TW201922289A - 減少尿液sCD163之C5aR抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供治療有需要個體之ANCA相關血管炎(AAV)的方法，其包含投與補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑。本發明亦提供治療有需要個體之ANCA相關血管炎(AAV)伴腎侵犯(involvement)的方法，其包含若該個體相比於未患有AAV之個體展現升高的尿液可溶性CD163 (sCD163)與肌酐比率，則向該個體投與補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑。在一些實施例中，該補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑為阿瓦科潘(avacopan)。

Description

減少尿液sCD163之C5aR抑制劑
抗嗜中性球細胞質抗體(ANCA)為與嗜中性球及單核球之細胞質組份反應的IgG類型之一組自體抗體。ANCA之存在伴隨各種特發性全身性血管炎病症(亦即，發炎及血管壁弱化)，且伴隨其他發炎性病症。
ANCA相關血管炎(AAV)為病理性病狀，其中在血清中偵測到ANCA，且其極有可能涉及快速進行性疾病，包括彼等疾病伴腎侵犯(renal involvement)。
即使鑑定ANCA及診斷相關疾病及病症之方法得以改良，在此項技術中仍需要鑑定及開發適用於治療ANCA相關血管炎(AAV)之化合物，且需要鑑定準確地報告AAV疾病病況之生物標記。
本發明首先係關於治療有需要之個體之ANCA相關血管炎(AAV)伴腎侵犯的方法，其包含若該個體相比於未患有AAV之個體展現升高的尿液CD163 (sCD163)與肌酐比率，向該個體投與補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑。
在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之個體之ANCA相關血管炎(AAV)的方法，其包含投與有效量之補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑。
在一些實施例中，C5aR拮抗劑為具有式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，
；
其中
C1 為視情況經1至3個R1 取代基取代之苯基；
C2 為視情況經1至3個R2 取代基取代之苯基；
C3 係選自由C3 - 8 環烷基及苯基組成之群，且每一C3 視情況經1至3個R3 取代基取代；
每一R1 係獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 及-S(O)2 NRa Rb ；其中每一Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1 - 8 烷基及C1 - 8 鹵烷基，或當連接至同一氮原子上時可與氮原子組合以形成具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員的五員環或六員環；每一Rc 係獨立地選自由以下各者組成之群：C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，且其中Ra 、Rb 及Rc 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷基胺基及二烷胺基取代；且視情況當兩個R1 取代基在鄰近原子上時，經組合以形成稠合五員碳環或六員碳環；
每一R2 係獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、-Rf 、-CO2 Rd 、-CONRd Re 、-C(O)Rd 、-OC(O)NRd Re 、-NRe C(O)Rd 、-NRe C(O)2 Rf 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd Re 、-ORd 及-S(O)2 NRd Re ；其中每一Rd 及Re 係獨立地選自氫、C1 - 8 烷基及C1 - 8 鹵烷基，或當連接至同一氮原子上時可與氮原子組合以形成具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員的五員環或六員環；每一Rf 係獨立地選自由以下各者組成之群：C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，且其中Rd 、Re 及Rf 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷基胺基及二烷胺基取代；
每一R3 係獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rg 、-CONRg Rh 、-C(O)Rg 、-OC(O)NRg Rh 、-NRh C(O)Rg 、-NRh C(O)2 Ri 、-NRg C(O)NRg Rh 、-NRg Rh 、-ORg 、-S(O)2 NRg Rh 、-X4 -Rj 、-X4 -NRg Rh 、-X4 -CONRg Rh 、-X4 -NRh C(O)Rg 、-NHRj 及-NHCH2 Rj ，其中X4 為C1 - 4 伸烷基；每一Rg 及Rh 係獨立地選自氫、C1 - 8 烷基、C3 - 6 環烷基及C1 - 8 鹵烷基，或當連接至同一氮原子上時可與氮原子組合以形成具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員的五員環或六員環，且視情況經一個或兩個側氧基取代；每一Ri 係獨立地選自由以下各者組成之群：C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且每一Rj 選自由以下各者組成之群：C3 - 6 環烷基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基，且其中Rg 、Rh 、Ri 及Rj 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、甲基、CF3 、羥基、胺基、烷基胺基及二烷胺基取代；且
X為氫或CH3 。
在一些實施例中，C5aR拮抗劑為具有下式之阿瓦科潘(Avacopan)：
。
相關申請案之交叉參考
本申請案為主張2017年10月31日申請之美國臨時申請案第62/579,716號之35 U.S.C. § 119(e)下之權益的申請案，該申請案以全文引用之方式併入本文中。
關於在聯邦 贊助之研究與開發下完成之發明權利的聲明
不適用
在光盤上提交之「序列表」、表或電腦程式清單附錄的參考
不適用
概述
本發明提供治療ANCA相關血管炎(AAV)之方法。詳言之，本發明表明，阿瓦科潘有效地治療人類受試者之AAV。
本發明亦表明，在接受阿瓦科潘之ANCA相關血管炎(AAV)患者中，尿液sCD163在一週內減少，而在僅經強的松治療之AAV患者中，尿液sCD163減少晚得多(至第8週)。因此，用阿瓦科潘進行之治療亦與腎臟發炎之驚人快速的改善相關聯。出乎意料地，患者表現尿液單核球化學吸引蛋白-1 (urine monocyte chemoattractant protein-1) (MCP-1)/肌酐(Cr)比率與sCD163/Cr比率之間的強烈正時間相關性，而諸如eGFR及尿白蛋白與肌酐比率(UACR)之其他腎功能參數不提供相同的時間相關性。共同地，所提供之資料表明尿液sCD163/Cr比率與AAV患者之腎臟發炎正相關，且進一步指示腎臟發炎之消退先於腎功能之改善。
縮寫及定義
除非另外陳述，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之部分意謂具有指定之碳原子數的直鏈或分支鏈烴基(亦即，C1 -8 意謂一至八個碳)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似烷基。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之不飽和烷基。此等不飽和烷基之實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及高級同源物及異構體。術語「環烷基」係指具有所指示數目個環原子(例如，C3 - 6 環烷基)且完全飽和或在環頂點之間不具有多於一個雙鍵。「環烷基」亦意謂指雙環及多環烴環，諸如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。術語「雜環烷基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子之環烷基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜環烷基可為單環、雙環或多環系統。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、啶及其類似者。雜環烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。
術語「伸烷基」本身或作為另一取代基之部分意謂衍生自烷烴之二價基團，如藉由-CH2 CH2 CH2 CH2 -所例示。典型地，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，而在本發明中彼等具有10個或更少之碳原子之基團為較佳的。「低碳烷基」或「低碳伸烷基」為較短鏈烷基或亞烷基，一般具有四個或更少之碳原子。類似地，「伸烯基」及「伸炔基」係指分別具有雙鍵或參鍵之「伸烷基」之不飽和形式。
除非另外陳述，否則術語「雜烷基」本身或與另一術語組合意謂穩定的直鏈或分支鏈或環烴基團或其組合，其由所陳述之數目的碳原子組成且一至三個雜原子選自由O、N、Si及S組成之群，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可置放於雜烷基之任何內部位置處。雜原子Si可置放於雜烷基之任何位置處，包括烷基與分子之其餘部分連接之位置。實例包括-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 ,-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-OCH3 及-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。類似地，除非另外陳述，否則術語「雜烯基」及「雜炔基」本身或與另一術語組合分別意謂含有所陳述之數目的碳且具有一至三個選自由O、N、Si及S組成之群的雜原子之烯基或炔基，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可置放於雜烷基之任何內部位置處。
術語「伸雜烷基」本身或作為另一取代基之部分意謂衍生自雜烷基之飽和或不飽和或多元不飽和二價基，如藉由-CH2 -CH2 -S-CH2 CH2 -及-CH2 -S-CH2 -CH2 -NH-CH2 -、-O-CH2 -CH=CH-、-CH2 -CH=C(H)CH2 -O-CH2 -及-S-CH2 -C≡C-所例示。對於伸雜烷基而言，雜原子亦可佔據兩個或任一鏈末端(例如伸烷氧基、伸烷二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似物)。
術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷硫基」(或硫代烷氧基)以其習知含義使用，且指分別經由氧原子、胺基或硫原子連接至分子之其餘部分之彼等烷基。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可為相同或不同且亦可經組合以形成具有各連接之氮原子之3-7員環。因此，表示為-NRa Rb 之基團意謂包括哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁基及其類似基團。
除非另外陳述，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之部分意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，術語諸如「鹵烷基」意謂包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1 - 4 鹵烷基」意謂包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。
除非另外陳述，否則術語「芳基」意謂多員不飽和、典型地為芳族之烴基，其可為單環或稠合在一起或共價連接之多個環(高達三個環)。術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接至分子之其餘部分。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯二苯，而雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似基團。上文所提及之芳基及雜芳基環系統中之每一者的取代基係選自下文所描述之可接受的取代基之群。
為簡潔起見，當與其他術語(例如芳氧基、芳基硫醇基、芳基烷基)組合使用時，術語「芳基」包括如上文所定義之芳基及雜芳基環兩者。因此，術語「芳基烷基」意謂包括芳基連接至烷基(例如，苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基及其類似基團)之彼等基團。
在一些實施例中，以上術語(例如，「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將包括經取代及未經取代之形式兩者之所指示基團。以下提供各類基團之較佳取代基。為簡潔起見，除非指示為經取代的，否則術語芳基及雜芳基將指如下文所提供之經取代或未經取代之形式，而術語「烷基」及相關脂族基團意謂指未經取代之形式。
烷基基團之取代基(包括通常被稱作伸烷基、烯基、炔基及環烷基之彼等基團)可為選自以下各者之多種基團：-鹵素、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2 R'、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R''、-NR'S(O)2 R''、-CN及-NO2 ，其數目在零至(2 m'+1)範圍內，其中m'為此等基團中之碳原子之總數目。R'、R''及R'''各自獨立地指氫、未經取代之C1-8 烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之芳基、經1-3個鹵素取代之芳基、未經取代之C1-8 烷基、C1-8 烷氧基或C1-8 硫烷氧基或未經取代之芳基-C1-4 烷基。當R'及R''連接至同一氮原子上時，其可與氮原子組合以形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R''意謂包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。如本身或作為另一基團之部分使用之術語「醯基」係指其中最靠近基團連接點之碳上之兩個取代基經取代基=O (例如-C(O)CH3 、-C(O)CH2 CH2 OR'及其類似基團)置換的烷基。
類似地，芳基及雜芳基之取代基不同且一般選自：-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2 、-CO2 R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2 R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R''、-NR'S(O)2 R''、-N3 、全氟(C1 -C4 )烷氧基及全氟(C1 -C4 )烷基，其數目在零至芳族環系統上開放價總數範圍內；且其中R'、R''及R'''獨立地選自氫、C1 - 8 烷基、C3 - 6 環烷基、C2 - 8 烯基、C2 - 8 炔基、未經取代之芳基及雜芳基、(未經取代之芳基)-C1 -4 烷基及未經取代之芳氧基-C1 -4 烷基。其他適合取代基包括藉由1-4個碳原子之伸烷基繫鏈連接於環原子之以上芳基取代基中之每一者。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上之取代基中之兩者可視情況經式-T-C(O)-(CH2 )q -U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH2 -或單鍵，且q為0至2之整數。
替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之取代基中之兩者可視情況經式-A-(CH2 )r -B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH2 -、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 - 、-S(O)2 NR'-或單鍵，且r為1至3之整數。由此形成之新環之單鍵中之一者可視情況經雙鍵置換。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之取代基中之兩者可視情況經式-(CH2 )s -X-(CH2 )t -之取代基置換，其中s及t獨立地為0至3之整數，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)2 NR'-。-NR'-及-S(O)2 NR'-中之取代基R'係選自氫或未經取代之C1 - 6 烷基。
如本文中所使用，術語「雜原子」意謂包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
如本文中所使用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋疾病改變治療及對症治療兩者，其中之任一者可為預防性的(亦即，在症狀發作之前，以預防、延遲或降低症狀嚴重程度)或治療性的(亦即，在症狀發作之後，以降低症狀之嚴重程度及/或持續時間)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽，視本文所述之化合物上存在之特定取代基而定。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要鹼之純鹼或在適合惰性溶劑中接觸獲得。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺，包括經取代之胺、環狀胺、天然產生之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N’-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺、組胺酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺(methylglucamine)、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)及其類似物之鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由該等化合物之中性形式與足夠量之所要酸之純酸或在適合惰性溶劑中接觸獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括：衍生自無機酸者，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似酸；以及衍生自相對無毒有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對-甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及類似酸。亦包括諸如精胺酸及其類似之胺基酸的鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似之有機酸的鹽(參見例如Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science , 1977,66 , 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許該等化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，例如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，該等鹽等同於化合物之母體形式。
以下實施例中所描述之化合物可根據WO 2010/075257、WO 2011/163640及WO 2016/053890中所描述之方法來獲得。
實施例
本發明尤其係關於治療有需要之個體之ANCA相關血管炎(AAV)伴腎侵犯的方法，其包含在該個體相比於未患有AAV之個體展現較高尿液CD163 (sCD163)與肌酐比率的情況下，向該個體投與補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑。
在一些態樣中，本發明提供評估用補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑治療被診斷為患有或被認為患有ANCA相關血管炎(AAV)之個體的有效性之方法，該方法包含：
在投與該C5aR拮抗劑之前及之後，量測來自該個體之尿液樣品之可溶性CD163 (sCD163)與肌酐比率，其中若尿液sCD163之濃度在投與之後降低，則治療有效。
在一些實施例中，相比於在投與C5aR拮抗劑之前來自個體之尿液樣品的sCD163與肌酐比率，有效治療使在投與C5aR拮抗劑之後來自個體之尿液樣品之sCD163與肌酐比率減小了至少20、30、40、50、60、70、80%或更多。在一些實施例中，相比於在投與C5aR拮抗劑之前來自個體之尿液樣品的sCD163與肌酐比率，有效治療使在投與C5aR拮抗劑之後來自個體之尿液樣品之sCD163與肌酐比率減小了至少40%。在一些實施例中，相比於在投與C5aR拮抗劑之前來自個體之尿液樣品的sCD163與肌酐比率，有效治療使在投與C5aR拮抗劑之後來自個體之尿液樣品之sCD163與肌酐比率減小了至少50%。在一些實施例中，相比於在投與C5aR拮抗劑之前來自個體之尿液樣品的sCD163與肌酐比率，有效治療使在投與C5aR拮抗劑之後來自個體之尿液樣品之sCD163與肌酐比率減小了至少60%。
在一些實施例中，相對於來自個體之尿液樣品之白蛋白與肌酐的比率量測尿液sCD163與肌酐比率。
在一些實施例中，相對於來自個體之尿液樣品之單核球化學吸引蛋白-1 (MCP-1)與肌酐的比率量測尿液sCD163與肌酐比率。
治療本文中所描述之ANCA相關血管炎(AAV)的方法降低了尿液CD163 (sCD163)之濃度，且量將視sCD163之起始量及個體之疾病病況而變化。在一些實施例中，在投與C5aR拮抗劑8天之後，來自個體之尿液樣品中之sCD163濃度降低了至少10、15、20、25、30、35、40、45、50%或更多。在一些實施例中，在投與C5aR拮抗劑8天之後，來自個體之尿液樣品中之sCD163濃度降低了至少20%。在一些實施例中，在投與C5aR拮抗劑8天之後，來自個體之尿液樣品中之sCD163濃度降低了至少25%。在一些實施例中，在投與C5aR拮抗劑8天之後，來自個體之尿液樣品中之sCD163濃度降低了至少30%。
在一些態樣中，本發明提供用於降低被診斷為患有或被認為患有ANCA相關血管炎(AAV)之個體之尿液CD163 (sCD163)之濃度的方法，該方法包含：
向該個體投與補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑，其中投與該C5aR拮抗劑降低了由該個體提供之尿液樣品中之尿液sCD163的該濃度。
尿液CD163 (sCD163)之濃度的相對降低將視起始量及個體之疾病病況而變化。在一些實施例中，在投與C5aR拮抗劑8天之後，來自個體之尿液樣品中之sCD163濃度降低了至少10、15、20、25、30、35、40、45、50%或更多。在一些實施例中，在投與C5aR拮抗劑8天之後，來自個體之尿液樣品中之sCD163濃度降低了至少20%。在一些實施例中，在投與C5aR拮抗劑8天之後，來自個體之尿液樣品中之sCD163濃度降低了至少25%。在一些實施例中，在投與C5aR拮抗劑8天之後，來自個體之尿液樣品中之sCD163濃度降低了至少30%。
在一些態樣中，本發明提供治療有需要之個體之ANCA相關血管炎(AAV)的方法，其包含投與有效量之補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑，藉此治療ANCA相關血管炎。實際上，經投與補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑(阿瓦科潘)之患者對治療表現出驚人快速的回應。在一些實施例中，個體患有ANCA相關血管炎伴腎侵犯。
在一些實施例中，相比於在治療之前個體之尿白蛋白與肌酐比率，用補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑阿瓦科潘進行之治療使在治療4週之後個體之尿白蛋白與肌酐比率減小了至少30%。在一些實施例中，相比於在治療之前個體之尿白蛋白與肌酐比率，用補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑阿瓦科潘進行之治療使在治療4週之後個體之尿白蛋白與肌酐比率減小了至少35%。在一些實施例中，相比於在治療之前個體之尿白蛋白與肌酐比率，用補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑阿瓦科潘進行之治療使在治療4週之後個體之尿白蛋白與肌酐比率減小了至少40%。在一些實施例中，相比於在治療之前個體之尿白蛋白與肌酐比率，用補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑阿瓦科潘進行之治療使在治療4週之後個體之尿白蛋白與肌酐比率減小了至少45%。
在一些實施例中，相比於在治療之前個體之伯明翰血管炎活動性評分，用補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑阿瓦科潘進行之治療使在治療4週之後個體之評分降低了至少50%。在一些實施例中，相比於在治療之前個體之伯明翰血管炎活動性評分，用補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑阿瓦科潘進行之治療使在治療4週之後個體之評分降低了至少60%。
在一些實施例中，C5aR拮抗劑為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，
；
其中
C1 為視情況經1至3個R1 取代基取代之苯基；
C2 為視情況經1至3個R2 取代基取代之苯基；
C3 係選自由C3 - 8 環烷基及苯基組成之群，且每一C3 視情況經1至3個R3 取代基取代；
每一R1 係獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 及-S(O)2 NRa Rb ；其中每一Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1 - 8 烷基及C1 - 8 鹵烷基，或當連接至同一氮原子上時可與氮原子組合以形成具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員的五員環或六員環；每一Rc 係獨立地選自由以下各者組成之群：C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，且其中Ra 、Rb 及Rc 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷基胺基及二烷胺基取代；且視情況當兩個R1 取代基在鄰近原子上時，經組合以形成稠合五員碳環或六員碳環；
每一R2 係獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、-Rf 、-CO2 Rd 、-CONRd Re 、-C(O)Rd 、-OC(O)NRd Re 、-NRe C(O)Rd 、-NRe C(O)2 Rf 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd Re 、-ORd 及-S(O)2 NRd Re ；其中每一Rd 及Re 係獨立地選自氫、C1 - 8 烷基及C1 - 8 鹵烷基，或當連接至同一氮原子上時可與氮原子組合以形成具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員的五員環或六員環；每一Rf 係獨立地選自由以下各者組成之群：C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，且其中Rd 、Re 及Rf 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷基胺基及二烷胺基取代；
每一R3 係獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rg 、-CONRg Rh 、-C(O)Rg 、-OC(O)NRg Rh 、-NRh C(O)Rg 、-NRh C(O)2 Ri 、-NRg C(O)NRg Rh 、-NRg Rh 、-ORg 、-S(O)2 NRg Rh 、-X4 -Rj 、-X4 -NRg Rh 、-X4 -CONRg Rh 、-X4 -NRh C(O)Rg 、-NHRj 及-NHCH2 Rj ，其中X4 為C1 - 4 伸烷基；每一Rg 及Rh 係獨立地選自氫、C1 - 8 烷基、C3 - 6 環烷基及C1 - 8 鹵烷基，或當連接至同一氮原子上時可與氮原子組合以形成具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員的五員環或六員環，且視情況經一個或兩個側氧基取代；每一Ri 係獨立地選自由以下各者組成之群：C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且每一Rj 選自由以下各者組成之群：C3 - 6 環烷基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基，且其中Rg 、Rh 、Ri 及Rj 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、甲基、CF3 、羥基、胺基、烷基胺基及二烷胺基取代；且
X為氫或CH3 。
在一些實施例中，C5aR拮抗劑具有式(Ia)：
。
在一些實施例中，C5aR拮抗劑具有式(Ib)：

其中
X1 係選自由CH及CR1 組成之群；
下標n為0至2之整數；
X2 係選自由CH及CR2 組成之群；且
下標m為0至2之整數。
在一些實施例中，C5aR拮抗劑具有式(Ic)：

其中
X1 係選自由CH及CR1 組成之群；
下標n為0至2之整數；
X2 係選自由CH及CR2 組成之群；且
下標m為0至2之整數。
在一些實施例中，C5aR拮抗劑具有式(Id)：

其中
下標p為0至3之整數；
X1 係選自由CH及CR1 組成之群；
下標n為0至2之整數；
X2 係選自由CH及CR2 組成之群；且
下標m為0至2之整數。
在一些實施例中，化合物具有式(Ie)：

其中p為0、1或2。
在一些實施例中，C5aR拮抗劑為具有下式之阿瓦科潘：

或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，該等溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲涵蓋於本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等效地用於本發明涵蓋之用途且意欲屬於本發明之範疇。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如，分離對映異構體)皆意欲涵蓋於本發明之範疇內。本發明之化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經諸如氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)之放射性同位素進行放射性標記。本發明之化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
本文中所揭示之化合物亦意欲涵蓋式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)之所有醫藥學上可接受之化合物及阿瓦科潘，其藉由用不同原子質量或質量數之原子置換一或多種原子而經同位素標記。可併入所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。此等放射性標記之化合物可適用於幫助測定或量測化合物之有效性，該測定或量測藉由表徵例如作用位點或模式或結合至藥理學上重要作用位點之親和力來進行。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)之某些經同位素標記之化合物(例如併入放射性同位素者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即，3 H)及碳-14 (14 C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
用較重同位素(諸如氘，亦即2 H)之取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢。舉例而言，活體內半衰期可增加或劑量需要可減小。因此，在一些情況下，較重同位素可為較佳的。
經正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔用率。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)之經同位素標記之化合物及阿瓦科潘一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下闡明之實例中所描述之彼等製程的製程來製備，該等製程使用適當經同位素標記之試劑來代替先前採用之未標記試劑。
本文中所提供之方法、組合物、套組及製品使用或包括化合物(例如，(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)及阿瓦科潘)或醫藥學上可接受之鹽、前藥或其溶合物，其中1至n個氫原子連接至可由氘原子或D置換之碳原子，其中n為分子中之氫原子之數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。此類化合物可增加抗代謝性，且因此當投予哺乳動物時，可適用於增加化合物或醫藥學上可接受之鹽、前驅藥或其溶合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始物質，合成此等化合物。
本文中所提供之治療方法一般包括向患者投與有效量之本文中所提供之化合物。適合患者包括患有或易罹患抗嗜中性球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)之彼等患者。
一般而言，本文所提供之治療方法包含向患者投予有效量之本文所提供之化合物。在一個較佳實施例中，本發明之化合物較佳經口、局部向患者(例如人類)投與。在另一實施例中，本發明之化合物係經全身性(經靜脈內或皮下)向患者(例如人類)投與。有效量可為足以調節C5a受體活性之量及/或足以減少或緩解患者所呈現症狀之量。較佳地，投與量足以產生足夠高在活體外可偵測抑制白血球(例如嗜中性球)趨化性之化合物(或其活性代謝物，若化合物為前藥)的血漿濃度。治療方案可視所使用之化合物及欲治療之特定病況而變化；對於大多數病症之治療，每天4次或小於4次之投與頻率為較佳。一般而言，每天2次之給藥方案為更佳，一日一次給藥尤佳。然而，應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑、排泄速率、藥物組合(亦即向患者投與之其他藥物)，及經歷療法之特定疾病之嚴重程度，以及開處方醫師之判斷。一般而言，使用足以提供有效療法之最小劑量為較佳。一般可使用適於所治療或預防病況之醫學或獸醫學準則針對治療有效性來監測患者。
每天約0.1 mg至約140 mg/公斤體重之劑量可用於治療或預防涉及病原性C5a活性之病況(每天約0.5 mg至約7 g/人類患者)。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之主體及特定投與模式而變化。單位劑型將一般含有約1 mg至約500 mg之間的活性成分。在一些實施例中，單位劑型為5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg之原料藥。對於經口、經皮、靜脈內或皮下投與之化合物，較佳投與足夠量的化合物以達到5 ng (奈克)/mL-10 mg(微克)/mL血清之血清濃度，更佳應投與足夠的化合物以達到20 ng-1 mg/ml血清之血清濃度，最佳應投與足夠的化合物以達到50 ng/ml-200 ng/ml血清之血清濃度。為了直接注射至滑膜(對於關節炎之治療)中，應投與足夠的化合物以達到約1微莫耳之局部濃度。
在一些實施例中，經投與之C5aR拮抗劑之量為30 mg。在一些實施例中，C5aR拮抗劑之總日劑量為約60 mg。在一些實施例中，C5aR拮抗劑係經口投與的。在一些實施例中，經由口服每天兩次投與30 mg之C5aR拮抗劑。
劑量頻率亦可視所使用之化合物及所治療之特定疾病而變化。然而，對於大多數病症之治療而言，每天4次、每天三次或小於三次之給藥方案為較佳的，其中每天一次或每天2次之給藥方案尤其較佳。然而，應理解，任何特定患者之特定劑量水準將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及分泌速率、藥物組合(亦即，向患者投與之其他藥物)、經歷療法之特定疾病之嚴重程度及其他因素，包括開處方醫師之判斷。
醫藥組合物
本文中所提供之化合物可以將通常含有醫藥載劑或稀釋劑之組合物的形式投與。
如本文中所使用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及直接或間接由指定量之指定成分之組合產生的任何產物。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種額外治療劑。
用於投與本發明之化合物之醫藥組合物宜以單位劑型呈現且可藉由藥劑學及藥物遞送技術中熟知之方法中之任一種製備。所有方法均包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後必要時使產物成形為所需調配物，來製備醫藥組合物。在醫藥組合物中，活性目標化合物之包括量足以對疾病之過程或病況起所需作用。
含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於口服使用之形式，例如呈錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或粒劑、乳液及自乳化劑(如美國專利申請案2002-0012680中所描述)、硬性或軟性膠囊、糖漿、酏劑、溶液、口腔貼片、口服凝膠、口嚼錠、咀嚼錠、起泡散劑及起泡錠劑形式。可根據用於製造醫藥組合物之此項技術已知之任何方法製備意欲用於經口使用之組合物，且此類組合物可含有一或多種選自由以下組成之群的藥劑：甜味劑、調味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑以便提供醫藥學上精緻且適口的製劑。錠劑含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的活性成分，該等賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；結合劑，例如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不包覆包衣或其可藉由已知技術包覆包衣(腸溶或以其他方式)以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此經較長時間段提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由美國專利第4,256,108號；第4,166,452號；及第4,265,874號中所描述之技術包覆包衣以形成滲透治療錠劑以供控制釋放。
口服調配物亦可呈現為硬性明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土、多種平均尺寸之聚乙二醇(PEG) (例如，PEG400、PEG4000))及某些界面活性劑(諸如十六醇聚氧乙烯醚或索洛特(solutol))混合；或為軟性明膠膠囊，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。另外，乳液可用非水可混溶成分(諸如油)製備且用界面活性劑(諸如單或二酸甘油酯、PEG酯及其類似物)穩定化。
水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性材料。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在之磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上述彼等甜味劑)及調味劑，以提供適口之經口製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。
適用於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散散劑及顆粒提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之摻合物。適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文已提及之試劑例示。亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑以及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等油之混合物。適合之乳化劑可為天然產生之膠狀物，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然產生之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
可利用例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配糖漿劑及酏劑。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及著色劑。口服溶液可與例如環糊精、PEG及界面活性劑組合製備。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
本發明之化合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將藥物與合適無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料包括可可脂及聚乙二醇。另外，化合物可藉助於溶液或軟膏經由眼部遞送來投與。再者，目標化合物之經皮遞送可藉助於離子導入貼片及其類似物實現。對於局部使用，採用含有本發明之化合物之乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。如本文中所使用，局部應用亦意謂包括使用漱口水及漱口劑。
本發明之化合物亦可與用作靶向藥物載劑之合適聚合物的載劑偶合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、多羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基-天冬醯胺-酚或經軟脂醯基殘基取代之聚氧化乙烯-聚離胺酸。此外，本發明之化合物可與適用於達成藥物控制釋放之一類生物可降解聚合物的載劑偶合，該等生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。聚合物及半透性聚合物基質可形成為成型物品，諸如瓣膜、支架、導管、輔具及其類似物。在本發明之一個實施例中，本發明之化合物與形成為血管內支架或血管內支架移植物裝置的聚合物或半透性聚合物基質偶合。
套組及包裝
術語「套組」及「醫藥套組」係指在一或多個合適之容器中包含一或多種醫藥組合物及其使用之說明書的商購套組或包裝。在一個實施例中，提供包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或阿瓦科潘或其醫藥學上可接受之鹽及其投與之說明書的套組。在一個實施例中，提供包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或阿瓦科潘或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或者一至三種)額外治療劑及其投與之說明書的套組。
在一個實施例中，將本發明之化合物調配成包裝在單一包裝中之投與單位。該單一包裝涵蓋(但不限於)瓶、防止兒童開啟之瓶、安瓿及管。在一個實施例中，將本發明之化合物及視情況之額外治療劑調配成投與單位，且每一單一投與單位單獨地包裝在單一包裝中。此單獨地包裝之單位可含有呈任何形式(包括但不限於液體形式、固體形式、散劑形式、顆粒形式、起泡散劑或錠劑、硬性或軟性膠囊、乳液、懸浮液、糖漿、栓劑、錠劑、糖衣錠、口含錠、溶液、口腔貼片、薄膜、口服凝膠、咀嚼錠劑、口嚼錠)之醫藥組合物及一次性注射器。此單獨地包裝之單位可在由紙、卡片卡板、紙板、金屬箔及可塑性塑膠箔(例如泡殼包裝)中之一或多者組成的包裝體中組合。一或多個投與單位可一天投與一次或若干次。一或多個投與單位可一天投與三次。一或多個投與單位可一天投與兩次。一或多個投與單位可在第一天投與且一或多個投與單位可在隨後幾天投與。
阿瓦科潘具有下式：。
實例
出於說明之目的提供以下實例，而不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地辨識多種可改變或修改以產生基本上相同結果之非關鍵參數。
實例 1 ： 在 ANCA 相關血管炎中 尿液 sCD163 之快速減少與 C5aR 抑制劑阿瓦科潘之臨床效益相關
本文中呈現之臨床試驗結果包含3個患者組：(1)全劑量強的松(60 mg)，標準護理；(2)阿瓦科潘30 mg一天兩次加低劑量強的松(20 mg)；(3)阿瓦科潘30 mg一天兩次且無強的松。所有患者接受IV環磷醯胺或IV利妥昔單抗。劑量前且在第8天、第15天、第29天、第57天及第85天量測sCD163 (ELISA)及肌酐。分組進一步描述於下表1中。
表1：治療組
此研究之目標為評估阿瓦科潘在患有AAV之人體內的有效性，及評估三個不同治療方案對尿液sCD163之影響，及研究尿液sCD163水準與以下腎功能參數之間的相關性：eGFR、UACR及發炎標記尿液MCP-1/肌酐比率。CD163為僅僅在單核球及巨噬細胞上表達之經糖基化膜蛋白。膜結合CD163可回應於促炎性刺激經由胞外域撕裂而經酶裂解以形成可溶性CD163 (sCD163)。據報告，相比於處於緩解期及健康控制之病人的水準，活性腎血管炎之尿液sCD163水準較高。活性AAV中升高之sCD163尿液水準與腎臟中CD163陽性細胞之較大數目相關聯。
材料及方法
使用血清分離血液管(SST)收集血清樣品且在同一天運送至製冷之中央實驗室，且分析肌酐及eGFR (使用MDRD血清肌酐方程式來計算)。
用清潔排尿(clean catch)法來收集中段尿液樣品，且在同一天運送至製冷之中央實驗室以分析肌酐、白蛋白及UACR。
在1200 g及2至8℃下對另一部分尿液離心10分鐘。將上澄液等分至冷凍小瓶中且儲存於-70℃下直至分析。
藉由ELISA在全部受試者組中使用來自R&D系統之ELISA套組來分析尿液sCD163及MCP-1。
對於常態分佈，尿液sCD163/肌酐比率、UACR及尿液MCP-1/肌酐比率進行對數變換。
藉由重複量測之混合效應模型分析組內針對每一時間點自尿液sCD163/肌酐比率之基線的改變。P＜0.05被視為統計上顯著的。
藉由重複量測之回歸模型分析尿液sCD163/肌酐比率與eGFR、UACR及尿液MCP-1/肌酐比率之相關性。
如表2中所展示，阿瓦科潘治療至第8天明顯地減少了sCD163/肌酐，且經12週之過程進一步減少。
表2：尿液sCD163/肌酐ng/毫莫耳
對各組中之基線的成對t檢驗：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；# p=0.076；FD =全劑量；LD =低劑量
相比之下，使用全劑量強的松療法之標準護理控制直至第57天才展示尿液sCD163之改善。尿液sCD163/肌酐水準與先前報告之尿白蛋白/肌酐比率及MCP-1/肌酐比率的改善高度相關(p＜0.0001)。
圖 1A 至圖 1E 說明疾病活性之快速降低及用阿瓦科潘治療之患者之健康相關生活品質的顯著改善。A 圖標繪伯明翰(Birmingham)血管炎活動性評分；B 圖標繪尿白蛋白:肌酐比率；C 圖標繪健康相關生活品質量測EQ-5D-5L視覺類比量表，表達為治療期內之平均值+/- SEM；D 圖及E 圖標繪健康相關生活品質量測醫學結果研究SF-36第2版身體機能及角色情感分量，表達為治療期內之平均值+/- SEM。
圖 2A 至圖 2B 說明基線處之尿液sCD163/肌酐比率。圖 2A 展示具有抗MPO及抗PR3自體抗體之患者之尿液sCD163/肌酐比率的水準；圖 2B 展示經隨機分組至三個不同治療組之患者之尿液sCD163/肌酐比率的水準。對於具有抗MPO及抗PR3自體抗體及在三個治療組當中之患者，基線處之尿液sCD163/肌酐比率為相當的。
圖 3 說明用阿瓦科潘治療之患者之尿液sCD163/肌酐比率快速減小。如圖表中所展示，將*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；# p=0.076與各組中之基線相比較。
圖 4 說明尿液sCD163/Cr與UACR之間的強烈正校正。對於相關性，P＜0.0001；來自所有受試者之資料及時間點包括於該分析中。
圖 5 說明尿液sCD163/Cr與MCP-1/Cr之間的強烈正校正。對於相關性，P＜0.0001；來自所有受試者之資料及時間點包括於該分析中。
圖 6 說明尿液sCD163/Cr與eGFR之間無校正。對於相關性，P=0.655；來自所有受試者之資料及時間點包括於該分析中。
圖 7A 至圖 7C 說明隨時間所有受試者自基線尿液sCD163/Cr、EGFR、UACR及MCP-1/Cr之改變。圖 7A 標繪隨時間之eGFR及sCD163/Cr；圖 7B 標繪隨時間之sCD163/Cr及UACR；圖 7C 標繪隨時間之sCD163/Cr及MCP-1/Cr。如在圖式中所見，在eGFR改善之前發生之sCD163/Cr減少、在UACR減少之前發生之sCD163/Cr減少以及sCD163/Cr及MCP-1/Cr之減少在時間上密切相關。
阿瓦科潘投與使得sCD163快速減少，此減少與腎臟發炎標記以及試驗中之AAV病徵及症狀的快速改善相關。尿液sCD163/Cr及MCP-1/Cr之顯著正相關性及時間相關支持尿液sCD163作為患有AAV之患者之腎發炎的標記。
圖 1A 至圖 1E 說明疾病活性之快速降低及用阿瓦科潘治療之患者之健康相關生活品質的顯著改善。A 圖標繪伯明翰(Birmingham)血管炎活動性評分；B 圖標繪尿白蛋白:肌酐比率；C 圖標繪健康相關生活品質量測EQ-5D-5L視覺類比量表，表達為治療期內之平均值+/- SEM；D 圖及E 圖標繪健康相關生活品質量測醫學結果研究SF-36第2版身體機能及角色情感分量，表達為治療期內之平均值+/- SEM。
圖 2A 至圖 2B 說明基線處之尿液sCD163/肌酐比率。圖 2A 展示具有抗MPO及抗PR3自體抗體之患者之尿液sCD163/肌酐比率的水準；圖 2B 展示經隨機分組至三個不同治療組之患者之尿液sCD163/肌酐比率的水準。
圖 3 說明用阿瓦科潘治療之患者之尿液sCD163/肌酐比率快速減小。如圖表中所展示，將*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；# p=0.076與各組中之基線相比較。
圖 4 說明尿液sCD163/Cr與UACR之間的強烈正校正。對於相關性，P＜0.0001；來自所有受試者之資料及時間點包括於該分析中。
圖 5 說明尿液sCD163/Cr與MCP-1/Cr之間的強烈正校正。對於相關性，P＜0.0001；來自所有受試者之資料及時間點包括於該分析中。
圖 6 說明尿液sCD163/Cr與eGFR之間無校正。對於相關性，P=0.655；來自所有受試者之資料及時間點包括於該分析中。
圖 7A 至圖 7C 說明隨時間所有受試者自基線尿液sCD163/Cr、EGFR、UACR及MCP-1/Cr之改變。圖 7A 標繪隨時間之eGFR及sCD163/Cr；圖 7B 標繪隨時間之sCD163/Cr及UACR；圖 7C 標繪隨時間之sCD163/Cr及MCP-1/Cr。

Claims (37)

  1. 一種治療有需要個體之ANCA相關血管炎(AAV)伴腎侵犯(involve-ment)的方法，其包含若該個體相比於未患有AAV之個體展現升高的尿液可溶性CD163 (sCD163)與肌酐比率，則向該個體投與補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑。
  2. 一種評估用補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑治療患有ANCA相關血管炎(AAV)個體的有效性之方法，該方法包含： 在投與該C5aR拮抗劑之前及之後，量測該個體之尿液樣品的可溶性CD163 (sCD163)與肌酐比率，其中若尿液sCD163之濃度在投藥之後降低，則治療有效。
  3. 一種用於降低診斷患有ANCA相關血管炎(AAV)個體之尿液可溶性CD163 (sCD163)濃度的方法，該方法包含： 向該個體投與補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑，其中投與該C5aR拮抗劑降低該個體所提供之尿液樣品中的尿液sCD163濃度。
  4. 如請求項1 至2 中任一項之方法，其中相對於該個體之尿液樣品中的白蛋白與肌酐比率，量測該尿液sCD163與肌酐比率。
  5. 如請求項1 至2 中任一項之方法，其中相對於該個體之尿液樣品中的單核球化學吸引(chemoattractant)蛋白-1 (MCP-1)與肌酐比率，量測該尿液sCD163與肌酐比率。
  6. 如請求項1 或請求項3 之方法，其中在投與C5aR拮抗劑8天之後，該個體之尿液樣品中的sCD163濃度降低至少25%。
  7. 如請求項2 之方法，其中相比於投與該C5aR拮抗劑之前該個體之尿液樣品中sCD163與肌酐比率，有效療法使投與該C5aR拮抗劑之後該個體之尿液樣品的sCD163與肌酐比率減小至少50%。
  8. 如請求項1 至5 中任一項之方法，其中該C5aR拮抗劑為阿瓦科潘(Avacopan)。
  9. 如請求項1 至5 中任一項之方法，其中該C5aR拮抗劑為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1 至9 中任一項之方法，其中該C5aR拮抗劑每天投與兩次。
  11. 如請求項1 至9 中任一項之方法，其中該C5aR拮抗劑一天投與一次。
  12. 如請求項1 至11 中任一項之方法，其中該C5aR拮抗劑經口投與。
  13. 如請求項1 至11 中任一項之方法，其中30 mg之該C5aR拮抗劑每天投與兩次。
  14. 如請求項1 至11 中任一項之方法，其中30 mg之該C5aR拮抗劑經由口服每天投與兩次。
  15. 如請求項1 至14 中任一項之方法，其中該個體為人類。
  16. 如請求項1 至15 中任一項之方法，其中該個體接受12週之治療。
  17. 如請求項1 至15 中任一項之方法，其中該個體接受26週之治療。
  18. 如請求項1 至15 中任一項之方法，其中該個體接受52週之治療。
  19. 如請求項1 至15 中任一項之方法，其中該個體接受長期治療。
  20. 一種治療有需要個體之ANCA相關血管炎(AAV)的方法，其包含投與有效量之補體組分5a受體(C5aR)拮抗劑，藉此治療ANCA相關血管炎。
  21. 如請求項20 之方法，其中該個體患有AAV伴腎侵犯。
  22. 如請求項20 或請求項21 之方法，其中該C5aR拮抗劑為阿瓦科潘。
  23. 如請求項20 或請求項21 之方法，其中該C5aR拮抗劑為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項20 至23 中任一項之方法，其中該C5aR拮抗劑每天投與兩次。
  25. 如請求項20 至23 中任一項之方法，其中該C5aR拮抗劑一天投與一次。
  26. 如請求項20 至23 中任一項之方法，其中該C5aR拮抗劑經口投與。
  27. 如請求項20 至23 中任一項之方法，其中30 mg之該C5aR拮抗劑每天投與兩次。
  28. 如請求項20 至23 中任一項之方法，其中30 mg之該C5aR拮抗劑經由口服每天投與兩次。
  29. 如請求項20 至28 中任一項之方法，其中相比於該個體在治療之前的尿白蛋白與肌酐比率，該個體在治療4週之後的尿白蛋白與肌酐比率減小至少30%。
  30. 如請求項20 至28 中任一項之方法，其中相比於該個體在治療之前的尿白蛋白與肌酐比率，該個體在治療4週之後的尿白蛋白與肌酐比率減小至少40%。
  31. 如請求項20 至28 中任一項之方法，其中相比於該個體在治療之前的尿白蛋白與肌酐比率，該個體在治療4週之後的尿白蛋白與肌酐比率減小至少45%。
  32. 如請求項20 至28 中任一項之方法，其中相比於該個體在治療之前的伯明翰血管炎活動性評分(Birmingham vasculitis activity score)，該個體在治療4週之後的伯明翰血管炎活動性評分降低至少50%。
  33. 如請求項20 至28 中任一項之方法，其中相比於該個體在治療之前的伯明翰血管炎活動性評分，該個體在治療4週之後的伯明翰血管炎活動性評分降低至少60%。
  34. 如請求項20 至33 中任一項之方法，其中該個體接受12週之治療。
  35. 如請求項20 至33 中任一項之方法，其中該個體接受26週之治療。
  36. 如請求項20 至33 中任一項之方法，其中該個體接受52週之治療。
  37. 如請求項20 至33 中任一項之方法，其中該個體接受長期治療。
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