CN116529241A - 治疗化脓性汗腺炎的方法 - Google Patents

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CN116529241A CN202180073305.3A CN202180073305A CN116529241A CN 116529241 A CN116529241 A CN 116529241A CN 202180073305 A CN202180073305 A CN 202180073305A CN 116529241 A CN116529241 A CN 116529241A
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李世杰
R·辛格
T·J·夏尔
P·施泰尔
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Abstract

本文提供了治疗患有嗜中性炎性皮肤病的受试者的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个可变位置如本文所定义。在一些实施例中，该嗜中性炎性皮肤病是化脓性汗腺炎(HS)。

Description

治疗化脓性汗腺炎的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求美国临时申请序列号63/106,557(2020年10月28日提交)和美国临时申请序列号63/106,858的优先权权益，将其各自的内容通过引用以其全文出于所有目的并入本文。
关于在联邦资助的研究和开发下
完成的发明的权利的声明
不适用
对以光盘递交的“序列表”、表格或计算机程序列表附件的引用
不适用
背景技术
化脓性汗腺炎(HS)，也称为反常性痤疮，是一种慢性炎症性皮肤疾病，其特征为炎性结节、脓肿、窦和瘘形成、以及皮肤(最常见于大汗腺丰富区域，如腋窝、乳房下区域、腹股沟区域、会阴和肛周区域)瘢痕形成。在其中度和重度情况下，HS会使人衰弱，并导致明显的不适、疼痛、焦虑和抑郁、以及生活质量受损。
HS的确切病因尚未确定，但编码γ-分泌酶的基因的遗传缺陷已在患有HS的受试者中进行了描述。潜在的靶蛋白包括Notch、上皮钙黏着蛋白和呆蛋白。Notch在毛囊发育中起重要作用，Notch缺陷可能导致表皮囊肿形成、正常T细胞介导的免疫反应失调和对Toll样受体-4诱导的促炎性巨噬细胞介导的细胞因子反应的抑制(Radtke等人,2010；Wang等人,2010)。吸烟和肥胖与HS(Prens和Decker,2015)以及出汗过多、雄激素功能障碍或可能的遗传原因相关。一些报告表明，HS至少部分是嗜中性粒细胞介导的疾病。
HS受试者的当前治疗包括局部和全身抗生素、止痛药和抗TNF-α药物(如阿达木单抗)。使用诸如环孢菌素A、氨苯砜和异维A酸等其他药物治疗的成功率有限(Napolitano等人,2017)。尽管有可用的治疗选择，但大多数患者只有部分和/或暂时响应。
US 2018/0280530和US 2018/028425中提出的最新治疗选择是使用C5a靶向抗体治疗HS患者。已知C5a是一种强效的趋化性过敏毒素，并且C5a与C5aR的结合可调节白细胞的运输、迁移和活化。然而，使用抗体直接靶向C5a不仅会破坏C5a/C5aR轴，还会破坏C5a与C5L2受体的结合。C5a/C5L2通路包括有益的生物学功能，其中包括限制或抑制C5a引起的促炎反应(Gerard等人J Biol Chem.[生物化学杂志]2005.280(48):39677-80；Wang等人JImmunol.[免疫学杂志]2013.191(8):4001-9)。事实上，已证明破坏C5a-C5L2通路会加剧炎症，导致对C5a的反应更为严重。(Xiao等人J Am Soc Nephrol.[美国肾脏病学会杂志]2014.25(2):225-31；Karsten等人,Front Immunol.[免疫学前沿]2018,15；9:488)。因此，直接靶向C5a涉及阻断与减轻C5a反应相关的信号传导通路。
此外，抗体治疗还存在其他缺点，如需要静脉内递送、患者可能产生人抗嵌合抗体(HACA)、患者需要前往医疗中心接受治疗、以及患者依从性降低。
因此，本领域仍需要鉴定和开发可用于治疗化脓性汗腺炎(HS)和相关嗜中性炎性皮肤病的口服化合物，并且这些化合物不会阻断C5a/C5L2轴，从而保留C5L2通路的有益功能。
发明内容
在一方面，本披露提供了治疗有需要的受试者的嗜中性炎性皮肤病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1和R2如本文所定义。
在一些实施例中，该嗜中性炎性皮肤病是化脓性汗腺炎(HS)。
在一些实施例中，式I的治疗有效量为约5至200mg的总每日剂量。在一些实施例中，式I的治疗有效量为60mg或20mg的总每日剂量。
参照以下具体实施方式和附图，本领域技术人员将清楚本发明的其他目的、特征和优点。
附图说明
图1显示II期研究设计的示意图。
具体实施方式
I.概述
本披露提供了用于治疗化脓性汗腺炎及其特定患者群体的化合物和给药方案。本文所述方法中的化合物特异性地靶向C5aR且不破坏C5a-C5L2相互作用。有利地，本申请中披露的C5aR抑制剂通过阻断C5a-C5aR相互作用而不阻断C5a-C5L2轴而有效地调节嗜中性粒细胞迁移和活化。不受任何特定理论的束缚，据信与C5aR结合的化合物避免了中断C5a-C5L2信号传导轴的有害影响。这使接受化脓性汗腺炎治疗的受试者及其亚群从C5a-C5L2轴的促炎抑制活性受益。
II.定义
如本文所用，术语“治疗(treating或treatment)”涵盖疾病改善治疗和症状性治疗两者，这些治疗中的任一者可以是预防性的(即，在症状发作之前，以预防、延迟或降低症状的严重程度)或治疗性的(即，在症状发作之后，以降低症状的严重程度和/或持续时间)。通常，本文提供的治疗方法包括向患者施用有效量的本文提供的一种或多种化合物。合适的患者包括患有或易患(即，预防性治疗)本文鉴定的障碍或疾病的那些患者。如本文所述用于治疗的典型患者包括哺乳动物，特别地灵长类动物，尤其是人类。其他合适的患者包括家养伴侣动物(如狗、猫、马等)或家畜动物(例如牛、猪、绵羊等)。
术语“药学上可接受的盐”意指包括活性化合物的盐，这些活性化合物根据本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备。当本披露的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所希望的碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，这些胺包括经取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明盐(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本披露的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所希望的酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐(如精氨酸盐等)和有机酸(葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如，Berge,S.M.等人,“Pharmaceutical Salts[药用盐]”Journal ofPharmaceutical Science[药物科学杂志],1977,66,1-19)。本披露的某些特定化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，这使得化合物可以转化为碱加成盐或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使该盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性(例如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于各种盐形式，但在其他方面，这些盐出于本披露的目的等效于化合物的母体形式。
除盐形式外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可在离体环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于含有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式等效于非溶剂化形式，并且旨在涵盖于本发明范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明预期的用途都是等效的，并且旨在涵盖于本发明范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体、位置异构体以及个别异构体(例如，分离的对映异构体)全部旨在涵盖于本发明范围内。本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均旨在涵盖于本发明范围内。
如本文所用，与本文描述的任何化学结构中的单键、双键或三键相交的波浪线表示单键、双键或三键与分子其余部分的附接点。
III.实施例的具体说明
A.治疗方法
在一方面，本披露提供了治疗有需要的受试者的嗜中性炎性皮肤病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地选自由CH3、CF3、CH2CH3、Cl、1-吡咯烷、-O-CH(CH3)2和CH2OH组成的组；并且
每个R2独立地选自由CH3和F组成的组。
嗜中性炎性皮肤病是一类至少部分由嗜中性粒细胞的过度活性或不适当活化引起的疾病。本文提供的方法特别适用于治疗化脓性汗腺炎(HS)，这是一种至少部分由嗜中性粒细胞活性介导的疾病。然而，本披露中所设想的治疗方法不限于治疗HS，并且进一步包括治疗相关的嗜中性炎性皮肤病，如Sweet综合征(SS)、坏疽性脓皮病(PG)、PAPA(化脓性关节炎、PG和痤疮)、PASH(PG、痤疮和化脓性汗腺炎)、角层下脓疱性皮肤病(SPD)、PAPASH(化脓性关节炎、痤疮、PG和化脓性汗腺炎)、持久性隆起性红斑(EED)、嗜中性脂膜炎、获得性大疱性表皮松解症综合征；类风湿性嗜中性皮肤病、家族性地中海热、红斑、Schnitzler综合征、肠道相关皮肤病-关节炎综合征(BADAS)、SAPHO(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生和骨炎)、隐热蛋白(cryopyrin)相关障碍和痛风。
在一些实施例中，使用具有式I的化合物治疗化脓性汗腺炎(HS)。
出人意料地，某些受试者亚群可以对具有式I的化合物的治疗产生良好的反应。例如，在一些实施例中，女性对治疗的反应显著优于男性。在一些实施例中，年轻受试者(例如，50岁或以下)对治疗的反应显著优于老年受试者(例如，51岁或以上)。在一些实施例中，确诊为Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的反应显著优于严重程度较低的受试者。在一些实施例中，先前接受过抗TNF-α药物(例如，阿达木单抗或英夫利昔单抗)的受试者的反应出人意料地优于先前未接受过抗TNF-α药物的受试者。在一些实施例中，接受伴随抗生素疗法治疗(例如，多西环素或米诺环素)的受试者的反应出人意料地优于未接受伴随抗生素疗法的受试者。在上述实施例的每一个中，还存在其他实施例，其中阿伐可泮(Avacopan)作为具有式I的化合物以10mg bid或30mg bid的剂量施用。
在一些实施例中，确诊为Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的反应显著优于严重程度较低的受试者。在一些实施例中，先前接受过抗TNF-α药物(例如，阿达木单抗或英夫利昔单抗)的受试者的反应出人意料地优于先前未接受过抗TNF-α药物的受试者。在这些实施例的每一个中，当以30mg bid的量施用阿伐可泮时，治疗是有效的。
当比较患者亚群时，可以使用多种临床定义的指标。例如，可以通过测量以下一个或多个指标来观察显著改善：脓肿和炎性结节(AN)计数、受试者的皮肤疼痛总体评估(NRS)、治疗期间出现发作的受试者比例、接受口服抗生素挽救疗法或病灶内挽救注射的受试者比例、改良Sartorius评分变化、IHS4评分变化、化脓性汗腺炎医生总体评估(HS-PGA)变化、化脓性汗腺炎疾病负担(HSBOD)评分变化、Cardiff皮肤病生活质量指数或DLQI问卷变化、工作效率和活动障碍问卷:特定健康问题(WPAI:SHP)变化、实现化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR)(HiSCR定义为脓肿和炎性结节(AN)计数至少减少50％，且脓肿计数未增加和引流瘘计数未增加)等。
如通过脓肿和炎性结节(AN)计数所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些实现AN计数减少的群体的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。
如通过皮肤疼痛总体评估(NRS)所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些实现受试者的皮肤疼痛总体评估(NRS)至少降低30％的受试者比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。对于NRS30分析，在每次相关的研究访视中，将计算受试者在每日日记中记录的每24小时期间最严重皮肤疼痛的周平均值。
如通过治疗期间出现发作的受试者比例所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些在接受治疗期间未出现发作的群体的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。
如通过接受口服抗生素挽救疗法或病灶内挽救注射的受试者比例所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些在接受治疗期间未接受口服抗生素挽救疗法的群体的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。
如通过改良Sartorius评分变化所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些实现受试者的改良Sartorius评分至少降低4或5分的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。
如通过IHS4评分变化所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些实现受试者的IHS4评分至少降低4或5分的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。在一些实施例中，患有Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者对治疗的反应显著优于未患Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者。在一些实施例中，与基线相比，在12周治疗后，实现受试者的IHS4评分至少降低4或5分的患有Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例比未患Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例高至少10％。在一些实施例中，与基线相比，在12周治疗后，实现受试者的IHS4评分至少降低4或5分的患有Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例比未患Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例高至少15％。在一些实施例中，与基线相比，在12周治疗后，实现受试者的IHS4评分至少降低4或5分的患有Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例比未患Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例高至少20％。
如通过HS-PGA评分变化所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些实现受试者的HS-PGA评分至少降低2或3分的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。
如通过HSBOD评分变化所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些实现受试者的HSBOD评分至少降低2或3分的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。
如通过DLQI问卷评分变化所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些实现受试者的DLQI问卷评分至少降低4或5分的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。
如通过工作效率和活动障碍问卷:特定健康问题(WPAI:SHP)所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些实现WPAI:SHP至少降低15％的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。
如通过化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR)所测量的，对治疗有显著较好反应的受试者群体包括那些实现HiSCR评估的群体的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。在一些实施例中，患有Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者对治疗的反应显著优于未患Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者。在一些实施例中，患有Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者对治疗的反应显著优于未患Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者。在一些实施例中，与基线相比，在12周治疗后，实现HiSCR评估的患有Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例比未患Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例高至少10％。在一些实施例中，与基线相比，在12周治疗后，实现HiSCR评估的患有Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例比未患Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例高至少15％。在一些实施例中，与基线相比，在12周治疗后，实现HiSCR评估的患有Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例比未患Hurley III期化脓性汗腺炎的受试者的比例高至少20％。
在群体或亚群中观察到的临床变化可能根据比较的时间范围而变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第2周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第4周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第8周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第12周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第16周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第20周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第24周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第28周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第32周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第36周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从第1天至第44周的变化。
治疗有效量将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、所治疗的疾病以及在一些实施例中接受治疗的个体的特定方面。在一些实施例中，治疗有效量为约5至200mg的每日总剂量。在一些实施例中，治疗有效量为约10至150mg的每日总剂量。在一些实施例中，治疗有效量为约15至100mg的每日总剂量。在一些实施例中，治疗有效量为约20至60mg的每日总剂量。在一些实施例中，治疗有效量为约60mg的每日总剂量。在一些实施例中，治疗有效量为约50mg的每日总剂量。在一些实施例中，治疗有效量为约40mg的每日总剂量。在一些实施例中，治疗有效量为约30mg的每日总剂量。在一些实施例中，治疗有效量为约20mg的每日总剂量。
治疗有效量也可以表示为稳态平均血浆浓度。例如，在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约50ng/mL至400ng/mL。在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约150ng/mL至250ng/mL。在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约175ng/mL至225ng/mL。在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约50ng/mL至90ng/mL。在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约60ng/mL至70ng/mL。在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约195ng/mL。在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约205ng/mL。在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约215ng/mL。在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约60ng/mL。在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约65ng/mL。在一些实施例中，具有式I的化合物的治疗有效量使稳态平均血浆浓度达到并维持在约70ng/mL。
B.具有式I的化合物
具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有结构
其中
每个R1独立地选自由CH3、CF3、CH2CH3、Cl、1-吡咯烷、-O-CH(CH3)2和CH2OH组成的组；并且
每个R2独立地选自由CH3和F组成的组。
在一些实施例中，具有式I的化合物具有式
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，具有式I的化合物具有式
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，具有式I的化合物是具有以下式的阿伐可泮
或其药学上可接受的盐。
可以根据WO 2010/075257、WO 2011/163640和WO 2016/053890中所述的方法获得本文所述的具有式(I)的化合物，将其各自的内容通过引用出于所有目的特此并入。在一些实施例中，具有式(I)的化合物是这些参考文献之一中描述的化合物。
C.施用方法
通常，本文提供的治疗方法包括以特定剂量和时间向患者施用有效量的化合物以有效治疗化脓性汗腺炎(HS)或嗜中性炎性皮肤障碍。在一些实施例中，向受试者(例如，人)口服施用化合物。治疗方案可以根据使用的化合物和给药途径而变化，但优选每日4次或更少的施用频率。在一些实施例中，使用每日2次的给药方案。在一些实施例中，使用每日1次的给药方案。
个体接受治疗的时间长短取决于多种因素，包括所治疗的疾病以及年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、化合物的施用时间和施用途径。在一些实施例中，受试者接受12周治疗。在一些实施例中，受试者接受26周治疗。在一些实施例中，受试者接受52周治疗。在一些实施例中，受试者接受长期治疗。
在一些实施例中，受试者口服施用10mg阿伐可泮，每日两次，每日总剂量为20mg。
在一些实施例中，受试者口服施用15mg阿伐可泮，每日两次，每日总剂量为30mg。
在一些实施例中，受试者口服施用20mg阿伐可泮，每日两次，每日总剂量为40mg。
在一些实施例中，受试者口服施用25mg阿伐可泮，每日两次，每日总剂量为50mg。
在一些实施例中，受试者口服施用30mg阿伐可泮，每日两次，每日总剂量为60mg。
在一些方面，治疗有效量
D.具有式I的固溶体胶囊配制品
在一些实施例中，本文所述的方法使用固溶体胶囊配制品，这些配制品包含呈游离碱、中性形式或药学上可接受的盐形式的阿伐可泮
和媒介物，该媒介物包含
至少一种亲水-亲脂平衡(HLB)值至少为10的非离子表面活性剂，以及
至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。
典型地，HLB值至少为10的合适非离子型表面活性剂包括(a)聚氧乙烯蓖麻油衍生物，和(b)多元醇酯的聚氧乙烯衍生物，其中多元醇酯的聚氧乙烯衍生物衍生自含有约8个至约22个碳原子的脂肪酸。脂肪酸的碳原子可以包括一个或多个不饱和点或一个或多个取代点(例如蓖麻油酸)。
在一些实施例中，HLB值至少为10的合适非离子型表面活性剂是聚乙二醇-甘油羟基硬脂酸酯聚合物，如聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(也称为聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯，其先前商品名为RH40，其当前商品名为/>RH40)、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(也称为聚氧乙烯35蓖麻油，其先前商品名为/>EL，其当前商品名为/>EL)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(其先前商品名为/>HS15，其当前商品名为Kolliphor HS15)、聚氧乙烯60蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚氧乙烯100氢化蓖麻油、聚氧乙烯200蓖麻油、聚氧乙烯200氢化蓖麻油。
熔点等于或高于37℃的合适的水溶性增溶剂可以是最小平均分子量为1000且最大平均分子量为20,000的聚乙二醇(PEG)。在本发明中用作增溶剂的典型聚乙二醇是PEG-1000、PEG-1500、PEG-1540、PEG-2000、PEG-3000、PEG-3350、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000和PEG-20000。在一些实施例中，该至少一种水溶性增溶剂是PEG-3000、PEG-3350、PEG-4000、PEG-6000。在一些实施例中，该至少一种水溶性增溶剂是PEG-4000。
熔点等于或高于37℃的也适合作为水溶性增溶剂的是固体泊洛沙姆，也称为泊洛沙姆多元醇，平均分子量在6000和18000之间，或按它们的商品名其具有式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH。合适的泊洛沙姆的实例是泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。
在某些实施例中，该至少一种亲水-亲脂平衡(HLB)值至少为10的非离子型表面活性剂以及该至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂是单一组分。这样的组分包括与亲脂性脂肪酸或脂肪醇组分附接的亲水聚乙二醇(PEG)链(例如聚乙二醇-甘油羟基硬脂酸酯)。PEG链长度越长(即HLB值越高)，PEG链与亲脂性组分更可能发生解离。这样的单一组分媒介物可提供HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和充当水溶性增溶剂的游离PEG聚合物链。
不希望受任何特定理论的束缚，认为包含HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂的胶囊配制品可提供所谓的自乳化或自增溶系统。口服施用后，胶囊壳在胃肠道中溶解，随后增溶剂在胃液中溶解，同时形成包含以分子方式溶解的阿伐可泮的胶束。因此，尽管被pH值等于或高于3的胃液包围，在该pH值下阿伐可泮通常不溶，但形成了允许阿伐可泮保留在溶液中的微乳剂或纳米乳剂。
在一些实施例中，固溶体胶囊配制品包含呈游离碱、中性形式或药学上可接受的盐形式的阿伐可泮以及媒介物，所述媒介物包含聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯和PEG-4000。
在一些实施例中，按所述固溶体胶囊总填充量的重量计，媒介物的含量为约97％至99％。在一些实施例中，按所述固溶体胶囊总填充量的重量计，媒介物的含量为约98％。
在一些实施例中，按所述固溶体胶囊总填充量的重量计，固溶体胶囊包含约1％至3％的阿伐可泮。在一些实施例中，按所述固溶体胶囊总填充量的重量计，固溶体胶囊包含约1％至2.8％的阿伐可泮。在一些实施例中，按所述固溶体胶囊总填充量的重量计，固溶体胶囊包含约2％的阿伐可泮。
在一些实施例中，媒介物的总重量包含30:70至65:35比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为30:70至65:35。在一些实施例中，媒介物的总重量包含35:65至65:35比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为35:65至65:35。在一些实施例中，媒介物的总重量包含45:55至55:45比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为45:55至55:45。在一些实施例中，媒介物的总重量包含约50:50比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为50:50。在一些实施例中，媒介物的总重量包含约40:60比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为40:60。在一些实施例中，媒介物的总重量包含约30:70比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为30:70。
在一些实施例中，所述固溶体胶囊的总填充量为约100mg至约1,000mg。在一些实施例中，所述固溶体胶囊的总填充量为约130mg至约900mg。在一些实施例中，所述固溶体胶囊的总填充量为约250mg至约750mg。在一些实施例中，所述固溶体胶囊的总填充量为约500mg。
在一些实施例中，固溶体胶囊不包括乙醇。
在一些实施例中，固溶体胶囊的胶囊规格是#00、#0、#1、#2、#3、#4或#5。在一些实施例中，固溶体胶囊的胶囊规格是#00。在一些实施例中，固溶体胶囊的胶囊规格是#0。在一些实施例中，固溶体胶囊的胶囊规格是#1。
在一些实施例中，胶囊是硬胶囊。在一些实施例中，胶囊是软胶囊。
本披露的胶囊可以使用本领域已知的技术进行密封。例如，可使用包含增塑剂(如聚山梨酯80)的明胶密封带密封本文披露的胶囊。
E.制备具有式I的固溶体胶囊的方法
通过用温热的药物溶液填充硬壳胶囊来生产本文所述的固溶体胶囊配制品。将温热的药物溶液填充到胶囊中后，溶液固化并形成无定形基质。
在一些方面，本文提供了制备固溶体胶囊的方法，该固溶体胶囊包含呈游离碱、中性形式或药学上可接受的盐形式的阿伐可泮
和媒介物，该媒介物包含
至少一种亲水-亲脂平衡(HLB)值至少为10的非离子表面活性剂，以及
至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂；
所述方法包括
(a)使媒介物熔化；
(b)将步骤(a)中获得的熔化的媒介物与阿伐可泮组合形成药物溶液；
(c)将药物溶液包封在胶囊壳中；以及
(d)使包封的药物溶液冷却以形成包含阿伐可泮的固溶体胶囊。
使用本领域的标准技术实现媒介物的熔化。熔化温度将取决于媒介物的特性。典型的熔化技术包括直接加热熔炉和夹套混合罐。在一些实施例中，将步骤(a)中的媒介物加热至约40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或更高摄氏度。在一些实施例中，将步骤(a)中的媒介物加热至约50℃至85℃。在一些实施例中，将步骤(a)中的媒介物加热至约50℃。在一些实施例中，将步骤(a)中的媒介物加热至约60℃。在一些实施例中，将步骤(a)中的媒介物加热至约70℃。在一些实施例中，将步骤(a)中的媒介物加热至约80℃。
在一些实施例中，步骤(a)包括
(i)加热至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂以形成熔化的表面活性剂；
(ii)加热至少一种水溶性增溶剂以形成熔化的增溶剂；以及
(iii)将熔化的增溶剂与熔化的表面活性剂组合形成熔化的媒介物。
如上所述，步骤(a)的熔化可使用本领域的标准加热技术进行。这也适用于步骤(i)和(ii)。在一些实施例中，步骤(i)和(ii)的加热温度相同。在一些实施例中，步骤(i)和(ii)的加热温度不同。
在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂加热至约40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或更高摄氏度。在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂加热至约50℃至85℃。在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂加热至约50℃至70℃。在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂加热至约50℃。在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂加热至约60℃。在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂加热至约70℃。在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂加热至约80℃。
在一些实施例中，将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热至约40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或更高摄氏度。在一些实施例中，将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热至约50℃至90℃。在一些实施例中，将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热至约80℃至85℃。在一些实施例中，将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热至约50℃。在一些实施例中，将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热至约60℃。在一些实施例中，将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热至约70℃。在一些实施例中，将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热至约80℃。
在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂加热至约50℃至70℃，并将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热至约80℃至85℃。在一些实施例中，将步骤(i)中的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂加热至约60℃，并将步骤(ii)中的至少一种水溶性增溶剂加热至约80℃。
在执行步骤(i)和(ii)之后，可以将熔化的增溶剂的温度调节至胶囊壳耐受范围内的温度。例如，明胶胶囊壳的耐受温度为约65℃。不同的胶囊壳可以耐受不同的温度，本领域的技术人员可以根据所使用的胶囊壳容易地确定适当的温度。
当熔化的增溶剂和熔化的表面活性剂接触时，通常进行搅动以确保熔化的表面活性剂和熔化的增溶剂混合。典型地，采用搅拌。搅动/搅拌时间将根据熔化的表面活性剂和熔化的增溶剂的组分、制剂的规格和使用的加热温度而变化。在一些实施例中，进行0.25、0.5、0.75、1、2小时或更长时间的搅拌。在此步骤期间，可以在真空下进行搅动以使溶液脱气。
返回步骤(b)，当使步骤(b)中的熔化的媒介物与阿伐可泮接触时，该药物在加热的媒介物中溶解。阿伐可泮的溶解可以通过多种技术实现，包括等待适当的时间或搅动溶液以增加溶解速率。在一些实施例中，通过搅拌来搅动步骤(b)中的加热的媒介物与阿伐可泮。搅拌时间可以是1至6小时或更长时间。在一些实施例中，搅拌时间为1、2、3、4、5、6小时或更长时间。在一些实施例中，搅拌时间为约3.5小时。
使用本领域已知的技术进行药物溶液的包封。一种这样的可用于包封的机器是Shionogi F40填充机。本领域技术人员将了解另外的等效机器。
本领域有许多已知的冷却所需物质的方法。所述步骤(d)中的冷却可以包括被动活动，如允许包封的药物溶液平衡至室温，或更主动的步骤，如将包封的药物溶液置于冷藏区以增加冷却速率。
本领域技术人员将认识到，无需按照所述顺序执行上述各步骤来制备包含阿伐可泮的固溶体胶囊。例如，在阿伐可泮溶解于加热的媒介物中(步骤(b))以形成药物混合物后，可冷却药物混合物以形成固溶体。如上文所讨论的，冷却可包括被动活动，如允许包封的药物溶液平衡至室温，或更主动的步骤，如将包封的药物溶液置于冷藏区以增加冷却速率。
在一些实施例中，媒介物的总重量包含30:70至65:35比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为30:70至65:35。在一些实施例中，其中媒介物的总重量包含35:65至65:35比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为35:65至65:35。在一些实施例中，媒介物的总重量包含45:55至55:45比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为45:55至55:45。在一些实施例中，媒介物的总重量包含约50:50比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为50:50。在一些实施例中，媒介物的总重量包含约40:60比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为40:60。在一些实施例中，媒介物的总重量包含约30:70比率的至少一种HLB值至少为10的非离子型表面活性剂和至少一种熔点等于或高于37℃的水溶性增溶剂。在优选的实施例中，聚乙二醇-40-甘油羟基硬脂酸酯与聚乙二醇4000(PEG-4000)的比率为30:70。
IV.实例
提供以下实例以说明，但不限制要求保护的本发明。
实例1-2期临床研究
本研究是在约390名中度至重度化脓性汗腺炎(Hurley II或III期)受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、三组2期试验。受试者将以1:1:1的比例随机接受10mg阿伐可泮每日两次、30mg阿伐可泮每日两次或安慰剂治疗12周。禁用其他HS全身性治疗，包括抗TNF-α治疗。如方案中所规定的，允许使用多西环素或米诺环素进行稳定抗生素治疗。在盲态、安慰剂对照、12周治疗期间受试者接受10mg或30mg每日两次治疗，随后在另外的24周活性药物治疗期间他们继续接受相同的剂量方案(10mg或30mg阿伐可泮，每日两次)。完成盲态、安慰剂对照12周阶段的安慰剂组受试者将以1:1的比例重新随机分组，以在24周活性药物治疗期间接受10mg或30mg阿伐可泮，每日两次。在24周活性药物治疗期间，不会将10mg或30mg每日两次的治疗分配披露给患者、研究中心的研究人员或申办者。此后，将在所有受试者退出研究前在不服用研究药物的情况下对其进行8周的随访。
研究干预/方法
允许患有如合格标准规定的中度至重度化脓性汗腺炎(Hurley II或III期)的符合要求的成人受试者(至少18岁)进入研究。
受试者将以1:1:1的比例随机分组，以双盲、安慰剂对照的方式接受10mg阿伐可泮每日两次、30mg阿伐可泮每日两次或相配的安慰剂治疗12周。
为了在各治疗组间获得平衡，将实施分层随机分组方案。分层因素和各因素内的分层如下所列。根据非动态、基于列表的区组随机分组方案，将符合要求的受试者以相等的机会(即1:1:1)随机分组至各分层内的三个治疗组之一。
1.Hurley分期(II期与III期)：
a.II期疾病：一个或多个广泛分离的复发性脓肿，伴窦道形成和瘢痕，或
b.III期疾病：整个区域多个互连窦道和脓肿，伴弥漫性或接近弥漫性受累。
2.伴随抗生素疗法(是与否)
a.伴随使用多西环素或米诺环素治疗作为唯一允许的HS抗生素治疗，或
b.无伴随抗生素疗法。
3.抗TNF-α治疗(初治与先前治疗)：
a.先前未接受过抗TNF-α药物，如阿达木单抗或英夫利昔单抗(未接受过抗TNF-α药物)，或
b.先前(但未再)接受过抗TNF-α药物，并且
·完成抗TNF-α治疗，但可能复发，或
·对抗TNF-α治疗不耐受，或
·先前对抗TNF-α治疗无反应或反应不佳。
不超过20％的受试者将处于2a层。
根据非动态、基于列表的区组随机分组方案，将符合要求的受试者以相等的机会(即1:1:1)随机分组至各分层内的三个治疗组之一。
1)安慰剂，每日两次
2)阿伐可泮10mg，每日两次
3)阿伐可泮30mg，每日两次
将根据疾病分期和受试者健康状况对受试者进行合格性筛选。筛选期长达28天。当最后一名入选受试者完成第12周访视时，将进行主要疗效分析。盲态12周治疗期后，所有受试者将继续接受10mg或30mg阿伐可泮每日两次的另外24周治疗。不会将10mg或30mg每日两次的治疗分配披露给患者、研究中心的研究人员或申办者。此后，将对所有受试者进行8周的随访。
所有受试者将在28天筛选期间来到研究中心进行访视，并且如果符合要求，将在研究的第1天以及第2、4、8、12、16、20、24、28、32、36和44周来到研究中心进行访视。将在研究中心分发研究药物，并且受试者将在研究中心服用第一剂量的研究药物，即阿伐可泮或相配的安慰剂。第一剂量后，受试者将服用研究药物每日两次，持续12周(84天)。此后，所有受试者将服用阿伐可泮研究药物24周(168天)，在这之后将在不服用研究药物的情况下对所有受试者进行8周(56天)的随访。
完成所有研究第44周访视程序后，受试者将退出研究。
研究期间出现HS发作的受试者将由研究者进行治疗，这可能包括使用多西环素或米诺环素或病灶内挽救注射(曲安奈德，在不超过1周的时间内每名受试者的总剂量最大为10mg)进行最长1周的抗生素挽救治疗。将要求这些受试者留在研究中，并在可能的情况下完成所有研究程序。在此期间，如果研究者评估临床上可行，则受试者可以继续按照指示接受研究药物。
研究药物、剂量和施用模式
研究受试者将接受活性阿伐可泮或安慰剂胶囊作为研究药物。研究药物包括口服施用的含有10mg阿伐可泮或安慰剂的硬明胶胶囊。阿伐可泮和安慰剂的瓶和胶囊在外观上是相同的。
将要求受试者按照指示在每天早上用水并优选地用食物口服3粒研究药物胶囊，以及在早上剂量后约12小时在晚上用水并优选地用食物口服3粒胶囊。将连续服用研究药物36周(252天)。
研究方案在图1中示出。
主要目的
本临床试验的主要目的包括：
1.根据12周治疗后实现化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR)的受试者，对阿伐可泮与安慰剂相比在Hurley II或III期化脓性汗腺炎(HS)受试者中的疗效进行评价。HiSCR定义为相对于基线，第12周时脓肿和炎性结节(AN)计数至少减少50％，且脓肿计数未增加和引流瘘计数未增加。
2.根据不良事件发生率、实验室参数相对于基线的变化和生命体征，对阿伐可泮与安慰剂相比在这些受试者中的安全性进行评价
次要目的
本研究的次要目的包括：
1.对阿伐可泮与安慰剂相比在这些受试者中的疗效进行评价，该评价包括：
a.HiSCR：各时间点实现HiSCR的受试者比例，
b.受试者的皮肤疼痛总体评估数字评定量表(NRS)，
c.改良Sartorius评分，以及
d.AN计数达到0、1或2
2.在阿伐可泮与安慰剂相比下，对受试者报告的结局进行评估，该评估包括根据健康调查简表36版本2(SF-36v2)、EuroQOL-5D-5L(EQ-5D-5L)、化脓性汗腺炎生活质量(HiSQOL)指数、皮肤病生活质量指数(DLQI)以及工作效率和活动障碍问卷:特定健康问题(WPAI:SHP)得到的健康相关生活质量变化。
3.对阿伐可泮在HS受试者中的药代动力学特征进行评价。
4.对从第1天按各时间点直至第44周的阿伐可泮治疗在HS受试者中的安全性和疗效进行评价。
5.对阿伐可泮与安慰剂相比在这些受试者中的疗效进行评价，该评价包括：
a.Sartorius评分、国际HS严重程度评分系统(IHS4)评分、HS医生总体评估(HS-PGA)，
b.出现发作、第2阶段出现反应丧失、接受口服抗生素挽救疗法或病变干预、以及接受禁用阿片类药物疼痛疗法的受试者比例，以及
c.发作持续时间(天)。
6.对健康-经济信息进行评价。
研究治疗
各组的治疗在表1中示出。
治疗期为36周(252天)，随后为不服用研究药物情况下的8周(56天)随访期。受试者将以1:1:1的比例随机分组，以在第一个12周的盲态、安慰剂对照治疗中接受安慰剂、10mg阿伐可泮或30mg阿伐可泮，b.i.d.。随机分组至10mg和30mg阿伐可泮组的受试者将在下一个24周活性药物治疗期间继续使用相同的药物方案。将对在第一个12周期间随机分组至安慰剂组的受试者进行重新随机分组，以在24周活性药物治疗期间接受10mg或30mg阿伐可泮，b.i.d.。将在相关研究访视时分发研究治疗组特定药物试剂盒。
表1：两个研究组的阿伐可泮/安慰剂治疗
研究流程
将根据疾病分期和受试者健康状况对受试者进行合格性筛选。筛选期长达28天。当最后一名入选受试者完成第12周访视时，可以进行主要疗效分析。盲态、安慰剂对照12周治疗期后，所有受试者将继续接受10mg阿伐可泮每日两次或30mg阿伐可泮每日两次的24周活性药物治疗。第36周后，将在不接受研究药物的情况下对所有受试者进行8周的随访。
所有受试者将在28天筛选期间来到研究中心进行访视，并且如果符合要求，将在研究的第1天以及第2、4、8、12、16、20、24、28、32、36和44周来到研究中心进行访视。将在研究中心分发研究药物，并且受试者将在研究中心服用第一剂量的研究药物，即阿伐可泮或相配的安慰剂。优选地，在访视日，受试者应在现场服用其剂量。第一剂量后，受试者将服用研究药物每日两次，持续12周(84天)。此后，所有受试者将服用阿伐可泮研究药物24周(168天)，在这之后将在不服用研究药物的情况下对其进行8周(56天)的随访。
完成所有研究第44周访视程序后，受试者将退出研究。
研究期间出现HS发作的受试者将由研究者进行治疗，这可能包括使用多西环素或米诺环素或病灶内挽救注射(曲安奈德，在不超过1周的时间内每名受试者的总剂量最大为10mg)进行最长1周的抗生素挽救治疗。将要求这些受试者留在研究中，并在可能的情况下完成所有研究程序。在此期间，如果研究者认为临床上可行，则受试者可以继续接受研究药物。
产品特性
研究药物包括口服施用的含有10mg阿伐可泮或安慰剂的硬明胶胶囊。阿伐可泮和安慰剂的瓶和胶囊在外观上是相同的。胶囊是按照现行药品生产质量管理规范生产的。
剂量和方案
将要求受试者按照指示在每天早上用水并优选地用食物口服3粒研究药物胶囊，以及在早上剂量后约12小时在晚上用水并优选地用食物口服3粒胶囊。将连续服用研究药物36周(252天)。
将要求受试者在每次研究访视时将所有研究药物瓶(无论是否为空)带到研究中心进行研究药物清点。
如果受试者漏服一个剂量，应尽快服用该漏服剂量。如果接近下一剂量时间(3小时内)，则不应服用该漏服剂量，并在常规时间服用下一剂量。
在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物。
研究程序
研究第1天
如果符合研究要求，则受试者将在第1天来到研究中心进行访视。在服用第一剂量的研究药物之前，将进行以下程序：
·在IRT系统中分层和随机分组；
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·将采集血样用于血清生化、血液学和血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)；
·将采集尿样用于尿液分析；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量以及HS的Hurley分期；
·将检查每日在日记中记录皮肤疼痛的依从性，并在必要时采取纠正措施；
·将收集改良Sartorius评分的项目；
·将计算IHS4评分；
·将要求受试者完成SF-36v2、EQ-5D-5L和HiSQOL指数表；
·研究者将完成HS-PGA；
·将检查从第1天之前1周开始每日在日记中记录皮肤疼痛的依从性，并在必要时提供再培训；
·将记录任何治疗前不良事件(从筛选访视时开始)；
此后，将进行以下程序：
·将向受试者提供研究药物和给药说明；
·将要求受试者在研究中心服用第一剂量的研究药物；
·将记录研究药物给药时间；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何给药后不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度和研究药物给药；
-前往研究中心进行第2周研究访视；
-在整个研究期间，按照标签说明将研究药物储存在阴凉干燥的地方；
-按照指示服用研究药物。在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第2周(第15天)
研究第2周访视必须在计划日期的±2天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·采集血样，运送至中心实验室进行血清生化、血液学和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量；
·将检查每日在日记中记录皮肤疼痛和药物给药的依从性，并在必要时提供再培训；
·将收集改良Sartorius评分的项目；
·将计算IHS4评分；
·研究者将完成HS-PGA；
·将记录PK样本采集前服用最后剂量的研究药物的日期和时间；
·如果受试者当天尚未服用早上剂量的研究药物，将要求受试者服用该剂量；
·将检查研究药物瓶，以确保受试者按照指示服用研究药物；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度和研究药物给药；
-前往研究中心进行第4周研究访视；
-在整个研究期间，按照标签说明将研究药物储存在阴凉干燥的地方；
-按照指示服用研究药物。在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第4周(第29天)
研究第4周访视必须在计划日期的±2天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·将采集血样用于血清生化、血液学、血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将记录PK样本采集前服用最后剂量的研究药物的日期和时间；
·如果受试者当天尚未服用早上剂量的研究药物，将要求受试者服用该剂量；
·将采集尿样用于尿液分析；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量；
·将检查每日在日记中记录皮肤疼痛和研究药物给药的依从性，并在必要时提供再培训；
·将收集改良Sartorius评分的项目；
·将计算IHS4评分；
·研究者将完成HS-PGA；
·将要求受试者完成SF-36v2、EQ-5D-5L和HiSQOL指数表；
·将对返还的研究药物瓶进行药物清点；
·将分发研究药物；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度和研究药物给药；
-前往研究中心进行第8周研究访视；
-在整个研究期间，按照标签说明将研究药物储存在阴凉干燥的地方；
-按照指示服用研究药物。在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第8周(第57天)
研究第8周访视必须在计划日期的±2天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·将采集血样用于血清生化、血液学、血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将记录PK样本采集前服用最后剂量的研究药物的日期和时间；
·如果受试者当天尚未服用早上剂量的研究药物，将要求受试者服用该剂量；
·将采集尿样用于尿液分析；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量；
·将检查每日在日记中记录疼痛和研究药物给药的依从性，并在必要时提供再培训；
·将收集改良Sartorius评分的项目；
·将计算IHS4评分；
·研究者将完成HS-PGA；
·将进行药物清点，将检查研究药物瓶，以确保受试者按照指示服用研究药物；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度和研究药物施用；
-前往研究中心进行第12周研究访视；
-在整个研究期间，按照标签说明将研究药物储存在阴凉干燥的地方；
-按照指示服用研究药物。在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第12周(第85天)
研究第12周访视必须在计划日期的±2天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·将采集血样用于血清生化、血液学、血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将记录PK样本采集前服用最后剂量的研究药物的日期和时间；
·如果受试者当天尚未服用早上剂量的研究药物，将要求受试者服用该剂量；
·将采集尿样用于尿液分析；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量；
·将检查每日在日记中记录疼痛的依从性，并在必要时提供再培训；
·将收集改良Sartorius评分的项目；
·研究者将完成HS-PGA；
·将计算IHS4评分；
·将要求受试者完成SF-36v2、EQ-5D-5L和HiSQOL指数表；
·将对返还的研究药物瓶进行药物清点；
·将分发研究药物；注意：在此访视时，将对分配至安慰剂组的受试者重新随机分组，以接受10mg或30mg阿伐可泮，每日两次；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度和研究药物给药；
-前往研究中心进行第16周研究访视；
-在整个研究期间，按照标签说明将研究药物储存在阴凉干燥的地方；
-按照指示服用研究药物。在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第16周(第113天)
研究第16周访视必须在计划日期的±2天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·将采集血样用于血清生化、血液学、血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将记录PK样本采集前服用最后剂量的研究药物的日期和时间；
·如果受试者当天尚未服用早上剂量的研究药物，将要求受试者服用该剂量；
·将采集尿样用于尿液分析；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量；
·将检查每日在日记中记录疼痛和研究药物给药的依从性，并在必要时提供再培训；
·将收集改良Sartorius评分的项目；
·将计算IHS4评分；
·研究者将完成HS-PGA；
·将要求受试者完成SF-36v2、EQ-5D-5L和HiSQOL指数表；
·将进行药物清点，将检查研究药物瓶，以确保受试者按照指示服用研究药物；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度和研究药物给药；
-前往研究中心进行第20周研究访视；
-在整个研究期间，按照标签说明将研究药物储存在阴凉干燥的地方；
-按照指示服用研究药物。在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第20周(第141天)
研究第20周访视必须在计划日期的±2天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·将采集血样用于血清生化、血液学、血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将记录PK样本采集前服用最后剂量的研究药物的日期和时间；
·如果受试者当天尚未服用早上剂量的研究药物，将要求受试者服用该剂量；
·将采集尿样用于尿液分析；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量；
·将检查每日在日记中记录疼痛的依从性，并在必要时提供再培训；
·将收集改良Sartorius评分的项目；
·将计算IHS4评分；
·研究者将完成HS-PGA；
·将对返还的研究药物瓶进行药物清点；
·将分发研究药物；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度和研究药物给药；
-前往研究中心进行第24周研究访视；
-在整个研究期间，按照标签说明将研究药物储存在阴凉干燥的地方；
-按照指示服用研究药物。在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第24周(第169天)
研究第24周访视必须在计划日期的±2天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·将采集血样用于血清生化、血液学、血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将进行药物清点，将检查研究药物瓶，以确保受试者按照指示服用研究药物；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度和研究药物给药；
-前往研究中心进行第28周研究访视；
-在整个研究期间，按照标签说明将研究药物储存在阴凉干燥的地方；
-按照指示服用研究药物。在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第28周(第197天)
研究第28周访视必须在计划日期的±2天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·将采集血样用于血清生化、血液学、血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将记录PK样本采集前服用最后剂量的研究药物的日期和时间；
·如果受试者当天尚未服用早上剂量的研究药物，将要求受试者服用该剂量；
·将采集尿样用于尿液分析；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量；
·将检查每日在日记中记录疼痛和研究药物给药的依从性，并在必要时提供再培训；
·将收集改良Sartorius评分的项目；
·将计算IHS4评分；
·研究者将完成HS-PGA；
·将对返还的研究药物瓶进行药物清点；
·将分发研究药物；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度和研究药物给药；
-前往研究中心进行第32周研究访视；
-在整个研究期间，按照标签说明将研究药物储存在阴凉干燥的地方；
-按照指示服用研究药物。在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第32周(第225天)
研究第32周访视必须在计划日期的±2天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·将采集血样用于血清生化、血液学、血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将进行药物清点，将检查研究药物瓶，以确保受试者按照指示服用研究药物；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度和研究药物给药；
-前往研究中心进行第36周研究访视；
-在整个研究期间，按照标签说明将研究药物储存在阴凉干燥的地方；
-按照指示服用研究药物。在研究访视日，如果适用于该访视，则受试者最好在PK样本采集后在研究中心服用早上剂量的研究药物，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第36周(第253天)
研究第36周访视必须在计划日期的±2天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·将采集血样用于血清生化、血液学、血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将记录PK样本采集前服用最后剂量的研究药物的日期和时间；
·将采集尿样用于尿液分析；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量；
·将检查每日在日记中记录疼痛和研究药物给药的依从性，并在必要时提供再培训；
·将收集改良Sartorius评分的项目；
·将计算IHS4评分；
·研究者将完成HS-PGA；
·将要求受试者完成SF-36v2、EQ-5D-5L和HiSQOL指数表；
·将对返还的研究药物瓶进行药物清点；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，将提醒受试者：
-在每日日记中记录皮肤疼痛严重程度；
-前往研究中心进行第44周研究访视，并且
-继续照常服用所有其他伴随药物。
研究第44周(第309天)
研究第44周(随访)访视必须在计划日期的±4天内进行。在此访视期间，将进行以下研究程序：
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·将采集血样用于血清生化、血液学和PK测量；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将采集尿样用于尿液分析；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量；
·将收集改良Sartorius评分的项目；
·将计算IHS4评分；
·研究者将完成HS-PGA；
·将要求受试者完成SF-36v2、EQ-5D-5L和HiSQOL指数表；
·将收集完成的每日日记；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件；
·完成所有研究程序后，受试者将退出研究。
提前终止访视
如果受试者将提前退出研究，则必须尽可能完成以下终止程序：
·体格检查，包括体重；
·至少静息3分钟后的生命体征(体温、坐位血压、心率)；
·用于血清生化、血液学和血清妊娠试验(在具生育能力的女性中)和PK测量的血液采样；将记录PK样本的采集日期和时间；
·将采集尿样用于尿液分析；
·将记录HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的解剖位置和数量；
·将收集改良Sartorius评分的项目(如果进行此评估的前一次访视在2周多之前)；
·将要求受试者完成SF-36v2、EQ-5D-5L和HiSQOL指数表(如果进行这些评估的前一次访视在2周多之前)；
·研究者将完成HS-PGA(如果进行这些评估的前一次访视在2周多之前)；
·将对返还的研究药物瓶进行药物清点；
·将收集完成的每日日记；
·将记录伴随用药的任何变化，包括饮酒、娱乐性药物使用、非处方药、中药制剂或特殊饮食；
·将记录任何不良事件。
研究评估
化脓性汗腺炎的位置和程度评估
将通过在EDC中记录该疾病的一个或多个解剖位置以及每个位置中HS炎性结节、脓肿、瘘和瘢痕的数量来评估HS的位置和程度。所有研究者将接受并通过研究特定培训，以评估HS病变。在每次访视时应由同一研究者评估病变，以确保一致性。如果无法做到这一点，应由研究中心受过培训的后备研究者进行评价。
将使用关于HS受累位置和程度的信息来确定Hurley分期，并计算基线后访视时的HiSCR。将在EDC中以编程方式计算HiSCR。
改良Sartorius评分
将评价十二个身体区域，以计算改良Sartorius评分：
·左侧和右侧腋窝，
·左侧和右侧乳房下区域，
·乳房间区域，
·左侧和右侧臀部，
·左侧和右侧腹股沟-腿部皱褶，
·肛周区域和会阴区域，以及
·其他区域(具体说明)。
评分为4表示疾病严重程度最轻，评分越高表示疾病严重程度越重。评分没有上限(Sartorius等人,2003)。
结节、脓肿、瘘、瘢痕和其他发现将记录在EDC中。还将记录两处病变之间的最长距离以及病变是否由正常皮肤隔开。
国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统
国际化脓性汗腺炎严重程度评分(IHS4)计算简单，并使用现有的医生推断的结局(如HS-PGA、Hurley分类、MSS或专家意见分类)和患者报告的结局指标(DLQI)进行验证。IHS4评分(分)＝(结节数乘以1)+(脓肿数乘以2)+[引流道(瘘/窦)数乘以4]。3评分或以下表示轻度HS，4-10评分表示中度HS，11评或以上表示重度HS。
化脓性汗腺炎-医生总体评估(HS-PGA)
HS-PGA是一种HS所特有的顺序量表，可将患者分为无疾病、极轻微、轻度、中度、重度或极重度疾病，并将其成功用于2期干预性临床试验。最近开发的六阶段PGA定义如下(Kimball等人,2012)：
·无疾病：无炎性或非炎性结节
·极轻微：仅存在非炎性结节
·轻度：少于5个炎性结节，或1个脓肿或引流瘘和无炎性结节
·中度：少于5个炎性结节，或一个脓肿或引流瘘和一个或多个炎性结节，或2-5个脓肿或引流瘘和少于十个炎性结节
·重度：2-5个脓肿或引流瘘和十个或更多个炎性结节
·极重度：超过5个脓肿或引流瘘
总体皮肤疼痛
受试者将在第1天前1周至第44周访视期间在每日日记中记录数字评定量表上的从0(无皮肤疼痛)至10(可以想象到的最大皮肤疼痛)的最大严重程度疼痛。
将以编程方式计算最大严重程度疼痛的每周平均值。
健康相关生活质量评估
SF-36v2和EQ-5D-5L量表是被广泛接受的用于测量受试者健康相关生活质量变化的总体非疾病特异性工具。这些量表的表格将由研究受试者完成，以测量健康相关生活质量相对于基线的变化。将尽可能向不讲英语的受试者提供可靠翻译。
HiSQOL指数已被开发为一种用于测量HS对受试者生活质量的影响的HS特异性量表。
研究人员将帮助受试者完成生活质量问卷，但不会为受试者完成表格。施用者将与受试者建立融洽关系，强调完成表格的重要性，并回答问题和解决担忧。受试者应在访视时见到研究者之前完成问卷。
药代动力学评估和分析
将测定阿伐可泮(和代谢物)的浓度。必须在EDC系统中记录样本采集前最后剂量的研究药物的日期和时间。还必须记录PK样本采集的日期和时间。
将使用经验证的分析方法测定阿伐可泮(和代谢物)的总血浆浓度。
将列出阿伐可泮和重要代谢物的个体血浆浓度，绘制图表，并以描述性和图形方式进行汇总。PK分析可能只在受试者亚组中进行。将尽可能确定以下参数：
Cmax最大血浆浓度
Tmax达到最大血浆浓度的时间
AUC0-6h从时间0至第1天第6小时的血浆浓度-时间曲线下面积Cmin第1天后访视时的血浆谷浓度
还可以评价PK参数(例如，Cmin)与疗效终点(如HiSCR)之间的关系。
实例2-II期试验的重要结果汇总
II期AURORA临床试验将398名患者随机分组至三个治疗组之一。研究群体包括中度HS(Hurley II期)或重度HS(Hurley III期)患者，这些患者在各治疗组间均匀分层。实现化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR)(如通过在组合研究群体中在接受阿伐可泮10mg每日两次(BID)和30mg BID给药方案对比安慰剂治疗12周后所评估的)的比例的所有患者(中度Hurley II期加重度Hurley III期)的主要终点在任何剂量水平下均未达到统计学显著性，但在30mg BID剂量下观察到数值增加。重要地，在研究中在预先指定的Hurley III期(重度)HS患者群体中，阿伐可泮30mg BID组表现出在统计学上显著高于安慰剂组的反应。公司计划将阿伐可泮推进至治疗重度HS的III期开发阶段。
表2：化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR)结果
在迄今为止评估的每个次要终点中，在Hurley III期患者中观察到使用阿伐可泮的一致效应。相对于安慰剂，观察到阿伐可泮导致的国际HS严重程度评分(IHS4)有利降低，以及第12周时AN(脓肿和炎性结节)、引流瘘和脓肿计数降低(均为从基线至第12周的变化％)。
阿伐可泮表现出有利的安全特性。观察到阿伐可泮组(48.5％)中所有类型的治疗期出现的不良事件(TEAE)少于安慰剂组(55％)。大多数TEAE与基础HS相关，并且是轻度至中度的。在2.3％的安慰剂组患者与1.5％的阿伐可泮组患者中观察到严重TEAE。
关于化脓性汗腺炎和AURORA试验
化脓性汗腺炎(HS)，也称为反常性痤疮，是一种慢性致残性自身免疫性皮肤病，其特征在于复发性痛性结节、疖和脓肿。
II期AURORA临床试验将398名中度至重度HS患者随机分组至三个治疗组之一。使用HiSCR量表，评估用阿伐可泮10mg BID和30mg BID给药方案对比安慰剂治疗12周时的主要终点。HiSCR反应定义为与基线相比，炎性病变计数(脓肿+炎性结节)减少≥50％，且脓肿或引流瘘未增加。次要终点包括组间第12周的改善百分比、IHS4(国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统)相对于基线的降低以及其他经验证的次要测量。
12周双盲治疗期后，研究将保持盲态。将安慰剂组患者重新随机分组至另外24周的10mg BID或30mg阿伐可泮BID剂量组；接受阿伐可泮治疗的患者继续接受另外24周的相同剂量(10mg BID或30mg BID)。将对患者进行另外44周的随访，以进行安全性和疗效评估。
阿伐可泮仅选择性抑制C5aR，这使得有益的C5a通路通过C5L2受体正常发挥作用。
实例3-阿伐可泮在III期HS患者中出人意料地有效。
尽管为了清楚理解的目的已通过说明和实例的方式对前述发明进行了相当详细的描述，但本领域技术人员将理解可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。此外，本文提供的每个参考文献均通过引用以其全文并入本文，其程度如同每个参考文献通过引用单独并入一样。如果本申请与本文提供的参考文献存在冲突，应以本申请为准。

Claims (15)

1.一种治疗有需要的受试者的嗜中性炎性皮肤病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中所述治疗有效量为约10mg或30mg该化合物，每日两次，其中
每个R1独立地选自由CH3、CF3、CH2CH3、Cl、1-吡咯烷、-O-CH(CH3)2和CH2OH组成的组；并且
每个R2独立地选自由CH3和F组成的组。
2.如权利要求1所述的方法，其中该化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中该化合物是
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中该化合物是具有下式的阿伐可泮
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该嗜中性炎性皮肤病选自由以下组成的组：化脓性汗腺炎(HS)、Sweet综合征(SS)、坏疽性脓皮病(PG)、PAPA(化脓性关节炎、PG和痤疮)、PASH(PG、痤疮和化脓性汗腺炎)、角层下脓疱性皮肤病(SPD)、PAPASH(化脓性关节炎、痤疮、PG和化脓性汗腺炎)、持久性隆起性红斑(EED)、嗜中性脂膜炎、获得性大疱性表皮松解症综合征；类风湿性嗜中性皮肤病、家族性地中海热、；红斑、Schnitzler综合征、肠道相关皮肤病-关节炎综合征(BADAS)、SAPHO(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生和骨炎)、隐热蛋白相关障碍和痛风。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该嗜中性炎性皮肤病是化脓性汗腺炎(HS)。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该受试者接受30mg该化合物，每日两次。
8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该受试者已确诊为HS，并且具有II或III的Hurley评分。
9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该受试者已确诊为HS，并且具有III期的Hurley评分。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述受试者已确诊为HS，具有III期的Hurley评分，并且接受30mg该化合物，每日两次。
11.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该受试者接受10mg该化合物，每日两次。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该受试者接受12周治疗。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该受试者接受26周治疗。
14.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该受试者接受52周治疗。
15.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该受试者接受长期治疗。
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