CN111343979A - 用于海洛因依赖和物质使用障碍的马吲哚治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及马吲哚在依赖性和物质使用障碍治疗中的用途，其中物质为阿片类药物，还涉及一种包含马吲哚和任选的药学上可接受的载体或赋形剂和/或稀释剂的组合物在物质滥用障碍治疗中的用途，其中物质为阿片类药物，还涉及一种治疗物质滥用障碍的方法，方法包含向受试者施用马吲哚或包含马吲哚的组合物，其中所述物质为阿片类药物。阿片类药物优选为海洛因。

Description

用于海洛因依赖和物质使用障碍的马吲哚治疗
优先权要求
本PCT国际申请要求申请日为2017年9月7日、申请号为62/555,469的美国临时专利申请的优先权权益，以引用方式将该在先申请的内容全部纳入本申请。
发明领域
本发明涉及马吲哚在治疗阿片类药物依赖和物质使用障碍中的用途，以及治疗阿片类药物依赖和物质使用障碍的方法。
发明背景
海洛因是一种由吗啡制成的阿片类药物，其与
Figure 817043DEST_PATH_IMAGE001
阿片、
Figure 671867DEST_PATH_IMAGE002
阿片和
Figure 114919DEST_PATH_IMAGE003
阿片受体结合。长期使用精神活性物质，随着时间的推移，可能导致依赖和/或物质使用障碍。常用作娱乐性药物的精神活性物质包括酒精、可卡因、苯异丙胺相关衍生物和阿片类物质。任何在大脑的中脑皮层边缘系统中增加愉悦-奖赏信号的物质，都可能引起突触变化，从而导致长期的行为变化，如成瘾型行为。
物质使用障碍对社会造成有害影响，还带来经济负担。2015年，物质滥用中，酒精花费美国社会2490亿美元，非法药物花费1930亿美元（1）。这些费用涉及医疗保健、犯罪和生产效率下降。具体来说，2009年，仅阿片类药物过量、滥用和依赖相关的行为就给美国造成785亿美元的损失（2）。
目前用于治疗物质使用障碍的方法包括维持治疗或脱瘾治疗，即提供替代药物，如用美沙酮来治疗海洛因依赖和成瘾。可逐渐减少剂量，直到不再施用替代药物。心理治疗和行为咨询也用于治疗物质滥用障碍。
如施用抗-抗焦虑药（anti-anxiolytics）和抗抑郁药的药理学干预，也可作为物质使用障碍治疗的一部分，以减少戒断症状。一旦受试者开始戒除或减少物质施用，通常会出现戒断症状。戒断症状会让人非常不舒服，有时甚至会致命。症状包括易怒、焦虑、出汗、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、颤抖、头痛、失眠和注意力不集中。在严重情况下，可能出现幻觉、癫痫和死亡。
在患有物质使用障碍的患者中复发也是常见的。当受试者在戒除了滥用物质一段时间后，再次施用该物质，就会出现复发。不幸的是，戒除或减少物质的剂量能够降低受试者对该物质的耐受性，然而对该物质的渴求却保持不变。因此发生复发时，受试者可能施用满足其渴求的量，但由于其生理耐受性降低，这可能有害，甚至会致命。
美沙酮是一种合成的阿片类化合物，在物质使用障碍治疗中用作海洛因替代品。然而，可能会产生依赖性，受试者像滥用如海洛因等其他阿片类药物一样滥用美沙酮的情况并不少见。使用美沙酮的副作用包括焦虑、失眠、嗜睡、恶心、呕吐、腹泻、呼吸抑制和低血压。美沙酮与数起致命的服用过量有关，特别是在与如酒精、苯并二氮药物和可卡因等其他药物混合使用时。
纳曲酮是
Figure 978970DEST_PATH_IMAGE001
阿片、
Figure 731025DEST_PATH_IMAGE002
阿片和
Figure 287908DEST_PATH_IMAGE003
阿片受体拮抗剂。它可以用来阻止使用阿片类药物感受到的欣快感，进而最终减轻那些展现出阿片类药物滥用迹象的使用者的渴求。它也已经被用来治疗酒精成瘾。但仅在已经实现阿片类药物戒断的初始阶段时，才建议在物质使用障碍的治疗中使用纳曲酮。这是为了避免戒断阿片类药物滥用引起的急性有害的戒断症状。
布鲁林诺啡是一种部分阿片类激动剂，其减轻药物渴求，且不产生其他阿片类药物的“高”或危险的副作用。布鲁林诺啡也可与纳洛酮（一种阿片类拮抗剂）组合使用，可口服或舌下服用，以防止纳洛酮引起的戒断症状。
为了治疗阿片类物质使用障碍，开发了一种包含优化的海洛因-破伤风类毒素免疫偶联物的疫苗（3）。临床前研究证实，该疫苗能够减轻海洛因的欣快效应，从而表明它可能是阻止阿片类药物成瘾的渴求方面的一种可行治疗。然而，该疫苗正在进行临床前测试，尚未被批准用于人类。
因此，存在对物质使用障碍，特别是阿片类药物滥用障碍进行治疗的需求，这种治疗消除与当前治疗（如美沙酮和纳曲酮施用）相关的问题。这些问题包括对用于治疗物质滥用的物质上瘾，控制不舒适及有害的戒断作用，以及复发。另外，目前已经被批准用于人类且能够在戒断的急性期施用的治疗是有优势的。
已经将马吲哚作为治疗可卡因成瘾的潜在候选药物，对其进行了研究（6）。但后续研究报告，马吲哚对治疗可卡因滥用和依赖无效（7、8）。这些研究中，服用马吲哚和服用安慰剂的受试者中间，复发率、复发期和可卡因服用没有差异。
马吲哚是一种精神药理学药剂，其不同于目前可用的促醒药物和精神刺激剂，其受体信号和功能活性特征不同于可用于注意力缺陷/多动症（ADHD）治疗（如d-苯异丙胺）的受体信号和功能活性特征。马吲哚是多巴胺转运体、去甲肾上腺素转运体和囊泡单胺转运体2的中等效力抑制剂，对5-羟色胺转运体的亲和力较弱。目前可用的精神刺激剂（例如苯异丙胺盐）可能会导致物质使用障碍和因功效下降而停药（例如成人中），但这些都不促进对阿片类药物成瘾的调节疗效。
还研究了针对腹腔内（i.p.）施用马吲哚对自发性疼痛相关行为的疗效（12）。
美国US 8293779专利已经描述了马吲哚在注意力缺陷/多动症（ADHD）治疗中的用途。在目前的药物分类中，马吲哚被认为是一种精神兴奋剂和食欲抑制药。目前在阿根廷、墨西哥/中美洲和日本，马吲哚被批准用于肥胖症治疗。马吲哚由于其三环化学结构属于一种非苯异丙胺化合物。马吲哚提供的药理学特征与苯异丙胺非常接近，且其滥用倾向更小。事实上，马吲哚不会新陈代谢成与苯异丙胺类似的化合物。L-甲硫氨酸(2-(2-氨基乙基)-3-(p-氯苯基)-3-羟基苯并[c]吡咯酮)已经被认定是马吲哚在人体内的主要代谢物（Dugger等人，1979）。已发现L-甲硫氨酸是马吲哚在中等温度下、在中性和碱性水溶液中水解的结果（Nakashima等人，2004）。马吲哚和L-甲硫氨酸展现出非常相近的药理学特征。马吲哚以及代谢物通过阻断多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取来发挥作用，这与苯异丙胺类似，但马吲哚以及代谢物对
Figure 23783DEST_PATH_IMAGE001
-阿片受体具有更高的亲和力，对κ-阿片受体具有中度亲和力。
表A公开了1.0x10-05M下测试的马吲哚和L-甲硫氨酸，化合物结合计算为对每一靶标与放射性标记配体特异性结合的抑制百分比（Eurofins CEREP，法国）。
表A-测试化合物制造商信息
Figure 894787DEST_PATH_IMAGE004
超过50%的抑制或刺激被认为是测试化合物的显著疗效。百分之五十是进一步研究的一般界限（即，从浓度-响应曲线确定IC50或EC50的值）。表B和表C显示马吲哚和L-甲硫氨酸的结合概况。
表B 化合物马吲哚结合活性
Figure 298087DEST_PATH_IMAGE005
表C 化合物马吲哚代谢物结合活性
Figure 432396DEST_PATH_IMAGE006
以存在测试化合物时获得的对照特异性结合的百分比表示结果：
Figure 921146DEST_PATH_IMAGE007
。
还以存在测试化合物时获得的对照特异性结合的抑制百分比表示结果：
Figure 595841DEST_PATH_IMAGE008
。
使用Hill方程曲线拟合平均重复值生成竞争曲线，通过竞争曲线的非线性回归分析来确定IC50值（导致对照特异性结合的半数最大抑制的浓度）以及Hill系数（nH）。
Figure 788401DEST_PATH_IMAGE009
其中Y=特异性结合，A=曲线左渐近线，D=曲线右渐近线，C=化合物浓度，C50=IC50，nH=斜率系数。使用Cerep开发的软件（Hill软件）执行分析，通过与针对Windows®的商业软件SigmaPlot® 4.0（© 1997 SPSS 公司）生成的数据对比，来验证分析。
使用Cheng Prusoff（1973）方程来计算抑制常数（Ki），该方程为：
Figure 687086DEST_PATH_IMAGE010
其中L=试验中放射性配体的浓度，KD=放射性配体对受体的亲和力。使用scatchard图来确定KD。
另外，动物毒理学研究中，马吲哚的潜在毒性被证明非常低。尤其是未观察到致癌作用、致突变作用或生育毒理作用。美国专利US 8293779公开了单次或重复口服之后，经过2~4个小时，马吲哚被吸收至最大浓度（Tmax）。健康志愿者中，施用即释制剂后，马吲哚的半衰期时间为9.1±1.7h（Kim 2009）；因此，大约30~55小时后达到稳态浓度。1 mg/日至4 mg/日时，药代动力学呈线性（不受剂量影响）。但这一结果与马吲哚当前即释制剂相关。马吲哚的即释药物组合物，例如Diminex®、Sanorex®和Teronac®，确保了在体外活性成分在低于1小时的时期内释放。事实上，已经报道了马吲哚的即释药物组合物在中等温度下、中性和碱性水溶液（包括人血浆）中出现水解。由于血浆的弱碱性性质，通过添加酸性缓冲液，实现人血浆中马吲哚稳定性的提升。
为实现每日一次的给药方案（就依从性而言是非常理想的方案），还将需要更好的控释部分，来确保整个白天和夜晚都实现足够的血浆浓度，同时使受试者能够入睡并在夜晚保持睡眠状态。因此，针对物质使用障碍的治疗，需要一种药物组合物，该药物组合物具有改善的、结合了即释和缓释的活性物质释放性质，改善的患者依从性及给药间隔期间减少的稳态血浆浓度波动。
上述问题已经由下文概述的本发明方面和实施方式解决。
发明内容
本发明提供马吲哚在物质使用障碍治疗中的用途，优选地，所述物质为阿片类药物。
本发明还提供了一种治疗物质使用障碍的方法，其中所述物质为阿片类药物，所述方法包含向受试者施用马吲哚。
本发明还提供了一种组合物在阿片类药物滥用障碍或疼痛治疗方法中的用途，所述组合物包含马吲哚，形式为多层基质型片剂时，所述组合物包含：
至少一个即释（IR）层，所述即释（IR）层包含马吲哚和至少一种稀释剂，以及
至少一个缓释（SR）层，所述缓释（SR）层包含马吲哚和至少一种缓释、非pH依赖且不溶于水的聚合物。
按照本发明，马吲哚通过减轻阿片类药物奖赏效应和戒断症状，有效治疗阿片类物质使用障碍。
申请号为62/305600和PCT/EP2016/055048的专利申请描述了包含马吲哚的双层片剂，该双层片剂表现出改善的释放性质，以引用方式将这两个在先申请的内容全部纳入本申请。本发明多层基质型片剂形式的马吲哚的口服药物单位剂型提供快速释放部分，来提供马吲哚的持续释放，供吸收至患者的血流中，实现延长的治疗效果。借此，该组合可实现产品每日一次的方案。因此这具有下列优势：
–容易吞咽；
–容易制造；
–通过更改每一独立层的成分，控制药物释放速率的能力；
–与如胶囊、液体等其他剂型相比，优秀的稳定性；
–防止患者私自改动剂型；
–给药间隔期间，稳态马吲哚血浆浓度的波动减少；
–提升的稳定性；
–1~2小时内开始发挥作用，不一定要延后进食；以及
–心率缓慢增长。
附图简要说明
图1显示（上图）和比较（下图）了小鼠施用了对照、马吲哚或苯异丙胺之后，在伴溶剂（V）箱中行进的距离和在伴药（D）箱中行进的距离。
图2显示（上图）和比较（下图）了小鼠施用了对照、马吲哚或苯异丙胺之后，在伴溶剂（V）箱中花费的时间和在伴药（D）箱中花费的时间。
图3显示了小鼠施用了对照、马吲哚或苯异丙胺之后，在伴溶剂（V）箱和在伴药（D）箱中行进的总距离。
图4显示了患有纳洛酮引起的海洛因戒断综合症的大鼠施用了对照、马吲哚或苯异丙胺之后，戒断症状的全面整体分数。
图5显示了患有纳洛酮引起的海洛因戒断综合症的大鼠施用了对照、马吲哚或苯异丙胺之后，失重分数（上图）、逃离尝试分数（中间图）以及湿狗样抖动（下图）分数。
图6显示了患有纳洛酮引起的海洛因戒断综合症的大鼠施用了对照、马吲哚或苯异丙胺之后，腹泻分数（上图）、面部束颤或牙齿打颤分数（中间图）以及大量唾液分泌（下图）分数。
图7显示（左上图）和比较（右上图）了小鼠施用了对照、海洛因或马吲哚之后，在伴溶剂（V）箱中行进的距离和在伴药（D）箱中行进的距离（左图）。下图显示（左下图）和比较（右下图）了小鼠施用了对照、海洛因或马吲哚之后，在伴溶剂（V）箱中花费的时间和在伴药（D）箱中花费的时间。
发明具体内容
马吲哚 (5-(4-氯苯基)-2,5-二氢-3H-咪唑并[2,1-a]异吲哚-5-醇)具有以下化学式：
Figure 663133DEST_PATH_IMAGE011
本申请中所用的术语“物质使用障碍”指与滥用物质的施用、成瘾以及戒断有关的任何阶段。其包括渴求物质、施用物质和体验欣快感（快感）、满足或放松。戒除物质时，受试者可能会感受到易怒、焦虑、出汗、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、颤抖、头痛、失眠、注意力不集中、幻觉、癫痫和渴求增加。这些又被称为戒断症状。
本申请中所用的术语“依赖”指与使用物质的长期使用有关的任何阶段。这可以包括术语“物质使用障碍”中的阶段，还可能包括渴求物质、施用物质来缓解或停止渴求。戒除物质时，受试者可能会感受到任何一种上述戒断症状。
患有物质使用障碍的受试者可能会或可能不会表现出与滥用和依赖有关的行为。
滥用和依赖物质包括但不限于阿片类药物（例如海洛因、鸦片、吗啡、布鲁林诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、美沙酮、曲马多，以及其任何自然存在或合成的衍生物或相关化合物）、酒精、可卡因、快客可卡因、苯异丙胺、甲基苯丙胺、苯二氮䓬、GHB和尼古丁。
一个受试者可能同时使用一种以上的阿片类药物或其他滥用和依赖物质，或对一种以上的阿片类药物或其他滥用和依赖物质上瘾。
本发明化合物和组合物的使用适合所有哺乳动物，尤其是人类。
马吲哚可与其他治疗同时用于物质使用障碍，其他治疗如美沙酮、布鲁林诺啡/纳洛酮、和/或纳曲酮施用、抗-抗焦虑药施用以及咨询。
本发明还提供马吲哚在疼痛，优选风湿病疼痛治疗中的用途。疼痛可能是神经性疼痛或伤害性感受疼痛。疼痛可能是急性或慢性疼痛。
马吲哚优选以片剂或胶囊的形式向受试者口服施用。马吲哚也可以液体或粉末制剂的形式施用或使用。在适合注射或输注的马吲哚的施用或使用中，马吲哚可以经由静脉、皮下（subcutaneous）、真皮下（subdermal）、腹腔内或眼内途径施用或使用。马吲哚优选以缓释制剂施用，如本发明所述的双层片剂。
优选多层基质型片剂形式的片剂或口服药物单位剂型，能够提供药物的快速释放来实现快速治疗血药浓度，和缓释部分来提供马吲哚的持续释放，供吸收至患者的血流中，实现持续的治疗效果。
本发明中使用的术语“基质型片剂”指每层的内部结构从中心至边缘均是均匀且相同的片剂。因此，本发明片剂的层由粉末或微粒形式的活性成分和压缩基质的均匀混合物组成。
“即释（IR）层”指在约1个小时或之内，释放重量比约80%或以上的马吲哚的层。“缓释（SR）层”是马吲哚释放速率低于IR层释放速率的层。该片剂IR层和SR层之间的重量比，优选为40:60至80:20，更优选为50:50至70:30，最优选为50:50。
制备片剂的工序可包括下列步骤：
(a)制备IR层的混合物；
(b)制备SR层的混合物；
(c)将步骤(a)的IR混合物和步骤(b)的SR混合物添加至多层（优选双层）压片机。
用于任何上述实施方式的马吲哚也可以包含附加成分的组合物来提供，附加成分包括药学上可接受的载体或赋形剂，或稀释剂。
稀释剂的示例包括：乳糖、乳糖一水合物、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、碳酸钙、硫酸钙、脱水硫酸钙、乳酸钙三水合物、硫酸氢钙一水合物，碳酸钙、磷酸三钙、磷酸氢钙、可压缩糖、淀粉水解寡糖（dextrates）、糊精、葡萄糖（dextrose）、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、粉状纤维素、淀粉、改性淀粉、淀粉水解物、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、纤维素及纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素及蔗糖，优选乳糖、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、纤维素及纤维素衍生物。
组合物或多层片剂的IR层中的稀释剂浓度，即稀释剂重量占组合物或多层基质型片剂的IR层总重量的比例，可变化范围为1%~95%，优选30%~60%，更优选45%~55%。
优选地，根据本发明的单位剂型在组合物或片剂层中包含润滑剂。润滑剂和助流剂可以应用于本发明，来防止、减少或抑制组合物成分的粘附或摩擦。它们有利于压缩并从所需的模具中排出压缩的组合物。它们可与药物组合物的成分相容，且不显著削弱药物组合物的溶解度、硬度、化学稳定性、物理稳定性或生物活性。本发明中药学上可接受的润滑剂和助流剂选自以下组，该组包括但不限于硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酸锌、硬脂酸镁、三硅酸镁、氢氧化钙、磷酸三钙、碳酸镁、氧化镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、蜡、甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硅油、氢化植物油、氢化蓖麻油、轻质矿物油、矿物油、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、醋酸钠、油酸钠、氯化钠、亮氨酸、苯甲酸钠、烷基硫酸盐、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、滑石粉、硅胶、玉米淀粉、粉状纤维素，和/或硼酸。润滑剂/助流剂的优选范围为组合物或片剂层的0%至1%w/w。
缓释、非pH依赖和不溶于水的聚合物也能够用于根据本发明的组合物或片剂的SR层，这样的聚合物选自由以下各项组成的组：纤维素聚合物、与烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸高分子量聚合物（卡波普（Carbopol）、卡波姆（Carbomers））、甲基丙烯酸类聚合物、聚乙烯醇衍生物、乳酸-羟基乙酸聚合物（PLGA）、淀粉、蜡、聚醋酸乙烯酯衍生物、聚乙烯吡咯烷酮衍生物和其混合物，优选选自由以下各项组成的组：纤维素聚合物和与烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸高分子量聚合物（卡波普（Carbopol）、卡波姆（Carbomers））。纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素钠（sodium CMC）、乙基纤维素衍生物。乙基纤维素衍生物如醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，微晶纤维素（例如Avicel®商标下供应的微晶纤维素），以及乙基纤维素（例如商标Aqualon®乙基纤维素下供应的乙基纤维素）。
甲基丙烯酸类聚合物包括以下等级：Eudragit® RL 12.5、RL PO和RL 100以及RS12.5、RS PO和RS 100。淀粉包括例如玉米淀粉等天然淀粉和如预凝胶淀粉等改性淀粉。蜡包括白蜂蜡或黄蜂蜡、聚醋酸乙烯酯衍生物。
组合物或多层片剂的SR层中的缓释、非pH依赖且不溶于水聚合物的浓度，即该聚合物重量占组合物或SR层总重量的比例，可变化范围为80%~99%，优选为90~97%。
根据本发明的片剂形式可包括防聚剂。本发明所用防聚剂包括滑石粉、二氧化硅及其衍生物、丙烯酸酯、蓖麻油衍生物、纤维素化合物、氧化铁、硬脂酸镁、硬脂酸和/或硬脂酸钠。
根据本发明的片剂的层可包含粘结剂。根据本发明的粘结剂包括羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、麦芽糊精、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和/或微晶纤维素。
如本发明所述，提供了一种在分层片剂中含有即释和缓释层的马吲哚的控释制剂，所述控释制剂被食入后，初期会大量释放马吲哚，之后是缓慢持续（例如从食入开始6~8小时间）地释放，这样就能在马吲哚达到结肠前在小肠中被溶出和吸收。
马吲哚的初始可用性对患者有利，这是由于在一天开始时，患者就需要充足的药物水平。随后，本发明制剂提供的马吲哚在肠内的缓慢持续释放和吸收，确保整个白天和夜晚都实现足够的血浆浓度，同时使受试者能够入睡并在夜晚保持睡眠状态。
马吲哚或包含马吲哚的组合物，在没有特别限制的情况下可每日向受试者施用。每日剂量的变化范围可为0.25 mg至16 mg，优选1至9 mg，更优选1 mg至3 mg。
现将借助下列实施例说明本发明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例
条件位置偏爱（CPP）是研究药物潜在成瘾作用的一种广泛应用的方式。CPP基于啮齿类动物倾向于接近之前已经与药物诱导的鼓励状态配对的刺激。诱导CPP的药物可被怀疑展现可能导致上瘾的强化作用。如阿片剂激动剂或兴奋剂等许多成瘾药物会诱发CPP和行为敏化。
长期阿片剂使用的突然停用造成特征明显的戒断综合症，综合症的症状包括疼痛敏感、烦躁不安、易怒、躁动、失眠、腹泻和过度换气。本模型中，在啮齿动物中测量纳洛酮引起的戒断综合症。用如吗啡或海洛因等药物对动物进行长期治疗。阿片剂戒断综合症由阿片剂拮抗剂纳洛酮的急性注射引起。
使用相似试验方式的过往研究已经显示在C57BL/6J小鼠中存在吗啡诱导的位置偏爱，Sprague-Dawley大鼠中存在纳洛酮注射后产生的阿片类药物戒断综合症。
使用与Schlussman等人（9）使用方法类似的方法，在C57BL/6J小鼠中检测马吲哚对位置偏爱的疗效。
使用与Jiang等人（10）使用方法类似的方法，在Sprague-Dawley大鼠中检测马吲哚对纳洛酮引起的海洛因戒断综合症的疗效。
本研究中，将马吲哚的疗效与哌醋甲酯和D-苯异丙胺的疗效对比。
在此，已经在两个啮齿动物模型中测试了马吲哚，这两个啮齿动物模型解释了上瘾的两个组成部分，CPP范例被广泛使用来测量药物的奖赏效应，以及纳洛酮引起的海洛因戒断症状。奖赏效应和戒断症状这两个部分，促进了对如海洛因等滥用药物的渴求。
该研究包括五个试验。前四个试验在小鼠中进行。第五个试验在大鼠中进行。第一个试验主要是确定马吲哚、D-苯异丙胺和哌醋甲酯的剂量，该剂量不会导致可能干扰位置偏爱测量的显著的运动效应。为此，在小鼠中检测马吲哚和D-苯异丙胺对自发运动活动（spontaneous locomotor activity）的疗效。
第二个试验主要是确定海洛因的最佳剂量，该最佳剂量诱导最显著的CPP。为此，检测1.25、2.5和5 mg/kg海洛因诱导的CPP。
第三个试验主要是检测马吲哚和D-苯异丙胺（其剂量选自该研究第一部分的结果）对海洛因诱导的位置偏爱的疗效，海洛因的剂量选自第二个试验的结果，即1.25 mg/kg。测试了马吲哚（0.125、0.25和0.5 mg/kg）和D-苯异丙胺（0.5 mg/kg）。
试验3的结果显示马吲哚（0.25和0.5 mg/kg）倾向于减轻海洛因诱导的位置偏爱。因此，决定进行附加试验，来检测1和2 mg/kg的马吲哚和1 mg/kg的D-苯异丙胺对海洛因诱导的位置偏爱的疗效。还决定在同一试验中检测马吲哚（2 mg/kg）是否诱导了位置偏爱。
第五个试验主要是检测马吲哚和D-苯异丙胺对纳洛酮诱导的海洛因戒断体征的疗效。
由于第一个试验，为马吲哚选择0.125、0.25和0.5 mg/kg剂量，为D-苯异丙胺选择0.5 mg/kg剂量。还是由于第一个试验，为马吲哚选择60 min的预处理时间，为D-苯异丙胺选择30 min的预处理时间。
第二个试验显示三个测试剂量下海洛因诱导的CPP，以及1.25 mg/kg适合检测治疗对CPP的疗效。
第三个和第四个试验显示马吲哚（0.25、0.5 mg/kg）减少了海洛因诱导的位置偏爱，而D-苯异丙胺（0.5、1 mg/kg）没有。
第五个试验显示了0.25、0.5、1和2 mg/kg剂量下的马吲哚减轻了海洛因的戒断症状。相比之下，D-苯异丙胺（1 mg/kg）对减轻海洛因的戒断症状无效。
本研究的结果出人意料地显示，马吲哚减少了海洛因诱导的位置偏爱，减轻了海洛因的戒断症状，而D-苯异丙胺没有。这些结果显示，马吲哚通过降低海洛因的奖赏效应和戒断症状，有效治疗海洛因上瘾，而D-苯异丙胺不能。
谨慎进行动物处理，以将压力降到最低。所有试验均遵循法国农业部针对实验室动物试验的指南（法2013-118）进行。试验方案和安乐死已经得到法国研究部登记的伦理委员会27的批准。光照阶段，在标准条件（T°=22.0 ± 1.5°C）下、在安静的环境（除通风设备和用于试验的装置产生的噪音外，无其他噪音）下用人工光进行试验。研究前，动物没有经历过其他试验。未将动物安置在可能将会更改其行为和药物疗效的丰富生存环境下。每只动物以其尾巴上标有的条形码进行识别。
Figure 875939DEST_PATH_IMAGE012
Figure 457093DEST_PATH_IMAGE013
Figure 729943DEST_PATH_IMAGE014
Figure 130968DEST_PATH_IMAGE015
马吲哚（0.125-0.5 mg/kg）和D-苯异丙胺（0.5 mg/kg）对海洛因诱导的位置偏爱的疗 效，以及马吲哚（2 mg/kg）诱导的位置偏爱的确定
试验设计显示在表1中。适应期（第1日）后，动物（N=72）被伪随机地分配至两组，对照组（N=12）和海洛因组（N=60），分配以一种使两组在装置内行进总距离无显著差异、两组在灰色箱和条纹箱内花费时间的百分比和行进距离的百分比也无显著差异的方式进行。
动物一接受下列治疗立即进入药物期：
-对照组：溶剂。
-海洛因组：海洛因（1.25 mg/kg）。
最后一个训练期之后，海洛因组被伪随机地分为五个组（N=12/组），分组以一种使适应期内各组在装置内行进总距离无显著差异、各组在灰色箱和条纹箱内花费时间的百分比和行进距离的百分比无显著差异，训练期内各组在伴药箱和伴溶剂箱内行进距离无显著差异以及条纹的伴药箱的比例也无显著差异的方式进行。
动物接受下列治疗，进入偏爱期：
-对照组：马吲哚的溶剂，测试前60 min腹腔注射。
-海洛因组：马吲哚的溶剂，测试前60 min腹腔注射。
-Hero-A 0.5组：D-苯异丙胺（0.5 mg/kg），测试前30 min腹腔注射。
-Hero-Mz 0.125组：马吲哚（0.125 mg/kg），测试前60 min腹腔注射。
-Hero-MZ 0.25组：马吲哚（0.25 mg/kg），测试前60 min腹腔注射。
-Hero-MZ 0.5组：马吲哚（0.5 mg/kg），测试前60 min腹腔注射。
表1-每期中施用的治疗量（单位：mg/kg）（Maz：马吲哚, D-A：D-苯异丙胺）。每组中，针对一半的动物，药物期在偶数期中进行，溶剂期在奇数期中进行，另一半动物则反过来，药物期在奇数期中进行，溶剂期在偶数期中进行。
Figure 944204DEST_PATH_IMAGE016
马吲哚（1、2 mg/kg）和D-苯异丙胺（1 mg/kg）对海洛因诱导的位置偏爱的疗效。
试验设计显示在表2中。适应期（第1日）后，动物（N=72）被伪随机地分配至三组，对照组（N=12）、海洛因组（N=48）和马吲哚组（N=12），分配以一种使三组在装置内行进总距离无显著差异、三组在灰色箱和条纹箱内花费时间的百分比和行进距离的百分比也无显著差异的方式进行。
动物接受下列治疗，进入药物期：
-对照组：溶剂，腹腔注射后立即进入期。
-海洛因组：海洛因（1.25 mg/kg），腹腔注射后立即进入期。
-MAZ 2组：马吲哚（2 mg/kg），期前60 min腹腔注射。
最后一个训练期之后，海洛因组被伪随机地分为四个组（N=12/组），分组以一种适应期内各组在装置内行进总距离无显著差异、各组在灰色箱和条纹箱内花费时间的百分比和行进距离的百分比无显著差异，训练期内各组在伴药箱和伴溶剂箱内行进距离无显著差异以及条纹的伴药箱的比例也无显著差异的方式进行。
动物接受下列治疗，进入偏爱期：
-对照组：马吲哚的溶剂，测试前60 min腹腔注射。
-海洛因组：马吲哚的溶剂，测试前60 min腹腔注射。
-Hero-MZ 1组：马吲哚（1 mg/kg），测试前60 min腹腔注射。
-Hero-MZ 2组：马吲哚（2 mg/kg），测试前60 min腹腔注射。
-Hero-A 1组：D-苯异丙胺（1 mg/kg），测试前30 min腹腔注射。
-MAZ 2组：马吲哚的溶剂，测试前60 min腹腔注射。
表2-每期中施用的治疗量（单位：mg/kg）。每组中，针对一半的动物，药物期在偶数期中进行，溶剂期在奇数期中进行，另一半动物则反过来，药物期在奇数期中进行，溶剂期在偶数期中进行。
Figure 114285DEST_PATH_IMAGE017
纳洛酮引起的海洛因戒断综合症。
在上文计划的方案中，曾计划方案依照Jiang等人所用的方法。小鼠需连续9天每天接受两次海洛因的皮下注射，剂量逐渐增加（3至30 mg/kg），第10天接受单次注射。这种方式从治疗第1日开始就导致大量死亡。本发明试验和Jiang等人的研究之间的毒性差异，可能部分是由海洛因纯度的不同所致。因此，有必要开发一种能够观察到明显的戒断症状和可接受的死亡率的方法。下文展示了这种方法。本研究使用了178只大鼠，这178只大鼠包括开发该方法所用的大鼠，178只大鼠中54只大鼠已经包括在本发明展示的结果中，供参考。
动物被细分至两个组。如表3中所揭示，一组连续12天每天接受两次海洛因腹腔注射，在第13天接受单次注射（共25次注射），另一组按照相同方法接受盐水，而非海洛因。
表3-第1日至第13日腹腔注射施用的海洛因剂量
Figure 620353DEST_PATH_IMAGE018
在第13天，动物接受治疗，并根据下列时间表接受测试：
-T = 0：腹腔注射海洛因（15 mg/kg）或溶剂。
-T = 2.5：动物被单独安置在透明的有机玻璃（Plexiglas）观察箱（40 x 40 x 40 cm）中。
-T = 3.5：腹腔注射治疗（见下文）。
-T = 4h：纳洛酮腹腔注射（5 mg/kg），测试开始：如表4所示的对戒断症状的观察。
-T=5h：测试结束，动物被放回其居住笼。
T 3.5h时动物接受下列治疗（即，纳洛酮注射和症状观察前30分钟）：
1)在中毒阶段（第1日至第12日）和第13日的T0，用盐水治疗的动物：
-盐水组（N=8）：盐水（0.9% NaCl）。
2)在中毒阶段（第1日至第12日）和第13日的T0，用吗啡治疗的动物：
-海洛因组（N=14）：盐水（0.9% NaCl）。
-Amph 1组（N=4）：D-苯异丙胺（1 mg/kg）。
-Maz 0.125 组（N=5）：马吲哚（0.125 mg/kg）。
-Maz 0.25组（N=6）：马吲哚（0.25 mg/kg）。
-Maz 0.5组（N=6）：马吲哚（0.5 mg/kg）。
-Maz 1 组（N=6）：马吲哚（1 mg/kg）。
-Maz 2 组（N=5）：马吲哚（2 mg/kg）。
记录的戒断症状展示在表4中。为每一迹象确定其权重系数，根据该权重系数计算分数。
示例：
-纳洛酮注射前的体重=241g；纳洛酮注射后的体重=236g；
○失重分数= 2 = 100 x (241 – 236) / 241
-逃离尝试数= 8；
○逃离尝试分数 = 2
-出现大量唾液分泌：
○大量唾液分泌分数
接着计算整体戒断分数：
-整体分数=分数总和。
表4-记录的戒断症状和Gellert-Holtzman等级评分（11）
Figure 39833DEST_PATH_IMAGE019
马吲哚和D-苯异丙胺对海洛因诱导的位置偏爱的疗效，以及马吲哚诱导的位置偏爱的确定
偏爱期的结果展示在表5中。
海洛因的效应。
药物期前施用的海洛因（1.25 mg/kg）在偏爱期诱导相同的效应。
-伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离差异增加：
○海洛因组中伴药箱中的行进距离高于伴溶剂箱中的行进距离，而对照组中不是（图1，上图）。
○海洛因组中的伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离差异大于对照组（图1，下图）。
-伴药箱vs.伴溶剂箱中花费时间增加：
○海洛因组中伴药箱中花费时间长于伴溶剂箱中花费时间，而对照组中不是（图2，上图）。
○海洛因组中的伴药箱vs.伴溶剂箱中花费时间的差异大于对照组（图2，下图）。
-两箱中总行进距离没有显著改变（图3）。
结论： 海洛因（1.25 mg/kg）诱导了位置偏爱。
偏爱期中，与伴溶剂箱相比，海洛因（1.25 mg/kg）大大地增加了伴药箱中的行进距离，更适度但显著地增加了伴药箱中花费的时间。
D-苯异丙胺对海洛因诱导的位置偏爱的疗效。
偏爱期前施用的D-苯异丙胺（0.5、1 mg/kg）引起下列疗效：
-D-苯异丙胺未显著改变伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离的差异：
○两个Hero-A组中，伴药箱中的行进距离高于伴溶剂箱中的行进距离（图1，上图）。
○两个Hero-A组中的伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离差异大于对照组，且Hero-A组和海洛因组之间无显著差异（图1，下图）。
-0.5 mg/kg D-苯异丙胺倾向于减少伴药箱中花费的时间，而1 mg/kg D-苯异丙胺没有：
-○Hero-A 0.5组中：
■伴药箱和伴溶剂箱中花费时间并无显著差异（图2，上图）。
■伴药箱vs.伴溶剂箱中花费时间的差异与对照组和海洛因组并无显著差异（图2，下图）。
○Hero-A 1组中：
■伴药箱中花费时间长于伴溶剂箱中花费时间（图2，上图）。
■伴药箱vs.伴溶剂箱中花费时间的差异高于对照组，且与海洛因组并无显著差异（图2，下图）。
-0.5 mg/kg D-苯异丙胺减少了两个箱中的总行进距离，而1 mg/kg D-苯异丙胺没有（图3）。
结论：这些结果没有显示D-苯异丙胺对海洛因诱导的位置偏爱具有可靠疗效。
D-苯异丙胺（0.5 mg/kg）非显著性地降低了伴药箱中海洛因诱导的花费时间的增长，且对伴药箱中海洛因诱导的行进距离的增长无疗效。
D-苯异丙胺（1 mg/kg）并未改变伴药箱中海洛因诱导的花费时间和行进距离的增长。
马吲哚对海洛因诱导的位置偏爱的疗效。
偏爱期前施用的马吲哚（0.125、0.25、0.5、1和2 mg/kg）引起了下列疗效：
-马吲哚（0.125 mg）对伴药箱中海洛因诱导的行进距离（图1）和花费时间（图2）的增长无显著疗效。
-马吲哚（0.25 mg/kg）：
○显著降低了伴药箱vs.伴溶剂箱中海洛因诱导的行进距离差异的增长（图1，下图），但这一疗效是部分的，因为Hero-MZ 0.25组在伴药箱中行进的距离比伴溶剂箱行进距离更长（图1，上图）。
○倾向于降低伴药箱中海洛因诱导的花费时间增长：Hero-Mz 0.25组，在伴药箱和伴溶剂箱中的花费时间并无显著差异（图2，上图）。Hero-Mz 0.25组花费的时间与对照组并无显著差异，与海洛因组也无显著差异（图2，下图）。
-马吲哚（0.5 mg/kg）：
○显著拮抗了伴药箱vs.伴溶剂箱中海洛因诱导的行进距离差异的增长：Hero-Mz 0.5组中，伴药箱和伴溶剂箱中行进距离并没有显著差异（图1，上图），伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离的差异小于海洛因组，与对照组无显著差异（图1，下图）。
○倾向于降低伴药箱中海洛因诱导的花费时间增长： Hero-Mz 0.5组，在伴药箱和伴溶剂箱中的花费时间并无显著差异（图2，上图）。Hero-Mz 0.5组花费的时间与对照组并无显著差异，与海洛因组也无显著差异（图2，下图）。
-马吲哚（1 mg/kg）：
○未显著降低伴药箱vs.伴溶剂箱中海洛因诱导的行进距离差异的增长：Hero-Mz 1组中，伴药箱和伴溶剂箱中的行进距离倾向于更长（P=0.06）（图1，上图），伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离的差异与海洛因组无显著差异，但大于对照组（图1，下图）。
○未显著改变伴药箱中海洛因诱导的花费时间的增长（图2）。
-马吲哚（2 mg）对伴药箱中海洛因诱导的行进距离（图1）和花费时间（图2）的增长没有显著疗效。
除了2 mg/kg，马吲哚在所有其他测试剂量下都减少自发活动（图3）。
结论。这些结果显示马吲哚（0.25、0.5 mg/kg）减少了海洛因诱导的位置偏爱。
伴药箱中海洛因诱导的行进距离增长被马吲哚（0.25 mg/kg）减轻，被马吲哚（0.5mg/kg）拮抗。用马吲哚（0.5 mg/kg）治疗的动物中，行进距离在伴药箱和伴溶剂箱之间没有显著差异，用马吲哚（0.25、0.5 mg/kg）治疗的动物中，伴药箱vs.伴溶剂箱中的花费时间没有显著差异。马吲哚（0.125、1和2 mg/kg）不诱导伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离和花费时间的改变，因此不引起表明海洛因诱导的位置偏爱减少的疗效。
表5-偏爱期内，两个箱中的行进总距离，伴药箱中的行进距离，伴溶剂箱中的行进距离和伴药箱减去伴溶剂箱中的行进距离，以及伴溶剂箱中的花费时间，伴药箱中的花费的时间和伴药箱减去伴溶剂箱中的花费时间。统计分析。“p 药物 vs.溶剂”：每一单独组 内，p值作为伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离和花费时间的比较值（双尾配对student）。“p vs.对照”和“p vs.海洛因”：分别与对照组和海洛因组的比较，比较了总行进距离、在伴药 箱和伴溶剂箱之间的行进距离的差异和花费时间的差异，海洛因组vs.对照组（双尾未配对 student t检验）。
Figure 862951DEST_PATH_IMAGE020
马吲哚诱导的位置偏爱的确定。
偏爱期的结果展示在表6中。
药物期前施用的马吲哚（2 mg/kg）在偏爱期引起了下列效果：
-伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离的差异增加：
○MAZ 2组以及海洛因组中，伴药箱中的行进距离高于伴溶剂箱中的行进距离（图7，左上图），而对照组中不是。
○伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离的差异，MAZ 2组大于对照组，且MAZ 2组和海洛因组之间无显著差异（图7，右上图）。
-伴药箱vs.伴溶剂箱中花费时间增加：
○MAZ 2组以及海洛因组中伴药箱中的花费时间长于伴溶剂箱中的花费时间，而对照组不是（图7，左下图）。
○伴药箱vs.伴溶剂箱中花费时间的差异，MAZ 2组大于对照组，且MAZ 2组和海洛因组之间无显著差异（图7，右下图）。
结论。马吲哚（2 mg/kg）诱导了位置偏爱。
偏爱期中，与伴溶剂箱相比，马吲哚（2 mg/kg）大大地增加了伴药箱中的行进距离和花费时间。这些影响与海洛因（1.25 mg/kg）引起的影响属于同等程度。
表6. 偏爱期内，两个箱中的行进总距离，伴溶剂箱中的行进距离，伴药箱中的行进距离和伴药箱减去伴溶剂箱中的行进距离，伴溶剂箱中的花费时间，伴药箱中的花费时间和伴药箱减去伴溶剂箱中的花费时间。统计分析。“p 药物 vs.溶剂”：每一单独组内，p值 作为伴药箱vs.伴溶剂箱中行进距离和花费时间的比较值（双尾配对student）。“p vs.对 照”和“p vs. 海洛因”：分别与对照组和海洛因组的比较，比较了总行进距离、在伴药箱和 伴溶剂箱之间的行进距离的差异和花费时间的差异，海洛因组vs.对照组（双尾未配对 student t检验）。
Figure 153118DEST_PATH_IMAGE021
纳洛酮引起的海洛因戒断综合症
这些结果展示在表7中。
海洛因诱导了整体分数的增加（图4），失重分数、逃离尝试分数、湿狗样抖动分数的增加（图5），以及腹泻、面部束颤或牙齿打颤和大量唾液分泌的分数的增加（图6）。
海洛因还非显著性地增加了腹缢（ abdominal constrictions）和血泪症分数。
D-苯异丙胺（1 mg/kg）并未减少整体分数（图4）和个别戒断症状（图5）（图6）。相反地，D-苯异丙胺倾向于增加症状，血泪症。可能是由于苯异丙胺组中受试者较少，所以这种增加不显著。
马吲哚：
-降低整体分数；在除了0.125 mg/kg之外的其他剂量下均疗效显著（图4）。
-降低湿狗样抖动的分数（1和2 mg/kg下疗效显著）（图5）、面部束颤或牙齿打颤的分数（2 mg/kg下显著），以及大量唾液分泌的分数（在除了2 mg/kg之外的所有剂量均显著）（图6）。
-未显著降低失重、逃离尝试的分数，相反，马吲哚（2 mg/kg）增加了失重、逃离尝试的分数（图5），未显著降低腹泻的分数马吲哚（图6）。
结论。马吲哚减轻海洛因的戒断症状。
马吲哚减轻纳洛酮引起的海洛因戒断症状。这一疗效在0.25、0.5、1和2 mg/kg下为显著，但在0.125 mg/kg下不显著。1 mg/kg的D-苯异丙胺不减轻海洛因的戒断症状。
表7-纳洛酮引起的海洛因戒断综合症。1：整体分数和不同症状的分数，2：失重，3：逃离尝试，4：腹缢，5：湿狗样抖动，6：腹泻，7：面部束颤或牙齿打颤，8：吞咽运动，9：大量唾液分泌，10：血泪症，11：上睑下垂，12：姿势异常，13：勃起或射精，以及14：易怒。统计分析。 和盐水组的差异，或和.海洛因组的差异：p值（Mann-Whitney U检验）。
Figure 767770DEST_PATH_IMAGE022
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Claims (11)

1.马吲哚在物质使用障碍治疗中的用途，其特征在于，所述物质为阿片类药物。
2.一种组合物在物质滥用障碍治疗中的用途，所述组合物包含马吲哚和任选的药学上可接受的载体或赋形剂和/或稀释剂，其特征在于，所述物质为阿片类药物。
3.一种治疗物质滥用障碍的方法，所述方法包含向受试者施用马吲哚或包含马吲哚的组合物，其特征在于，所述物质为阿片类药物。
4.根据前述任意一项权利要求所述的用途或方法，其特征在于，所述物质为海洛因。
5.根据前述任意一项权利要求所述的用途或方法，其特征在于，马吲哚或包含马吲哚的所述组合物通过口服施用，优选以片剂形式施用。
6.根据权利要求3～5中任意一项所述的用途或方法，其特征在于，每日施用。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的用途或方法，其特征在于，所述片剂包含1~6 mg的马吲哚。
8.根据前述任意一项权利要求所述的用途或方法，其特征在于，马吲哚采用多层基质型片剂形式，所述多层基质型片剂包含：
至少一个即释（IR）层，所述即释（IR）层包含马吲哚和至少一种稀释剂，
至少一个缓释（SR）层，所述缓释（SR）层包含马吲哚和至少一种缓释、非pH依赖且不溶于水的聚合物。
9.根据权利要求8所述的用途或方法，其特征在于，所述IR层和所述SR层之间的重量比为40:60至80:20，优选为50:50至70:30，最优选为50:50。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的用途或方法，其特征在于，所述片剂在1小时内的溶出度为60%至80%，在2小时内的溶出度为70%至90%。
11.根据权利要求5～10中任意一项所述的用途或方法，用于治疗疼痛。
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