KR20210078487A - 중수소 함유 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중,
각각의 R1 내지 R30은 H 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R30 중 적어도 하나는 중수소의 자연 발생 존재도(abundance)보다 더 높은 존재도 수준을 갖는 중수소임. 본 발명은 또한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 화합물의 용도를 제공한다.
식 중,
각각의 R1 내지 R30은 H 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R30 중 적어도 하나는 중수소의 자연 발생 존재도(abundance)보다 더 높은 존재도 수준을 갖는 중수소임. 본 발명은 또한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 화합물의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 특히 이로운 특성을 갖는 중수소화된 멜플루펜(melflufen) 유도체에 관한 것이다. 신규 중수소화된 멜플루펜 유도체 또는 이의 염은 암의 치료 또는 예방법에서 사용된다.
멜플루펜(멜팔란 플루펜아미드(melphalan flufenamide) 및 L-멜팔라닐-4-플루오로-L-페닐알라닐 에틸 에스테르라고도 공지됨)은 암, 특히 다발성 골수종의 치료에 유용한 항종양제이다. 멜플루펜은 국제공개 WO 01/96367호 및 WO 2014/065751호에 기재되어 있다. 멜플루펜의 염산염의 구조는 하기에 제시되어 있다:
멜플루펜은 강력하고, 고도로 친유성인 알킬화제이며, 이것은 알킬화 대사산물의 종양 세포로의 표적화된 전달을 달성한다. 친수성인 다른 알킬화제와 달리, 멜플루펜의 높은 친유성은 조직 및 세포로의 신속한 흡수로 이어진다. 일단 세포 내부에서 멜플루펜은 DNA에 직접 결합하거나 세포 내 펩티다제에 의해 멜팔란으로 쉽게 가수분해되거나 세포 내 에스테라제에 의해 데스-에틸 메타풀펜으로 가수분해될 수 있으며, 이것 또한 알킬화 특성을 갖는다. 인간 종양에서 에스테라제와 펩티다제의 높은 활성은 이들 세포에서 멜플루펜 대사산물의 신속한 형성으로 이어지고, 그 다음 더 많은 멜플루펜의 유입으로 이어진다(문헌[Gullbo, J., et al, J Drug Target, (2003) Vol 11, pages 355-363]; 문헌[Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381 - 1290]). 데스-에틸멜플루펜 및 멜팔란은 상대적으로 친수성이기 때문에 이러한 작용제의 세포내 포획 가능성이 있다.
인간 종양 세포의 1차 배양물 패널에 멜플루펜을 첨가하면 멜팔란과 유사한 활성 패턴을 나타내지만, 50 내지 100배 더 높은 효능이 있는데(문헌[Wickstrom, M., et al, Invest New Drugs (2008) Vol 26, pages 195 - 204]), 이는 10 내지 20배 더 높은 세포내 농도로 설명된다(문헌[Gullbo, J., et al, J Drug Target, (2003) Vol 11, pages 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381 - 1290]). 이것은 이들 세포 내로의 멜플루펜의 고효율 흡수 및 멜플루펜 대사산물의 효율적인 형성에 의해 설명될 수 있다.
멜플루펜은 일반적으로 합성 후 결정질 형태로 제공된다. 결정질 형태는 제조 및 제약 목적에 적합하지 않은 고도로 산성인 수용액 중에만 용해될 수 있다. 이전의 제약 제제에서, 결정질 형태는 디메틸아세트아미드(DMA) 및 글루코스 용액에 용해되었다. 그러나, 이러한 제제는 불안정하고, 원치않는 멜플루펜 이량체를 쉽게 형성하였다. DMA와 같은 유기 용매도 환자에게 위험할 수 있으며, 투여에 사용되는 의료 기기를 손상시킬 수 있다. 국제공개 WO 2012/146625호 및 WO 2014/065751호에 기재된 바와 같이, 멜플루펜의 동결 건조 제제가 수용액에서 개선된 안정성 및 용해도를 갖는 것으로 밝혀져 있다.
본질적으로 불안정한 화합물은 취급하기 어렵고, 원치않는 대사산물 및 불순물을 형성할 가능성이 더 크다. 멜플루펜과 같은 알킬화제는 환자에서 표적외 효과를 유발할 수 있는 원치않는 유전 독성 대사산물 및 불순물을 형성할 가능성이 있기 때문에 추가의 어려움이 있다. 따라서 불량한 안정성을 갖는 알킬화제는 종종 취급하기 어렵고, 바람직하지 않은 약리학적 특성을 가질 수 있다. 따라서 개선된 안정성 및 취급 특성을 갖는 멜플루펜 유도체가 필요하다.
본 발명자들은 멜플루펜의 중수소화된 유도체가 자연 존재도(abundance) 수준의 중수소를 갖는 멜플루펜에 비해 개선된 특성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중,
각각의 R1 내지 R30은 H 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R30 중 적어도 하나는 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 존재도 수준을 갖는 중수소임.
본 발명은 추가로 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중,
각각의 R1 내지 R30은 H 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R30 중 적어도 하나는 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 존재도 수준을 갖는 중수소임.
본 발명은 추가로 허용 가능한 담체와 함께 화학식 (I) 또는 (Ia)의 중수소화된 멜플루펜을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 추가 치료제, 예를 들어, 프로테아제 저해제(protease inhibitor: PI), 면역조절 약물(immunomodulatory drug: IMiD) 또는 알킬화제를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 화학식 (I) 또는 (Ia)의 중수소화된 멜플루펜을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 추가 치료제, 예를 들어, 프로테아제 저해제(PI), 면역조절 약물(IMiD) 또는 알킬화제를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가로, 암, 예를 들어 다발성 골수종, 유방암, 폐암, 난소암, 백혈병 및 림프종의 치료 또는 예방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명은 추가로 약제학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료 방법을 제공한다.
도 1은 멜플루펜-d5(III)의 1.25 및 2.5 mg/kg의 주입 후 조합된 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에서 멜플루펜-d5(III)의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 2은 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 투여한 후 멜플루펜-d5(III) 또는 멜플루펜의 개별 및 평균(± SD) Cmax의 비교를 나타낸다.
도 3은 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 투여한 후 멜플루펜-d5(III) 또는 멜플루펜의 개별 및 평균(± SD) AUClast의 비교를 나타낸다.
도 4는 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 및 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 데스에틸-멜플루펜의 개별 및 평균(± SD) Cmax의 비교를 나타낸다.
도 5는 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 및 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 데스에틸-멜플루펜의 개별 및 평균(± SD) AUClast의 비교를 나타낸다.
도 6a 및 도 6b는 1.25 mg/kg의 멜플루펜-d5(III)를 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개(군 2 조합된 성별)에게 주입한 후 멜플루펜-d5(III) 및 이의 대사산물 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 2.5 mg/kg의 멜플루펜-d5(III)를 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개(군 3 조합된 성별)에게 주입한 후 멜플루펜-d5(III) 및 이의 대사산물 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 2.5 mg/kg의 멜플루펜을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개(군 4 조합된 성별)에게 주입한 후 멜플루펜 및 이의 대사산물 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 9는 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 멜팔란의 개별 및 평균(± SD) Cmax의 비교를 나타낸다.
도 10은 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 멜팔란의 개별 및 평균(± SD) Cmax의 비교를 나타낸다.
도 11은 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 멜팔란의 개별 및 평균(± SD) t½,z의 비교를 나타낸다.
도 12는 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 멜팔란의 개별 및 평균(± SD) AUC∞의 비교를 나타낸다.
도 2은 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 투여한 후 멜플루펜-d5(III) 또는 멜플루펜의 개별 및 평균(± SD) Cmax의 비교를 나타낸다.
도 3은 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 투여한 후 멜플루펜-d5(III) 또는 멜플루펜의 개별 및 평균(± SD) AUClast의 비교를 나타낸다.
도 4는 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 및 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 데스에틸-멜플루펜의 개별 및 평균(± SD) Cmax의 비교를 나타낸다.
도 5는 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 및 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 데스에틸-멜플루펜의 개별 및 평균(± SD) AUClast의 비교를 나타낸다.
도 6a 및 도 6b는 1.25 mg/kg의 멜플루펜-d5(III)를 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개(군 2 조합된 성별)에게 주입한 후 멜플루펜-d5(III) 및 이의 대사산물 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 2.5 mg/kg의 멜플루펜-d5(III)를 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개(군 3 조합된 성별)에게 주입한 후 멜플루펜-d5(III) 및 이의 대사산물 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 2.5 mg/kg의 멜플루펜을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개(군 4 조합된 성별)에게 주입한 후 멜플루펜 및 이의 대사산물 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 9는 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 멜팔란의 개별 및 평균(± SD) Cmax의 비교를 나타낸다.
도 10은 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 멜팔란의 개별 및 평균(± SD) Cmax의 비교를 나타낸다.
도 11은 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 멜팔란의 개별 및 평균(± SD) t½,z의 비교를 나타낸다.
도 12는 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)을 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에게 주입한 후 멜팔란의 개별 및 평균(± SD) AUC∞의 비교를 나타낸다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 식 중, 각각의 R1 내지 R30은 H 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R30 중 적어도 하나는 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 존재도 수준을 갖는 중수소이다.
본 발명은 추가로 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 식 중, 각각의 R1 내지 R30은 H 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R30 중 적어도 하나는 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 존재도 수준을 갖는 중수소이다.
중수소의 자연 발생 존재도는 0.0156 mol%이고, 여기서 mol%는 중수소인 샘플의 수소의 총 몰의 백분율이다. 따라서, 1 mole의 자연 발생 수소에서, 0.156 mmol이 중수소이거나, 또는 6.022 x 1023개의 자연 발생 수소 원자의 샘플에서, 9.39 x1019개 원자의 중수소가 존재하고, 6413개의 자연 발생 수소 원자에서, 1개의 중수소 원자가 존재한다.
멜플루펜에는 30개의 탄소-수소(C-H) 기가 존재하며, 각각은 자연 발생 분포의 수소 동위원소를 함유한다. 따라서, 멜플루펜이 샘플에서, 각각의 위치에서 중수소의 존재도는 대략 0.0156 mol%이다. 따라서, 1 mole이 멜플루펜에는 4.68 mmol의 중수소가 존재하거나, 6.022 x 1023개 분자의 멜플루펜에는 2.82 x 1021개의 중수소 원자가 존재하거나, 214개 분자의 멜플루펜에는 1개의 중수소 원자가 존재한다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 R1 내지 R30 중 하나 이상이 본 명세서에서 "중수소"인 것을 나타내는 경우, 제시된 위치에서 중수소 존재도는 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높다. 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도 수준은 적어도 1 mol%, 5 mol%, 10 mol%, 50 mol%, 90 mol% 또는 98 mol%의 중수소일 수 있다.
중수소는 안전하고 안정적인 수소의 동위원소이다. 탄소-중수소(C-D) 결합을 파괴하는 데 필요한 에너지는 탄소-수소(C-H) 결합을 파괴하는 데 필요한 에너지보다 높다. 따라서, C-D 결합의 파괴를 포함하는 반응은 C-H 결합을 파괴하는 반응보다 더 느린 속도로 진행된다. 반응 속도 결정 단계에서 C-H 결합이 파괴되는 경우, C-D 결합으로의 치환은 반응 속도를 감소시킬 것이다. 이러한 효과를 중수소 동태 동위원소 효과(Deuterium Kinetic Isotope Effect: DKIE)라고 지칭된다.
약물의 약리학적 특성에 대한 중수소화의 영향은 예측할 수 없으며, 경험적으로 결정되어야 한다. 일부 선택된 경우에서, 중수소화는 약물의 약리학적 특성을 개선시키는 것으로 밝혀져 있다(예를 들어, 국제 공개 WO 2010/044981호 참조). 다른 경우, 중수소화는 임상적으로 관련된 효과가 없거나 약물의 약리학적 특성에 부정적인 효과를 가질 수 있다.
약물의 중수소화는 시토크롬 P450(CYP), 에스테라제, 펩티다제, 환원효소, 탈수소효소 및 산화효소와 같은 효소에 의해 대사되는 속도를 감소시켜 약리학적 특성을 변경할 수 있다. 또한 중수소화가 약물의 대사 프로파일을 변경시키는 효과를 가질 수도 있는데, 이는 종종 "대사 전환(metabolic switching)"이라고 지칭되는 현상이다.
중수소화 약물이 비-중수소화 약물과 다른 입체배좌로 대사 효소에 결합할 때 대사 전환이 발생할 수 있다. 이것은 공지된 대사산물의 상이한 비율의 형성 또는 심지어는 새로운 대사산물의 형성으로 이어질 수 있다(문헌[Fischer et al., Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9(1), 100-109]). 특정 위치에서 증가된 중수소 존재도가 약물의 대사산물 프로파일을 어떻게 변경시킬 수 있는지를 예측하는 것은 불가능하다. 변경된 대사산물 프로파일이 약물의 약리학적 특성을 개선시킬지 또는 이에 유해할 것인지를 예측하는 것도 불가능하다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 중수소화된 멜플루펜 유도체가 특히 이로운 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 주입에 의해 투여되는 경우 중수소화된 멜플루펜 유도체는 동일한 용량의 멜플루펜에 비해서, 유도체 자체뿐만 아니라 활성 대사산물 멜팔란에 대한 전신 노출을 증가시킨다. 이러한 효과는 하기 실시예 (a), 특히 실시예 (a)의 도 3, 4, 9 및 10에 나타나 있는데, 이것은 멜플루펜-d5(III) 또는 멜플루펜을 개에게 투여한 후 평균 및 개별 Cmax 및 AUClast 멜플루펜-d5(III)/멜플루펜 또는 멜팔란을 나타낸다.
동일한 용량의 멜플루펜-d5 (III) 및 멜팔란의 경우 멜플루펜-d5(III) 및 멜플루펜에 대한 노출 증가 결과는 매우 중요한 이점이 있다. 상기서 언급된 바와 같이, 멜플루펜의 우수한 임상 효능은 세포 내로의 멜플루펜의 고효율 흡수 및 멜플루펜 대사산물의 효율적인 형성에 의해 설명될 수 있다. 따라서, 멜플루펜에 비해서, 멜플루펜 유도체의 더 높은 노출 및 활성 대사산물 멜팔란의 더 높은 노출로 이어지는 유도체는 멜플루펜의 두 특성을 모두 개선시킬 것으로 예상되기 때문에 특히 유리하다. 제조, 저장 및 투여를 위해서 더 적은 화합물이 필요하다는 것을 의미하는 이점 외에도, 멜플루펜의 동일한 용량에 비해서 중수소화된 멜플루펜 유도체가 더 적은 용량으로 투여되는 것을 허용하여 벨플루펜의 투여로부터의 부작용 위험을 감소시키거나; 또는 멜플루펜의 용량과 동일한 용량이 투여되는 경우, 중수소화된 멜플루펜 유도체 및 멜팔란에 더 많이 노출될 수 있어서, 용인되지 않는 독성 부작용의 위험을 증가시키지 않으면서 환자에게 임상적 이익을 제공할 수 있는 더 양호한 기회가 생긴다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1 내지 R30 중 적어도 하나가 중수소인, 화합물이다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 R1 내지 R8 중 적어도 하나가 중수소이거나; R9 내지 R15 중 적어도 하나가 중수소이거나; R16 내지 R18 중 적어도 하나가 중수소이거나; R19 내지 R25 중 적어도 하나가 중수소이거나; R26 내지 R30 중 적어도 하나가 중수소인, 화합물이다.
본 발명에 따른 추가로 바람직한 화합물은 R1 내지 R8 중 적어도 2개가 중수소이거나; R1 내지 R8 중 적어도 3개가 중수소이거나; R1 내지 R8 중 적어도 4개가 중수소이거나; R1 내지 R8 중 적어도 5개가 중수소이거나; R1 내지 R8 중 적어도 6개가 중수소이거나; R1 내지 R8 중 적어도 7개가 중수소이거나; R1 내지 R8 중 적어도 8개가 중수소인, 화합물이다.
본 발명에 따른 추가로 바람직한 화합물은 R9 내지 R15 중 적어도 2개가 중수소이거나; R9 내지 R15 중 적어도 3개가 중수소이거나; R9 내지 R15 중 적어도 4개가 중수소이거나; R9 내지 R15 중 적어도 5개가 중수소이거나; R9 내지 R15 중 적어도 6개가 중수소이거나; R9 내지 R15 중 적어도 7개가 중수소인, 화합물이다.
본 발명에 따른 추가로 바람직한 화합물은 R16 내지 R18 중 적어도 2개가 중수소이거나; R16 내지 R18 중 적어도 3개가 중수소인, 화합물이다.
본 발명에 따른 추가로 바람직한 화합물은 R19 내지 R25 중 적어도 2개가 중수소이거나; R19 내지 R25 중 적어도 3개가 중수소이거나; R19 내지 R25 중 적어도 4개가 중수소이거나; R19 내지 R25 중 적어도 5개가 중수소이거나; R19 내지 R25 중 적어도 6개가 중수소이거나; R19 내지 R25 중 적어도 7개가 중수소인, 화합물이다.
본 발명에 따른 추가로 바람직한 화합물은 R26 내지 R30 중 적어도 2개가 중수소이거나; R26 내지 R30 중 적어도 3개가 중수소이거나; R26 내지 R30 중 적어도 4개가 중수소이거나; R26 내지 R30 중 적어도 5개가 중수소인, 화합물이다. 본 발명의 특히 바람직한 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물은 R26 내지 R30 중 5개(즉, 각각)가 중수소인, 화합물이다.
본 발명에 따른 추가로 바람직한 화합물은 R1 내지 R30 중 적어도 2개가 중수소인, 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1 내지 R8 중 적어도 하나가 중수소이고, R9 내지 R15, R16 내지 R18, R19 내지 R25 또는 R26 내지 R30 중 적어도 하나가 중수소이거나; R9 내지 R15 중 적어도 하나가 중수소이고, R1 내지 R8, R16 내지 R18, R19 내지 R25 또는 R26 내지 R30 중 적어도 하나가 중수소이거나; R16 내지 R18 중 적어도 하나가 중수소이고, R1 내지 R8, R9 내지 R15, R19 내지 R25 또는 R26 내지 R30 중 적어도 하나가 중수소이거나; R19 내지 R25 중 적어도 하나가 중수소이고, R1 내지 R8, R9 내지 R15, R16 내지 R18 또는 R26 내지 R30 중 적어도 하나가 중수소이거나; R26 내지 R30 중 적어도 하나가 중수소이고, R1 내지 R8, R9 내지 R15, R16 내지 R18 또는 R19 내지 R25 중 적어도 하나가 중수소인, 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, R1 내지 R8 중 적어도 2개는 중수소이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
본 발명의 또 다른 실시형태에서, R1 내지 R8 중 적어도 4개는 중수소이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
본 발명의 또 다른 실시형태에서, R1 내지 R8 중 적어도 8개는 중수소이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 또 다른 실시형태에서, R9 내지 R15 중 적어도 2개는 중수소이고, 예를 들어, R9 내지 R12 중 적어도 2개는 중수소이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
본 발명의 또 다른 실시형태에서, R16 내지 R18 중 적어도 3개는 중수소이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 또 다른 실시형태에서, R19 내지 R25 중 적어도 하나는 중수소이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 또 다른 실시형태에서, R26 내지 R30 중 적어도 2개는 중수소이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 또 다른 실시형태에서, R26 내지 R30 중 적어도 3개는 중수소이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, R26 내지 R30 중 5개는 중수소이다(즉, R26 내지 R30 각각은 중수소이다). 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 또 다른 실시형태에서, R9 내지 R15 중 적어도 하나는 중수소이고, R19 내지 R25 중 적어도 하나는 중수소이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 또 다른 실시형태에서, R9 내지 R15 중 적어도 하나는 중수소이고, R1 내지 R8 또는 R26 내지 R30 중 적어도 하나는 중수소이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 중수소(D)인 것으로 제시된 원자 각각이 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 중수소 존재도를 갖는 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 그리고 멜플루펜의 공지된 제조 절차를 일상적으로 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 멜플루펜의 제조 절차는 국제공개 WO 01/96367호 및 국제공개 WO 2016/180740호에 기재되어 있다. 중수소화된 화합물의 제조 절차는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Sajiki, New Horizons of Process Chemistry (2017), Springer, pg 29-40] 및 문헌[Hanson, The Organic Chemistry of Isotopic Labelling (2011), Chapter 3, RSC Publishing]을 참고하기 바란다.
본 발명의 화합물은 중수소화된 시약을 사용하는 합성 기술에 의해서 제조될 수 있다. 대안적으로, 중수소는 중수소화된 환원제를 사용하여 환원 가능한 모이어티를 환원시킴으로써 도입될 수 있다. 추가의 대안적인 접근법은 금속 촉매, 예를 들어, Pd/C 또는 Pt/C 촉매의 존재 하에서 D2 기체를 사용하여 합성 후 수소-중수소 교환 반응을 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물은 중수소화된 시약 비-중수소화된 시약의 조합물을 사용함으로써 제조될 수 있다. 적합한 중수소화된 시약은 각각의 중수소가 중수소의 자연 발생 존재도보다 더 높은 존재도 수준을 갖는 시약이다. 예를 들어, 존재도 수준은 적어도 1 mol%, 5 mol%, 10 mol%, 50 mol%, 90 mol% 또는 98 mol% 중수소이다. 적합한 중수소화된 시약은 중수소화된 클로로아세트산, 중수소화된 클로로에탄올, 중수소화된 에틸렌 옥시드, 중수소화된 에탄올, 중수소화된 파라-플루오로-페닐알라닐, 중수소화된 파라-니트로-페닐알라닐 및 중수소화된 파라-아미노-페닐알라닐을 포함한다. 중수소화된 시약은 상업적인 공급원으로부터 구입할 수 있다. 대안적으로, 이것은 상기에 기재된 바와 같은 수소-중수소 교환 반응을 사용하여 비-중수소화된 시약으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중수소화된 환원제를 사용함으로써 제조될 수 있다. 적합한 중수소화된 환원제는 중수소화된 보란, 중수소화된 보란-루이스 염기 착물, 보로듀테라이드, 금속 듀테라이드 및 금속 촉매의 존재 하의 D2 가스를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 수소-중수소 교환 반응을 사용하여 멜플루펜으로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 제조 방법은 실시예 섹션에 본 명세서에 기재되어 있다.
의심을 피하기 위해서, 본 문서에서, 용어 "중수소화된 멜플루펜"이 사용되는 경우, 그것은 달리 언급되지 않는 한 이의 염(들)을 포함한다. 멜플루펜 및 이의 염, 특히 이의 염산염은 예를 들어, 국제공개 WO 01/96367호 및 국제공개 WO 2014/065751호로부터 공지되어 있고, 동일한 염이 본 발명에서 사용하기에 적합하다.
본 발명에 사용하기에 적합한 중수소화된 멜플루펜의 염은, 반대 이온(counterion)이 약제학적으로 허용 가능한 것인 염이다. 적합한 염은 유기산 또는 무기산으로 형성된 염을 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 산으로 형성된 적합한 염은 무기산, 강한 유기 카복실산, 예컨대, 치환되지 않거나, 예를 들어, 할로겐에 의해 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸카복실산, 예컨대 포화 또는 불포화된 디카복실산, 예컨대 히드록시-카복실산, 예컨대, 아미노산, 또는 치환되지 않거나, 예컨대, 할로겐에 의해서 치환된 유기 설폰산, 예컨대, (C1-C4)-알킬- 또는 아릴-설폰산으로 형성된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 석신산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 옥살산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 이세티온산, 아스코르브산, 말산, 프탈산, 아스파르트산 및 글루탐산, 라이신 및 아르기닌으로부터 형성된 염을 포함한다.
중수소화된 멜플루펜의 특정 염은 산 부가염, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 황산, 석신산, 인산, 옥살산, 질산, 메탄설폰산, 말산, 말레산 및 시트르산으로부터 형성된 것을 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 중수소화된 멜플루펜의 염은 염산염(즉, 연산으로부터 형성된 부가염)이다.
유기 화학 분야의 당업자는 많은 유기 화합물이, 이들 화합물이 반응하거나 이들 화합물이 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로 알려져 있다. 착물은 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매를 혼입할 수 있다. 용매화물은 문헌[물-Insoluble Drug Formulation, 2nd ed R. Lui CRC Press, page 553 and Byrn et al Pharm Res 12(7), 1995, 945-954]에 기재되어 있다. 그것이 용액으로 구성되기 전에, 본 발명에서 사용하기 위해서 화학식 (I) 및 (Ia)의 중수소화된 멜플루펜 또는 이의 염은 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 의약으로서 사용하기에 적합한 중수소화된 멜플루펜의 용매화물은 회합된 용매가 약제학적으로 허용 가능한 것이다. 예를 들어, 수화물이 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이것은 조성물 및 특히 약제학적 조성물로 존재하는 것이 바람직하다. 약제학적 조성물은 경구, 비경구(피하, 피내, 골내 주입, 근육내, 정맥내(볼러스 또는 주입) 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소(피부, 협측, 설하 및 안내(intraocular) 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어, 치료 중인 대상체의 병태 및 장애에 좌우될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은, 각각의 단위(unit)가 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하는 별개의 단위, 예컨대 캡슐, 사세(cachet) 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 중수소화된 멜플루펜은 또한, 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 존재할 수 있다. 다양한 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 이들의 제제는 표준 제형 조약, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 또한, 문헌[Wang, Y. J. and Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S, 1988]을 참고하기 바란다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 의도된 수령체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 바람직하게는, 제형은 단위-투여량 또는 분할-투여량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있다. 제형은 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 염수 또는 주사용 증류수의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조된(동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 이러한 동결건조된 제형은 확립된 멜플루펜 화합물에 대해서 국제공개 WO2012/146625호 및 국제공개 WO2014/065751호로부터 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 유사한 방식으로, 예를 들어, 활성 성분 및 수크로스를 예를 들어, 1:25 내지 1:75, 예를 들어 1:50의 중량비로 함유하는 예를 들어, 동결건조된 형태로 제형화될 수 있다. 즉석 주사 및 주입 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 또는 다른 건조 조성물로부터 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어, 적합한 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 예컨대, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 다른 적합한 분산 또는 습윤 및 현탁화제 및 올레산을 비롯한 지방산 또는 Cremaphor를 함유할 수 있는 주사 용액 또는 현탁액을 포함한다.
비내, 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 약제학적 조성물은 예를 들어, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증강시키기 위해 흡수 촉진제 및/또는 다른 가용화 또는 분산제, 예컨대 당업계에 알려진 것들을 함유할 수 있는 식염수 중 용액을 포함한다.
직장 투여를 위한 약제학적 조성물은 통상적인 담체, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과의 좌제로서 존재할 수 있다. 이러한 담체는 전형적으로, 통상적인 상온에서 고체이지만, 직장강(rectal cavity) 내에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출시킨다.
입안, 예를 들어 협측으로 또는 설하로 국소 투여를 위한 약제학적 조성물은, 풍미 기재, 예컨대, 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰로 활성 성분을 포함하는 로젠지 및 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아로 활성 성분을 포함하는 사탕형 환제를 포함한다. 국소 투여에 예시적인 조성물은 국소 담체, 예컨대, Plastibase(폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 약제학적 조성물은 암의 치료 및/또는 예방법, 종양 성장 감소 및/또는 종양 세포 사멸에 사용될 수 있다. 따라서, 중수소화된 멜플루펜은 암 질환을 앓고 있는 환자를 치유하고/하거나 이들의 생존을 연장하기 위해서 사용될 수 있다. 본 발명은 특히, 병태가 재발되었거나 난치성인 다발성 골수종, 유방암, 폐암, 난소암, 백혈병 및 림프종의 치료 및/또는 예방법에 특히 유용하다. 본 발명은 재발된 난치성 다발성 골수종의 치료에 특히 유용하다.
치료 효과를 달성하는 데 필요한 중수소화된 멜플루펜의 양은 특정 투여 경로 및 치료 중인 대상체의 특징, 예를 들어, 종, 연령, 체중, 성별, 의학적 조건, 특정 질환 및 이의 중증도, 및 다른 관련된 의학적 및 신체적 인자에 따라 달라질 것이다. 당업자는 암의 치료 또는 예방에 필요한 중수소화된 멜플루펜의 유효량을 쉽게 결정하고 투여할 수 있다.
중수소화된 멜플루펜 또는 이의 염은 치료될 대상체 및 암 형태에 따라 매일, 2일 또는 3일마다, 매주, 2주, 3주 또는 4주마다 또는 심지어 높은 단일 치료적 용량으로서 투여될 수 있다.
바람직하게는, 중수소화된 멜플루펜 또는 이의 염(임의의 염의 질량 제외)은 투여당 약 15 내지 150 mg의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 mg.
대안적으로, 중수소화된 멜플루펜 또는 이의 염(임의의 염의 질량 제외)은 단일 고용량으로 투여될 수 있다. 단일 고용량은 약 150 내지 1200 mg, 예를 들어 약 150 내지 800 mg일 수 있다. 예를 들어, 그것은 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 및 1200 mg으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 그것은 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700 및 800 mg으로부터 선택될 수 있다.
중수소화된 멜플루펜 또는 이의 염이 본 발명에서 단일 활성 성분으로 사용될 수 있지만, 그것은 1종 이상의 추가 치료제(들)과 조합하여 사용되는 것이 또한 가능하며, 이러한 조합물의 사용이 본 발명의 바람직한 일 실시형태를 제공한다. 이러한 추가 치료제는 암의 치료 또는 예방법에서 또는 다른 약제학적 활성 물질에서 유용한 작용제일 수 있다. 이러한 작용제는 당업계에 알려져 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 추가 치료제의 예는 스테로이드(프레드니손 및 덱사메타손), IMiD(탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드), PI(보테조밉 및 카필조밉), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제(파노비노스타트) 및 종래의 화학요법(알킬화제(예를 들어, 멜팔란, 시클로포스파미드) 및 독소루비신)을 포함한다.
실시예
본 발명의 화합물의 합성
일반적인 실험 세부사항
달리 언급되지 않는 한, 모든 시약 및 용매는 상업적인 공급원으로부터 구매하여, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 멜플루펜 및 멜플루펜 중간체는 국제공개 WO 2016/180740호 또는 국제공개 WO 01/96367호에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
전기분무 인터페이스 및 UV 다이오드 어레이 검출기가 장치된 Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래피/질량 선택적 검출기(Liquid Chromatography/Mass Selective Detector: MSD, 단일 사중극(Single Quadrupole))를 사용하여 분석용 HPLC/LCMS를 수행하였다. 3분에 걸쳐서 1 mL/분의 유량으로 0.1% 수성 TFA 중의 아세토니트릴의 10에서 97%로의 구배를 사용하는 ACE 3 C8(3.0 x 50 mm) 컬럼(조건 #1) 또는 3분에 걸쳐서 1 mL/분의 유량으로 10 mM 중탄산암모늄 중의 아세토니트릴의 10에서 97%로의 구배를 사용하는 Xbridge C18(3.0 x 50 mm) 컬럼(조건 #2)(둘 다 305 nm에서의 UV 검출을 사용함) 중 어느 하나를 사용하는 2개의 방법으로 분석을 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 25℃에서 Bruker 400 MHz 장비에서 기록하였다. 완충액으로서 아세토니트릴 및 50 mM 중탄산암모늄과 함께 Xbridge Prep C18 5μM OBD (19 x 50 mm) 컬럼을 사용하여 UV 검출기가 장치된 Gilson 시스템에서 정제용 HPLC를 수행하였다.
실시예 1 - (2S)-2-[[(2S)-2-아미노-3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로판오일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로판산(II)의 합성.
멜플루펜 염산염(500 mg, 0.93 mmol)을 물(10 mL) 중에 현탁하고, 그 다음 진한 HCl(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 톨루엔 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 진공 하에서 농축하였다 이 공정을 3회 반복하였다. 이어서 용액을 진공 하에서 증발 건조시켰다. 조 혼합물을 실시예 2를 위한 출발 물질로 사용하였다.
실시예 2 - 멜플루펜-d5(III), 멜플루펜-d6(IV) 및 멜플루펜-d7(V)의 합성
화합물 II(507 mg, 0.93 mmol)를 에탄올-d6(4.86 g, 93.32 mmol) 중에 용해시키고, 환류시켰다. 2시간 후, 화합물 II가 에스테르로 거의 완벽하게 전환되었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 진공 하에서 증발 건조시켜 백색 고체를 얻었다(495 mg, 95%).
최종 화합물의 NMR은 아닐린 작용기의 오르토 위치에서 부분적인 중수소화를 나타내었다. δ 6.78 내지 6.82 ppm에서의 이중항의 적분은, 샘플이 멜플루펜-d5(III), 멜플루펜-d6(IV) 및 멜플루펜-d7(V)의 불균질 혼합물이며, 최종 샘플이 대략 12.5%의 멜플루펜-d5(III)를 포함한다는 것을 시사하였다. 중수소-양성자 교환은 중수소화된 용매 중에서 열 및 산성 조건 하에서 아닐린 작용기에서 양성자의 출현으로 공지되어 있다.
LC-MS(조건 #1): t R 2.28분(순도 >97%), m/z [M+H] 505. LC-MS(조건 #2): t R 2.63분(순도 >98%), m/z [M+H] 505. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ/ppm; 2.92-2.97 (m, 1H), 3.01-306 (m, 1H), 3.16-3.21 (dd, 2H), 3.67-3.71 (m, 4H), 3.78-3.81 (m, 4H), 4.02-4.05 (m, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 6.78-6.82 (d, 0.25H), 7.02-7.07 (t, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H).
실시예 3 - 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-[4-[비스(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-히드록시-에틸)아미노]페닐]-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판오일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트(VI)의 합성
에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-tert부톡시카보닐아미노)프로판오일]
아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트(470 mg, 0.99 mmol, 적합한 합성 방법에 대해서는 국제공개 WO 2016/180740호 참고)를 아세토니트릴 중에 현탁하였다. Na2CO3(210.42 mg, 1.99 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 1,1,2,2-테트라듀테리오-2-아이오도-에탄올(0.17 mL, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 1개월 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응을 DCM 및 물 상에서 분할하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.29 g, 51%)을 얻었다.
실시예 4 - 멜플루펜-d8(VII)의 합성.
화합물 VI(290 mg, 0.51 mmol)를 DCM 중에 용해시키고, 그 다음 POCl3를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM 상에서 분할하고, 이어서 1 M NaOH를 첨가하여 염기성화하였다. 표제 화합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 대략 95% 순도의 연황색 발포체(96 mg, 37%)로서 얻었다. LC-MS(조건 #1): t R 2.27분, m/z [M+H] 506. LC-MS(조건 #2): t R 2.63분, m/z [M+H] 506. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ/ppm; 1.00-1.15 (t, 3H), 2.80-2.84 (m, 1H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.04-3.09 (dd, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.03-4.08 (q, 2H), 4.58-4.62 (m, 1H), 6.68-6.70 (d, 2H), 6.90-6.94 (t, 2H), 7.07-7.10 (d, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H).
실시예 5: (2S)-2-[[(2S)-2-아미노-3-[4-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오에틸)아미노]페닐]프로판오일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트(VIII)의 제조
화합물 VII(20 mg, 0.04 mmol)을 물(3 mL) 중에 현탁하고, 그 다음 진한 HCl(3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 톨루엔 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 진공 하에서 농축하였다 이 공정을 3회 반복하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 바이알로 옮기고, 그 다음 N2 스트림을 사용하여 용매를 증발시켜 표제 화합물(13.7 mg, 64%)을 제공하였다. LC-MS(조건 #1): t R 1.97분(순도 >95%), m/z [M+H] 478. LC-MS(조건 #2): t R 1.72분(순도 >94%), m/z [M+H] 478.
실시예 6 - 생물학적 활성
형광측정 미세배양 세포독성 검정(fluorometric microculture cytotoxicity assay: FMCA)(문헌[Larsson, R., et al-1992: Int J Cancer, 50,177-185])을 사용하여 화합물을 평가하였다. 약술하자면, 96웰 마이크로역가 플레이트(NUNC, 덴마크 로즈킬드 소재)를 목적하는 농도의 10배의 20 μl의 약물 용액으로 준비하고, -70℃에서 최대 2개월 동안 저장한다. 일반적으로 기질을 먼저 무수 또는 산성 에탄올에 4.0 내지 8.2 mM의 농도로 용해시키고, 멸균수 또는 멸균 인산염 완충 식염수로 추가로 희석시킨다. 물로의 모든 희석은 머스타드 가수분해의 영향을 최소화하기 위해 실험 직전에 수행한다. 최종 에탄올 농도는 1% v/v를 초과하지 않는다. 실험 0일째에, 적절한 농도의 세포 현탁액 180 μL를 해동된 플레이트의 웰에 첨가하고, 6개의 웰을 대조군(세포 현탁액 단독) 및 6개의 웰을 블랭크(세포 배지 단독)로 제공한다. 72시간 인큐베이션 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, 생리 완충액 중의 플루오레세인 디아세테이트(10 μg/ml) 100 μL를 첨가한다. 추가 45분 후, 생성된 형광(예를 들어, 485 림, em 528 nm)을 96웰 스캐닝 형광계(Fluoroscan II, Labsystems Oy, 핀란드 헬싱키 소재)에서 측정한다. 생성된 형광은 살아있는 세포의 수에 비례하며, 데이터는 생존 지수(블랭크 값을 차감한 대조군 웰의 백분율 단위로서의 시험 웰의 형광) 및 IC50(저해 농도 50%, 소프트웨어 GraphPad Prism@(Graphpad Software Inc., 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)에 의해 계산됨)로 제시된다. 성공적인 검정을 위한 품질 기준은 각각 블랭크(6개 웰), 대조군(6개 웰) 및 시험 웰(3개)에서 30% 미만의 변동 계수를 포함하며, 대조군 신호는 블랭크의 10배 초과이고, 마지막으로 트립판 블루 제외 시험에 의해 판단되는 경우 70% 초과(1차 인간 종양 배양물) 또는 90% 초과(세포주)의 초기 세포 생존율을 갖는다.
플루오레세인 디아세테이트(FDA, Sigma)를 DMSO에 10 mg/ml로 용해시키고, 암실에서 스톡 용액으로 냉동 보관하였다. 10%의 열 불활성화된 소 태아 혈청(FCS, Sigma Chemical Co., 미국 미주리주 세인트 루이스 소재), 2 mM의 글루타민, 100 μg/ml의 스트렙토마이신 및 100 μg/ml의 페니실린이 보충된 세포 성장 배지 RPMI-1640(Sigma)을 사용한다.
실시예 7a: 에탄올(d
6
)를 사용한
p
-플루오로-L-페닐알라닐의 에스테르화에 의한 (
2
H
5
)에틸(2
S
)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트 염산염의 제조
p-플루오로-L-페닐알라닐(1.0 kg, CAS 번호 1132-68-9)을 에탄올-d6(2.5l, CAS 번호: 1516-08-1)와 1,2-디클로로에탄(2.0 l)의 혼합물 중에서 슬러링하였다. NaOH(5 M 용액)을 함유하는 스크러버를 응축기 이후에, 반응기의 유출구에 연결하였다. 스크러버 유체의 분해를 추적하기 위해서, 브로모티몰 블루(1 내지 2 mg)를 첨가하였다.
반응기를 60℃의 내부 온도까지 가열하였다. 내부 온도가 60℃에 도달하였을 때, 티오닐 클로라이드(600ml)를 느린 속도로 첨가하기 시작하였다. 먼저 매우 걸쭉한 침전물이 형성되었다. 초기에 매우 걸쭉한 슬러리는 반응 기간 동안 묽어졌다. 총 첨가 시간은 약 3시간이었다. 내부 온도는 최대 70℃에 도달하도록 허용되었고, 따라서 맨틀 온도를 조정함으로써 제어하였다. 첨가 완료 후, 맨틀 온도를 조정하여 내부 온도를 65 내지 70℃로 유지시켰다.
목적하는 (2H5)에틸(2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트 염산염으로의 완전 전환은 티오닐 클로라이드의 첨가 완결 시점 후 3시간 후에 달성되었다. 완전 전환을 확인한 후(하기와 같은 조건을 사용한 LC-MS 분석: ACE 3 C8(3.0 x 50 mm) 컬럼, 3분에 걸친 10에서 90%로의 B 구배; 이동상 A, 물 0.1% TFA, 이동상 B, 순수한 아세토니트릴, 1 mL/분의 유량, 215 내지 395, 254 및 220 nm에서의 UV 검출), 반응을 냉각하고(내부 온도 약 45℃), tert-부틸 메틸 에테르(12.5 리터)를 첨가하여 생성물을 백색 침전물로서 제공하였다. 균질한 혼합물을 얻기 위해서 혼합물을 교반하였다.
이어서 혼합물을 0℃의 내부 온도로 냉각하고, 이 온도에서 약 30분 동안 정치시킨 후 여과하였다. 고체 (2H5)에틸(2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트 염산염을 약 1 리터의 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 이어서 감압 하에서 30℃의 최대 온도에서 건조하였다. 존재하는 경우 덩어리를 제거하기 위해서 생성물을 주의하여 체질하였다. (2H5)에틸(2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트 염산염의 단리 수율은 92%였다. LC-MS: t R 1.43분, m/z [M+H] 217.
실시예 7b: (
2
H
5
)에틸 (2
S
)-2-[(2
S
)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(
tert
-부톡시)카보닐]-아미노}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트(IX)의 Kg 규모의 제조
멜팔란(1.663 kg, 5.45 mol, 1 eq.)을 10 내지 15℃에서 정제수(16.0 kg), NaOH(32%, 수성, 1.04 kg) 및 테트라히드로푸란(10.0 kg)의 혼합물에 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트(1.308 kg, 5.99 mol, 1.1 eq.)와 테트라히드로푸란(4.75 kg)의 혼합물을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 내지 5시간 동안 최소 97.0%(HPLC)의 멜팔란 전환이 달성될 때까지 18 내지 23℃에서 교반하였다. 온도를 15 내지 20℃로 조정하고, 이 온도를 유지하면서, 1.5 M HCl을 사용하여 pH를 2.5 내지 3.0으로 조정하였다. 에틸 아세테이트(7.34 kg)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(7.34 kg)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 진공 여과에 의해서 제거하고, (2S)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(tert-부톡시)카보닐]-아미노}프로판산을 함유하는 잔류물을 최소 12시간 동안 20 내지 25℃에서 진공 건조하였다. HPLC: 체류 시간 11.9분. (HPLC 조건은 다음과 같음: 샘플 용매 아세토니트릴:물, 1:1(v/v), Waters, Atlantic T3(3 μ, 4.6 x 150 mm) 컬럼, 23분에 걸친 10-90-10% B 구배, 1 mL/분의 유량, 이동상 A: 1.0 L MQ-물 중의 500 μL 인산 85%, 이동상 B: 1.0 아세토니트릴 중의 500 μL 인산 85%, 262 nm에서의 UV 검출 사용).
(2S)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(tert-부톡시)카보닐]-아미노}프로판산 잔류물을 디클로로메탄(44.0 kg) 중에 재용해시켰다. 4-메틸모르폴린(1.378 kg, 13.63 mol, 2.5 eq.), 그 다음 (2H5)에틸(2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트 염산염(1.377 kg, 5.45 mol, 1.0 eq.), 1-히드록시벤조트리아졸, H2O(0.083 kg, 0.54 mol, 0.1 eq.) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드, HCl(1.045 kg, 5.45 mol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 4시간 동안 18 내지 23℃에서, 최소 97.0%(HPLC)의 (2S)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(tert-부톡시)카보닐]-아미노}프로판산의 (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(tert-부톡시)카보닐]-아미노}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트로의 전환이 달성될 때까지 교반하였다(HPLC 조건은 다음과 같음: 샘플 용매 아세토니트릴, Waters, Atlantic T3(3 μ, 4.6 x 150 mm) 컬럼, 23분에 걸친 10-90-10% B 구배, 1 mL/분의 유량, 이동상 A: 1.0 L MQ-물 중의 500 μL 인산 85%, 이동상 B: 1.0 아세토니트릴 중의 500 μL 인산 85%, 262 nm에서의 UV 검출 사용).
5% KHSO4(수성)를 사용하여 pH를 3.0 내지 4.0으로 조정하였다. 유기상을 확보하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다(29.0 kg). 첫 번째 유기상을 6% NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 확보하고, 남아있는 수성상을 두 번째 유기상으로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 건조된 유기상을 진공 하에서 22 내지 26 L까지 증류 농축시켰다. 감소된 유기상을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔(40 내지 63 pm, 22.4 kg), n-헵탄(6.7 kg) 및 디클로로메탄(52.2 kg))에 적용하였다. 컬럼을 6% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리시켰다. (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(tert-부톡시)카보닐]-아미노}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트(TLC)를 함유하는 분획을 합하고, 26 내지 28 L까지 감압 하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트(5.8 kg)를 첨가하고, 26 내지 28 L까지 계속 증발시켰다. 이 절차를 반복하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후 (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(tert-부톡시)카보닐]-아미노}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트의 침전이 시작되었다. 선택적으로, (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(tert-부톡시)카보닐]-아미노}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트의 시드 결정을 첨가하여 침전을 도왔다. 에틸 아세테이트(5.8 kg)를 다시 첨가하고, 선택적인 시딩 단계를 반복하였다. 혼합물을 감압 하에서 19 내지 21 L까지 증발시키고, n-헵탄(22.1 kg)을 35 내지 45℃에서 첨가하였다. 현탁액을 -2 내지 2℃까지 냉각하고, 2 내지 18시간 동안 교반하였다. 원심분리로 고체를 단리하고, 여과 케이크를 n-헵탄으로 세척하였다. 고체를 30℃에서 진공 하에서 건조하여 (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(tert-부톡시)카보닐]-아미노}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트(2.6 kg, 80%)를 백색 내지 약간 황색 고체 물질로서 제공하였다. HPLC: 체류 시간 13.4분.
실시예 7c: 멜플루펜-d5(III) ((
2
H
5
)에틸 (2
S
)-2-[(2
S
)-2-아미노-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트 염산염)의 Kg 규모 제조
염화수소(1.31 kg 35.9 mol)로부터 제조된 아세토니트릴 중의 1.3 M HCl 중의 (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(tert-부톡시)카보닐]-아미노}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트(화합물 IX)(3.10 kg, 5.14 mol)의 용액 및 아세토니트릴(21.7 kg)을 12 내지 24시간 동안 29 내지 33℃에서 교반하였다. 최소 99.0%(HPLC)의 (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}-2-{[(tert-부톡시)카보닐]-아미노}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트의 (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-2-아미노-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트 염산염으로의 전환이 얻어졌다 (HPLC 조건은 다음과 같음: 샘플 용매 DMSO 아세토니트릴, 1:9 (v/v), Waters, Atlantic T3(3 μ, 4.6 x 150 mm) 컬럼, 23분에 걸친 10-90-10% B 구배, 1 mL/분의 유량, 이동상 A: 1.0 L MQ-물 중의 500 μL 인산 85%, 이동상 B: 1.0 아세토니트릴 중의 500 μL 인산 85%, 262 nm에서의 UV 검출 사용).
반응 혼합물을 폴리쉬 여과(polish filtration)에 적용하고, 아세토니트릴(68.9 kg)로 희석하였다. 이어서 45℃의 재킷 온도를 사용하여 감압 하에서의 증류를 수행하였다. 반응 혼합물의 부피가 86 L였을 때, 아세토니트릴(22.7 kg)을 첨가하고, 증류를 계속하였다. 86 L의 반응 혼합물이 남았을 때, 아세토니트릴(22.7 kg)을 첨가하고, 증류를 계속하였다. 반응기 내의 부피가 86 L였을 때, 아세토니트릴(22.7 kg)을 첨가하고, 반응기에서 86 L의 부피가 달성될 때까지 증류를 계속하였다.
tert -부틸 메틸 에테르(68.4 kg)를 35 내지 45℃에서 25 내지 45분의 기간에 걸쳐서 첨가하고, 22 내지 28℃까지 냉각하였다. 이 온도에서 60 내지 120분 동안 교반한 후, 조 (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-2-아미노-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트 염산염을 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르(12.5 kg)로 세척하였다. 조 물질을 30℃의 재킷 설정 온도를 사용하여 반응기에서 진공 하에서 건조하였다.
아세토니트릴(84.0 kg)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 48 내지 54℃에서 30 내지 90분 동안 교반한 후, 40 내지 45℃까지 냉각하였다. tert -부틸 메틸 에테르(74.6 kg)를 38 내지 45℃에서 40 내지 70분에 걸쳐서 첨가하고, 이어서 22 내지 28℃까지 냉각하였다. 이 온도에서 60 내지 120분 동안 교반한 후, 조 (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-2-아미노-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트 염산염을 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르(14.0 kg)로 세척하였다. 30 내지 35℃에서의 진공 건조는 (2H5)에틸 (2S)-2-[(2S)-2-아미노-3-{4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐}프로판아미도]-3-(4-플루오로페닐)프로판오에이트 염산염 (멜플루펜-d5, (III))(2.5 kg, 90%)을 백색 내지 회백색 고체로서 제공하였다. HPLC: 체류 시간 9.0분.
생물학적 시험
실시예 (a) 개에서의 생체내 연구
개에서 30분 주입으로서 멜플루펜-d5(III) 또는 멜플루펜을 단일 정맥내 투여한 후, 멜플루펜-d5(III)과 멜플루펜을 비교하여 멜플루펜 및 멜플루펜-d5(III) 및 이의 대사산물인 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란의 독성동력학을 조사함으로써, 개에서 비교 단일 용량 독성 연구를 수행하였다.
(i) 개요 및 목적
본 연구의 목적은 멜플루펜-d5(III)과 멜플루펜의 잠재적인 급성 독성을 비교하는 것이다. 개에서 30분 주입으로서 단일 정맥내 투여한 후, 멜플루펜-d5(III), 멜플루펜 및 이의 대사산물 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란의 독성동력학을 평가하였다.
(ii) 물질 및 방법
약어
하기 약어를 본 문서에서 사용한다:
AUC∞
무한대 시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적
AUClast
마지막 검출 가능한 농도까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적
Clast
마지막 검출 가능한 혈장 농도
Cmax
최대 혈장 농도
%CV
백분율로서의 평균 변동 계수
h
시간
SD
표준 편차
t1/2,z
겉보기 최종 반감기
Tlast
마지막 검출 가능한 농도의 시간
Tmax
최대 농도의 시간
%AUC extr
외삽된 면적의 백분율
연구 설계
멜플루펜-d5(III) 또는 멜플루펜을 하기 계획에 따라서 수컷 개 및 암컷 개에게 30분 주입으로서 제공하였다:
대조군을 5% 글루코스 용액으로 처리하였다.
샘플 수집
혈액 샘플을 투여전 1일, 주입 시작 후 15분, 30분(주입 완결 직전), 주입 시작 후 40분, 1h, 2h, 4h 및 6h에 말초 정맥으로부터 수집하였다.
혈액 샘플을 헤파린 처리된 수집 튜브에 수집하고, 빙수조에 넣고, 즉시 원심분리하였다(3분, 10000g, +4℃). 얻은 혈장을 2개의 분취물로 나누고, 사전 급냉된 저온바이알(cryovial)에 넣고, 분석 시까지 - 70℃의 냉동고에 넣었다.
독성동태 계산
멜플루펜-d5(III), 멜플루펜 및 이의 대사산물, 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란에 대한 혈장 독성동태 분석을 Phoenix WinNonlin 시스템(v. 6.3, Certara Company, 미국 소재)을 사용하여 표준 비-구획 접근법에 따라서 수행하였다.
투여 후, 최대 농도인 Cmax 및 최대 농도가 달성된 시간인 Tmax를 시간 경과의 최대 혈장 농도의 좌표로서 판독하였다. 마지막 검출 가능한 농도인 Clast 및 마지막 검출 가능한 농도의 시간인 Tlast를 파라미터로서 보고하였다.
마지막 검출 가능한 농도까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적인 AUClast를 선형 사다리꼴 규칙에 의해서 계산하였다.
가능한 경우 하기 파라미터를 계산하였다:
최종 단계의 반감기인 t1/2,z를 하기 수학식에 따라서 자연-로그 농도 대 시간 곡선의 선형 회귀 분석에 의해서 계산하였다:
식 중, -λz는 회귀선의 기울기이다. t1/2,z의 추정을 적어도 3개의 시간 지점에서 수행하였다.
단일-지수 감쇠를 가정하여, 
로서 계산된 면적의 부분을 AUClast에 더하여 무한대 시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적인 AUC∞를 계산하였다.
외삽된 곡선 하 면적에 의해서 설명된 AUC∞의 비율을 하기와 같이 계산하였다:
개별 및 기술 통계(평균 ±SD, %CV) 혈장 농도 및 독성동태 파라미터를 유효 숫자 3개로 보고하였다.
(iii) 결과
멜플루펜-d5(III), 멜플루펜 및 이의 대사산물 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란은 대조군(군 1)의 혈장 샘플뿐만 아니라 군 2, 3 및 4의 투여전 샘플에서 측정되지 않았다.
멜플루펜-d5(III), 멜플루펜 및 이의 대사산물 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란의 수컷 및 암컷에 대한 전신 노출 파라미터는 대등하였고, 따라서, 조합된 수컷 파라미터와 암컷 파라미터에 대한 기술 통계를 보고하였다.
멜플루펜-d5(III)
멜플루펜-d5(III)의 요약 독성동태 파라미터를 표 1 및 표 2에 보고한다:
1.25 및 2.5 mg/kg(군 2 및 군 3)의 용량으로 30분 동안 주입된 멜플루펜-d5(III)는 중간 주입(mid-end infusion) 시에 최대 혈장 농도에 도달하였고, 이어서 투여 시작 후 40분 이내에 사라졌다. 최종 단계에 대한 불충분한 시간 지점 수로 인해서, 반감기를 계산하지 않았다.
멜플루펜-d5(III)에 대한 노출은 피크 및 곡선 하 면적의 관점에서 용량에 따라서 증가하였다(2.7배 대 2배 용량 증가, 조합된 성별 파라미터에 대한 계산).
1.25 및 2.5 mg/kg 이후에 멜플루펜-d5(III)의 평균 + SD 혈장 농도를 도 1에 도시한다.
멜플루펜
멜플루펜의 요약 독성동태 파라미터를 하기 표 3 및 표 4에 보고한다:
멜플루펜-d5(III)와 유사하게, 15 내지 30분에서의 피크 및 혈장으로부터의 신속한 소멸이 2.5 mg/kg(군 4)의 용량에서 30분 동안 주입된 멜플루펜의 동력학의 특징이다.
멜플루펜-d5(III)에 대한 전신 노출과 멜플루펜에 대한 전신 노출 간의 비교
조합된 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에서 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg)과 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)의 개별 및 평균(± SD) 전신 노출 파라미터의 비교를 도 2(Cmax) 및 도 3(AUClast)에 도시한다.
멜플루펜에 대한 평균 노출은 2.5 mg/kg에서 멜플루펜-d5(III)에 대한 평균 노출보다 2배 더 낮았다. 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 평균 값에 대한 차이는 부분적으로 멜플루펜-d5(III)로 처리된 1마리의 수컷 개에서 측정된 높은 농도에 의해서 유도되었다. 그러나, 각각의 동물에 대한 개별 Cmax 및 AUClast 값을 도시하는 도 2 및 도 3으로부터 인지될 수 있는 바와 같이, 멜플루펜에 비해서 멜플루펜-d5(III)의 경우에 Cmax 증가 및 AUClast 증가에 대한 명확한 경향이 존재한다.
2개의 군에서 동물간 변동성(CV%)은 동일한 규모였다.
데스에틸-멜플루펜
대사산물 데스에틸-멜플루펜의 요약 독성동태 파라미터를 하기 표 5 및 표 6에 보고한다.
1.25 및 2.5 mg/kg의 멜플루펜-d5(III) 주입(군 2 및 군 3) 후, 대사산물 데스에틸-멜플루펜은 제1 샘플링 시간에 혈장에 출현하였는데, 15 내지 30분에 이의 최대 농도에 도달하였고, 투여 후(1.25 내지 2.5 mg/kg) 40 내지 60분 후에는 더 이상 검출 가능하지 않았다. 2.5 mg/kg의 투여 시에 단지 1마리의 동물에서 추정 가능한 반감기는 5분이었다.
데스에틸-멜플루펜에 대한 노출은 2배 멜플루펜-d5(III) 용량 증가에 대해서 Cmax의 3.1배 그리고 AUClast의 3.5배 증가를 나타내었다(조합된 종 파라미터에 대해서 계산됨).
멜플루펜 투여 후(군 4), 데스에틸-멜플루펜의 혈장 프로파일은 tmax 및 tlast의 측면에서 멜플루펜-d5(III) 투여 후에 관찰된 것과 유사하였다. 2.5 mg/kg의 투여 시에 단지 1마리의 동물에서 추정 가능한 반감기는 7분이었다.
멜플루펜-d5(III) 또는 멜플루펜의 투여 후 데스에틸-멜플루펜에 대한 전신 노출 간의 비교
조합된 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에서 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg)과 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)의 주입 후 데스에틸-멜플루펜의 개별 및 평균(± SD) 전신 노출 파라미터의 비교를 도 4(Cmax) 및 도 5(AUClast)에 도시한다.
데스에틸-멜플루펜에 대한 평균 노출은 2.5 mg/kg의 멜플루펜-d5(III)의 주입 후보다 2.5 mg/kg의 멜플루펜의 주입 후에 더 낮았다. 도 4 및 도 5에 도시된 바와 같이, 평균 값에 대한 차이는 주로 멜플루펜-d5(III)로 처리된 1마리의 수컷 개에서 측정된 데스에틸-멜플루펜의 높은 농도에 의해서 유도되었다. 그러나, 각각의 동물에 대한 개별 Cmax 값을 도시한 도 4로부터 인지될 수 있는 바와 같이, 멜플루펜에 비해서 멜플루펜-d5(III)의 주입 후 데스에틸-멜플루펜의 Cmax 증가의 경향이 존재한다.
멜팔란
대사산물 멜팔란의 요약 독성동태 파라미터를 하기 표 7 및 표 8에 보고한다.
1.25 및 2.5 mg/kg의 멜플루펜-d5(III) 주입 후, 대사산물 멜팔란은 제1 샘플링 시간에 혈장에 출현하였는데, 30분의 평균 tmax에서 이의 최대 농도에 도달하였고, 각각의 멜플루펜-d5(III) 용량의 투여 후 4시간까지 검출 가능하였다. 추정 반감기는 대략 40분이었다.
멜플루펜 주입(군 4) 후, 멜팔란의 혈장 프로파일은 멜플루펜-d5(III)에 의해서 형성된 것과 대등하였다. 2개의 처리에서 멜팔란의 Tmax 및 tlast는 유사하였다.
멜팔란에 대한 노출은 피크 및 AUC 값의 측면에서 멜플루펜-d5(III)의 투여된 용량에 따라서 증가하였는데: 성별을 조합함으로써, 2배의 용량 증가는 대사 산물의 평균 Cmax의 2.2배 증가 및 AUClast 및 AUC∞의 2.0배 증가에 상응하였다.
멜플루펜-d5(III)의 2개의 증가 용량에서, 멜팔란 AUClast는 각각 멜플루펜-d5(III) 노출보다 48배 및 35배 더 높았다(조합된 성별 데이터의 평균 AUClast 값에 대해서 계산됨). 멜플루펜-d5(III)의 2개의 증가 용량에서, 멜팔란 AUClast는 각각 멜플루펜-d5(III) 노출보다 각각 평균 51.1배(범위 37 내지 70) 및 44.8배(범위 22 내지 100) 더 높았다(조합된 성별의 개별 값에 대해서 계산됨).
멜플루펜 주입 후, 멜팔란 AUClast는 멜플루펜 노출보다 평균 75배(범위 38 내지 142) 더 높았다(조합된 성별의 개별 값에 대해서 계산됨).
군 2 또는 군 3에서 개(조합된 성별)에서 멜플루펜-d5(III)의 주입 후 멜플루펜-d5(III), 멜팔란 및 데스에틸-멜플루펜의 평균 +SD 혈장 농도를 도 6a(군 2, 로그-스케일) 및 도 6b(군 2, 비-로그 스케일) 및 도 7a(군 3, 로그 스케일) 및 도 7b(군 3, 비-로그 스케일)에 도시한다. 도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이, 2.5 mg/kg의 멜플루펜-d5(III)의 주입 후 평균 Cmax는 2.73 μmol/L였다.
군 4에서 개(조합된 성별)에서 멜플루펜의 주입 후 멜플루펜, 멜팔란 및 데스에틸-멜플루펜의 평균 +SD 혈장 농도를 도 8a(군 4, 로그 스케일) 및 도 8b(군 4, 비-로그 스케일)에 도시한다. 도 8a 및 도 8b에 도시된 바와 같이, 2.5 mg/kg의 멜플루펜 주입 후 평균 Cmax는 2.23 μmol/L였다.
멜플루펜-d5(III) 또는 멜플루펜의 투여 후 멜팔란에 대한 전신 노출 간의 비교
조합된 수컷 비글 개 및 암컷 비글 개에서 멜플루펜-d5(III)(군 3, 2.5 mg/kg)과 멜플루펜(군 4, 2.5 mg/kg)의 주입 후 멜팔란의 개별 및 평균(± SD) 전신 노출 파라미터의 비교를 도 9(Cmax) 및 도 10(AUClast)에 도시한다. t½,z 및 AUC∞ 결과를 또한 각각 도 11 및 도 12에 도시한다.
멜팔란에 대한 평균 노출은 2.5 mg/kg의 멜플루펜-d5(III)의 주입 후보다 2.5 mg/kg의 멜플루펜의 주입 후에 더 낮았다. 각각의 동물에 대한 개별 Cmax, AUClast 및 AUC∞ 값을 도시한 도 9, 도 10 및 도 21로부터 인지될 수 있는 바와 같이, 멜플루펜에 비해서 멜플루펜-d5(III)의 주입 후 멜팔란의 Cmax 증가, AUClast 증가 및 AUC∞ 증가의 경향이 존재한다. 도 11에 도시된 바와 같이, 멜팔란에 대한 평균 t½,z는 멜플루펜의 주입 후보다 2.5 mg/kg의 멜플루펜-d5(III)의 주입 후에 더 낮았고, 멜플루펜에 비해서 멜플루펜-d5(III)의 주입 후 개별 동물에서 멜팔란의 경우 t½,z 감소의 경향이 존재한다.
결론
멜플루펜-d5(III)(1.25 and 2.5 mg/kg) 또는 멜플루펜(2.5 mg/kg)의 단일 30분 주입 후 멜플루펜-d5(III), 멜플루펜 및 이의 대사산물 데스에틸-멜플루펜 및 멜팔란의 전신 노출 설명변수는 수컷 및 암컷에서 유사하였다.
멜플루펜-d5(III) 주입 후, 멜플루펜-d5(III) 및 대사산물 데스에틸-멜플루펜은 전신 순환으로부터 신속하게 소멸되었다. 데스에틸-멜플루펜에 대한 노출은 모 화합물 노출의 약 절반이었다.
대사산물 멜팔란은 신속하게 그리고 광범위하게 형성되었다. 멜팔란은 주입 마지막 후 4시간까지 혈장에서 검출되었고, 약 40분의 최종 반감기로 감쇠되었다. 멜팔란의 Tmax, tlast 및 t1/2,z는 멜플루펜-d5(III) 용량들 사이에서 일관되었다. 조합된 성별에서, 형성된 멜팔란에 대한 노출 정도는 멜플루펜-d5(III) 노출보다 대략 50배 더 높았다.
멜플루펜-d5(III) 주입의 증분 용량을 증가시킨 후, 전신 노출은 예측된 바와 같이 증가하였고(멜팔란) 용량 비례를 가정하여, 예측치보다 약간 더 높았다(멜플루펜-d5(III) 및 데스에틸-멜플루펜).
동일한 용량의 멜플루펜-d5(III)와 멜플루펜을 비교하면, 종합하여, 멜플루펜-d5(III) 및 활성 대사산물 멜팔란에 대한 노출은 멜플루펜에 비해서 멜플루펜-d5(III)의 주입 후에 일관되게 더 높았다. 동일한 용량의 멜플루펜-d5 (III) 및 멜팔란의 경우 멜플루펜-d5(III) 및 멜플루펜에 대한 증가된 노출은 매우 중요한 이점이다.
Claims (23)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중,
각각의 R1 내지 R30은 H 및 중수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R30 중 적어도 하나는 중수소의 자연 발생 존재도(abundance)보다 더 높은 존재도 수준을 갖는 중수소임. - 제1항에 있어서, R1 내지 R30 중 적어도 하나는 적어도 1 mol%, 5 mol%, 10 mol%, 50 mol%, 90 mol% 또는 98 mol%의 중수소의 중수소 존재도 수준을 갖는, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 내지 R8 중 적어도 하나는 적어도 5 mol%의 존재도 수준을 갖는 중수소인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R9 내지 R15 중 적어도 하나는 적어도 5 mol%의 존재도 수준을 갖는 중수소인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R16 내지 R18 중 적어도 하나는 적어도 5 mol%의 존재도 수준을 갖는 중수소인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R19 내지 R25 중 적어도 하나는 적어도 5 mol%의 존재도 수준을 갖는 중수소인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R26 내지 R30 중 적어도 하나는 적어도 5 mol%의 존재도 수준을 갖는 중수소인, 화합물.
- 제7항에 있어서, R26 내지 R30 적어도 2개는 중수소이고, 예를 들어, R26 내지 R30 중 2개는 중수소이거나; 또는 R26 내지 R30 중 3개는 중수소이거나; 또는 R26 내지 R30 중 4개는 중수소이거나; 또는 R26 내지 R30 각각은 중수소인, 화합물.
- 제8항에 있어서, 존재도 수준은 적어도 10 mol%, 50 mol%, 90 mol% 또는 98 mol%의 중수소인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 화합물은 하기 군으로부터 선택된 구조식을 갖는, 화합물:
- 제4항에 있어서, 화합물은 하기 군으로부터 선택된 구조식을 갖는, 화합물:
- 제6항에 있어서, 화합물은 하기 군으로부터 선택된 구조식을 갖는, 화합물:
- 제7항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 화합물은 하기 군으로부터 선택된 구조식을 갖는, 화합물:
- 제13항에 있어서, 화합물은 하기 구조식을 갖는, 화합물:
- 제4항, 제7항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 화합물은 하기 구조식을 갖는, 화합물:
- 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 선택적으로 추가 치료제, 예를 들어, 프로테아제 저해제(protease inhibitor: PI), 면역조절 약물(immunomodulatory drug: IMiD) 또는 알킬화제(alkylator)와 함께 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제16항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물.
- 암의 치료 또는 예방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제16항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물.
- 다발성 골수종, 유방암, 폐암, 난소암, 백혈병 및 림프종의 치료 또는 예방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제16항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물.
- 약제학적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제16항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료 방법.
- 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제16항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방법을 위한 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종, 유방암, 폐암, 난소암, 백혈병 및 림프종 중 어느 하나인, 방법.
- 하기 군으로부터 선택된 구조식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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