΑ (Тестируемый препарат ϋ) 35,00 мг
Бензеразид 25,00 мг
Повидон 20,00 мг
Сорбитол 7,00 мг
Диоксид кремния высокодисперсный 2 мг
Прежелатинизированный крахмал 40,00 мг
Натрий кроскармеллоза 13,30 мг
Кармеллоза натрия 20,05 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 41,00 мг
Стеарат магния 2,00 мг
Пленочное покрытие
Г идроксипропилметилцеллюлоза
16,00 мг
2,50 мг 3,00 мг 3,00 мг
Макрогол 400™
Оксид титана Тальк
Получение.
α,β,β*-Ο3-Ε-ΌΘΡΆ (тестируемый препарат Ό), бензеразид и высокодисперсный диоксид кремния гранулируют в принудительном смесителе с раствором повидона и сорбитола. Гранулы высушивают, фильтруют, смешивают с прежелатинизированным крахмалом, натрийкроскармеллозой, кармеллозой натрия и микрокристаллической целлюлозой, затем соединяют со стеаратом магния и прессуют в таблетки. Таблетки покрывают пленочным покрытием с гидроксипропилцеллюлозой, макроголом, диоксидом титана и тальком.
Пример 8. Таблетка с пленочным покрытием, содержащая α,β,β*-Ό3-Γ-ΌΘΡΆ, карбидопу и энтакапон.
- 9 028931
Состав ядра
α,β,β*-Ο3-Ε-ΟΟΡΑ (Тестируемый препарат ϋ) 40,00 мг
Карбидопа 25,00 мг
Энтакапон 200,00 мг
Повидон КЗО 20,00 мг
Кросповидон типа В 15,00 мг
Маннитол 9,00 мг
Диоксид кремния высокодисперсный 2 мг
Прежелатинизированный крахмал 40,00 мг
Натрий кроскармеллоза 13,3 0 мг
Кармеллоза натрия 20,05 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 41,00 мг
Стеарат магния 2,00 мг
Пленочное покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза 16,00 мг
Макрогол 400™ 2,50 мг
Оксид титана 3,00 мг
Тальк 3,00 мг
Таблетки с пленочным покрытием получают так же, как в примере 3.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы II
    и соединение формулы III или их физиологически приемлемые соли или соединение формулы IV или его физиологически приемлемые соли
    где К4 - водород, дейтерий, С1-С6алкил, С5-С6циклоалкил, дейтерированный С1-С6алкил или дейтерированный С5-С6циклоалкил,
    в соотношении, обеспечивающем обогащение дейтерием в пределах предопределенного диапазона от 0,02 до 100 мол.% дейтерия, как определено с помощью ЯМР-спектроскопии при использовании б6диметилсульфоксида на спектрометре 500 МГц.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где соединением, соответствующим формуле II, является
    Е-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота,
    Е-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)метил пропионат,
    Е-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)этил пропионат,
    - 10 028931
    Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропил пропионат,
    Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)циклогексил пропионат,
    Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтерометил пропионат,
    Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтероэтил пропионат,
    Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтеропропилэтил пропионат или
    Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтероциклогексил пропионат, или их физиологически приемлемые соли,
    и соединением, соответствующим формуле III или формуле IV, является
    Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота,
    Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)метил пропионат,
    Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)этил пропионат,
    Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пропил пропионат,
    Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)циклогексил пропионат,
    Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтерометил пропионат,
    Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтероэтил пропионат,
    Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейгеропропилэтил пропионат или
    Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пердейтероциклогексил пропионат, или их физиологически приемлемые соли.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где содержание соединения, соответствующего формуле II, находится в пределах от 0,1 до 99,9 мол.%.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, включающая смесь 10 мол.% Ь-2-амино-2,3-дидейтерий-3-(3,4дигидроксифенил)пропионовой кислоты или ее физиологически приемлемую соль и 90 мол.% Ь-2амино-2,3,3-тридейтерий-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты или ее физиологически приемлемую соль в фармакологически активном количестве для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, для лечения бокового амиотрофического склероза или для лечения множественной системной атрофии и необязательно фармацевтически приемлемые адъюванты или добавки.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно включающая карбидопу, бензеразид или энтакапон или их смесь в фармакологически активном количестве.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой содержание соединения формулы II составляет в пределах от 5 до 95 мол.%.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой содержание соединения формулы II составляет в пределах от 78 до 95 мол.%.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что включает фармацевтически приемлемые адъюванты и добавки.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.6, характеризующаяся тем, что включает фармацевтически приемлемые адъюванты и добавки.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.7, характеризующаяся тем, что включает фармацевтически приемлемые адъюванты и добавки.
EA201500739A 2013-02-05 2014-02-05 Композиция, содержащая производные катехоламина, включающие l-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил) и l-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил), или их физиологически приемлемые соли, и применение композиции для лечения болезни паркинсона, синдрома беспокойных ног, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии EA028931B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361760738P 2013-02-05 2013-02-05
EP13182708 2013-09-02
PCT/EP2014/052267 WO2014122184A1 (en) 2013-02-05 2014-02-05 Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500739A1 EA201500739A1 (ru) 2015-11-30
EA028931B1 true EA028931B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=49084847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500739A EA028931B1 (ru) 2013-02-05 2014-02-05 Композиция, содержащая производные катехоламина, включающие l-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил) и l-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил), или их физиологически приемлемые соли, и применение композиции для лечения болезни паркинсона, синдрома беспокойных ног, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9567289B2 (ru)
EP (1) EP2953926B1 (ru)
JP (1) JP6704252B2 (ru)
KR (1) KR20150115807A (ru)
CN (1) CN104968643B (ru)
AU (2) AU2014214055A1 (ru)
BR (1) BR112015016889A8 (ru)
CA (1) CA2897132C (ru)
EA (1) EA028931B1 (ru)
ES (1) ES2901752T3 (ru)
HK (2) HK1214241A1 (ru)
IL (2) IL239733A0 (ru)
MX (1) MX370884B (ru)
WO (1) WO2014122184A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2918266A1 (en) 2014-03-11 2015-09-16 CDRD Berolina AB Composition comprising a dopamine agonist and an L-DOPA derivative for treating Parkinson's disease
WO2017060870A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Hermann Russ Combination of deuterated levodopa with carbidopa and opicapone for the treatment of parkinson`s disease
ES2942468T3 (es) * 2018-10-18 2023-06-01 Oncopeptides Ab Compuestos que contienen deuterio
US20220024858A1 (en) * 2018-12-06 2022-01-27 Intrabio Ltd. Deuterated analogs of acetyl-leucine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007093450A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2049115C3 (de) 1970-10-06 1981-07-30 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokyo Verwendung von Calcium-5-butylpicolinat und/oder Calcium-5-pentylpicolinat bei der Bekämpfung des Parkinsonismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa)
DE10261807A1 (de) 2002-12-19 2004-07-01 Turicum Drug Development Ag Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB0904300D0 (en) * 2009-03-12 2009-04-22 Amarin Neuroscience Ltd Essential fatty acid compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007093450A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FOSTER A.B.: "Deuterium isotope effects in the metabolism of drugs and xenobiotics: implications for drug design", ADVANCES IN DRUG RESEARCH., vol. 14, 1985, pages 1-40, XP009086953, Academic Press, London, GB ISSN: 0065-2490 the whole document *
MALMLOF T. ET AL.: "Deuterium substitutions in the L-DOPA molecule improve its anti-akinetic potency without increasing dyskinesias", EXPERIMENTAL NEUROLOGY, vol. 225, no. 2, 24 July 2010 (2010-07-24), pages 408-415, XP027274374, Academic Press, New York, NY, US ISSN: 0014-4886, DOI: 10.1016/j.expneurol.2010.07.018 cited in the application the whole document *
OBA M. ET AL.: "Stereo-divergent synthesis of L-threo- and L-erythro-(2,3-2H2)amino acids using optically active dioxopiperazine as a chiral template", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, no. 7, 1998, pages 1275-1281, XP009086948, Royal Society of Chemistry, Cambridge, GB ISSN: 0300-922X, DOI: 10.1039/a708412i page 1280, right-hand column, lines 37-46 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104968643B (zh) 2020-03-03
IL260018B (en) 2020-01-30
KR20150115807A (ko) 2015-10-14
CA2897132A1 (en) 2014-08-14
IL260018A (en) 2018-07-31
WO2014122184A1 (en) 2014-08-14
MX370884B (es) 2020-01-09
ES2901752T3 (es) 2022-03-23
MX2015010087A (es) 2016-04-21
EA201500739A1 (ru) 2015-11-30
AU2014214055A1 (en) 2015-07-16
EP2953926B1 (en) 2021-10-20
HK1214241A1 (zh) 2016-07-22
EP2953926A1 (en) 2015-12-16
US20150376117A1 (en) 2015-12-31
US9567289B2 (en) 2017-02-14
JP2016513084A (ja) 2016-05-12
CA2897132C (en) 2021-05-25
IL239733A0 (en) 2015-08-31
US20200163918A1 (en) 2020-05-28
BR112015016889A8 (pt) 2018-01-23
AU2018247203A1 (en) 2018-11-01
CN104968643A (zh) 2015-10-07
BR112015016889A2 (pt) 2017-07-11
HK1214810A1 (zh) 2016-08-05
JP6704252B2 (ja) 2020-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1991522T3 (en) Deuterated CATECHOLAMINDERIVATER AND medicaments comprising THESE RELATIONS
US20200163918A1 (en) Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
JP2018193356A (ja) 重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの化合物を含有する医薬品
WO2008103461A2 (en) Solid forms comprising (-) o-desmethylvenlafaxine and uses thereof
US20200121812A1 (en) Combination of Deuterated Levodopa With Carbidopa and Opicapone For The Treatment of Parkinson&#39;s Disease
JP6610793B2 (ja) 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途
EP3432874B1 (en) Methods and compositions for treatment of prader-willi syndrome
US9763904B2 (en) Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
US20210094904A1 (en) Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
CA2513077A1 (en) Use of l-dopa, derivatives thereof and medicaments comprising said compounds for the prophylaxis of psychotic diseases
US20070082953A1 (en) Use of l-dopa, derivatives thereof and medicaments comprising said compounds for the prophylaxis of psychotic diseases
JP2024514533A (ja) 神経伝達に対する鏡像異性体選択的作用
JP2021513564A (ja) グルカゴン受容体拮抗薬

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU