CN113825501A - 曲马多和塞来昔布的共晶体用于治疗疼痛同时降低曲马多的滥用倾向的用途 - Google Patents
曲马多和塞来昔布的共晶体用于治疗疼痛同时降低曲马多的滥用倾向的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113825501A CN113825501A CN202080035879.7A CN202080035879A CN113825501A CN 113825501 A CN113825501 A CN 113825501A CN 202080035879 A CN202080035879 A CN 202080035879A CN 113825501 A CN113825501 A CN 113825501A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal
- pain
- tramadol
- use according
- celecoxib
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 238
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 195
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 191
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 116
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 50
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 45
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 45
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 40
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 36
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 claims description 36
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 30
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 27
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 27
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 27
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 25
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 18
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 18
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 14
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 14
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 12
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 12
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 11
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 9
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract description 58
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 43
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 14
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 11
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 10
- 239000001679 citrus red 2 Substances 0.000 description 10
- 235000013986 citrus red 2 Nutrition 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 10
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 10
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 10
- UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N O-Desmethyltramadol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000004176 azorubin Substances 0.000 description 5
- 235000012733 azorubine Nutrition 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 5
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004230 Fast Yellow AB Substances 0.000 description 2
- 238000000919 Fourier transform infrared map Methods 0.000 description 2
- 239000004233 Indanthrene blue RS Substances 0.000 description 2
- 239000004235 Orange GGN Substances 0.000 description 2
- 239000004237 Ponceau 6R Substances 0.000 description 2
- 239000004236 Ponceau SX Substances 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 239000004231 Riboflavin-5-Sodium Phosphate Substances 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004234 Yellow 2G Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000019232 alkannin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004191 allura red AC Substances 0.000 description 2
- 235000012741 allura red AC Nutrition 0.000 description 2
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 2
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000004161 brilliant blue FCF Substances 0.000 description 2
- 235000012745 brilliant blue FCF Nutrition 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940125368 controlled substance Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 2
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 2
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 2
- 235000019233 fast yellow AB Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019239 indanthrene blue RS Nutrition 0.000 description 2
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 2
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 2
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019236 orange GGN Nutrition 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000004177 patent blue V Substances 0.000 description 2
- 235000012736 patent blue V Nutrition 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004175 ponceau 4R Substances 0.000 description 2
- 235000012731 ponceau 4R Nutrition 0.000 description 2
- 235000019238 ponceau 6R Nutrition 0.000 description 2
- 235000019237 ponceau SX Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 2
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 2
- 239000004180 red 2G Substances 0.000 description 2
- 235000012739 red 2G Nutrition 0.000 description 2
- 235000019234 riboflavin-5-sodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 2
- 235000012751 sunset yellow FCF Nutrition 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- 235000019235 yellow 2G Nutrition 0.000 description 2
- OJOOUQMEQYGIDH-WEOKCGDASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OJOOUQMEQYGIDH-WEOKCGDASA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 231100001264 fatal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N o-desmethyltramadol Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000007771 sciatic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明涉及曲马多和塞来昔布的共晶体用于治疗疼痛，预防曲马多成瘾风险，用于治疗疼痛同时降低曲马多的滥用倾向，用于治疗疼痛并降低曲马多成瘾发生率，用于预防曲马多成瘾的疼痛治疗，用于治疗曲马多成瘾或有此风险的患者的疼痛，用于治疗疼痛并抑制、延迟、减轻或逆转曲马多成瘾或用于治疗疼痛并降低曲马多成瘾的发生率的用途。
Description
技术领域
本发明涉及曲马多(tramadol)和塞来昔布(celecoxib)的共晶体用于治疗疼痛，预防曲马多成瘾风险，用于治疗疼痛同时降低曲马多滥用倾向，用于治疗疼痛且降低曲马多成瘾发生率，用于预防曲马多成瘾的疼痛治疗，用于治疗曲马多成瘾或有此风险的患者的疼痛，用于治疗疼痛和抑制、延迟、减轻或逆转曲马多成瘾或用于治疗疼痛并降低对曲马多成瘾的发生率的用途。
背景技术
疼痛是一种复杂的反应，在功能上分为感觉、自主、运动和情感成分。感觉方面包括有关刺激位置和强度的信息，而适应成分可以认为是内源性疼痛调制的激活和逃避反应的运动计划。情感成分似乎包括对疼痛不愉快和刺激威胁的评估，以及由记忆和疼痛性刺激背景引发的负面情绪。
通常，疼痛病症可以分为慢性和急性。慢性疼痛包括神经性疼痛和慢性炎性疼痛，例如，关节炎，或起因不明的疼痛，如纤维肌痛。急性疼痛通常伴随着非神经组织损伤，例如，手术或炎症引起的组织损伤，或偏头痛。
最近发现，曲马多和塞来昔布的共晶体体适用于治疗疼痛。这种共晶体的实例公开于PCT WO2011/044962中，并且在治疗疼痛方面，尤其是在治疗急慢性中度至重度疼痛方面非常有效。
曲马多是一种合成的中枢镇痛剂，具有两种独特的协同作用机制。其既是对μ受体具有选择性的弱阿片类激动剂，又是去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)和血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取的弱抑制剂。据称其镇痛效力约为吗啡的十分之一。曲马多用于治疗中度至(中度)重度的急慢性疼痛。曲马多被认为是相对安全的镇痛剂，并被广泛使用。
曲马多治疗的主要不良反应是恶心、头晕和呕吐，特别是在治疗开始时。在治疗剂量下，曲马多不会引起临床相关的呼吸抑制。然而，对于呼吸功能减弱的患者，曲马多是禁忌的。曲马多通常被认为是相对于吗啡的依赖可能较低的药物。然而，已证明长期使用曲马多(超过数周至数月)会产生曲马多依赖性。在推荐剂量范围内使用时，尤其是在超治疗剂量下使用时，可能会出现对曲马多的依赖性。在超治疗剂量和很少在治疗剂量下，可能会发生中毒。曲马多中毒的症状与其他阿片类镇痛药的症状相似，但可能包括血清素能的和去甲肾上腺素能的成分。症状包括中枢神经系统(CNS)抑制和昏迷、心动过速、心血管衰竭、癫痫发作和呼吸抑制直至呼吸停止。致命性中毒很少见，并且似乎与曲马多的大量过量服用有关。
根据DEA(United States Drug Enforcement Administration)，用于制备药物的药品、物质和某些化学品分为五(5)种不同的类别或目录，取决于药物的可接受医疗用途以及药物的滥用或依赖潜力。滥用率是药物列入目录的决定性因素；例如，目录I药物很可能被滥用，并可能造成严重心理和/或身体依赖。随着药物目录的变化，目录II、目录III等，滥用的可能性也在变化，目录V药物代表滥用的可能性最小。药物清单及其目录位于受控物质法(Controlled Substance Act)(CSA)目录或按字母顺序排列的CSA目录。其描述了基础或母体化学品，而不一定描述盐、异构体以及异构体、酯、醚和衍生物的盐，它们也可归类为受控物质。这些清单旨在作为一般性参考，并不是所有受控物质的综合清单。
曲马多被列入列为滥用可能性低和依赖风险低的药物的目录IV中。
在FDA的官方定义中，具有滥用潜力的药物产品通常包含具有中枢神经系统(CNS)活性并产生欣快感(或其他情绪变化)、幻觉以及与CNS抑制剂或兴奋剂一致的作用的药物物质。因此，如果一种药物物质具有CNS活性，则含有该药物物质的新药产品可能需要对其滥用潜力进行彻底评估，并可能例如在美国，根据受控物质法(CSA)(一般参见21U.S.C.811)受到控制。药物滥用被定义为为了达到预期心理或生理效果而有意非治疗性地使用一种药物产品或物质，即使是一次。因此，滥用潜力是指具有CNS活性的具体药品或物质发生滥用的可能性。药物滥用是严重的公共卫生问题，会以某种方式影响到几乎每个社区和家庭。每年药物滥用都会在美国人中造成数百万严重的疾病或伤害。滥用的药物包括甲基苯丙胺、合成代谢类固醇、俱乐部药物(club drugs)、可卡因、海洛因、吸入剂、大麻、处方药，包括阿片类药物。药物滥用也在许多重大社会问题中发挥作用，如吸毒驾驶、暴力和压力。药物滥用有不同类型的治疗方法，其中之一是通过改变药物的药代动力学特性而降低药物滥用的可能性。
世界卫生组织(WHO)将物质成瘾定义为尽管知道并经历了有害影响但仍反复使用该物质。物质成瘾是慢性的复发性疾病，其特征是失去对药物使用的控制，强迫性地寻求药物和对某种物质的渴望，尽管有负面后果但仍持续使用，以及对物质的身体和/或心理依赖。物质滥用和成瘾是公共卫生问题。
另一方面，曲马多等阿片类药物在疼痛综合征的临床治疗中是不可或缺的。
因此，不断且迫切地需要找到在表现出降低药物滥用潜力同时有效的疼痛治疗替代或改进药理活性。这自然也适用于作为相对安全的镇痛药被广泛使用的曲马多。
发明内容
在研究E-58425在治疗疼痛方面的潜力时，申请人发现其有助于通过改变曲马多的药代动力学特性而降低曲马多的滥用倾向。
因此，本发明涉及通过给予曲马多HCl和塞来昔布的共晶体而降低曲马多的滥用倾向。因此，本申请在主要方面涉及(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛同时降低曲马多的滥用倾向。
出乎意料地发现，与单独的曲马多或与曲马多和塞来昔布的组合相比，基于其药代动力学特征的变化，曲马多和塞来昔布的共晶体如同共晶体E-58425治疗疼痛的同时降低滥用倾向。
具体实施方式
阿片类药物滥用的吸引力通常使用主观药效学(PD)效应的有效测量(例如，药物喜好、药物兴奋)以及阿片类药物的选定药代动力学特性，如峰值血浆浓度(Cmax)和表示为Tmax的达到Cmax的时间(Harris et al.,Pain Medicine；18:1278-1291(2017)和Kopecky etal.；The Journal of Clinical Pharmacology,57(4)500-512(2017))评价。在PK方面，文献指出，对于阿片类药物，称为滥用商数(AQ)的Cmax/Tmax比率与PD效应具有高度相关性，AQ越高表示滥用潜力越大。
在这种情况下，Harris等人将其与氢可酮(hydrocodone)溶液或安慰剂相比，评价了完整的、咀嚼的或研磨成细颗粒的氢可酮的口服滥用潜力和药代动力学(PK)。PK分析的结果表明氢可酮吸收率(由Cmax/Tmax计算示出)与滥用潜力的PD测量同时降低。这些差异可能与较低的滥用可能性有关，因为血浆中阿片类药物浓度的增加率(Cmax/Tmax)被认为与滥用的可能性呈正相关。
Kopecky等人描述了滥用商数是给药和Tmax之间的血浆浓度平均上升率的量度；该计分被认为与产品的滥用潜力有关。
Harriet de Wit等人(Psychopharmacology；107:352-358(1992))提到药物的某些药代动力学特性被认为可以解释药物滥用倾向的差异。这些特性之一是药物输送到中枢神经系统的速度。由于这一特征，同一类别中的不同药物被认为具有不同的滥用倾向，并且由于相似的原因，不同的给予途径被认为与不同的滥用可能性有关。
“滥用倾向”被定义为药物产生强迫性使用、导致成瘾或药物具有成瘾潜力的倾向。该术语可以与“成瘾潜力”互换使用。
“滥用潜力”或“滥用的潜力”是具有中枢神经系统活性的具体药品或物质发生滥用的可能性。
“滥用”被定义为即使是一次，故意非治疗性使用药物以达到预期的心理或生理效果。也就是说，以非预期或不推荐的方式使用药物。滥用会导致成瘾。
“(药物)成瘾”被定义为强迫性使用药物，尽管其有害后果的特征是无法停止使用药物。
因此，对于具有高Cmax和短Tmax的药物，滥用倾向似乎更高。Cmax/Tmax商数是药物的成瘾潜力如何的决定因素：AQ越低，滥用倾向越低。
出乎意料地发现，与单独使用曲马多或与曲马多和塞来昔布的组合(作为市售药品给予)相比，共晶体E-58425显示出更好(更低)的AQ比率，从而推断：共晶体与单独的曲马多或曲马多和塞来昔布的组合相比，共晶体E-58425治疗疼痛的同时可以降低滥用倾向或成瘾的可能性。
本申请在第一主要方面A)中涉及(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛同时降低曲马多的滥用倾向。
因此，本申请在该主要方面A)中还涉及一种治疗疼痛同时降低曲马多滥用倾向的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物。
在本申请的意义上，“治疗疼痛同时降低曲马多滥用倾向”被定义为通过给予治疗有效剂量的共晶体而治疗患有疼痛的患者以改善综合征，同时会降低曲马多成瘾的潜力。在这个意义上，应该理解的是，预防意味着与单独使用曲马多或与塞来昔布联合使用时的风险相比，使用共晶体时发生成瘾的风险降低，同时在治疗疼痛方面至少具有相同的效果。
在进一步的方面B)中，本申请还涉及(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛和(同时)防止曲马多成瘾。
因此，本申请在该方面B)中还涉及一种用于治疗疼痛和(同时)预防曲马多成瘾的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的(外消旋)-曲马多·HCl共晶体和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物。
在本申请的意义上，“治疗疼痛和预防曲马多成瘾”被定义为通过给予治疗有效剂量的共晶体治疗患有疼痛的患者以改善该综合征，同时防止正在发展的曲马多成瘾。在这个意义上，应该理解的是，预防意味着与曲马多单独使用或与塞来昔布联合使用时的风险相比，使用共晶体时发生成瘾的风险降低，同时在治疗疼痛方面至少具有相同的效果。
在进一步的方面C)中，本申请还涉及(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛和/同时预防曲马多成瘾的风险。
因此，本申请在该方面C)中还涉及一种用于治疗疼痛和/同时预防曲马多成瘾风险的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物。
在本申请的意义上，“治疗疼痛和/同时预防(降低)曲马多成瘾的风险”定义为通过给予治疗有效剂量的共晶体治疗患有疼痛的患者以改善该综合征，同时预防(或降低)曲马多成瘾的风险。在这个意义上，应该理解的是，预防(或也降低)意味着与单独使用曲马多或与塞来昔布联合使用时的风险相比，使用共晶体时发生成瘾的风险降低，而同时至少具有治疗疼痛的相同效果。
在进一步的方面D)中，本申请还涉及(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗对曲马多成瘾或有成瘾风险的患者的疼痛。
因此，在该方面D)中，本申请还涉及治疗对曲马多成瘾或有成瘾风险的患者的疼痛的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物。因此，本申请在该方面D)中还涉及治疗曲马多成瘾患者的疼痛的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布或其药用衍生物，或涉及治疗具有曲马多成瘾风险的患者的疼痛的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物。
在本申请意义上，“治疗曲马多成瘾或有成瘾风险的患者的疼痛”定义为通过给予治疗有效剂量的共晶体治疗患有疼痛同时对曲马多成瘾(或有成瘾风险)的患者而改善该综合征。根据世界卫生组织的定义，物质成瘾被定义为尽管知道并经历了有害影响，但仍反复使用该物质。因此，这种效果和适应症也可以理解为，与单独使用曲马多或与塞来昔布联合使用时的风险相比，使用共晶体时发生(或加重/恶化)成瘾的风险降低而同时至少在治疗疼痛方面效果相同。
在进一步的方面E)中，本申请还涉及(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛和抑制、延迟、减少或逆转曲马多成瘾。
因此，本申请在该方面E)中还涉及治疗疼痛和抑制、延迟、减少或逆转曲马多成瘾的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物。
在本申请意义上，“治疗疼痛和抑制、延迟、减少或逆转曲马多成瘾”定义为通过给予治疗有效剂量的共晶体治疗患有疼痛的患者以改善该综合征同时(潜在的)成瘾被抑制、延迟、减少或逆转(或潜在成瘾风险被延迟或降低)。在这个意义上，应该理解的是，抑制、延迟、减少或逆转是指与单独使用曲马多或与塞来昔布组合使用时的成瘾相比，使用共晶体时的成瘾得到改善，同时在治疗疼痛(或该风险降低、减少或延迟)中具有至少相同的效果。
在进一步的方面F)中，本申请还涉及(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛和降低曲马多成瘾的发生率。
因此，本申请在该方面F)中还涉及一种治疗疼痛和降低曲马多成瘾发生率的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物。
在本申请的意义上，“降低曲马多成瘾的发生率”被定义为通过给予治疗有效剂量的共晶体治疗患有疼痛的患者以改善该综合征同时降低曲马多成瘾的发生率。在这个意义上，应该理解的是，降低发生率是指与单独使用曲马多或与塞来昔布联合使用时的风险/发生率相比，使用共晶体时发生成瘾的风险(或发生事件的机会)降低，同时在治疗疼痛方面至少具有相同的效果。
在进一步的方面G)中，本申请还涉及(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛和降低治疗导致对曲马多成瘾的可能性。
因此，本申请在该方面G)中还涉及一种用于治疗疼痛并降低该治疗导致对曲马多成瘾的可能性的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效剂量的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物。
在本申请的意义上，“降低治疗导致对曲马多成瘾的可能性”定义为通过给予治疗有效剂量的共晶体治疗患有疼痛的患者以改善该综合征，同时降低这种治疗导致曲马多成瘾的可能性。在这个意义上，应该理解的是，降低可能性是指，与曲马多单独使用或与塞来昔布联合使用时的风险相比，使用共晶体时发生成瘾的风险降低同时在治疗疼痛方面至少具有相同的效果。
如本文所用，“共晶体”定义为在环境温度(20-25℃，优选20℃)下包含两种或更多种化合物中至少两种通过弱相互作用保持在一起的结晶材料，其中至少一种化合物是共晶体形成剂。弱相互作用定义为非离子也非共价的相互作用，包括例如：氢键、范德华力和π-π相互作用。没有进一步包含共晶体形成剂的曲马多的溶剂化物不是本发明的共晶体。然而，共晶体可以在晶格中包括一种或多种溶剂化物分子。只是为了清楚起见，本文中必须强调结晶盐和共晶体之间的区别。通过离子相互作用与另一种化合物结合形成盐的API可以被认为是本发明的一种“化合物”，但它本身不能被认为是两种化合物。
在科学文献中，目前有一些关于共晶体这个词的正确使用的讨论(参见，例如，Desiraju,Cryst.Eng.Comm.,2003,5(82)466-467和Dunitz,Cryst.Eng.Comm.,2003,5(91)506)。Zawarotko最近的文章(Zwarotko,Crystal Growth&Design,Vol.7,No.1,2007,4-9)给出了与上述定义一致的共晶体定义，因此也是根据本发明的“共晶体”。根据这篇文章“共晶体是所有组分在环境条件下处于纯态时都是固体的多组分晶体。这些组分由目标分子或离子和分子共晶体形成剂组成；当处于共晶体时，它们在单个晶体内以分子水平共存”。
在所有方面A)至G)的优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的共晶体，其中(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比为1:1。
E-58425是分子比为1:1的曲马多·HCl和塞来昔布的新型共晶体。其作为示例出现于WO 2011/044962 A1中。E-58425的总体概况，以及口服给予治疗疼痛的两个相关的活性原理表明在中度至重度疼痛的管理中具有独特而有用的作用。
共晶体E-58425配制用于口服给予，含有外消旋HCl曲马多和塞来昔布的共晶体作为药物。
在所有方面A)至G)的优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体的用途(或用其进行治疗的方法)，其中该共晶体显示出具有选自以下的峰[2θ]中的至少一个峰[2θ]的粉末X射线衍射图：7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9，20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]。
2θ值使用铜辐射(CuKα1 
)获得。确定该粉末X射线衍射图(对应于E-58425的粉末X射线衍射图)的具体方法可以查阅WO2011/044962A1的实施例部分和附图。
在所有方面A)至G)的另一个优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布共晶体的用途(或使用其进行治疗的方法)，其中该共晶体显示出具有选自以下的峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1和22.7[°]，
-14.1和19.0[°]，
-14.1和16.8[°]，
-16.8和22.7[°]，
-16.8和19.0[°]，和
-19.0和22.7[°]。
2θ值使用铜辐射(CuKα1 
)获得。测定该粉末X射线衍射图(对应于E-58425的粉末X射线衍射图)的具体方法可以查阅WO2011/044962A1的实施例部分和附图。
在所有方面A)至G)的另一个优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布共晶体的用途(或使用其进行治疗的方法)，其中该共晶体显示出具有选自以下的峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1、16.8和22.7[°]，
-14.1、19.0和22.7[°]，
-14.1、16.8和19.0[°]，和
-16.8、19.0和22.7[°]。
2θ值使用铜辐射(CuKα1 
)获得。测定该粉末X射线衍射图(对应于E-58425的粉末X射线衍射图)的具体方法可以查阅WO2011/044962A1的实施例部分和附图。
在所有方面A)至G)的另一个优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布共晶体的用途(或使用其进行治疗的方法)，其中该共晶体显示出具有14.1、16.8、19.0和22.7[°]的峰[2θ]的粉末X射线衍射图。在该实施方式的进一步的优选实施方式中，该共晶体显示出7.1、19.9和20.5[°]的额外峰[2θ]，并且在该优选实施方式的更加优选的实施方式中，该共晶体显示出13.6、13.9、17.5、18.0、19.5、21.2、21.3、21.8、22.6、23.6、24.1、24.4和26.1[°]的额外峰[2θ]。
2θ值使用铜辐射(CuKα1 
)获得。测定此粉末X射线衍射图(对应于E-58425的粉末X射线衍射图)的具体方法可以查阅WO2011/044962A1的实施例部分和附图。
在所有方面A)至G)的另一个优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布共晶体的用途(或使用其进行治疗的方法)，其中该共晶体显示出具有7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的峰[2θ]的粉末X射线衍射图。
2θ值使用铜辐射(CuKα1 
)获得。测定该粉末X射线衍射图(对应于E-58425的粉末X射线衍射图)的具体方法可以查阅WO2011/044962A1的实施例部分和附图。
在所有方面A)至G)的另一个优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布共晶体的用途(或使用其进行治疗的方法)，其中该共晶体显示出具有3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(m)、1237.3(m)、1168.7(m)、1122.6(m)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)、625.9(m)cm-1的吸收带的傅立叶变换红外图。
测定傅立叶变换红外图(对应于E-58425的傅立叶变换红外图)的具体方法可以查阅WO 2011/044962 A1的实施例部分和附图。
在所有方面A)至G)的另一个优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布共晶体的用途(或使用其进行治疗的方法)，其中该共晶体具有以下尺寸的斜方晶胞：
测定共晶体的性质和尺寸(对应于E-58425的性质和尺寸)的具体方法可以查阅WO2011/044962A1的实施例部分和附图。
在所有方面A)至G)的另一个优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布共晶体的用途(或使用其进行治疗的方法)，其中对于该共晶体，对应于熔点的吸热尖峰具有164℃的起始点。
测定对应于共晶体熔点的吸热尖峰起始点(对应于E-58425熔点的吸热尖峰起始点)的具体方法可以查阅WO2011/044962A1的实施例部分和附图。
在所有方面A)至G)的另一个优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的共晶体用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度至中度疼痛、痛觉过敏、中枢敏化相关疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病周围神经病变和骨关节炎，纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎或坐骨神经痛的用途(或使用其进行治疗的方法)。
在所有方面A)至G)的另一个优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的共晶体用于治疗急慢性中度至重度疼痛、急性中度至重度疼痛、急性中度疼痛、急性重度疼痛、慢性中度至重度疼痛、慢性中度疼痛或慢性重度疼痛的用途(或使用其进行治疗的方法)。
国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)(IASP)将“疼痛”定义为“与实际或潜在组织损伤相关的或根据此类损伤描述的不愉快的感觉和情绪体验，(IASP，Classification of chronic pain，2nd Edition,IASP Press(2002),210)。尽管疼痛总是主观的，但其原因或综合征可以进行归类。命名疼痛亚型的一种分类是将一般疼痛综合征分为急慢性疼痛亚型或根据疼痛强度分为轻度、中度和重度疼痛。在其他定义中，总体上疼痛综合征也分为“伤害性”(由伤害感受器的激活引起)、“神经性”(由神经系统的损伤或功能障碍引起)和中枢敏化相关疼痛(中枢性疼痛综合征)。
根据IASP，“异常性疼痛”定义为“由通常不会引起疼痛的刺激引起的疼痛”(IASP，Classification of chronic pain，2nd Edition，IASP Press(2002)，210)。尽管异常性疼痛的症状最有可能与神经性疼痛的症状相关联，但情况并非一定如此，以至于尽管在某些区域使异常性疼痛比神经性疼痛更广泛，但存在与神经性疼痛无关的异常性疼痛症状。
IASP进一步推断出了“异常性疼痛”、“痛觉过敏”和“痛觉过度”之间的以下区别(IASP，Classification of chronic pain，2nd Edition，IASP Press(2002)，212)：
根据IASP，“神经病”被定义为“神经系统的原发病变或功能障碍”(IASP，Classification of chronic pain，2nd Edition，IASP Press(2002)，211)。神经性疼痛可能源自中枢或外周。
“坐骨神经痛”或“坐骨神经炎”在本文中定义为一组症状，包括源自坐骨神经或其根部刺激的疼痛，
“肩周炎”或“粘连性肩关节囊炎”在本文中被定义为其中肩关节周围结缔组织或肩关节囊本身引起慢性疼痛、发炎和僵硬的症状。
“强直性脊柱炎”或“白赫铁列夫症(Morbus Bechterew)”是一种慢性炎症性关节炎和自身免疫性疾病。其主要影响脊柱中的关节和骨盆中的骶骨，最终导致脊柱融合。
“中枢敏化相关疼痛”/“中枢疼痛综合征”在本申请中定义为由中枢神经系统(CNS)(包括大脑、脑干和脊髓)的损伤或功能障碍引起的神经系统疾病。该综合征尤其可以由中风、多发性硬化、肿瘤、癫痫、脑或脊髓损伤或帕金森病引起。
“伤害性疼痛”定义为由伤害感受器激活引起的一类疼痛。其可以分为躯体痛和内脏痛。“内脏痛”是一般起源于器官的疼痛，且“(深度)躯体痛”起源于韧带、肌腱、骨骼、血管、筋膜和肌肉。
在所有方面A)至G)的另一个优选实施方式中，本申请还涉及根据本发明的共晶体的用途(或使用其进行治疗的方法)，其中该共晶体包含于还包含至少一种溶解性增强剂聚合物的药物组合物中；其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮、环糊精、聚乙二醇和月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优选其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮或聚维酮的其他亲水性聚合物，最优选其中该溶解性增强剂聚合物是共聚维酮。
在WO 2011/151080 A1中可以查到有关制剂/药物组合物的更多详细信息(也参考E-58425)。
下面借助以下附图和实施例举例说明本发明。这些举例说明仅通过示例提供，而并非限制本发明。
附图说明
图1：
向健康男性和女性受试者口服给予共晶体(Co-crystal)E-58425(治疗-1)、
(治疗-2)和
(治疗-4)之后的曲马多和O-去甲曲马多的平均血浆浓度的线性分布曲线。
图2：
根据4向交叉研究获得的数据计算的由共晶体E-58425(治疗-1)
(治疗-2)和
(治疗-4)获得的曲马多及其代谢物M1的滥用商数(AQ)。对于阿片类药物，Cmax/Tmax比率与药效学效应高度相关，较高的Cmax/Tmax(更快和/或更高的吸收)表示更大的滥用潜力。
对于共晶体E-58425，在4向交叉研究中获得的曲马多AQ低于
和同时服用
和
获得的曲马多AQ，且这些差异具有统计学意义，表明共晶体的低滥用潜力。
单独服用或与
联合服用没有观察到统计学上的显著性差异。
药代动力学参数定义
Cmax 观察到的最大血浆浓度
Tmax 观察到的最大血浆浓度时间
AQ 滥用商数
HPLC 高效液相色谱
MS/MS 三重四极杆质谱
IS1/ISTD1 内标(曲马多-D6)
IS2/ISTD2 内标(O-去甲基曲马多-D6)
K2-EDTA 乙二胺四乙酸二钾
LOQ 定量下限
M1： O-去甲基曲马多
S.D. 标准偏差
SE 标准误差
CV 系数变化
mg 毫克
mL 毫升
ng 纳克
实施例
该研究是在健康男性和女性受试者中进行的单中心、随机、单剂量、开放标签、4周期、4序列、交叉设计。在禁食条件下给予以下治疗：
治疗-1：2×100mg共晶体E-58425片剂，单独给予
治疗-2：2×50mg曲马多·HCl片剂
单独给予
治疗-3：1×100mg塞来昔布胶囊
单独给予(数据未显示)
治疗-4：同时服用2×50mg曲马多片剂
和1×100mg塞来昔布胶囊
将产品给予于36名受试者。每个受试者的周期之间的间隔为7个日历日。
表1.研究序列
| 周期1 | 周期2 | 周期3 | 周期4 | |
| 序列1(n＝9) | 治疗-1 | 治疗-2 | 治疗-4 | 治疗-3 |
| 序列2(n＝9) | 治疗-2 | 治疗-3 | 治疗-1 | 治疗-4 |
| 序列3(n＝9) | 治疗-3 | 治疗-4 | 治疗-2 | 治疗-1 |
| 序列4(n＝9) | 治疗-4 | 治疗-1 | 治疗-3 | 治疗-2 |
样品处理
获得独立血样用于曲马多/M1代谢物的分析和塞来昔布的分析(数据未显示)。在K2-EDTA Vacutainers中，给予前和给予后0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、3.5、4、6、8、12、24、36和48小时之时收集曲马多和M1代谢物(治疗-1、治疗-2和治疗-4)的定量血样。
采血后尽快将样品在标称温度4℃和约1500g下离心10分钟。将获得的血浆分离到一式两份的聚丙烯培养管中。每个试管都贴上标签，以识别待检测的药物，并带有不显示制剂身份的代码。将样品直立冷冻并保存于标称温度为-20℃的诊所冰箱中，直到在干冰上送至生物分析设施进行分析。
测量方法
使用两种不同的经验证的生物分析方法，通过HPLC和MS/MS检测，对实验人血浆样品中的曲马多和M1代谢物(O-去甲基曲马多)以及塞来昔布(数据未显示)进行检测。
样品前处理包括从0.100mL人血浆中液-液萃取曲马多和O-去甲基曲马多；曲马多-D6和O-去甲曲马多-D6用作内标(分别为IS1和IS2)。在曲马多的理论浓度范围2.00ng/mL-800.00ng/mL和O-去甲曲马多的理论浓度范围0.500ng/mL-200.00ng/mL内，使用带有MS/MS检测的Hilic HPLC对化合物进行了定性和定量。浓度使用峰面积比计算，曲马多和O-去甲曲马多校准曲线的线性关系使用加权(1/x2)线性(y＝mx+b)最小二乘回归分析法确定。
药代动力学分析
根据各个受试者的个体血浆浓度-时间曲线估算药代动力学参数。主吸收和处置参数使用非间隔方法采用对数-线性终端相位假设(terminal phase assumption)而获得。观察到的最大血浆浓度(Cmax)和观察到的最大血浆浓度时间(Tmax)直接从实验数据中获得。梯形规则用于估算曲线下面积(AUC；数据未显示)，并通过对从对数线性回归模型(T1/2；数据未显示)估算的决定系数的最大化而估算终末期。滥用商数使用以下表达式AQ＝Cmax/Tmax获得。
结果
表2.1：健康受试者口服2×100mg共晶体E-58425片剂(治疗1)后的曲马多和O-去甲曲马多的AQ的个体值和平均值
受试者17、32和34撤回其同意书或退出研究。
表2.2：健康受试者口服2×50mg曲马多·HCl片剂
(治疗2)后获得的曲马多和O-去甲曲马多的AQ的个体值和平均值
受试者11、17、32和34撤回其同意书或退出研究。
表2.3：健康受试者口服2×50mg曲马多·HCl片剂
和1×100mg塞来昔布胶囊
(治疗4)后获得的曲马多和O-去甲曲马多的AQ的个体值和平均值
受试者12、17、32和34撤回其同意书或退出研究
表3：健康受试者口服给予共晶体E-58425片剂、2×50mg曲马多·HCl片剂
和2×50mg曲马多·HCl片剂
以及1×100mg塞来昔布胶囊
后获得的曲马多和O-去甲曲马多(M1)的AQ的总结
实施方式：
E1)(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体体或其药用衍生物，用于治疗疼痛同时降低(所述)曲马多的滥用倾向。
E2)根据实施方式E1)所述的用于使用的共晶体，其中(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的分子比为1:1。
E3)根据实施方式E1)或E2)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有选自7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的至少一个峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1 
)获得。
E4)根据实施方式E2)或E3)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1和22.7[°]，
-14.1和19.0[°]，
-14.1和16.8[°]，
-16.8和22.7[°]，
-16.8和19.0[°]，或
-19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1 
)获得。
E5)根据实施方式E2)至E4)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1、16.8和22.7[°]，
-14.1、19.0和22.7[°]，
-14.1、16.8和19.0[°]，或
-16.8、19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E6)根据实施方式E2)至E5)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有14.1、16.8、19.0和22.7[°]的峰[2θ]的粉末X射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E7)根据实施方式E6)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出7.1、19.9和20.5[°]的额外峰[2θ]。
E8)根据实施方式E7)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出13.6、13.9、17.5、18.0、19.5、21.2、21.3、21.8、22.6、23.6、24.1、24.4和26.1[°]的额外峰[2θ]。
E9)根据实施方式E1)至E8)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的峰[2θ]的粉末X-粉末衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E10)根据实施方式E1)至E9)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(m)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)和625.9(m)cm-1的吸收带的傅立叶变换红外图。
E11)根据实施方式E1)至E10)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体具有以下尺寸的斜方晶胞：
E12)根据实施方式E1)至E11)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于对于该共晶体，熔点对应的吸热尖峰具有164℃的起始点。
E13)根据实施方式E1)至E12)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度至中度疼痛、痛觉过敏、中枢敏化相关疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病周围神经病变和骨关节炎，纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎或坐骨神经痛的。E14)根据实施方式E1)至E13)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急慢性中度至重度疼痛、急性中度至重度疼痛、急性中度疼痛、急性重度疼痛、慢性中度至重度疼痛、慢性中度疼痛或慢性重度疼痛。
E15)根据实施方式E1)至E14)中任一项所述的用于使用的共晶体，其中该共晶体包含于还包含至少一种溶解性增强剂聚合物的药物组合物中；其中所述溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮、环糊精、聚乙二醇和月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优选其中所述溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮或聚维酮的其他亲水性聚合物，最优选其中所述溶解性增强剂聚合物是共聚维酮。
E21)(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛和预防曲马多成瘾。
E22)根据实施方式E21)所述的用于使用的共晶体，其中(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比为1:1。
E23)根据实施方式E21)或E22)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有选自7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的至少一个峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。E24)根据实施方式E22)或E23)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1和22.7[°]，
-14.1和19.0[°]，
-14.1和16.8[°]，
-16.8和22.7[°]，
-16.8和19.0[°]，或
-19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E25)根据实施方式E22)至E24)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1、16.8和22.7[°]，
-14.1、19.0和22.7[°]，
-14.1、16.8和19.0[°]，或
-16.8、19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E26)根据实施方式E22)至E25)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有14.1、16.8、19.0和22.7[°]的峰[2θ]的粉末X射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E27)根据实施方式E26)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体具有7.1、19.9和20.5[°]的额外峰[2θ]。
E28)根据实施方式E27)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出13.6、13.9、17.5、18.0、19.5、21.2、21.3、21.8、22.6、23.6、24.1、24.4和26.1[°]的额外峰[2θ]。
E29)根据实施方式E21)至E28)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E30)根据实施方式E21)至E29)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(m)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)和625.9(m)cm-1的吸收带的傅立叶变换红外图。
E31)根据实施方式E21)至E30)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体具有以下尺寸的斜方晶胞：
E32)根据实施方式E21)至E31)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于对于该共晶体，熔点对应的吸热尖峰具有164℃的起始点。
E33)根据实施方式E21)至E32)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度至中度疼痛、痛觉过敏、中枢敏化相关疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病周围神经病变和骨关节炎，纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎或坐骨神经痛。
E34)根据实施方式E21)至E33)中任一项所述的用于使用的共晶体。用于治疗急慢性中度至重度疼痛、急性中度至重度疼痛、急性中度疼痛、急性重度疼痛、慢性中度至重度疼痛、慢性中度疼痛或慢性重度疼痛。
E35)根据实施方式E21)至E34)中任一项所述的用于使用的共晶体，其中所述共晶体包含于还包含至少一种溶解性增强剂聚合物的药物组合物中；其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮、环糊精、聚乙二醇和月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优选其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮或聚维酮的其他亲水性聚合物，最优选其中该溶解性增强剂聚合物是共聚维酮。
E41)(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛，预防曲马多成瘾风险。
E42)根据实施方式E41)所述的用于使用的共晶体，其中(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比为1:1。
E43)根据实施方式E41)或E42)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有选自7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的至少一个峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E44)根据实施方式E42)或E43)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1和22.7[°]，
-14.1和19.0[°]，
-14.1和16.8[°]，
-16.8和22.7[°]，
-16.8和19.0[°]，或
-19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E45)根据实施方式E42)至E44)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出使用铜辐射(CuKα1
)获得的具有以下2θ值的峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1、16.8和22.7[°]，
-14.1、19.0和22.7[°]，
-14.1、16.8和19.0[°]，或
-16.8、19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E46)根据实施方式E42)至E45)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有14.1、16.8、19.0和22.7[°]的峰[2θ]的粉末X射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E47)根据实施方式E46)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出7.1、19.9和20.5[°]的额外峰[2θ]。
E48)根据实施方式E47)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出13.6、13.9、17.5、18.0、19.5、21.2、21.3、21.8、22.6、23.6、24.1、24.4和26.1[°]的额外峰[2θ]。
E49)根据实施方式E41)至E48)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E50)根据实施方式E41)至E49)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(m)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)和625.9(m)cm-1的吸收带的傅立叶变换红外图。
E51)根据实施方式E41)至E50)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体具有以下尺寸的斜方晶胞：
E52)根据实施方式E41)至E51)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于对于该共晶体，熔点对应的吸热尖峰具有164℃的起始点。
E53)根据实施方式E41)至E52)中任一项所述的用于使用的共晶体，于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度至中度疼痛、痛觉过敏、中枢敏化相关疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病周围神经病变和骨关节炎，纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎或坐骨神经痛。E54)根据实施方式E41)至E53)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急慢性中度至重度疼痛、急性中度至重度疼痛、急性中度疼痛、急性重度疼痛、慢性中度至重度疼痛、慢性中度疼痛或慢性重度疼痛。
E55)根据实施方式E41)至E54)中任一项所述的用于使用的共晶体，其中该共晶体包含于还包含至少一种溶解性增强剂聚合物的药物组合物中；其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮、环糊精、聚乙二醇和月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优选其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮或聚维酮的其他亲水性聚合物，最优选其中该溶解性增强剂聚合物是共聚维酮。
E61)(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗患有曲马多成瘾或其风险的患者的疼痛。
E62)根据实施方式E61)所述的用于使用的共晶体，其中(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比为1:1。
E63)根据实施方式E61)或E62)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有选自7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的至少一个峰[2θ]的粉末X-射线衍射，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E64)根据实施方式E62)或E63)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1和22.7[°]，
-14.1和19.0[°]，
-14.1和16.8[°]，
-16.8和22.7[°]，
-16.8和19.0[°]，或
-19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E65)根据实施方式E62)至E64)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1、16.8和22.7[°]，
-14.1、19.0和22.7[°]，
-14.1、16.8和19.0[°]，或
-16.8、19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E66)根据实施方式E62)至E65)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有14.1、16.8、19.0和22.7[°]的峰[2θ]的粉末X射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E67)根据实施方式E66)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出7.1、19.9和20.5[°]的额外峰[2θ]。
E68)根据实施方式E67)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出13.6、13.9、17.5、18.0、19.5、21.2、21.3、21.8、22.6、23.6、24.1、24.4和26.1[°]的额外峰[2θ]。
E69)根据实施方式E61)至E68)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E70)根据实施方式E61)至E69)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(m)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)和625.9(m)cm-1的吸收带的傅立叶变换红外光谱。
E71)根据实施方式E61)至E70)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体具有以下尺寸的斜方晶胞：
E72)根据实施方式E61)至E71)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于对于该共晶体，熔点对应的吸热尖峰具有164℃的起始点。
E73)根据实施方式E61)至E72)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度至中度疼痛、痛觉过敏、中枢敏化相关疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病周围神经病变和骨关节炎，纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎或坐骨神经痛。
E74)根据实施方式E61)至E73)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急慢性中度至重度疼痛、急性中度至重度疼痛、急性中度疼痛、急性重度疼痛、慢性中度至重度疼痛、慢性中度疼痛或慢性重度疼痛。
E75)根据实施方式E61)至E74)中任一项所述的用于使用的共晶体，其中该共晶体包含于还包含至少一种溶解性增强剂聚合物的药物组合物中；其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮、环糊精、聚乙二醇和月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优选其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮或聚维酮的其他亲水性聚合物，最优选其中该溶解性增强剂聚合物是共聚维酮。
E81)(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛和抑制、延迟、减少或逆转曲马多成瘾。
E82)根据实施方式E81)所述的用于使用的共晶体，其中(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比为1:1。
E83)根据实施方式E81)或E82)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有选自7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的至少一个峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E84)根据实施方式E82)或E83)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1和22.7[°]，
-14.1和19.0[°]，
-14.1和16.8[°]，
-16.8和22.7[°]，
-16.8和19.0[°]，或
19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E85)根据实施方式E82)至E84)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1、16.8和22.7[°]，
-14.1、19.0和22.7[°]，
-14.1、16.8和19.0[°]，或
-16.8、19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E86)根据实施方式E82)至E85)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有14.1、16.8、19.0和22.7[°]的峰[2θ]的粉末X射线衍射图案，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E87)根据实施方式E86)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出7.1、19.9和20.5[°]的额外峰[2θ]。
E88)根据实施方式E87)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出13.6、13.9、17.5、18.0、19.5、21.2、21.3、21.8、22.6、23.6、24.1、24.4和26.1[°]的额外峰[2θ]。
E89)根据实施方式E81)至E88)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E90)根据实施方式E81)至E89)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(m)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)和625.9(m)cm-1的吸收带的傅立叶变换红外图。
E91)根据实施方式E81)至E90)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体具有以下尺寸的斜方晶胞：
E92)根据实施方式E81)至E91)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于对于该共晶体，熔点对应的吸热尖峰具有164℃的起始点。
E93)根据实施方式E81)至E92)中任一项所述的用于使用的共晶体，于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度至中度疼痛、痛觉过敏、中枢敏化相关疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病周围神经病变和骨关节炎，纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎或坐骨神经痛。
E94)根据实施方式E81)至E93)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急慢性中度至重度疼痛、急性中度至重度疼痛、急性中度疼痛、急性重度疼痛、慢性中度至重度疼痛、慢性中度疼痛或慢性重度疼痛。
E95)根据实施方式E81)至E94)中任一项所述的用于使用的共晶体，其中所述共晶体包含于还包含至少一种溶解性增强剂聚合物的药物组合物中；其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮、环糊精、聚乙二醇和月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优选其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮或聚维酮的其他亲水性聚合物，最优选其中该溶解性增强剂聚合物是共聚维酮。
E101)(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛和降低曲马多成瘾的发生率。
E102)根据实施方式E101)所述的用于使用的共晶体，其中(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比为1:1。
E103)根据实施方式E101)或E102)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有选自7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的至少一个峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E104)根据实施方式E102)或E103)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1和22.7[°]，
-14.1和19.0[°]，
-14.1和16.8[°]，
-16.8和22.7[°]，
-16.8和19.0[°]，或
-19.0和22.7[°]。
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E105)根据实施方式E102)至E104)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1、16.8和22.7[°]，
-14.1、19.0和22.7[°]，
-14.1、16.8和19.0[°]，或
-16.8、19.0和22.7[°]。
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E106)根据实施方式E102)至E105)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有14.1、16.8、19.0和22.7[°]的峰[2θ]的粉末X射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E107)根据实施方式E106)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出7.1、19.9和20.5[°]的额外峰[2θ]。
E108)根据实施方式E107)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出13.6、13.9、17.5、18.0、19.5、21.2、21.3、21.8、22.6、23.6、24.1、24.4和26.1[°]的额外峰[2θ]。
E109)根据实施方式E101)至E108)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E110)根据实施方式E101)至E109)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(m)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)和625.9(m)cm-1的吸收带的傅立叶变换红外图。
E111)根据实施方式E101)至E110)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体具有以下尺寸的斜方晶胞：
E112)根据实施方式E101)至E111)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于对于该共晶体，熔点对应的吸热尖峰具有164℃的起始点。
E113)根据实施方式E101)至E112)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度至中度疼痛、痛觉过敏、中枢敏化相关疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病周围神经病变和骨关节炎，纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎或坐骨神经痛。
E114)根据实施方式E101)至E113)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急慢性中度至重度疼痛、急性中度至重度疼痛、急性中度疼痛、急性重度疼痛、慢性中度至重度疼痛、慢性中度疼痛或慢性重度疼痛。
E115)根据实施方式E101)至E114)中任一项所述的用于使用的共晶体，其中所述共晶体包含于还包含至少一种溶解性增强剂聚合物的药物组合物中；其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮、环糊精、聚乙二醇和月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优选其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮或聚维酮的其他亲水性聚合物，最优选其中溶解性增强剂聚合物是共聚维酮。
E121)(外消旋)-HCl曲马多和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛和降低治疗引起曲马多成瘾的可能性。
E122)根据实施方式E121)所述的用于使用的共晶体，其中(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比为1:1。
E123)根据实施方式E121)或E122)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有选自7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的至少一个峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E124)根据实施方式E122)或E123)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1和22.7[°]，
-14.1和19.0[°]，
-14.1和16.8[°]，
-16.8和22.7[°]，
-16.8和19.0[°]，或
-19.0和22.7[°]，
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E125)根据实施方式E122)至E124)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有以下峰[2θ]的粉末X射线衍射图：
-14.1、16.8和22.7[°]，
-14.1、19.0和22.7[°],
-14.1、16.8和19.0[°]，或
-16.8、19.0和22.7[°]。
其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E126)根据实施方式E122)至E125)中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出具有14.1、16.8、19.0和22.7[°]的峰[2θ]，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E127)根据实施方式E126)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出7.1、19.9和20.5[°]的额外峰[2θ]。
E128)根据实施方式E127)所述的用于使用的共晶体，其特征在于该共晶体显示出13.6、13.9、17.5、18.0、19.5、21.2、21.3、21.8、22.6、23.6、24.1、24.4和26.1[°]的额外峰[2θ]。
E129)根据实施方式E121)至E128)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的峰[2θ]的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射(CuKα1
)获得。
E130)根据实施方式E121)至E129)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体显示出具有3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(m)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)和625.9(m)cm-1的吸收带的傅立叶变换红外图。
E131)根据实施方式E121)至E130)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于该共晶体具有以下尺寸的斜方晶胞：
E132)根据实施方式E121)至E131)中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于对于该共晶体，熔点对应的吸热尖峰具有164℃的起始点。
E133)根据实施方式E121)至E132)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度至中度疼痛、痛觉过敏、中枢敏化相关疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病周围神经病变和骨关节炎，纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎或坐骨神经痛。
E134)根据实施方式E121)至E133)中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急慢性中度至重度疼痛、急性中度至重度疼痛、急性中度疼痛、急性重度疼痛、慢性中度至重度疼痛、慢性中度疼痛或慢性重度疼痛。
E135)根据实施方式E121)至E134)中任一项所述的用于使用的共晶体，其中所述共晶体包含于还包含至少一种溶解性增强剂聚合物的药物组合物中；其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮、环糊精、聚乙二醇和月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优选其中该溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮或聚维酮的其他亲水性聚合物，最优选其中该溶解性增强剂聚合物是共聚维酮。
Claims (13)
1.一种(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布的共晶体或其药用衍生物，用于治疗疼痛同时降低曲马多的滥用倾向。
2.根据权利要求1所述的用于使用的共晶体，其中，(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布之间的分子比为1:1。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于，所述共晶体显示出具有选自7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、21.4，21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的峰[2θ]中的至少一个的粉末X-射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射
获得。
4.根据权利要求2或3中任一项所述的用于使用的共晶体，其特征在于，所述共晶体显示出具有14.1、16.8、19.0和22.7[°]的峰[2θ]的粉末X射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射
获得。
5.根据权利要求4所述的用于使用的共晶体，其特征在于，所述共晶体显示出7.1、19.9和20.5[°]的额外峰[2θ]。
6.根据权利要求5所述的用于使用的共晶体，其特征在于，所述共晶体显示出13.6、13.9、17.5、18.0、19.5、21.2、21.3、21.8、22.6、23.6、24.4和26.1[°]的额外峰[2θ]。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于，所述共晶体显示出具有选自7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]的峰[2θ]的粉末X射线衍射图，其中2θ值使用铜辐射
获得。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于，所述共晶体显示出具有3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)、625.9(m)cm-1的吸收带的傅立叶变换红外图。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于，所述共晶体具有以下尺寸的斜方晶胞：
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用于使用的共晶体，包含分子比为1:1的(外消旋)-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于，对于所述共晶体，对应于熔点的吸热尖峰具有164℃的起始点。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用于使用的共晶体，用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度至中度疼痛、痛觉过敏、中枢敏化相关疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病周围神经病变和骨关节炎，纤维肌痛；类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎或坐骨神经痛。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的用于使用的共晶体，其中，所述疼痛是急慢性的中度至重度疼痛、急性中度至重度疼痛、急性中度疼痛、急性重度疼痛、慢性中度至重度疼痛、慢性中度疼痛或慢性重度疼痛。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的用于使用的共晶体，其中，所述共晶体包含于还包含至少一种溶解性增强剂聚合物的药物组合物中；其中所述溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮、环糊精、聚乙二醇和月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优选地其中所述溶解性增强剂聚合物选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮或聚维酮的其他亲水性聚合物，最优选地其中所述溶解性增强剂聚合物是共聚维酮。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19382377.0 | 2019-05-14 | ||
| EP19382377 | 2019-05-14 | ||
| PCT/EP2020/063250 WO2020229502A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-05-13 | Use of co-crystals of tramadol and celecoxib for treating pain while reducing the abuse liability of tramadol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113825501A true CN113825501A (zh) | 2021-12-21 |
Family
ID=66589491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080035879.7A Pending CN113825501A (zh) | 2019-05-14 | 2020-05-13 | 曲马多和塞来昔布的共晶体用于治疗疼痛同时降低曲马多的滥用倾向的用途 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20230020469A1 (zh) |
| EP (1) | EP3968978A1 (zh) |
| JP (1) | JP2022533580A (zh) |
| KR (1) | KR20220008301A (zh) |
| CN (1) | CN113825501A (zh) |
| AU (1) | AU2020276711A1 (zh) |
| BR (1) | BR112021020893A2 (zh) |
| CA (1) | CA3137381A1 (zh) |
| CO (1) | CO2021016623A2 (zh) |
| IL (1) | IL287955A (zh) |
| MA (1) | MA55954A (zh) |
| MX (1) | MX2021013123A (zh) |
| SG (1) | SG11202111390TA (zh) |
| WO (1) | WO2020229502A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2177215A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011044962A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and coxibs |
| EP2349238A1 (en) * | 2008-10-17 | 2011-08-03 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and nsaids |
| CN102573824A (zh) * | 2009-10-16 | 2012-07-11 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 治疗疼痛的包含曲马多和塞来昔布的组合物 |
| CN102946871A (zh) * | 2010-06-04 | 2013-02-27 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 曲马多和昔布类（Coxibs）的共晶体的药物组合物 |
| EP2586432A2 (en) * | 2009-10-16 | 2013-05-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of Tramadol and NSAIDs like Coxibs |
| JP2017190328A (ja) * | 2016-04-07 | 2017-10-19 | 塩野義製薬株式会社 | オピオイドを含有する乱用防止製剤 |
| WO2018119033A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Cima Labs Inc. | Abuse-resistant and abuse-deterrent dosage forms |
-
2020
- 2020-05-13 CA CA3137381A patent/CA3137381A1/en active Pending
- 2020-05-13 MX MX2021013123A patent/MX2021013123A/es unknown
- 2020-05-13 AU AU2020276711A patent/AU2020276711A1/en active Pending
- 2020-05-13 SG SG11202111390TA patent/SG11202111390TA/en unknown
- 2020-05-13 WO PCT/EP2020/063250 patent/WO2020229502A1/en unknown
- 2020-05-13 US US17/609,452 patent/US20230020469A1/en active Pending
- 2020-05-13 MA MA055954A patent/MA55954A/fr unknown
- 2020-05-13 JP JP2021567069A patent/JP2022533580A/ja active Pending
- 2020-05-13 EP EP20724510.1A patent/EP3968978A1/en active Pending
- 2020-05-13 CN CN202080035879.7A patent/CN113825501A/zh active Pending
- 2020-05-13 KR KR1020217040169A patent/KR20220008301A/ko unknown
- 2020-05-13 BR BR112021020893A patent/BR112021020893A2/pt unknown
- 2020-05-14 US US15/931,681 patent/US20200360306A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-11-09 IL IL287955A patent/IL287955A/en unknown
- 2021-12-07 CO CONC2021/0016623A patent/CO2021016623A2/es unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2349238A1 (en) * | 2008-10-17 | 2011-08-03 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and nsaids |
| WO2011044962A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and coxibs |
| CN102573824A (zh) * | 2009-10-16 | 2012-07-11 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 治疗疼痛的包含曲马多和塞来昔布的组合物 |
| EP2586432A2 (en) * | 2009-10-16 | 2013-05-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of Tramadol and NSAIDs like Coxibs |
| CN102946871A (zh) * | 2010-06-04 | 2013-02-27 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 曲马多和昔布类（Coxibs）的共晶体的药物组合物 |
| JP2017190328A (ja) * | 2016-04-07 | 2017-10-19 | 塩野義製薬株式会社 | オピオイドを含有する乱用防止製剤 |
| WO2018119033A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Cima Labs Inc. | Abuse-resistant and abuse-deterrent dosage forms |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 余传隆等: "中国临床药物大辞典 化学药卷 上", 31 August 2018, 中国医药科技出版社, pages: 1028 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220008301A (ko) | 2022-01-20 |
| US20200360306A1 (en) | 2020-11-19 |
| CO2021016623A2 (es) | 2022-01-17 |
| BR112021020893A2 (pt) | 2022-04-19 |
| US20230020469A1 (en) | 2023-01-19 |
| MA55954A (fr) | 2022-03-23 |
| MX2021013123A (es) | 2021-11-18 |
| WO2020229502A1 (en) | 2020-11-19 |
| EP3968978A1 (en) | 2022-03-23 |
| IL287955A (en) | 2022-01-01 |
| AU2020276711A1 (en) | 2021-11-18 |
| SG11202111390TA (en) | 2021-11-29 |
| CA3137381A1 (en) | 2020-11-19 |
| JP2022533580A (ja) | 2022-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7754710B2 (en) | Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction | |
| KR101783632B1 (ko) | 주의력 결핍/과잉행동 장애(ａｄｈｄ)의 치료 방법 | |
| US10517841B1 (en) | Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine | |
| KR20180113976A (ko) | 암을 치료하기 위한 테트라사이클릭 퀴놀론 유사체의 병행 요법 | |
| JP2007522248A (ja) | てんかんおよび他のｃｎｓ障害の処置のための、ｎｍｄａレセプターアンタゴニストと抗てんかん薬との組み合わせ | |
| EP2085085A1 (en) | The uses of the carboxy-amido-triazole compounds and salts thereof | |
| CN111936127A (zh) | 炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物 | |
| JP2022533368A (ja) | Ｍｋ２媒介性障害の治療方法 | |
| CN113825501A (zh) | 曲马多和塞来昔布的共晶体用于治疗疼痛同时降低曲马多的滥用倾向的用途 | |
| US10668052B2 (en) | Combinations of isomers of dihydrotetrabenazine | |
| US20180008717A1 (en) | Pharmaceutical composition with analgesic and anti-inflammatory activity | |
| TW201204360A (en) | Treatment of multiple sclerosis with MASITINIB | |
| MX2010014223A (es) | Composiciones pediatricas para el tratamiento de esclerosis multiple. | |
| AU2006331653B2 (en) | Treatment methods using triaryl methane compounds | |
| KR20200003791A (ko) | 듀테트라베나진의 유사체, 이의 제조 및 용도 | |
| JP2003513028A (ja) | 肺疾患を治療するための方法および組成物 | |
| AU2020226862B2 (en) | Naloxone formulations for sublingual and/or buccal administration | |
| Ponticelli et al. | The pharmacology of old and new agents for specific therapy of primary glomerular diseases | |
| dos Santos et al. | Study of bioequivalence between two formulations containing dipyrone 300 mg+ isometheptene mucate 30 mg+ caffeine 30 mg: a randomized, open-lable, two period crossover study in healthy adult Brazilian volunteers | |
| EP3989957A1 (en) | Treatment of cns disorders with sleep disturbances | |
| US20190117634A1 (en) | Treatment of Vulvodynia | |
| WO2022093971A1 (en) | Methods of treating hidradenitis suppurativa | |
| JP2020019740A (ja) | Ｃｏｘ阻害薬とモルフィナン系麻薬拮抗鎮痛薬との組み合わせ | |
| JP2009502828A (ja) | Ｎｍｄａ受容体遮断薬と麻薬性鎮痛物質とを含む治療用組合せ | |
| CA2562078A1 (en) | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |