CN102573824A - 治疗疼痛的包含曲马多和塞来昔布的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含曲马多和塞来昔布的药物组合物，及其用作药物或止痛剂，更具体而言用于治疗具有炎症组分的重度至中度疼痛的用途。

Description

治疗疼痛的包含曲马多和塞来昔布的组合物
技术领域
本发明涉及包含曲马多(tramadol)和塞来昔布(celecoxib)的药物组合物，及其用作药物或止痛剂，更具体而言用于治疗重度至中度疼痛的用途。
背景技术
疼痛为一种复杂反应，其根据功能分类成感觉性、自主性、运动性及情感性组分(component)。感觉方面包括关于刺激位置及强度的信息，而适应组分可视为内源性疼痛调节的活化和对于逃避反应的运动计划。情感性组分似乎包括评估疼痛的不快感和刺激威胁以及由记忆和疼痛刺激环境触发的负面情绪。
一般而言，疼痛病状可分为慢性及急性。慢性疼痛包括神经病性疼痛及慢性发炎性疼痛，例如关节炎，或不明原因的疼痛，如纤维肌痛。急性疼痛通常起因于非神经组织损伤，例如由于手术或炎症造成的组织损伤，或偏头痛。疼痛也可分为不同严重程度，自重度开始至中度直至轻度疼痛。
存在许多已知适用于治疗或控制疼痛的药物。类鸦片(opioid，阿片样物质，类吗啡物质)经常用作疼痛的止痛剂。吗啡衍生物指定用于治疗人类的中度至急性疼痛。止痛效果经由其对吗啡受体(优选μ-受体)的作用而获得。在这些吗啡衍生物中，可提及吗啡(morphine)、可待因(codeine)、哌替啶(pethidine，陪替丁)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、美沙酮(methadone)、来那弗泮(lenefopan)。
经口给药时显示很好结果且广泛销售的一种吗啡衍生物为曲马多，其也可以生理学上可接受的盐形式使用，尤其盐酸盐。曲马多为中枢作用止痛药物，其通过活化类鸦片受体及增强神经元单胺突触浓度来发挥作用。曲马多的化学名称为2-(二甲胺基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，其具有下式：
曲马多
此结构显示两个不同手性中心，且因此该分子可以不同非对映异构体形式存在，其中曲马多为顺-非对映异构体。对映异构体(1R，2R)或(1S，2S)也称为(+)-曲马多和(-)-曲马多，两者皆以不同方式构成外消旋曲马多的总体活性。
“(外消旋)((rac))”根据本发明定义为“外消旋体(racemate)”的缩写，且因此“(外消旋)-曲马多”或“(外消旋)曲马多”意谓如上文段落中所述的外消旋曲马多(顺-非对映异构体)。
因此，“(外消旋)-曲马多·HCl”或“(外消旋)曲马多·HCl”是定义为如上所述的外消旋曲马多(顺-非对映异构体)的盐酸盐。
从现有技术可知此化合物既不是完全类鸦片样化合物，也不是非类鸦片样化合物。一些研究已证实曲马多为类鸦片促效剂(agonist)，而临床经验指示其无类鸦片促效剂的许多典型副作用，例如呼吸抑制、便秘或耐受性。
用作治疗疼痛的止痛剂的类鸦片由于其缺点，往往不能反复或以较高剂量给药。类鸦片的作用例如由J.Jaffe在”Goodman and Gilman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第8版；Gilman等人；PergamonPress，New York，1990，第22章，第522-573页中评述。
因此，已提出将类鸦片与其它不为类鸦片止痛剂的药物组合，以便减少产生相同止痛程度所需的类鸦片的量。在这些组合中，已报导曲马多与非类固醇消炎药(NSAID)的结合受到特别关注(EP-0546676)。
US 5,516,803公开组成比率为1∶1至1∶200的曲马多与非类固醇消炎药(NSAID)(特别是布洛芬(ibuprofen))的组合及曲马多·HCl与非类固醇消炎药(例如布洛芬)的组合，其产生协同增强止痛作用且减少不期望的伴随症状。
US 6,558,701专利公开曲马多与双氯芬酸(diclofenac)的组合，且对于治疗中度至重度疼痛，世界卫生组织(WHO)推荐组合类鸦片止痛剂与非类固醇止痛剂以便产生更有效的疼痛减轻且可能减少必需给予的止痛剂的量”。
一种可与曲马多组合的引人关注的NSAID为市售药物塞来昔布，其化学名称为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。塞来昔布为消炎及止痛药且其为慢性肌肉骨骼发炎性疾病的最常用治疗之一。其具有经验式C17H14F3N3O2S。
塞来昔布
塞来昔布为口服高度选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，且其被指定用于在骨关节炎、类风湿性关节炎及强直性脊柱炎治疗中的症状减轻治疗。(Goldenberg MM.Celecoxib，a selective cyclooxygenase-2 inhibitor forthe treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis.Clin.Ther，1999，21，1497-513)。此高度选择性允许塞来昔布及其它COX-2抑制剂减少炎症(及疼痛)，同时使在使用非选择性NSAID时常见的胃肠不良药物反应(例如胃溃疡)最少。
环加氧酶负责产生前列腺素。已鉴别出两种同种型(isoform)COX-1及COX-2。COX-2为已显示由促炎性刺激物诱导的酶的同种型，且已假定其主要负责合成疼痛、炎症及发热的前列腺素类介体。COX-2还涉及排卵、动脉导管的植入和闭合、调节肾功能及中枢神经系统功能(发热诱导、疼痛感知及认知功能)。其也可在溃疡愈合中起作用。已在人类胃溃疡周围组织中鉴别出COX-2，但其与溃疡愈合的相关性并未确定。
WO00/51685描述药物组合物，其一方面包含选自以下的曲马多物质：
(+)-及(-)-曲马多、外消旋曲马多、曲马多的N-氧化物及O-去甲基曲马多(两者皆呈经分离的立体异构体或其混合物形式，包括其外消旋体)，呈自由碱或盐、溶剂合物或多晶型物形式；
且另一方面包含选择性COX-2抑制剂，其中塞来昔布列于COX-2抑制剂药物中。本申请案的关注点在于曲马多和JT-522的例示性组合。
发明内容
本申请的申请人现已发现具有类鸦片活性的曲马多(尤其是(外消旋)-曲马多盐酸盐)可与塞来昔布(尤其呈其中性形式)组合于一种药物组合物中以达到加成效应，尤其在重度至中度疼痛、尤其是具有发炎性要素的疼痛的治疗中。
因此，本发明的目标为一种药物组合物，其包含(外消旋)曲马多·HCl与塞来昔布或其药学上可接受的盐或水合物的组合。
一般而言，根据本发明的药物组合物的每种独立活性成分(曲马多及塞来昔布)在单独使用时具有其自身的缺点。
因此，通常经口使用的曲马多盐酸盐显示高度苦味，使得该药物往往难以吞咽且降低患者顺应性。并且，如上文所述，与类鸦片相关的缺点(其副作用)限制其使用，因此当通常需要将其用作止痛剂治疗疼痛时，其必须以较低剂量给药且通常不可太频繁。另一方面，众所周知塞来昔布仅微溶于水中且这进一步限制其在医药配方(formulation)中的使用。
本发明的目标为提供一种药物组合物，其包含类鸦片(如曲马多)及NSAID(如塞来昔布)，这些活性物质具有与单独使用各活性物质可获得的功效程度类似的功效程度，但：
Figure BDA0000153136130000051
在较高剂量下具有更好的安全特性(profile，分布图)，和/或
Figure BDA0000153136130000052
通过显示协同效应，允许减少剂量同时仍使用较少的各成分递送所需要的活性，且因此减少与各活性成分相关的副作用；和/或
Figure BDA0000153136130000061
提供一种更有效的用于治疗急性或重度至中度疼痛，尤其是具有发炎性组分的疼痛的新方法。
新药物组合物的其它需要的改善/优点会包括对于作为疼痛及其亚型的疾病或症状或者与疼痛及其亚型有关的疾病或症状(尤其是当前治疗为不足的，如坐骨神经痛或冻结肩或与中枢敏感化有关的疼痛(中枢疼痛症候群))有活性。
最需要的是该药物组合物应组合多于一种这些优点、最优选为所有这些优点。
若与任何单独活性成分相比较，本发明的药物组合物显示改善的性质。
在本发明的药物组合物的一个优选的具体实例中，塞来昔布为中性形式。
由于塞来昔布具有弱酸性，其pKa为11.1，因此其根据本发明的”中性形式”定义为这样的形式，其中塞来昔布为游离的(不为盐的形式)但(依赖于pH)为中性的或载有负荷的形式。
在本发明的药物组合物的另一具体实例中，(外消旋)曲马多·HCl与塞来昔布的比率为约1∶1至约1∶300或约1∶1至约300∶1的重量比。
在本发明的药物组合物的另一具体实例中，(外消旋)曲马多·HCl与塞来昔布的比率为约1∶1至约1∶300或约1∶1至约300∶1的摩尔比。
在本发明的药物组合物的另一具体实例中，(外消旋)曲马多·HCl与塞来昔布的分子比为约1∶1至约1∶30或约1∶1至约30∶1的重量比。
在本发明的药物组合物的另一具体实例中，(外消旋)曲马多·HCl与塞来昔布的分子比为约1∶1至约1∶30或约1∶1至约30∶1的摩尔比。
在本发明的药物组合物的另一具体实例中，(外消旋)曲马多·HCl与塞来昔布的分子比为约1∶1至约1∶5或约1∶1至约5∶1的摩尔比。
另一优点为两种活性成分结合成一种独特物质似乎允许更好的药物动力学/药效学(PKPD)，也包括更好的血脑屏障穿透，此有助于治疗疼痛。
药物组合物的两个部分皆为世界范围内长时间使用的众所周知的药物。由于医学适应症领域中对曲马多在治疗疼痛症状方面的治疗关注及塞来昔布的众所周知的性质，因此本发明的另一目标为含有包含(外消旋)-曲马多·HCl与塞来昔布的药物组合物的药物。
因此，本发明还涉及一种含有药物组合物的药物，该药物组合物包含如上所述的本发明的(外消旋)-曲马多·HCl及塞来昔布以及可选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的药物或药物组合物可呈适合施用于人类和/或动物的任何形式(优选人类，包括婴儿、儿童及成人)，且可通过本领域技术人员已知的标准程序制造。该药物可通过本领域技术人员已知的标准程序制造，例如来自以下目录的标准程序：“Pharmaceutics：The Science of DosageForms”，第二版，Aulton，M.E.(ED.Churchill Livingstone，Edinburgh(2002)；“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”，第二版，Swarbrick，J.and Boylan J.C.(编)，Marcel Dekker公司，New York(2002)；“ModernPharmaceutics”，第四版，Banker G.S.及Rhodes C.T.(编)Marcel Dekker公司，New York 2002年，“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”，Lachman L.，Lieberman H.及Kanig J.(编)，Lea&Febiger，Philadelphia(1986)。这些分别的描述以引用的方式并入本文中且形成本发明的一部分。药物的组成可根据给药途径而改变。
本发明的药物或药物组合物可例如与常规的可注射液体载剂(诸如水或适合醇)以组合形式非经肠给药。这些可注射组合物中可包括常规的注射用医药赋形剂，诸如稳定剂、增溶剂及缓冲剂。这些药物或药物组合物可例如经肌肉内、腹膜内或静脉内注射。
根据本发明的药物或药物组合物还可调配成呈固体或液体形式的可经口给药的组合物，该组合物含有一或多种生理上相容的载剂或赋形剂。这些组合物可含有常规的成分，诸如黏合剂、填充剂、润滑剂及可接受的湿润剂。组合物可采取任何适宜形式，诸如锭剂、丸粒、颗粒、胶囊、口含锭、水性或油性溶液、悬浮液、乳液、或适合在使用前用水或其它适合液体介质复原的干粉形式，以供即刻或控制释放。可将诸如丸粒或颗粒的多颗粒形式例如填充至胶囊中，压制成锭剂或悬浮于适合液体中。
适合的控制释放调配物(或配方)、物质及其制备方法自现有技术(例如自以下目录)已知：“Modified-Release Drug Delivery Technology”，Rathbone，M.J.Hadgraft，J.及Roberts，M.S.(编)，Marcel Dekker公司，NewYork(2002)；“Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology”，Wise，D.L.(编)，Marcel Dekker公司，New York，(2000)；“Controlled DrugDelivery”，第1卷，Basic Concepts，Bruck，S.D.(编)，CRD Press公司，BocaRaton(1983)y de Takada，K.及Yoshikawa，K，“Oral Drug Delivery”，Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，Mathiowitz：，E.(编)，John Wiley&Sons公司，New York(1999)，第2卷，728-742；Fix，J.，“Oral drug delivery，small intestine and colon”，Encyclopedia of Controlled Drug Delivery；Mathiowitz，E.(编)，John Wiley&Sons公司，New York(1999)，第2卷，698-728。这些分别的描述以引用的方式并入本文中且形成本发明的一部分。
根据本发明的药物或药物组合物还可包含肠溶包衣，以使其溶解依赖于pH值。由于该包衣，该药物可不溶解地通过胃，且各自的药物组合物及其组分在肠道中释放。该肠溶包衣优选在5至7.5的pH值下可溶。现有技术中已知适合物质及制备方法。
典型地，本发明的药物或药物组合物可含有1-60重量％的如本文所定义的(外消旋)-曲马多·HCl与塞来昔布的组合，及40-99重量％的一种或多种辅助物质(添加剂/赋形剂)。
本发明的组合物也可局部给药或经由栓剂给药。
用于人类及动物的日剂量可根据基于各自物种或其它因素(诸如年龄、性别、体重或疾病程度等等)的因素而改变。用于人类的日剂量优选为在每天摄取一次或若干次期间，给予的活性物质在10至2000毫克范围内。
本发明的另一个方面涉及包含根据本发明的(外消旋)-曲马多·HCl与塞来昔布的组合的根据本发明的药物组合物，其用作治疗疼痛的止痛剂，优选是治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛(allodynia)或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变及骨关节炎；以及重度至中度疼痛；也包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)、坐骨神经痛及冻结肩(frozen shoulder，肩凝症)。使用药物组合物尤其可用来治疗具有发炎性组分的重度至中度疼痛，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。
本发明的另一个方面涉及包含根据本发明的(外消旋)-曲马多·HCl与塞来昔布的组合的根据本发明的药物组合物，其用作止痛剂，或用于治疗疼痛，优选是治疗急性疼痛、慢性疼痛(急性及慢性疼痛)、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛(内脏和/或躯体疼痛)、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变及骨关节炎；纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩或坐骨神经痛。本发明的另一个方面涉及包含本发明的(外消旋)-曲马多·HCl与塞来昔布的组合的本发明的药物组合物，其用于治疗疼痛，优选是治疗急性疼痛，或优选是治疗急性疼痛、慢性疼痛(急性及慢性疼痛)、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛(内脏和/或躯体疼痛)、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变及骨关节炎；纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩或坐骨神经痛。因此本发明还涉及如上所述本发明的共晶体的用途，其用于制造用于治疗疼痛的药物，优选是治疗急性疼痛、慢性疼痛(急性及慢性疼痛)、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛(内脏和/或躯体疼痛)、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变及骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩或坐骨神经痛。
本发明的另一个相关方面涉及如上所述根据本发明的药物组合物的用途，其用于制造用于治疗疼痛的药物，优选是治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变、纤维肌痛或骨关节炎；以及重度至中度疼痛；也包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。该用途优选以如上所述本发明的药物或药物组合物的形式提供。此药物尤其可用来治疗具有发炎性组分的重度至中度疼痛，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。本发明的另一个相关方面涉及如上所述本发明的药物组合物的用途，其用于制造用于治疗疼痛的药物，优选是治疗急性疼痛、慢性疼痛(急性及慢性疼痛)、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛(内脏和/或躯体疼痛)、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变及骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩或坐骨神经痛。
本发明的另一目标为通过向有需要的患者提供足够量的包含如上所述本发明的(外消旋)-曲马多·HCl与塞来昔布的组合的药物组合物来治疗疼痛的方法，优选是治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变、纤维肌痛或骨关节炎；以及重度至中度疼痛；也包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。此治疗方法可尤其关于治疗具有发炎性组分的重度至中度疼痛，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。本发明的另一相关目标涉及通过向有需要的患者提供足够量的包含如上所述本发明的(外消旋)-曲马多·HCl与塞来昔布的组合的药物组合物来治疗疼痛的方法，优选是治疗急性疼痛、慢性疼痛(急性及慢性疼痛)、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛(内脏和/或躯体疼痛)、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变及骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩或坐骨神经痛。
“疼痛”由国际疼痛研究协会(International Association for the Study ofPain；IASP)定义为“与实际或可能的组织损伤相关，或关于该损伤所描述的不快感觉及情绪体验(IASP，Classification of chronic pain，第2版，IASP Press(2002)，210)。即使疼痛总是主观的，但其原因或症候群可分类。一种命名疼痛亚型的分类是将一般疼痛症候群分为急性及慢性疼痛亚型，或根据疼痛强度分为轻微、中度及重度疼痛。在其它定义中，一般疼痛症候群也分为”伤害感受性”(由伤害感受器的活化引起)、”神经性”(由神经系统损伤或功能障碍引起)及与中枢敏感化有关的疼痛(中枢疼痛症候群)。
“坐骨神经痛”或“坐骨神经炎”在本文中定义为包括来源于坐骨神经或其根部的刺激的疼痛的一组症状。
“冻结肩”或“黏连性关节囊炎”在本文中定义为围绕肩关节的结缔组织或肩关节囊(shoulder capsule)自身产生慢性疼痛、变得发炎及僵硬的症状。
“强直性脊柱炎”或“白赫铁列夫症(Morbus Bechterew)”为慢性、发炎性关节炎及自体免疫性疾病。其主要影响脊柱中的关节及骨盆中的骶髂关节，造成脊柱最终融合。
“与中枢敏感化有关的疼痛”/“中枢疼痛症候群”在本申请中定义为由中枢神经系统(CNS)(其包括大脑、脑干及脊髓)的损伤或功能障碍造成的神经性病状。此症候群尤其可由中风、多发性硬化症、肿瘤、癫痫症、脑或脊髓创伤或帕金森氏症(Parkinson′s disease)引起。
“伤害感受性疼痛”定义为由伤害感受器的活化引起的一类疼痛。其可分为躯体及内脏疼痛。”内脏疼痛”为一般来源于器官的疼痛，而“(深)躯体疼痛”来源于韧带、腱、骨骼、血管、筋膜及肌肉。
附图说明
图1：
A：曲马多、塞来昔布及不同比率(1∶1、1∶3及3∶1)的外消旋曲马多盐酸盐与塞来昔布的不同组合在手术后疼痛的大鼠爪切口模型中的抗痛觉过敏作用的剂量反应曲线。
B：显示对热痛觉过敏的显著(p＜0.01)协同相互作用的等效线图(isobologram)分析。所有数据皆以平均值±SEM形式呈现(每剂量组中n＝10-13)。
具体实施方式
下文通过以下实施例说明本发明。这些说明仅作为实施例给出且不限制本发明。
实施例
实施例1
制备曲马多盐酸盐及塞来昔布的组合物剂量
以(外消旋)-曲马多·HCl∶塞来昔布的不同摩尔比(1∶1、1∶3及3∶1)制备外消旋曲马多盐酸盐与塞来昔布的组合。将所有药物及组合溶于含0.5％羟丙基甲基纤维素的蒸馏水中，且经腹膜内(i.p.)途径以每只大鼠10ml/kg的量给予。表1中列出在各种浓度下制备的不同比率。
表1.经腹膜内给予的每种药物或组合的相应剂量
Figure BDA0000153136130000131
在大鼠的手术后疼痛模型中对热痛觉过敏的作用
此研究的目的在于在大鼠爪切口后的手术后疼痛模型中评估包含曲马多/塞来昔布的组合(尤其不同摩尔比(1∶1、1∶3及3∶1)的外消旋曲马多盐酸盐与塞来昔布的组合)的组合物的止痛功效及效能。为评估所测试化合物的功效及效能的可靠性，使用足底测试分析进行热过敏性(痛觉过敏)分析(Hargreaves等人，Pain 1988，32，77)。
实验设计：
动物
在测试之前至少5天将雄性Wistar大鼠(120-160g，Harlan，Italy)圈养在气候控制室中。在测试时间之前可随意取食食物及水。
动物给药
大鼠全部经腹膜内给予包含不同比率的外消旋曲马多盐酸盐与塞来昔布的组合溶于0.5％羟丙基甲基纤维素在蒸馏水中的悬浮液中的组合物。给药量为10ml/kg。随后在给予组合物后60分钟评估动物的抗痛觉过敏反应。
手术
用3％异氟醚(isofluorane)麻醉大鼠，且经由爪的足底表面的皮肤及筋膜进行纵向切开，自距足跟近缘0.5cm处开始且向脚趾延伸。表面(皮肤)及深处(肌肉)组织及神经皆受损伤。最终，用丝质编织线(breadedsilk)(3.0)以缝合针缝合爪的皮肤。
评估大鼠手术后疼痛的止痛活性
在手术(足底切口)后4小时，给予产物后60分钟测试该等药物。
评估大鼠手术后疼痛的热过敏性(痛觉过敏)
通过使用选择性地升高个别爪的温度的Hargreaves装置(Ugo Basile足底测试)测量对热刺激的反应来评估热过敏性或痛觉过敏(Dirig等人，JNeurosci Methods，1997，76，183)。将动物置放于该装置的具有水晶地板的甲基丙烯酸酯笼中。笼内的适应期为约10分钟。热刺激来自在水晶地板下方移动且施加至两足的灯，在两次刺激之间最少间隔1分钟以避免学习行为。当大鼠感觉到由于灯的加热所造成的不适(疼痛)时，其能够自由缩回爪；随后关掉灯且以秒为单位记录缩回反应的等待时间(latency time，潜伏时间)。为避免伤害动物的爪，灯在32秒之后自动关掉。痛觉过敏定义为对疼痛刺激的反应增强，且测试化合物的止痛作用视为潜伏期(latency)(部分)恢复为正常(Dirig等人，J.Pharmacol Expt Therap.1998，285，1031)。
分析协同效应
通过等效线图(isobologram)分析确定曲马多与塞来昔布之间的协同相互作用，如R.J.Tallarida等人，Life Sci.，1989，45，947所公开。此方法涉及确定在50％剂量浓度(即ED50或Zt)下产生指定协同抗痛觉过敏作用所需的混合物中的总量，及在简单相加性(ED50add或Zadd)下预期的相应总量。若确定对于特定固定比率Zt＜Zadd，则组合物具有协同的抗痛觉过敏作用。ED50t及ED50add值皆为随机变数。对于特定固定比率的组分，由剂量-反应曲线确定ED50t；对于个别药物，由ED50值计算ED50add。接着经由学生t检验(Student′s t-test)比较Zt与Zadd。
结果：
在此研究中，获得包含不同比率(1∶1、1∶3及3∶1)的外消旋曲马多盐酸盐与塞来昔布的组合的组合物的剂量反应曲线(参见图1A)。当评估热过敏性时，所有药物诱导完全功效。
外消旋曲马多盐酸盐与塞来昔布的所有比率的组合均在手术后疼痛大鼠中产生协同抑制热痛觉过敏的作用。比率1∶1及3∶1将抗痛觉过敏作用显著改善约4倍。比率1∶3将抗痛觉过敏作用改善约1倍(参见表2及图1B)。
表2.使用学生t检验对Zt(实验)与Zadd(加成)进行统计比较分析
  组合比率   Zt   Zadd   比率
  1∶1   2.26±0.48**   9.41±1.49   4.16
  3∶1   1.81±0.41**   7.97±1.2   4.40
  1∶3   11.07±1.25   13.59±1.67   1.23
结论
在大鼠爪切口手术后疼痛模型中，包含外消旋曲马多盐酸盐与塞来昔布的组合的组合物显示抑制热痛觉过敏的协同相互作用。

Claims (6)

1.一种药物组合物，包含(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布或它们的药学上可接受的盐或水合物的组合。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述塞来昔布为中性形式。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述(外消旋)-曲马多·HCl与所述塞来昔布的比率为约1∶1至约1∶300或约1∶1至约300∶1的摩尔比。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述(外消旋)-曲马多·HCl与所述塞来昔布的分子比为约1∶1至约1∶30或约1∶1至约30∶1的摩尔比。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述(外消旋)-曲马多·HCl与所述塞来昔布的分子比为约1∶1至约1∶5或约1∶1至约5∶1的摩尔比。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其用作止痛剂或用于治疗疼痛，优选为急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛、轻微和重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变和骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、冻结肩或坐骨神经痛。
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