CN111670185A - 减少尿sCD163的C5aR抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供的是在有需要的个体中治疗ANCA相关性血管炎(AAV)的方法，包括施用补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂。本文还提供了在有需要的个体中治疗ANCA相关性血管炎(AAV)伴肾脏损害的方法，包括：如果与未患有AAV的个体相比，个体展现出升高的尿可溶性CD163(sCD163)与肌酐的比值，则将补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂施用至所述个体。在一些实施方式中，所述补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂为阿伐可潘。

Description

减少尿sCD163的C5aR抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请依照35U.S.C.§119(e)要求2017年10月31日提交的编号为62/579,716的美国临时申请的权利，通过引用整体并入本文。
关于对在联邦政府资助的研发下作出的发明的权利的声明
不适用。
参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
不适用。
背景技术
抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)是一组与中性粒细胞和单核细胞的细胞质成份发生反应的IgG类型的自身抗体。ANCA的存在伴随着各种特发性系统性血管炎疾病(即炎症并使血管壁变弱)以及伴随着其他炎性疾病。
ANCA相关性血管炎(AAV)是一种在血清中检测到ANCA的病理状况，并且其极有可能与涉及包括那些伴随着肾脏受累在内的快速进展性疾病。
尽管改进了鉴定ANCA和诊断相关疾病和病症的方法，但是本领域仍需要鉴定和开发用于治疗ANCA相关性血管炎(AAV)的化合物，并鉴定能准确报告AAV疾病状态的生物标志物。
发明内容
本公开涉及，尤其是，在有需要的个体中治疗ANCA相关性血管炎(AAV)伴肾脏损伤的方法，包括如果与未患有AAV的个体相比，个体展现出升高的尿可溶性CD163(sCD163)与肌酐的比值，则将补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂施用至所述个体。
在另一方面，本发明提供了用于在有需要的个体中治疗ANCA相关性血管炎(AAV)的方法，包括施用有效量的补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂。
在一些实施方式中，所述C5aR拮抗剂是具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002470288940000021
其中，
C1为任选地被1至3个R1取代基所取代的苯基；
C2为任选地被1至3个R2取代基所取代的苯基；
C3选自下组：C3-8环烷基和苯基，并且各个C3任选地被1-3个R3取代基所取代；
各个R1独立地选自下组：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa，和-S(O)2NRaRb；其中，各个Ra和Rb独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可与氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子的作为环成员的五元或六元环；各个Rc独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中Ra、Rb和Rc的脂肪族部分和环部分还任选地被1至3个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基基团所取代；且任选地当两个R1取代基在相邻的原子上时，结合形成稠合的五元或六元碳环，
各个R2独立地选自下组：卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd，和-S(O)2NRdRe；其中，各个Rd和Re独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可与氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子的作为环成员的五元或六元环；各个Rf独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中，Rd、Re和Rf的脂肪族部分和环部分还任选地被1至3个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基基团所取代；
各个R3独立地选自下组：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj，和-NHCH2Rj，其中，X4为C1-4亚烷基；各个Rg和Rh独立地选自：氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可与氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子的作为环成员的且任选地被一或二个氧代所取代的五元或六元环；各个Ri独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且各个Rj选自下组：C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，并且其中，Rg、Rh、Ri和Rj的脂肪族部分和环部分还任选地被1至3个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基基团所取代；以及
X为氢或CH3。
在一些实施方式中，所述C5aR拮抗剂是阿伐可潘(Avacopan)，其具有下式：
Figure BDA0002470288940000031
附图简要说明
图1A-E阐示了用阿伐可潘治疗的患者中的疾病活动的快速减少和健康相关生活质量的显著改善。A组绘制了伯明翰血管炎活性评分；B组绘制了尿白蛋白:肌酐比值；C组绘制了与健康相关生活质量评估EQ-5D-5L视觉模拟评分法(visual analog scale)，以治疗期间的平均值+/-SEM表示；D组和E组绘制了健康相关生活质量评估美国医学结局研究组(Medical Outcomes Study)SF-36第2版生理机能(Physical Functioning)和情感角色(Role Emotional)部分，以治疗期内的平均值+/-SEM表示。
图2A-B阐示了基线处的尿sCD163/肌酐比值。图2A显示了具有抗MPO和抗PR3自身抗体的患者中尿sCD163/肌酐比值的水平；图2B显示了被随机分为三个不同治疗组的患者的尿中sCD163/肌酐比值的水平。
图3阐示了用阿伐可潘治疗的患者中尿sCD163/肌酐比值的快速降低。如图所示，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；在每个组中将#p＝0.076与基线进行比较。
图4阐示了尿sCD163/Cr和UACR之间的强正相关。对于相关性P<0.0001；分析包括了来自所有对象和时间点的数据。
图5阐示了尿sCD163/Cr和MCP-1/Cr之间的强正相关。对于相关性P<0.0001；分析包括了来自所有对象和时间点的数据。
图6阐示了尿sCD163/Cr和eGFR之间的缺乏相关性。对于相关性P＝0.655；分析中包括了所有对象和时间点的数据。
图7A-C阐示了所有对象中基线尿sCD163/Cr、eGFR、UACR和MCP-1/Cr随时间的变化。图7A绘制了eGFR和sCD163/Cr随时间的曲线；图7B绘制了sD163/Cr和UACR随时间的曲线；图7C绘制了sCD163/Cr和MCP-1/Cr随时间的曲线。
发明详述
通用
本发明提供了治疗ANCA相关性血管炎(AAV)的方法。特别地，本发明证明阿伐可潘(Avacopan)有效治疗了人类对象中的AAV。
本发明还证明了，在接受阿伐可潘(Avacopan)的ANCA相关性血管炎(AAV)患者中，尿sCD163在一周内减少，而在仅强的松(prednisone)治疗的AAV患者中，尿sCD163的减少晚得多(到第8周)。因此，用阿伐可潘(Avacopan)治疗还与肾脏炎症的出乎意料地快速改善有关。出乎意料的是，患者表现出尿单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)/肌酐(Cr)比值与sCD163/Cr比值之间的强正时间相关性，而其他肾功能参数，例如eGFR和尿白蛋白与肌酐比值(UACR)没有提供相同的时间相关性。总得来说，所提供的数据表明，尿sCD163/Cr比值与AAV患者的肾脏炎症呈正相关，并且进一步表明，肾脏炎症的缓解先于肾脏功能的改善。
缩写和定义
除非另有说明，术语“烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，是指具有指定碳原子数(即C1-8是指1至8个碳)的直链或支链烃基。烷基的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。这种不饱和烷基的实例包括：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基1、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有指定数量的环原子(例如，C3-6环烷基)并且完全饱和或环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。“环烷基”也可指代双环烃环和多环烃环，例如，双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷基”是指含一至五个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中，氮和硫原子任选地被氧化和氮原子任选地被季铵化。所述杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。杂环烷基的非限制性实例包括：吡咯烷(基)、咪唑烷(基)、吡唑烷(基)、丁内酰胺(基)、戊内酰胺(基)、咪唑啉酮(基)、乙内酰脲(基)、二氧戊环(基)、邻苯二甲酰亚胺(基)、哌啶(基)、1,4-二氧六环(基)、吗啉(基)、硫代吗啉(基)、硫代吗啉-S-氧化物(基)、硫代吗啉-S,S-氧化物(基)、哌嗪(基)、吡喃(基)、吡啶酮(基)、3-吡咯啉(基)、噻喃(基)、吡喃酮(基)、四氢呋喃(基)、四氢噻吩(基)、奎宁环(基)，以及类似基团。杂环烷基可通过环碳或杂原子与分子的其他部分连接。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，如-CH2CH2CH2CH2-所示。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有四个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。
除非另外说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链或环状烃基，或其组合，由所述数量的碳原子和一至三个选自O、N、Si和S的杂原子组成，并且其中，氮和硫原子可任选被氧化，以及氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基内的任何位置。杂原子Si可以位于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的其余部分连接的位置。实例包括：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3，和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，除非另外说明，术语“杂烯基”和“杂炔基”本身或与另一术语组合表示分别是指包含所述数量的碳和具有一至三个选自O、N、Si和S的杂原子的烯基或炔基，并且其中，氮和硫原子可任选被氧化，和氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基内的任何位置。
术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指衍生自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据链末端中的一个或两个(例如，亚烷氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。
术语”烷氧基”、”烷氨基”和”烷硫基”(或硫代烷氧基)采用它们的传统意义，是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子其他部分连接的那些烷基。另外，对于二烷氨基，烷基部分可以相同或不同，且可与其连接的氮原子合并以形成3-7元环。因此，用-NRaRb表示的基团包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂啶(azetidinyl)以及类似的基团。
除非另外说明，术语“卤代”或”卤素”它们本身或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意在包括：三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基，以及类似基团。
除非另有说明，术语”芳基”是指多不饱和通常为芳香性的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。术语“杂芳基”是指含一至五个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中，氮和硫原子任选地被氧化以及氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子与分子的其他部分连接。芳基的非限制性例子包括：苯基、萘基和联苯基；以及杂芳基的非限制性例子包括：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalaziniyl)、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚啉嗪基(indolizinyl)、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基，以及类似基团。用于上述记载的每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自后文所述的可接受的取代基。
为了简洁起见，当术语“芳基”与其他术语(例如，芳基氧基、芳基硫基(arylthioxy)、芳基烷基)组合使用时，芳基包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”意在包括其中芳香基团连接至烷基的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)。
在一些实施方案中，上述术语(例如，“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)将包括所指定基团的取代和未取代形式。下面提供各种类型的基团的优选的取代基。为简便起见，术语芳基和杂芳基将指如下提供的取代或未取代的形式，而术语“烷基”和相关的脂族基团是指未取代的形式，除非指出被取代。
烷基基团(包括通常称为亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团)的取代基可以是选自以下的各种基团：-卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN和-NO2，以0至(2m’+1)的数量，其中m’为这些基团中的碳原子的总数。R’、R”和R”’各自独立地指氢、未取代的C1-8烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基，或未取代的芳基-C1-4烷基。当R’和R”与相同的氮原子连接时，它们可与氮原子结合形成3、4、5、6或7元环。例如，-NR’R”意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。术语“酰基”(单独或作为另一个基团的一部分使用)是指烷基基团中最接近该基团的连接点的碳上的两个取代基被取代基＝O替换(例如，C(O)CH3、-C(O)CH2CH2OR’等)。
类似地，用于芳基和杂芳基的取代基是变化的且通常选自：-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3,、全氟(C1-C4)烷氧基、和全氟(C1-C4)烷基，以从零至芳环系统上开放化合价的总数范围的数量；且R’、R”和R”’独立地选自：氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、C2-8稀基、C2-8炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基、和未取代的芳基氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链连接到环原子的上述各芳基取代基。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的二个可以任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-取代基所替换，其中，T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，并且q是0至2的整数。
或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的二个可以任选地被式-A-(CH2)r-B-取代基所替换，其中，A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，以及r是1至3的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键取代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的二个可以任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-取代基所替换，其中，s和t独立地为0至3的整数，以及X为-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR’-。在NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
如本文所用，术语“治疗”或“疗法”包括疾病改善治疗和对症治疗，其中任一个可以是预防性的(即在症状发作之前，为了预防、延缓或减轻症状的严重程度)或治疗性的(即在症状发作后，为了减轻症状的严重性和/或持续时间)。
术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上存在的特定取代基。当本发明化合物含有相对较酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需碱在无溶剂或在合适的惰性溶剂中接触而获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇以及类似基团。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需酸接触而获得酸加成盐，所述酸可以是在无溶剂的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些、以及衍生自如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等相对无毒的有机酸的盐。还包括氨基酸，例如精氨酸等的盐，以及有机酸，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge,S.M.等，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”,药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science),1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，使得化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于其各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是出于本发明目的在其他方面盐等同于化合物的母体形式。
实施方式中所描述的化合物可根据WO 2010/075257、WO 2011/163640和WO 2016/053890中所述的方法获得。
实施方式
本发明尤其涉及在有需要的个体中治疗ANCA相关性血管炎(AAV)伴肾脏损伤的方法，包括：如果与未患有AAV的个体相比，个体展现出升高的尿可溶性CD163(sCD163)与肌酐的比值，则将补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂施用至所述个体。
在一些方面，本文提供的是用于评估补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂对被诊断为或被认为患有ANCA相关性血管炎(AAV)个体的治疗效果的方法，所述方法包括：
测量来自所述个体在施用C5aR拮抗剂之前和之后的尿样品中的可溶性CD163(sCD163)与肌酐的比值，其中，如果在施用之后尿sCD163的浓度降低则治疗是有效的。
在一些实施方式中，与来自施用C5aR抗结剂之前的个体的尿样本中的sCD163与肌酐的比值相比，有效治疗使来自施用C5aR拮抗剂后的个体的尿样本中sCD163与肌酐的比值降低了至少20、30、40、50、60、70、80％或更多。在一些实施方式中，与来自施用C5aR抗结剂之前的个体的尿样本中的sCD163与肌酐的比值相比，有效治疗使来自施用C5aR拮抗剂后的个体的尿样本中sCD163与肌酐的比值降低了至少40％。在一些实施方式中，与来自施用C5aR抗结剂之前的个体的尿样本中的sCD163与肌酐的比值相比，有效治疗使来自施用C5aR拮抗剂后的个体的尿样本中sCD163与肌酐的比值降低了至少50％。在一些实施方式中，与来自施用C5aR抗结剂之前的个体的尿样本中的sCD163与肌酐的比值相比，有效治疗使来自施用C5aR拮抗剂后的个体的尿样本中sCD163与肌酐的比值降低了至少60％。
在一些实施方式中，根据来自所述个体的尿样本中的白蛋白与肌酐比值，测量尿sCD163与肌酐的比值。
在一些实施方式中，根据来自所述个体的尿样本中的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)与肌酐比值，测量尿sCD163与肌酐的比值。
本文所述的用于治疗ANCA相关性血管炎(AAV)的方法提供了尿可溶性CD163(sCD163)的浓度的降低，其量将根据sCD163的起始量和个体的疾病状态而变化。在一些实施方式中，在施用C5aR拮抗剂8天之后，来自所述个体的尿样本中的sCD163的浓度降低了至少10、15、20、25、30、35、40、45、50％或更多。在一些实施方式中，在施用C5aR拮抗剂8天之后，来自所述个体的尿样本中的sCD163的浓度降低了至少20％。在一些实施方式中，在施用C5aR拮抗剂8天之后，来自所述个体的尿样本中的sCD163的浓度降低了至少25％。在一些实施方式中，在施用C5aR拮抗剂8天之后，来自所述个体的尿样本中的sCD163的浓度降低了至少30％。
在一些方面，本文提供的是用于降低被诊断为或被认为患有ANCA相关性血管炎(AAV)的个体中尿可溶性CD163(sCD163)的浓度的方法，所述的方法包括：
将补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂施用至个体，其中，施用C5aR拮抗剂降低了由所述个体提供的尿样本中尿sCD163的浓度。
尿可溶性CD163(sCD163)浓度的相对减少将根据个体的起始量和疾病状态而变化。在一些实施方式中，在施用C5aR拮抗剂8天之后，来自所述个体的尿样本中的sCD163的浓度降低了至少10、15、20、25、30、35、40、45、50％或更多。在一些实施方式中，在施用C5aR拮抗剂8天之后，来自所述个体的尿样本中的sCD163的浓度降低了至少20％。在一些实施方式中，在施用C5aR拮抗剂8天之后，来自所述个体的尿样本中的sCD163的浓度降低了至少25％。在一些实施方式中，在施用C5aR拮抗剂8天之后，来自所述个体的尿样本中的sCD163的浓度降低了至少30％。
在一些方面，本文提供的是用于在有需要的个体中治疗ANCA相关性血管炎(AAV)的方法，包括施用有效量的补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂，从而治疗ANCA相关性血管炎。实际上，被施用补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂(阿伐可潘(avacopan))的患者表现出令人惊讶的对治疗的快速反应。在一些实施方式中，所述个体患有ANCA相关性血管炎伴肾脏损害。
在一些实施方式中，4周的治疗后，用补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂阿伐可潘的治疗使个体的尿白蛋白与肌酐的比值，相比治疗前的个体的尿白蛋白与肌酐的比值，降低了至少30％。在一些实施方式中，4周的治疗后，用补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂阿伐可潘的治疗使个体的尿白蛋白与肌酐的比值，相比治疗前的个体的尿白蛋白与肌酐的比值，降低了至少35％。在一些实施方式中，4周的治疗后，用补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂阿伐可潘的治疗使个体的尿白蛋白与肌酐的比值，相比治疗前的个体的尿白蛋白与肌酐的比值，降低了至少40％。在一些实施方式中，4周的治疗后，用补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂阿伐可潘的治疗使个体的尿白蛋白与肌酐的比值，相比治疗前的个体的尿白蛋白与肌酐的比值，降低了至少45％。
在一些实施方式中，4周的治疗后，用补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂阿伐可潘的治疗使个体的伯明翰血管炎活性评分(Birmingham vasculitis activity score)，相比治疗前的个体的评分，降低了至少50％。在一些实施方式中，4周的治疗后，用补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂阿伐可潘的治疗使个体的伯明翰血管炎活性评分，相比治疗前的个体的评分，降低了至少60％。
在一些实施方式中，所述C5aR拮抗剂是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002470288940000121
其中，
C1为任选地被1至3个R1取代基所取代的苯基；
C2为任选地被1至3个R2取代基所取代的苯基；
C3选自下组：C3-8环烷基和苯基，并且各个C3任选地被1-3个R3取代基所取代；
各个R1独立地选自下组：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa，和-S(O)2NRaRb；其中，各个Ra和Rb独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子的作为环成员；各个Rc独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中，Ra、Rb和Rc的脂肪族部分和环部分还任选地被1至3个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基基团所取代；且任选地当两个R1取代基在相邻的原子上时，结合形成稠合的五元或六元碳环；
各个R2独立地选自下组：卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd，和-S(O)2NRdRe；其中，各个Rd和Re独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可与氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子的作为环成员的五元或六元环；各个Rf独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中，Rd、Re和Rf的脂肪族部分和环部分还任选地被1至3个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基基团所取代；
各个R3独立地选自下组：卤素、CN、Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj和-NHCH2Rj，其中，X4为C1-4亚烷基；各个Rg和Rh独立地选自：氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可与氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子的作为环成员的且任选地被一或二个氧代基所取代的五元或六元环；各个Ri独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且各个Rj选自下组：C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，并且其中，Rg、Rh、Ri和Rj的脂肪族部分和环部分还任选地被1至3个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基基团所取代；以及
X为氢或CH3。
在一些实施方式中，所述C5aR拮抗剂具有式(Ia)：
Figure BDA0002470288940000131
在一些实施方式中，所述C5aR拮抗剂具有式(Ib)：
Figure BDA0002470288940000132
其中，
X1选自下组：CH和CR1；
下标n为0至2的整数；
X2选自下组：CH和CR2；以及
下标m为0至2的整数。
在一些实施方式中，所述C5aR拮抗剂具有式(Ic)：
Figure BDA0002470288940000141
其中，
X1选自下组：CH和CR1；
下标n为0至2的整数；
X2选自下组：CH和CR2；以及
下标m为0至2的整数。
在一些实施方式中，所述C5aR拮抗剂具有式(Id)：
Figure BDA0002470288940000142
其中，
下标p是0至3的整数；
X1选自下组：CH和CR1；
下标n为0至2的整数；
X2选自下组：CH和CR2；以及
下标m为0至2的整数。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(Ie)：
Figure BDA0002470288940000143
其中，p为0、1或2。
在一些实施方式中，所述C5aR拮抗剂是阿伐可潘(Avacopan)，其具有下式
Figure BDA0002470288940000151
或其药学上可接受的盐。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式相当于非溶剂化形式，并且意图包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明所设想的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单个异构体(例如单独的对映异构体)均旨在包括在本发明的范围内。本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素(如氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C))进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，均旨在被包括在本发明的范围内。
本文公开的化合物还意在涵盖具有一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子所取代的药学上可接受的同位素标记式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)化合物和阿伐可潘的化合物。可结合至所公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射标记的化合物可用于通过表征例如作用部位或方式，或对药理学上重要作用部位的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的效果。某些同位素标记的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)化合物和阿伐可潘，例如掺有放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。特别是放射性同位素氚(即3H)和碳14(即14C)，鉴于它们易于结合和现有的检测方法，可用于该目的。
用较重的同位素(例如氘,即2H)取代可能由于更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势。例如，体内半衰期可能增加或剂量需求可能减少。因此，在某些情况下，较重的同位素可能是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射型分布(Topography)(PET)研究，为检查底物受体占据。同位素标记的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)化合物和阿伐可潘通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下文实施例所述的那些用合适的同位素标记试剂代替先前使用非标记试剂。
本文提供的方法、组合物、试剂盒和制品使用或包括化合物(例如(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和阿伐可潘)或药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其中与碳原子相连的1至n个氢原子可以被氘原子或D替代，其中n是分子中氢原子的数目。如本领域所知，氘原子是氢原子的非放射性同位素。当施用给哺乳动物时，此类化合物可增加对代谢的抗性，因此可用于增加化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的半衰期。参见，例如，Foster，“药物代谢研究中的氘同位素效应(Deuterium Isotope Effects in Studies ofDrug Metabolism)”，药理学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)5(12)：524-527(1984)。此类化合物通过本领域众所周知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘取代的起始原料。
本文提供的治疗方法通常包括向患者施用有效量的本文提供的化合物。合适的患者包括患有或易患抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)-相关性血管炎(AAV)的那些患者。
一般来说，本文提供的治疗方法包括向患者施用有效量的本文提供的化合物。在优选实施方式中，本发明化合物优选地口服、局部地向患者(例如人)施用。在另一个实施方式中，本发明化合物全身性地(静脉注射地或皮下地)向患者(例如人)施用。所述有效量可以是足以调节C5a受体活性的量和/或足以减少或减轻患者所呈现症状的量。优选地，施用的量足以产生足够高的化合物(或其活性代谢物，如果化合物是前药的话)的血浆浓度，以在体外可检测地抑制白细胞(如中性粒细胞)趋化性。治疗方案可以根据使用的化合物和待治疗的特定病症而变化；为了治疗大多数病症，优选日给药频率4次或更少。一般而言，每日2次的剂量方案是更优选的，每天一次给药是特别优选的。然而，应该理解，对于任何特定患者的特定剂量水平和治疗方案将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合(即给予患者的其它药物)和正在进行治疗的特定疾病的严重程度，以及处方医师的判断。一般来说，使用足以提供有效治疗的最小剂量是优选的。通常可以使用适合于正在治疗或预防的病症的医学或兽医标准来监测患者的治疗有效性。
大约0.1mg至大约140mg每天每千克体重的剂量水平可用于治疗或预防涉及致病性C5a活性的疾病(每人每天约0.5mg至约7g)。可以与载体材料结合以生产单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。单位剂型通常含有约1mg至约500mg之间的活性成分。在一些实施方式中，单位剂型为5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的原料药。对于口服、透皮、静脉或皮下施用的化合物，优选地，给予足够量的化合物以达到5ng(纳克)/mL-10μg(微克)/mL血清的血清浓度，更优选地，应施用足够的化合物以获得20ng-1μg/ml血清的血清浓度，最优选地，应施用足够的化合物以获得50ng/ml-200ng/ml的血清的血清浓度。对于直接注射到滑膜(用于治疗关节炎)应该给予足够的化合物以达到约1微摩尔的局部浓度。
在一些实施方式中，施用的C5aR拮抗剂的量为30mg。在一些实施方式中，C5aR拮抗剂的日总剂量为60mg。在一些实施方式中，C5aR拮抗剂是口服施用的。在一些实施方式中，30mg的C5aR拮抗剂是每日两次口服施用的。
剂量的频率也可以根据所用的化合物和治疗的特定疾病而变化。然而，对于大多数病症的治疗，每日4次，每日3次的剂量方案,或优选的更少，每日一次或每日2次的剂量方案是特别优选的。然而，应该理解，对于任何特定患者的特定剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径,和排泄速率、药物组合(即给予患者的其它药物)正在进行治疗的特定疾病的严重程度，以及包括处方医师的判断在内的其他的因素。
药物组合物
本文提供的化合物可作为通常将包含药物载体或稀释剂的组合物施用。
如本文所用，术语“组合物”是指包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地基于包含特定量的特定成分的组合的制造的任何产品。
在一些实施方式中，所述药物组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。
用于施用本发明化合物的药物组合物可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过制药和给药领域中众所周知的任何方法来制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，药物组合物通过使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合来制备，然后，如果需要，将产品成型为所需的制剂。在药物组合物中，包含活性目标化合物的量足以对疾病的过程或情况产生期望的效果。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如，作为片剂、锭剂、含片、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂和自乳化剂(如美国专利申请2002-0012680中所述)、硬胶囊或软胶囊、糖浆、酏剂、溶液、口腔贴剂、口腔凝胶、口香糖、咀嚼片、泡腾粉和泡腾片。用于口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以包含一种或多种选自下组的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂以提供药学美观和可口的制剂。片剂含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉，或者褐藻酸；结合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或可以是包衣的，肠溶或以其他方式，通过已知的技术来延缓在胃肠道中的崩解和吸收从而提供较长时期的持续作用。例如，可以采用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874所述技术进行包衣以形成用于控释的渗透治疗片剂。
用于口服制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土，各种平均大小的聚乙二醇(PEG)(例如PEG400、PEG4000)和某些表面活性剂，例如氢化蓖麻油(cremophor)或索洛特(solutol)混合，或者是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质，例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。另外，乳剂可以用非水混溶性成分(如油)制备以及用表面活性剂如甘油单酸酯或甘油二酸酯、PEG酯等等来稳定。
水悬浮液含有与适合制造水悬浮液的赋形剂的混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或烯氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或乙烯氧化物与长链脂肪醇(例如十七乙烯基氧基鲸蜡醇)或乙烯氧化物与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或乙烯氧化物与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯基脱水山梨醇单油酸酯)。水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(例如乙基、或正丙基、对羟基苯甲酸酯)，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以添加例如前文所述的甜味剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂的例子如上所述。另外的可以有例如甜味剂、调味剂和着色剂的赋形剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或矿物油(例如液体石蜡)或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄蓍胶)，天然存在的磷脂(例如大豆、卵磷脂、以及脂肪酸衍生的酯或偏酯)和己糖醇酐(例如山梨醇单油酸酯)，所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。乳剂也可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。该制剂还可以含有缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂。口服溶液可以通过与例如，环糊精、PEG和表面活性剂组合制备。
药物组合物可以是无菌可注射的水溶液或油状悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知的技术用那些合适的分散剂或润湿剂和上述悬浮剂来配制无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以采用水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。
本发明的化合物也可以以栓剂的形式为直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，其在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这种材料包括可可脂和聚乙二醇。此外，所述化合物可以通过溶液或软膏经眼给药。更进一步，目标化合物的透皮给药可以通过离子电渗贴片等的方式实现。对于局部使用，可以使用含有本发明的化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。如本文所用，局部应用还指包括漱口水和漱口剂的使用。
本发明的化合物还可以与合适的载体偶联，所述载体是作为靶向药物载体的适合的聚合物。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基-天冬酰胺-苯酚、或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联至载体，该载体是可用于实现药物的控释的一类可生物降解的聚合物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或水凝胶的两亲嵌段共聚物。聚合物和半透性聚合物基质可以形成成形制品，例如瓣膜、支架、管道、假体等。在本发明的一个实施方式中，本发明化合物偶联到形成为支架或覆膜支架装置的聚合物或半透性聚合物基质。
试剂盒和包装
术语“试剂盒”和“药物试剂盒”是指商业试剂盒或包装，其包括一种或多种药物组合物(在一个或多个合适的容器中)及它们的使用说明。在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或阿伐可潘，或它们药学上可接受的盐，以及其施用的说明书。在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或阿伐可潘，或它们药学上可接受的盐，与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)另外的治疗剂的组合，以及其施用说明书。
在一个实施方案中，本发明的化合物配制成包装在单个包装中的施用单元。所述单个包装包括但不限于瓶、儿童安全瓶、安瓿瓶和试管。在一个实施方案中，本发明的化合物和任选地另外的治疗剂配制成施用单元，并且每个单独的施用单元独立地被包装在单个包装中。此类独立地包装的单元可以包含任何形式的药物组合物，包括但不限于液体形式、固体形式、散剂形式、颗粒形式、泡腾散剂或片剂、硬胶囊或软胶囊、乳剂、混悬剂、糖浆剂、栓剂、片剂、锭剂(troches)、含片(lozenges)、溶液、口腔贴剂、薄膜、口服凝胶、咀嚼片、口香糖和一次性注射器。这样独立地包装的单元可以合并在由纸、硬纸板、卡纸、金属箔和塑料箔中的一种或多种制成的包装中，例如泡罩包装。一个或多个施用单元可一天一次或多次地被施用。一个或多个施用单位可一天三次地被施用。2个或多个施用单位可一天二次地被施用。一个或多个施用单位可在第一天被施用，并且一个或多个施用单位可在接下来的日子被施用。
阿伐可潘(Avacopan)具有下式：
Figure BDA0002470288940000211
实施例
出于说明性目的提供以下实施例，并且不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可被改变或修改以产生基本相同结果的各种非关键参数。
实施例1：尿sCD163的快速减少与ANCA相关性血管炎中C5aR抑制剂阿伐可潘的临 床获益相关
本文提供的临床试验结果包括3个患者组：(1)全剂量强的松(60mg)，标准护理；(2)阿伐可潘30mg每日两次(b.i.d.)外加小剂量强的松(20mg)；(3)阿伐可潘30mg每日两次外加无强的松。所有患者均接受静注(IV)环磷酰胺或静注利妥昔单抗(rituximab)。在给药前、第8、15、29、57和85天时测量sCD163(ELISA)和肌酐。分组情况在下面表1
Figure BDA0002470288940000212
中进一步描述。
表1:治疗组
Figure BDA0002470288940000221
这项研究的目的是评估阿伐可潘对患有AAV的人的效果，以及评估三种不同的治疗方案对尿sCD163的作用，并研究尿sCD163水平与下述肾功能参数之间的相关性：eGFR、UACR和炎症标志物尿MCP-1/肌酐的比值。CD163是仅在单核细胞和巨噬细胞上表达的糖基化膜蛋白。通过响应促炎性刺激的胞外域切碎，可将膜结合的CD163酶切以形成可溶性CD163(sCD163)。据报道，与处于缓解期和健康对照组的患者相比，活跃肾血管炎中尿sCD163的水平提高。在活跃AAV中，升高的sCD163的尿水平与肾脏中CD163阳性细胞更高的数量有关。
材料和方法
使用血清分离血管(SST)收集血清样品并在同一天寄送至中央实验室冷藏并用于肌酐和eGFR分析(使用MDRD血清肌酐公式计算)。
用无菌采集方式收集中段尿样本，并在同一天寄送至中央实验室冷藏用于分析肌酐、白蛋白和UACR。
将另一部分尿在1200g和2-8℃下离心10分钟。将上清液等分至冷冻管中，并保存在-70℃下直到分析。
在完整对象组中，用来自R&D系统的ELISA试剂盒，通过ELISA分析尿sCD163和MCP-1。
将尿sCD163/肌酐的比值、UACR和尿MCP-1/肌酐比值对数转化用于正态分布。
为重复测量，通过混合效应模型分析组内各时间点的尿sCD163/肌酐比值相对基线的变化。P<0.05被认为具有统计学意义。
通过用于重复测量的回归模型分析尿sCD163/肌酐比值与eGFR、UACR和尿液MCP-1/肌酐比值的相关性。
如表2中所示，阿伐可潘治疗第8天时显著降低了sCD163/肌酐，并经12周的疗程后进一步降低。
表2：尿sCD163/肌酐ng/mmole
Figure BDA0002470288940000231
每组中相对基线的成对t检验：*p＜0.05；**p<0.01；***p<0.001；#p＝0.076；FD＝全剂量；LD＝低剂量
相比之下，用全剂量强的松疗法的护理控制标准直到第57天才显示出尿sCD163的改善。尿sCD163/肌酐水平与先前报道的尿白蛋白/肌酐比值比例和MCP-1/肌酐比值的改善高度相关(p<0.0001)。
图1A-E阐示了用阿伐可潘治疗的患者中的疾病活动的快速减少和健康相关生活质量的显著改善。A组绘制了伯明翰血管炎活性评分；B组绘制了尿白蛋白:肌酐比值；C组绘制了与健康相关生活质量评估EQ-5D-5L视觉模拟评分法(visual analog scale)，以治疗期间的平均值+/-SEM表示；D组和E组绘制了健康相关生活质量评估美国医学结局研究组(Medical Outcomes Study)SF-36第2版生理机能(Physical Functioning)和情感角色(Role Emotional)部分，以治疗期内的平均值+/-SEM表示。
图2A-B阐示了基线处的尿sCD163/肌酐比值。图2A显示了具有抗MPO和抗PR3自身抗体的患者中尿sCD163/肌酐比值的水平；图2B显示了随机分为三个不同治疗组的患者的尿中sCD163/肌酐比值水平。基线处的尿sCD163/肌酐比值与具有抗MPO和抗PR3自身抗体的患者中的和三个治疗组的相当。
图3阐示了用阿伐可潘治疗的患者中尿sCD163/肌酐比值的快速降低。如图所示，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；在每个组中将#p＝0.076与基线进行比较。
图4阐示了尿sCD163/Cr和UACR之间的强正相关。对于相关性P<0.0001；分析包括了来自所有对象和时间点的数据。
图5阐示了尿sCD163/Cr和MCP-1/Cr之间的强正相关。对于相关性P<0.0001；分析包括了来自所有对象和时间点的数据。
图6阐示了尿sCD163/Cr和eGFR之间的缺乏相关性。对于相关性P＝0.655；分析中包括了所有对象和时间点的数据。
图7A-C阐示了所有对象中基线尿sCD163/Cr、eGFR、UACR和MCP-1/Cr随时间的变化。图7A绘制了eGFR和sCD163/Cr随时间的曲线；图7B绘制了sD163/Cr和UACR随时间的曲线；图7C绘制了sCD163/Cr和MCP-1/Cr随时间的曲线。从图中可见，sCD163/Cr的下降发生在eGFR改善之前，sCD163/Cr的下降发生在UACR下降之前，并且sCD163/Cr的下降和MCP-1/Cr在时间上有良好的相关性。
在试验中，阿伐可潘的施用导致sCD163的迅速减少，这与试验中的肾脏炎症标志物以及AAV信号和症状的快速改善相关。尿sCD163/Cr和MCP-1/Cr的显著正相关和时间相关性支持了尿sCD163作为患有AAV的患者的肾脏炎症的标志物。

Claims (37)

1.一种用于在有需要的个体中治疗ANCA相关性血管炎(AAV)伴肾脏损害的方法，包括：如果与未患有AAV的个体相比，个体展现出升高的尿可溶性CD163(sCD163)与肌酐的比值，则将补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂施用至所述个体。
2.一种用于评估补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂对患有ANCA相关性血管炎(AAV)个体的治疗效果的方法，所述方法包括：
测量来自所述个体在施用C5aR拮抗剂之前和之后的尿样本中的可溶性CD163(sCD163)与肌酐的比值，其中，如果在施用之后尿sCD163的浓度降低则治疗是有效的。
3.一种用于降低被诊断为患有ANCA相关性血管炎(AAV)的个体中尿可溶性CD163(sCD163)的浓度的方法，所述的方法包括：
将补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂施用至个体，其特征在于，施用C5aR拮抗剂降低了由所述个体提供的尿样本中的尿sCD163的浓度。
4.如权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，根据来自所述个体的尿样本中的白蛋白与肌酐比值，测量尿sCD163与肌酐的比值。
5.如权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，根据来自所述个体的尿样本中的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)与肌酐比值，测量尿sCD163与肌酐的比值。
6.如权利要求1或权利要求3所述的方法，其特征在于，在施用C5aR拮抗剂8天之后，来自所述个体的尿样本中的sCD163的浓度降低了至少25％。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，与来自施用C5aR抗结剂之前的个体的尿样本中的sCD163与肌酐的比值相比，有效治疗使来自施用C5aR拮抗剂后的个体的尿样本中sCD163与肌酐的比值降低了至少50％。
8.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述C5aR拮抗剂为阿伐可潘。
9.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述C5aR拮抗剂为
Figure FDA0002470288930000021
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1至9任一项所述的方法，其特征在于，每日两次施用所述C5aR拮抗剂。
11.如权利要求1至9任一项所述的方法，其特征在于，每日一次施用所述C5aR拮抗剂。
12.如权利要求1至11任一项所述的方法，其特征在于，口服施用所述C5aR拮抗剂。
13.如权利要求1至11任一项所述的方法，其特征在于，每日两次施用30mg所述C5aR拮抗剂。
14.如权利要求1至11任一项所述的方法，其特征在于，每日两次口服施用30mg所述C5aR拮抗剂。
15.如权利要求1至14任一项所述的方法，其特征在于，所述个体是人。
16.如权利要求1至15任一项所述的方法，其特征在于，所述个体接受12周的治疗。
17.如权利要求1至15任一项所述的方法，其特征在于，所述个体接受26周的治疗。
18.如权利要求1至15任一项所述的方法，其特征在于，所述个体接受52周的治疗。
19.如权利要求1至15任一项所述的方法，其特征在于，所述个体接受长期治疗。
20.一种用于在有需要的个体中治疗ANCA相关性血管炎(AAV)的方法，包括施用有效量的补体片段5a受体(C5aR)拮抗剂，从而治疗ANCA相关性血管炎。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述个体患有AAV伴肾脏损伤。
22.如权利要求20或权利要求21所述的方法，其特征在于，所述C5aR拮抗剂为阿伐可潘。
23.如权利要求20或权利要求21所述的方法，其特征在于，所述C5aR拮抗剂为
Figure FDA0002470288930000031
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求20至23任一项所述的方法，其特征在于，每日两次施用所述C5aR拮抗剂。
25.如权利要求20至23任一项所述的方法，其特征在于，每日一次施用所述C5aR拮抗剂。
26.如权利要求20至23任一项所述的方法，其特征在于，口服施用所述C5aR拮抗剂。
27.如权利要求20至23任一项所述的方法，其特征在于，每日两次施用30mg所述C5aR拮抗剂。
28.如权利要求20至23任一项所述的方法，其特征在于，每日两次口服施用30mg所述C5aR拮抗剂。
29.如权利要求20至28任一项所述的方法，其特征在于，4周的治疗后，所述个体中的尿白蛋白与肌酐的比值，相比治疗前个体的尿白蛋白与肌酐的比值，降低了至少30％。
30.如权利要求20至28任一项所述的方法，其特征在于，4周的治疗后，所述个体中的尿白蛋白与肌酐的比值，相比治疗前个体的尿白蛋白与肌酐的比值，降低了至少40％。
31.如权利要求20至28任一项所述的方法，其特征在于，4周的治疗后，所述个体中的尿白蛋白与肌酐的比值，相比治疗前个体的尿白蛋白与肌酐的比值，降低了至少45％。
32.如权利要求20至28任一项所述的方法，其特征在于，4周的治疗后，所述个体的伯明翰血管炎活性评分，相比治疗前个体的伯明翰血管炎活性评分，降低了至少50％。
33.如权利要求20至28任一项所述的方法，其特征在于，4周的治疗后，所述个体的伯明翰血管炎活性评分，相比治疗前个体的伯明翰血管炎活性评分，降低了至少60％。
34.如权利要求20至33任一项所述的方法，其特征在于，所述个体接受12周的治疗。
35.如权利要求20至33任一项所述的方法，其特征在于，所述个体接受26周的治疗。
36.如权利要求20至33任一项所述的方法，其特征在于，所述个体接受52周的治疗。
37.如权利要求20至33任一项所述的方法，其特征在于，所述个体接受长期治疗。
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