JP2019511575A - （Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの液体製剤 - Google Patents

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの液体製剤 Download PDF

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Abstract

（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせの液体製剤と、疼痛、癌、炎症、および特定の感染症の処置における該液体製剤の使用とが開示される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月４日に出願された米国特許仮出願第６２／３１８，０４１号；２０１６年４月１５日に出願された同第６２／３２３，４５２号；および２０１６年４月２９日に出願された同第６２／３２９，５６１号に対する優先権を主張する。これらの特許仮出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
１．発明の分野
本開示は、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（式Ｉ）、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせの液体製剤と、疼痛、炎症、癌、および特定の感染症の処置における該液体製剤の使用とに関する。
２．関連技術の説明
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子群により活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーには、３種のメンバー、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣがある。ニューロトロフィンには、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、およびＮＴ−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。Ｔｒｋは神経組織中に広範囲に発現し、神経細胞の維持、シグナル伝達および生存に関与している（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０）。
最近の文献では、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅、および／または変異が以下を含む多くの癌と関連していることが示されている：神経芽腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，２０３−２１６）、卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８−２２５９）、乳癌（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００６，１６：３０４−３１０）、前立腺癌（Ｄｉｏｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，４（８）：１８８７−１８９８）、膵臓癌（Ｄａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００６，２１（５）：８５０−８５８）、多発性骨髄腫（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００７，１７８：１−１０）、星状細胞腫および髄芽腫（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００６，１６：３０４−３１０）、神経膠腫（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，１０３：２５９−２７５）、黒色腫（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６９：１０７−１１４；Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１−１０；Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｇｒｅｃｏ Ａ．，（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３２：９０−９８；Ｅｒｉｃ Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）３４６−３５１）、甲状腺癌（Ｂｒｚｅｚｉａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７，２８（３），２２１−２２９）、肺腺癌（Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉｎｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，２９５（１＆２），１９−２６）、大細胞神経内分泌癌（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ２００８，２９（５），６０９−６１６）、および結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，３００，９４９）。癌の前臨床モデルでは、Ｔｒｋ阻害剤は、腫瘍増殖の抑制および腫瘍転移の阻止の両方で効果的である。特に、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣおよびＴｒｋ／Ｆｃキメラの非選択的小分子阻害剤は、腫瘍増殖の抑制および腫瘍転移の阻止の両方で効果的である（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６９：１０７−１１４；Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１−１０；Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｇｒｅｃｏ Ａ．，（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３２：９０−９８；Ｅｒｉｃ Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）３４６−３５１）。 したがって、Ｔｒｋファミリーのキナーゼの阻害剤は、癌の処置に有用であることが予測される。
さらに、Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は、多くの前臨床疼痛動物モデルで効果的であることが実証された。例えば、アンタゴニストＮＧＦおよびＴｒｋＡ抗体（例えば、ＲＮ−６２４）は、炎症性および神経障害性疼痛動物モデルおよびヒト臨床試験で効果的であることが示された（Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６２，３２７−３３１；Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐａｉｎ ５，１５７−１６３；ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，７７４−７８０；Ｍａ，Ｑ．Ｐ．ａｎｄ Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，８０７−８１０；Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｐａｉｎ １１６，８−１６；Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐａｉｎ １０５，４８９−４９７；Ｌａｍｂ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１；Ｊａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．８３，４４２−４４８）。さらに、最近の文献では、炎症後、ＢＤＮＦレベルおよびＴｒｋＢシグナル伝達が後根神経節で増大することが示され（Ｃｈｏ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９７，７４９，３５８）、いくつかの調査では、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路を通るシグナル伝達の減少により神経過敏化および関連疼痛が抑制されることが示されている（Ｃｈａｎｇ−Ｑｉ，Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ ２００８，４：２７）。
腫瘍細胞により分泌されたＮＧＦおよび腫瘍浸潤マクロファージが、末梢痛覚線維上に位置するＴｒｋＡを直接的に刺激することが示された。マウスとラットの両方で種々の腫瘍モデルを用いて、モノクローナル抗体を用いたＮＧＦの中和により癌関連疼痛がモルヒネの最大耐量と同程度またはそれより高い程度まで抑制されることが示された。さらに、多数の調査で、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路の活性化は、炎症性疼痛（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ，Ｓ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，５６９：６８５−９５）、神経障害性疼痛（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｗ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９９，９６：７７１４−１８）、および外科的疼痛（Ｌｉ，Ｃ．−Ｑ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ，２００８，４（２８），１−１１）を含む様々な種類の疼痛のモジュレーターとして関連付けられてきた。ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢキナーゼは、ＮＧＦ駆動生物学的応答のメディエーターとして機能し得るので、ＴｒｋＡおよび／またはその他のＴｒｋキナーゼの阻害剤は、慢性疼痛状態に対する効果的処置を提供する可能性がある。
現在の疼痛状態に対する治療計画は、いくつかの種類の化合物を利用する。オピオイド（例えば、モルヒネ）は、嘔吐作用、便秘作用および弱い呼吸作用、ならびに嗜癖の可能性を含むいくつかの欠点を有する。非ステロイド抗炎症性鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ、例えば、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２型）もまた、激痛の処置での不十分な効力を含む欠点を有する。さらに、ＣＯＸ−１阻害剤は、粘膜の潰瘍を生じる場合がある。したがって、疼痛、特に慢性疼痛の軽減のための新規の、より効果的な処置に対する必要性が引き続き存在する。
さらに、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、炎症性疾患の前臨床モデルの処置に効果的であることが示された。例えば、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、喘息を含む炎症性の肺疾患（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；Ｆｒｏｓｓａｒｄ，Ｎ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８），１１７（１），５２−７６）、間質性膀胱炎（Ｈｕ Ｖｉｖｉａｎ Ｙ；ｅｔ．ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１７３（３），１０１６−２１）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患（Ｄｉ Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｕｔ（２０００），４６（５），６７０−６７８）および炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎（Ｄｏｕ，Ｙ．−Ｃ．；ｅｔ．ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），２９８（１），３１−３７）、湿疹および乾癬（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．；ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４），１２２（３），８１２−８１９）の前臨床モデルに関連付けられてきた。
ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路、特にＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路はまた、多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患の病因に関連付けられてきた（Ｓｏｈｒａｂｊｉ，Ｆａｒｉｄａ；Ｌｅｗｉｓ，Ｄａｎｉｅｌｌｅ Ｋ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００６），２７（４），４０４−４１４）。ニューロトロフィン（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｎ）／Ｔｒｋ経路のモジュレーションは、これらの疾患および関連疾患の処置に有用である可能性がある。
ＴｒｋＡ受容体はまた、ヒト宿主のトリパノソーマ・クルージの寄生虫感染症（シャーガス病）の感染における疾病過程に不可欠であると考えられている（ｄｅ Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ（２００７），１（４），２５１−２６１）。したがって、ＴｒｋＡ阻害は、シャーガス病および関連原生動物感染の処置に有用であり得る。
Ｔｒｋ阻害剤はまた、骨粗鬆症、関節リウマチ、および骨転移などの骨リモデリングの調節不均衡に関連する疾患の処置にも使用され得る。骨転移は、癌の高頻度合併症であり、進行型乳癌または前立腺癌の患者の最大７０％で、および肺、結腸、胃、膀胱、子宮、直腸、甲状腺、または腎臓の癌の患者の約１５〜３０％で発症する。骨融解性転移は、激痛、病的骨折、命に関わる高カルシウム血症、脊髄圧迫、およびその他の神経圧迫症候群を引き起こし得る。このような理由のために、骨転移は深刻で費用のかかる癌の合併症である。したがって、増殖性骨芽細胞のアポトーシスを誘導できる物質は極めて有益であろう。ＴｒｋＡおよびＴｒｋＣ受容体の発現が、骨折のマウスモデルの骨形成部位で観察された（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２６（６）６２５−６３３）。さらに、ほとんど全ての骨形成細胞中でＮＧＦの局在化が観察された（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．）。最近、汎Ｔｒｋ阻害剤は、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞中の３種全てのＴｒｋ受容体に結合したニューロトロフィンにより活性化されたチロシンシグナル伝達を阻害することが示された（Ｊ．Ｐｉｎｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，（２００２）６２，９８６−９８９）。これらのデータは、癌患者における骨転移などの骨リモデリング疾患の処置のためにＴｒｋ阻害剤を使用する根拠を裏付ける。
疼痛または癌の処置に有用であるといわれているいくつかの種類のＴｒｋキナーゼ小分子阻害剤が知られている（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３））。
国際公開第２００６／１１５４５２号および同２００６／０８７５３８号は、疼痛または癌の処置に有用である得るＴｒｋキナーゼ阻害剤であるといわれているいくつかの種類の小分子について記載している。
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物が知られている。例えば、国際公開第２００８／０３７４７７号は、３位置にアルキル、アリールまたはヘテロ環基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を開示している。これらの化合物は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ脂質キナーゼ阻害剤であることが明らかになっている。
ＰＣＴ特許公報番号国際公開第２００８／００５８１２６号は、３位置にフェニル基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を開示している。これらの化合物は、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤であることが明らかになっている。
米国特許出願公開第２００６／００９４６９９号は、グルココルチコイド受容体アゴニストとの併用療法で使用するために、３位置に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）（４−メチルピペリジニル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ（ＣＨ２−トリメチルピラゾリル）基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を開示している。
ＰＣＴ特許公報番号国際公開第２０１０／０３３９４１号、同２０１０／０４８３１４号、同２０１１／００６０７４号、および同２０１１／１４６３３６号は、Ｔｒｋファミリープロテインチロシンキナーゼ阻害を示す化合物を開示しており、これらは、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患および特定の感染症の処置に有用である。
国際公開第２０１０／０４８３１４号は、実施例１４Ａで、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの硫酸水素塩を開示している。国際公開第２０１０／０４８３１４号は、その文献の実施例１４Ａの方法に従って調製した場合に、本明細書に記載の特定の形態の硫酸水素塩を開示していない。特に、国際公開第２０１０／０４８３１４号は、後述の結晶形（Ｉ−ＨＳ）を開示していない。
本開示に引用されている科学論文、特許公報および出願、などの全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
概要
本明細書で提供されるのは、可溶化剤および式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、約０．５重量％〜約７重量％の量で存在する。例えば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中に、約１．５重量％〜約２．５重量％の量で存在し得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。例えば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
可溶化剤は、シクロデキストリン、グリコール、グリセロール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択できる。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、シクロデキストリンを含む。例えば、可溶化剤は、β−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択できる。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンを含む。可溶化剤は、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるβ−シクロデキストリンを含み得る。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。
いくつかの実施形態では、可溶化剤は、液体製剤中に、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する。例えば、可溶化剤は、液体製剤中に、約１３重量％〜約１７重量％の量で存在し得る。
液体製剤は、緩衝液をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸塩緩衝液、乳酸塩緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液、コハク酸塩緩衝液、または酢酸塩緩衝液のうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態では、緩衝液は、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、または酢酸カルシウムのうちの少なくとも１種を含む。緩衝液は、クエン酸塩緩衝液であり得る。クエン酸塩緩衝液は、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１種を含み得る。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１種を含む。
いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。
緩衝液は、液体製剤中に、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。
いくつかの実施形態では、製剤は、約２〜約７のｐＨを有する。例えば、製剤は、約３〜約４のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約３．５のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、液体製剤のｐＨは調節される。いくつかのこのような実施形態では、製剤は塩基を含む。例えば、塩基は、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、炭酸塩、および水酸化物のうちの１種または複数を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸塩を含む。クエン酸塩は、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１種を含み得る。いくつかの実施形態では、液体製剤は、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１種を含む。
いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、約０．１重量％〜約５重量％のクエン酸塩などの塩基（例えば、クエン酸ナトリウム二水和物）を含む。
液体製剤は、甘味料をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、甘味料は、糖を含む。糖はショ糖を含み得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、高甘味度甘味料を含む。高甘味度甘味料は、スクラロースを含み得る。
いくつかの実施形態では、甘味料は、液体製剤中に、約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する。例えば、甘味料は、液体製剤中に、約４５重量％〜約５５重量％の量で存在し得る。
液体製剤は、苦味マスキング剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、苦味マスキング剤は、液体製剤中に、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する。例えば、苦味マスキング剤は、液体製剤中に、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在し得る。
液体製剤は、香味料をさらに含むことができる。香味料は、天然香味料、天然果実香味料、人工香味料、人工果実香味料、またはフレーバー強化剤のうちの少なくとも１種を含み得る。いくつかの実施形態では、香味料は、液体製剤中に、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する。例えば、香味料は、液体製剤中に、約０．０１重量％〜約０．１重量％の量で存在し得る。
いくつかの実施形態では、液体製剤は、着色料をさらに含む。
いくつかの実施形態では、液体製剤は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩から調製される。例えば、液体製剤は、式（Ｉ）の化合物の硫酸水素塩から調製できる。
いくつかの実施形態では、液体製剤は、式（Ｉ）の化合物の結晶形から調製される。いくつかの実施形態では、結晶形は、式（Ｉ−ＨＳ）を有する。
Figure 2019511575
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。また、液体製剤は、可溶化剤および緩衝液を含む。液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、液体製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。また、液体製剤は、可溶化剤および塩基を含む。液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）を含む。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、液体製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。また、液体製剤は、可溶化剤、緩衝液、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む。液体製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。
いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖を含む。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、可溶化剤、塩基、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む。液体製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）を含む。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。
いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖を含む。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤および約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する緩衝液を含む。液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤；約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する緩衝液；約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する甘味料；約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；および約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料を含む。液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤；約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する塩基；約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する甘味料；約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；および約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料を含む。液体製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤を含む。液体製剤は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む緩衝液も含む。液体製剤はまた、約３０重量％〜約７０重量％の量で存在するショ糖を含む甘味料も含む。液体製剤はまた、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤も含む。液体製剤はまた、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料も含む。液体製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤を含む。液体製剤はまた、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む塩基も含む。液体製剤はまた、約３０重量％〜約７０重量％の量で存在するショ糖を含む甘味料も含む。液体製剤はまた、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤も含む。液体製剤はまた、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料も含む。液体製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。液体製剤は、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤を含む。液体製剤はまた、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物も含む。液体製剤はまた、約３０重量％〜約７０重量％の量で存在するショ糖を含む甘味料も含む。液体製剤はまた、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤も含む。液体製剤はまた、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料も含む。液体製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
本明細書で提供される液体製剤は、式（Ｉ−ＨＳ）：
Figure 2019511575
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形から調製できる。
いくつかの実施形態では、結晶形は、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、結晶形は、１０．７±０．２、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形は、１０．７±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形は、１０．７±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２２．１±０．２、２３．１±０．２、２４．０±０．２、２４．４±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．７±０．２、３０．８±０．２、および３８．５±０．２にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。
また、本明細書で提供されるのは、処置を必要としている患者において癌を処置する方法である。方法は、嚥下障害を有し処置を必要としている患者を特定し、本明細書で提供される治療有効量の液体製剤を患者に投与することを含む。
また、処置を必要としている患者において癌を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、嚥下障害を有し処置を必要としている患者を特定すること、癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されるかどうかを判定すること、および癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されていると判定される場合、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で患者に投与することを含む。また、処置を必要としている患者において癌を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、嚥下障害を有し処置を必要としている患者を特定すること、癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されていることを特定すること、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で患者に投与することを含む。
また、処置を必要としている患者において癌を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、癌は、頭頸部癌、喉頭癌、食道癌、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、患者は、乳幼児、子供、青年、または高齢患者である。
また、本明細書で提供されるのは、処置を必要とする対象において癌を処置する方法である。方法は、癌が、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の１つまたは複数と関連するかどうかおよび／またはこれらを示すかどうかを判定すること、および癌が、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の１つまたは複数と関連するおよび／またはこれらを示すと判定される場合、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で、対象に投与することを含む。また、本明細書で提供されるのは、処置を必要とする対象において癌を処置する方法である。方法は、癌が、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の１つまたは複数と関連していることおよび／またはこれらを示すことを特定すること、および本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で対象に投与することを含む。
また、本明細書で提供されるのは、処置を必要としている対象において癌を処置する方法であり、該方法は、癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されるかどうかを判定すること、および癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されていると判定される場合、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で対象に投与することを含む。また、本明細書で提供されるのは、処置を必要としている対象において癌を処置する方法であり、該方法は、癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されていることを特定すること、および本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で対象に投与することを含む。
また、本明細書で提供されるのは、対象を処置する方法である。方法は、対象から得た試料に対しアッセイを実施して、対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現またはレベルの調節不全を有するかどうかを判定することを含む。また、方法は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全は、Ｔｒｋ融合タンパク質の翻訳をもたらす染色体翻訳である。Ｔｒｋ融合タンパク質は、下記からなる群から選択できる：ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＴＰＲ−ＴｒｋＡ、ＲＦＷＤ２−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、Ｃ１８ＯＲＦ８−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＴＢＣ１Ｄ２２Ａ−ＴｒｋＡ、Ｃ２０ＯＲＦ１１２−ＴｒｋＡ、ＤＮＥＲ−ＴｒｋＡ、ＡＲＨＧＥＦ２−ＴｒｋＡ、ＣＨＴＯＰ−ＴｒｋＡ、ＰＰＬ−ＴｒｋＡ、ＰＬＥＫＨＡ６−ＴｒｋＡ、ＰＥＡＲ１−ＴｒｋＡ、ＭＲＰＬ２４−ＴｒｋＡ、ＭＤＭ４−ＴｒｋＡ、ＬＲＲＣ７１−ＴｒｋＡ、ＧＲＩＰＡＰ１−ＴｒｋＡ、ＥＰＳ１５−ＴｒｋＡ、ＤＹＮＣ２Ｈ１−ＴｒｋＡ、ＣＥＬ−ＴｒｋＡ、ＥＰＨＢ２−ＴｒｋＡ、ＴＧＦ−ＴｒｋＡ、ＮＡＣＣ２−ＴｒｋＢ、ＱＫＩ−ＴｒｋＢ、ＡＦＡＰ１−ＴｒｋＢ、ＰＡＮ３−ＴｒｋＢ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＢ、ＴＲＩＭ２４−ＴｒｋＢ、ＶＣＬ−ＴｒｋＢ、ＡＧＢＬ４−ＴｒｋＢ、ＤＡＢ２ＩＰ−ＴｒｋＢ、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ、ＢＴＢＤ１−ＴｒｋＣ、ＬＹＮ−ＴｒｋＣ、ＲＢＰＭＳ−ＴｒｋＣ、ＥＭＬ４−ＴｒｋＣ、ＨＯＭＥＲ２−ＴｒｋＣ、ＴＦＧ−ＴｒｋＣ、ＦＡＴ１−ＴｒｋＣ、およびＴＥＬ−ＴｒｋＣ。
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性の調節不全は、遺伝子の１つまたは複数の点変異である。ＮＴＲＫ遺伝子は、ＮＴＲＫ１遺伝子であり得、ＮＴＲＫ１遺伝子の１つまたは複数の点変異により、アミノ酸位置：３３、３３６、３３７、３２４、４２０、４４４、５１７、５３８、６４９、６８２、６８３、７０２、および１８７９のうちの１つまたは複数において、置換を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳がもたらされ得る。
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ１遺伝子の１つまたは複数の点変異により、アミノ酸置換：Ｒ３３Ｗ、Ａ３３６Ｅ、Ａ３３７Ｔ、Ｒ３２４Ｑ、Ｒ３２４Ｗ、Ｖ４２０Ｍ、Ｒ４４４Ｑ、Ｒ４４４Ｗ、Ｇ５１７Ｒ、Ｇ５１７Ｖ、Ｋ５３８Ａ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６８２Ｓ、Ｖ６８３Ｇ、Ｒ７０２Ｃ、およびＣ１８７９Ｔのうちの１つまたは複数を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳がもたらされる。
この発明の概要および下記の発明を実施するための形態に記載の特徴および利点は、包括的なものではない。本明細書の図、明細書および特許請求の範囲を考慮すれば、多くの追加の特徴および利点が当業者には明らかとなろう。
図１は、一実施形態において、実施例２に従って調製された結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図２は、一実施形態において、実施例２に従って調製された結晶形（Ｉ−ＨＳ）の同時熱重量／示差熱分析計（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイルを示す。 図３は、一実施形態において、実施例２に従って調製された結晶形（Ｉ−ＨＳ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。 図４Ａおよび４Ｂは、いくつかの実施形態において、実施例２に従って調製された結晶形（Ｉ−ＨＳ）の（Ａ）非偏光および（Ｂ）偏光下での偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を示す。 図５は、一実施形態において、実施例２に従って調製された結晶形（Ｉ−ＨＳ）の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温プロファイルを示す。 図６は、一実施形態において、実施例２に従って調製された結晶形（Ｉ−ＨＳ）の赤外（ＩＲ）分光法プロファイルを示す。 図７は、一実施形態において、式Ｉの化合物の非晶質遊離塩基形態のＸＲＰＤパターンを示す。 図８は、結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図９は、結晶形（Ｉ−ＨＳ）のための小児溶液製剤の配合説明書のピクトグラムである。 図１０は、乳児型線維肉腫と診断された患者の頸部脳を示す６枚のＭＲ画像である。（Ａ）および（Ｂ）は、外科的切除の５週後の、内耳構造の直ぐ前側および下側の、中頭蓋窩の頭蓋底を含む２０ｍｍｘ１９ｍｍｘ１８ｍｍの強調腫瘤を示す脳および頸部のＭＲ画像である。（Ｃ）および（Ｄ）は、患者が（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの硫酸水素塩をＢＩＤで投与された場合、サイクル１の終わり（２８日目）に、ベースラインから９０％を超える腫瘤のサイズおよび強調の有意な間隔減少を示す脳および頸部のＭＲ画像である。（Ｅ）および（Ｆ）は、サイクル２の終わりに取得された脳および頸部のＭＲ画像である。これにより、サイズ減少が確認され、また、強調の連続した低減が示され、部分応答が確証された。 図１１は、代表的野生型ＴｒｋＡポリペプチドの配列リストである（配列番号１）。 図１２は、代表的野生型ＴｒｋＡポリペプチドの配列リストである（配列番号２）。 図１３は、代表的野生型ＴｒｋＡポリペプチドの配列リストである（配列番号３）。
詳細な説明
本開示は、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせの液体製剤と、疼痛、炎症、癌、および特定の感染症の処置における該液体製剤の使用とに関する。
本明細書で提供されるのは、可溶化剤および式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含む液体製剤である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中に、約０．５重量％〜約７重量％、約１重量％〜約３重量％、または約１．５重量％〜約２．５重量％の量で存在し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中に、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、または約７重量％の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中に、約２重量％の量で存在し得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。例えば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。
本明細書で提供される製剤は、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせの溶解度を高めるように機能する可溶化剤を含むことができる。可溶化剤は、１つまたは複数のヒドロキシル基を有する極性有機化合物である。可溶化剤はまた、可溶化剤のない場合の類似のｐＨ範囲における式（Ｉ）の化合物の水相溶解に比べて、水溶液中の式（Ｉ）の化合物（例えば、遊離塩基）のより高い濃度を実現できる。可溶化剤には、例えば、シクロデキストリン、グリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、またはこれらの組み合わせを含むことができる。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン誘導体、δ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン、またはこれらの誘導体の組み合わせを含むことができる。例えば、可溶化剤はシクロデキストリンを含むことができる。可溶化剤はβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン、またはこれらの混合物を含むことができる。例えば、可溶化剤はヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンを含むことができる。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）またはスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）のうちの少なくとも１種を含むβ−シクロデキストリンを含む。例えば、可溶化剤はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むことができる。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録商標）ＨＰ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ＣＡＶＡＭＡＸ（登録商標）Ｗ７（β−シクロデキストリン）である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ Ｍ（メチル−β−シクロデキストリン）である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ８ ＨＰ（ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン）である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ＣＡＶＡＭＡＸ（登録商標）Ｗ８（γ−シクロデキストリン）である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ＣＡＶＡＭＡＸ（登録商標）Ｗ６（α−シクロデキストリン）である。
ＳＥＤＤＳは、油、界面活性剤、溶媒および共溶媒／界面活性剤の等方性混合物であり、高度に親油性の薬物化合物の経口吸収を向上させるために使用できる。例えば、Ｔａｒａｔｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＆ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（２０１４）Ｖｏｌ．８を参照されたい。
いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は直鎖ポリマーである。直鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａであり得る。例えば、本明細書で使われる直鎖ＰＥＧは、約１００，０００Ｄａ、９５，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、８５，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、６５，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、５５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、４５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、９，０００Ｄａ、８，０００Ｄａ、７，０００Ｄａ、６，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ、４，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ、または１，０００Ｄａの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。
いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は分枝ポリマーである。分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａであり得る。例えば、本明細書で使われる分枝鎖ＰＥＧは、約１００，０００Ｄａ、９５，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、８５，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、６５，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、５５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、４５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、９，０００Ｄａ、８，０００Ｄａ、７，０００Ｄａ、６，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ、４，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ、または１，０００Ｄａの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。
いくつかの実施形態では、可溶化剤は、液体製剤中で、約５重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、または約１３重量％〜約１７重量％の量で存在し得る。例えば、可溶化剤は、約５重量％、約７重量％、約１０重量％、約１３重量％、約１５重量％、約１７重量％、約２０重量％、約２３重量％、約２６重量％、約３０重量％、または約３５重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、液体製剤中で、１５重量％の量で存在する。
緩衝液は、製剤のｐＨを目的のｐＨに調節するために液体製剤に添加できる。いくつかの実施形態では、緩衝液は、製剤のｐＨを、約２〜約７、約２．５〜約５．５、または約３〜約４のｐＨに調節するための量で添加できる。例えば、緩衝液は、製剤のｐＨを、約２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、または約７．０のｐＨに調節するための量で添加できる。いくつかの実施形態では、緩衝液は、製剤のｐＨを、は約３．５のｐＨに調節するための量で添加できる。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸塩緩衝液、乳酸塩緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液、コハク酸塩緩衝液、または酢酸塩緩衝液、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、緩衝液は、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸緩衝液を含む。例えば、クエン酸緩衝液は、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、クエン酸カルシウム七水和物、またはこれらの混合物のうちの少なくとも１種を含み得る。緩衝液は、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物を含み得る。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。
いくつかの実施形態では、緩衝液は、液体製剤中で、約０．１重量％〜約５重量％、約０．３重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約３．５重量％、約０．６重量％〜約３重量％、０．７重量％〜約２．５重量％、約０．７重量％〜約２．０重量％、または約０．７重量％〜約１．５重量％の量で存在する。例えば、緩衝液は、液体製剤中で、約０．１重量％、０．３重量％、０．５重量％、０．７重量％、０．９重量％、１．１重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、または約５重量％の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、緩衝液は、液体製剤中に、約０．９重量％の量で存在する。
液体製剤のｐＨは、目的のｐＨに調節できる。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約２〜約７、約２．５〜約５．５、または約３〜約４のｐＨに調節できる。例えば、製剤のｐＨは、約２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、または約７．０のｐＨに調節できる。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは約３．５のｐＨに調節される。いくつかのこのような実施形態では、液体製剤のｐＨが目的のｐＨに調節される場合、液体製剤は塩基を含む。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、炭酸塩、水酸化物、またはこれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸塩を含む。例えば、クエン酸塩は、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、クエン酸カルシウム七水和物、またはこれらの混合物のうちの少なくとも１種を含み得る。塩基は、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物を含み得る。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。
いくつかの実施形態では、塩基は、液体製剤中で、約０．１重量％〜約５重量％、約０．３重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約３．５重量％、約０．６重量％〜約３重量％、０．７重量％〜約２．５重量％、約０．７重量％〜約２．０重量％、または約０．７重量％〜約１．５重量％の量で存在する。例えば、塩基は、液体製剤中で、約０．１重量％、０．３重量％、０．５重量％、０．７重量％、０．９重量％、１．１重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、または約５重量％の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、塩基は、液体製剤中で、約０．９重量％の量で存在する。例えば、クエン酸塩は、液体製剤中で、約０．１重量％〜約５重量％、約０．３重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約３．５重量％、約０．６重量％〜約３重量％、０．７重量％〜約２．５重量％、約０．７重量％〜約２．０重量％、または約０．７重量％〜約１．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クエン酸塩は、液体製剤中で、約０．１重量％、０．３重量％、０．５重量％、０．７重量％、０．９重量％、１．１重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、または約５重量％の量で存在し得る。例えば、クエン酸塩は、液体製剤中で、約０．９重量％の量で存在する。
液体製剤は、約２〜約８、約２．５〜約６、約３〜約４、または約３〜約４のｐＨを有し得る。例えば、液体製剤は、約２、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、または約５のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約３．５のｐＨを有し得る。
甘味料を液体製剤に添加して、苦味をより少なくする、または口当たりを良くする、またはこれら両方とすることができる。製剤中に含有するのに好適する甘味料には、天然および人工甘味料の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、甘味料は人工甘味料であり、高甘味度甘味料または高強度甘味料を含めることができる。高甘味度甘味料は、食物に添加時に、糖よりも数倍甘味があるが、カロリーがほんのわずかか全くないので、糖代用品または糖代替物としてよく使用される。代表的高甘味度甘味料には、ソルビトール、ショ糖、ナトリウムサッカリンなどのサッカリン、シクラミン酸ナトリウムなどのシクラメート、アスパルテーム、スクラロース、タウマチン、およびアセスルファムＫが含まれる。いくつかの実施形態では、甘味料は、天然糖である。例えば、単糖、二糖および多糖などの糖は、本明細書で提供される液体製剤中で使用できる。糖には、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、マルトース、部分水解デンプンまたはコーンシロップ、およびソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリンなどの糖アルコール、およびこれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、液体製剤は、甘味料をさらに含む。甘味料は、糖を含むことができる。例えば、甘味料は、ショ糖を含むことができる。例えば、甘味料は、精製水、ショ糖、グリセリン、ソルビトールを含む甘味料、および香味料を含み、クエン酸とリン酸ナトリウムで緩衝され、メチルパラベンとソルビン酸カリウムで保存されている、ＯＲＡ−ＳＷＥＥＴ（登録商標）とすることができる。甘味料はまた、高甘味度甘味料を含み得る。高甘味度甘味料は、スクラロースを含み得る。例えば、甘味料は、精製水、グリセリン、ソルビトール、ナトリウムサッカリン、キサンタンガムを含む甘味料、および香味料を含み、クエン酸とリン酸ナトリウムで緩衝され、メチルパラベン（０．０３％）、ソルビン酸カリウム（０．１％）、およびプロピルパラベン（０．００８％）で保存されている糖不含甘味料である、ＯＲＡ−ＳＷＥＥＴ ＳＦ（登録商標）とすることができる。
いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖、グリセリン、ソルビトール、および香味料のうちの１種または複数を含む。いくつかのこのような実施形態では、甘味料はクエン酸およびリン酸ナトリウムをさらに含む。いくつかのこのような実施形態では、甘味料は、メチルパラベンおよびソルビン酸カリウムなどの保存剤を含み得る。例えば、甘味料は、ショ糖、グリセリン、ソルビトール、香味料、クエン酸、リン酸ナトリウム、メチルパラベン、およびソルビン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、グリセリン、ソルビトール、ナトリウムサッカリン、キサンタンガム、および香味料のうちの１種または複数を含む。いくつかのこのような実施形態では、甘味料はクエン酸およびクエン酸ナトリウムをさらに含む。いくつかのこのような実施形態では、甘味料は、メチルパラベンおよびソルビン酸カリウムおよびプロピルパラベンなどの保存剤を含む。例えば、甘味料は、グリセリン、ソルビトール、ナトリウムサッカリン、キサンタンガム、香味料およびクエン酸ナトリウム、メチルパラベン（０．０３％）、ソルビン酸カリウム（０．１％）、およびロピルパラベン（０．００８％）を含み得る。
いくつかの実施形態では、甘味料は、液体製剤中に、約３０重量％〜約７０重量％、約３５重量％〜約６５重量％、約４０重量％〜約６０重量％、または約４５重量％〜約５５重量％の量で存在する。例えば、甘味料は、液体製剤中に、約３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、または約７０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、甘味料は、液体製剤中に、約５０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、液体製剤は、苦味マスキング剤をさらに含む。苦味マスキング剤には、２３１ａ１２天然マスキングタイプ香味料（Ａｂｅｌｅｉ（登録商標））、２３１ａ３９天然苦味マスキングタイプ香味料（Ａｂｅｌｅｉ（登録商標））、苦味マスキング香味料、ｎａｔ（ＦＯＮＡ（登録商標））、およびＦＩＮＡＴＥＣＨ味覚修飾香味料、Ｎａｔ．を含み得る。
苦味マスキング剤は、液体製剤中に、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１．０重量％、または約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在し得る。例えば、苦味マスキング剤は、液体製剤中に、約０．０１重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．７重量％、１．０重量％、１．５重量％、または２．０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、苦味マスキング剤は、液体製剤中に、約０．４重量％の量で存在する。
最終的製剤が実質的に苦味がなく、口当たりの良い味覚になるように、香味料を液体製剤中に含め得る。香味料は、天然香味料、天然果実香味料、人工香味料、人工果実香味料、風味相乗剤、またはこれらの混合物のうちの少なくとも１種を含み得る。代表的香味剤は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵＳ ＣＦＲ ２１§１７２．５１５（２０１５年、４月１日）で見つけることができる。例えば、桂皮、ラズベリー、オレンジ、カエデ、バタースコッチキャンディー、甘草（カンゾウ）シロップ、果実、液果、バニラ、アアカシアシロップ、コカ、チョコレートミント、セイヨウミザクラ、クルミ、エルバサンタ、風船ガム、グレープフルーツ、ライム、マシュマロ 、ガラナ、コーヒー、モモ、レモン、ウイキョウ、アンズ、蜂蜜、ミント、冬緑油、およびサクランボが挙げられる。いくつかの実施形態では、香味料には、ＦＯＮＡＴＥＣＨ（登録商標）天然味覚修飾物質香味料を含み得る。香味料は、液体製剤中に、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．０１重量％〜約０．１重量％、または約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在し得る。例えば、香味料は、約０．０１重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．７重量％、１．０重量％、１．５重量％、または２．０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、香味料は、液体製剤中に、約０．５重量％の量で存在し得る。
液体製剤はまた、着色料も含み得る。
本明細書で提供される液体製剤は、式（Ｉ）の化合物の結晶形から調製できる。結晶形は式（Ｉ−ＨＳ）を有し得る。
Figure 2019511575
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤および緩衝液を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約４のｐＨを有し、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。緩衝液は、クエン酸ナトリウム二水和物を含み得る。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤および塩基を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約２．５〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約４のｐＨを有し、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。塩基は、クエン酸ナトリウム二水和物を含み得る。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、緩衝液、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約４のｐＨを有し、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖を含む。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、塩基、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約４のｐＨを有し、式（Ｉ）の化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせは、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸ナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖を含む。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、緩衝液、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤であり、製剤は約３〜約４のｐＨを有する。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、塩基、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤であり、製剤は約３〜約４のｐＨを有する。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、緩衝液、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤であり、式（Ｉ）の化合物は、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、塩基、甘味料、苦味マスキング剤、および香味料を含む液体製剤であり、式（Ｉ）の化合物は、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
（ｂ）約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤；および
（ｃ）約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する緩衝液
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、クエン酸ナトリウム脱水物を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する甘味料を含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
（ｂ）約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤；および
（ｃ）約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する塩基
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、塩基は、クエン酸ナトリウム脱水物を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する甘味料を含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、ショ糖を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤はまた、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
（ｂ）約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）；および
（ｃ）約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する緩衝液（例えば、クエン酸ナトリウムなどのクエン酸緩衝液）；
（ｄ）約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する甘味料（例えば、ショ糖または高甘味度甘味料を含む甘味料）；
（ｅ）約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；および
（ｆ）約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
（ｂ）約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）；および
（ｃ）約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する塩基（例えば、クエン酸ナトリウムなどのクエン酸塩）；
（ｄ）約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する甘味料（例えば、ショ糖または高甘味度甘味料を含む甘味料）；
（ｅ）約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；および
（ｆ）約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
（ｂ）約５重量％〜約３５重量％の量で存在するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
（ｃ）約０．１重量％〜約５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム；
（ｄ）約３０重量％〜約７０重量％の量で存在するショ糖または高甘味度甘味料；
（ｅ）約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；および
（ｆ）約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
また、本明細書で提供されるのは、
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 2019511575
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
（ｂ）約５重量％〜約３５重量％の量で存在するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
（ｃ）約０．１重量％〜約５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物；
（ｄ）約３０重量％〜約７０重量％の量で存在するショ糖または高甘味度甘味料；
（ｅ）約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；および
（ｆ）約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料
を含む液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、約３〜約４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、液体製剤は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩から調製される。例えば、薬学的に許容可能な塩は、硫酸水素塩である。いくつかの実施形態では、液体製剤は、式（Ｉ）の化合物の結晶形から調製される。例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形は式（Ｉ−ＨＳ）を有し得る。
Figure 2019511575
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、１０．７±０．２、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、１０．７±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、１０．７±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２２．１±０．２、２３．１±０．２、２４．０±０．２、２４．４±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．７±０．２、３０．８±０．２、および３８．５±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、図１または図８に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、結晶形は、示差走査熱量測定により測定すると、開始から約１９３〜約２０５℃の最大値までを示す。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、示差走査熱量測定により測定すると、約２．４１５ｍＷの融解熱を示す。
また、本明細書で提供されるのは、処置を必要としている患者において癌を処置する方法である。方法は、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、癌は、嚥下障害または嚥下困難を生じる。例えば、癌は、頭頸部癌、口腔癌、喉頭癌、または食道癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌の患者は、咽頭、食道、または口の繊維化；口または食道の感染症（例えば、放射線療法または化学療法由来）、咽頭または食道の膨潤または狭小化（例えば、放射線療法または手術由来）；手術に由来する口、顎部、咽頭、または食道に対する身体的変化；咽頭、食道、または口のヒリヒリ感、疼痛または炎症である、粘膜炎；通常ドライマウスと呼ばれる口内乾燥（例えば、放射線療法または化学療法由来）のうちの１種または複数に起因して嚥下困難を発症する。
いくつかの実施形態では、患者は、乳幼児、子供、青年、または高齢患者である。
いくつかの実施形態では、患者は嚥下障害がある。嚥下障害は、中咽頭嚥下障害であり得る。中咽頭嚥下障害は、癌（例えば、特定の癌およびいくつかの照射など癌処置は、嚥下困難を生じ得る）、神経障害（例えば、特定の障害、例えば、多発性硬化症、筋ジストロフィーおよびパーキンソン病は、嚥下障害を生じ得る）、神経損傷（例えば、嚥下能力に影響を与える、脳卒中または脳もしくは脊髄損傷由来などの突然の神経学的損傷）、および咽頭憩室に起因して起こり得る。
いくつかの実施形態では、患者は、神経障害（例えば、特定の障害、例えば、多発性硬化症、筋ジストロフィーおよびパーキンソン病は、嚥下障害を生じ得る）、神経損傷（例えば、嚥下能力に影響を与える、脳卒中または脳もしくは脊髄損傷由来などの突然の神経学的損傷）、および咽頭憩室を有する。
また、本明細書で提供されるのは、処置を必要としている嚥下障害（例えば、嚥下困難）の患者において癌を処置する方法である。方法は、嚥下障害を有し処置を必要としている患者を特定することを含む。方法は、本明細書に記載の液体製剤を治療有効量で患者に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、嚥下障害は中咽頭嚥下障害である。
また、本明細書で提供されるのは、処置を必要としている嚥下障害の患者において癌を処置する方法である。方法は、必要としている嚥下障害の患者を特定することを含む。方法は、癌がＴｒｋキナーゼにより媒介されるかどうかを判定することをさらに含む。癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されていると判定された場合、本明細書に記載の液体製剤を治療有効量で患者に投与することを含む。また、本明細書で提供されるのは、処置を必要としている嚥下障害の患者において癌を処置する方法である。方法は、必要としている嚥下障害の患者を特定することを含む。方法は、癌をＴｒｋキナーゼにより媒介されていると特定すること、および本明細書に記載の液体製剤を治療有効量で患者に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、嚥下障害は中咽頭嚥下障害である。中咽頭嚥下障害は、癌（例えば、特定の癌およびいくつかの照射など癌処置は、嚥下困難を生じ得る）、神経障害（例えば、特定の障害、例えば、多発性硬化症、筋ジストロフィーおよびパーキンソン病は、嚥下障害を生じ得る）、神経損傷（例えば、嚥下能力に影響を与える、脳卒中または脳もしくは脊髄損傷由来などの突然の神経学的損傷）、および咽頭憩室に起因して起こり得る。
式（Ｉ）の化合物の結晶形
本明細書で考察したように、液体製剤は、結晶形の（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（式Ｉ）、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせから調製できる。いくつかの実施形態では、この結晶形は、結晶形（Ｉ−ＨＳ）である。
いくつかの実施形態では、図１に示すように、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、そのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）により特徴付けることができる。ＸＲＰＤは、Ｓｉｅｍｅｎｓ製のＣｕＫα１、０．１５４０５６２ｎｍの波長の微小焦点密封管球線源を備えたＤ５０００Ｘ線回折計で、試料を３〜４０°２シータ、ステップサイズ０．０２００°２シータおよび１ステップあたり１秒の走査により実施した。有効走査速度は、機器電圧４０ｋＶおよび電流設定４０ｍＡで０．０２００°／秒であった。試料を、反射モードでサイズ２ｍｍの発散スリットを使用して、以下の実験条件で分析した。
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、表１に示す通りの、少なくとも２０個の特徴的なピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
（表１）結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸＲＰＤピーク
Figure 2019511575
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、表２に示されている通り、少なくとも８個の特徴的なピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有しており、このパターンは、約１５％以上の相対強度を有するピークを含む。
（表２）結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸＲＰＤピーク
Figure 2019511575
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、表３に示されている通り、少なくとも５個の特徴的なピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有しており、このパターンは、約２５％以上の相対強度を有するピークを含む。
（表３）結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸＲＰＤピーク
Figure 2019511575
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、表４に示されている通り、少なくとも４個の特徴的なピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有しており、このパターンは、約３０％以上の相対強度を有するピークを含む。
（表４）結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸＲＰＤピーク
Figure 2019511575
特定の実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、図１に示されているものと実質的に同じＸＲＰＤパターンであるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、約１８．４、２０．６、２３．０、および２４．０にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、約１０．６、１８．４、２０．６、２３．０、および２４．０にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、約１０．６、１８．４、１９．１、２０．２、２０．６、２１．５、２３．０、および２４．０にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、約１０．６、１５．３、１６．４、１８．４、１９．１、１９．８、２０．２、２０．６、２１．５、２２．０、２３．０、２４．０、２４．４、２５．６、２６．５、２７．５、２８．２、２８．６、３０．８、および３８．５にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。
特定の実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、図８に示されているものと実質的に同じＸＲＰＤパターンであるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、表５に示す通りの、少なくとも２０個の特徴的なピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
（表５）結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸＲＰＤピーク
Figure 2019511575
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、表６に示されている通り、少なくとも８個の特徴的なピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有しており、このパターンは、約１５％以上の相対強度を有するピークを含む。
（表６）結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸＲＰＤピーク
Figure 2019511575
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、表７に示されている通り、少なくとも５個の特徴的なピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有しており、このパターンは、約２５％以上の相対強度を有するピークを含む。
（表７）結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸＲＰＤピーク
Figure 2019511575
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、表８に示されている通り、少なくとも４個の特徴的なピーク（２θ度±０．３）を有するＸＲＰＤパターンを有しており、このパターンは、約３０％以上の相対強度を有するピークを含む。
（表８）結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸＲＰＤピーク
Figure 2019511575
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、約１８．５、２０．７、２３．２、および２４．１にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、約１０．８、１８．５、２０．７、２３．２、および２４．１にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、約１０．８、１８．５、１９．２、２０．３、２０．７、２１．６、２３．２、および２４．１にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、約１０．８、１５．４、１６．５、１８．５、１９．２、１９．９、２０．３、２０．７、２１．６、２２．２、２３．２、２４．１、２４．５、２５．７、２６．５、２７．６、２８．３、２８．７、３０．９、および３８．６にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、図１および８に与えられているＸＲＰＤパターンを考慮すると、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、表９に示されているＸＲＰＤピーク（２θ度）を有することを特徴とする。
（表９）結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸＲＰＤピーク
Figure 2019511575
いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、１０．７±０．２、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、１０．７±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、１０．７±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２２．１±０．２、２３．１±０．２、２４．０±０．２、２４．４±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．７±０．２、３０．８±０．２、および３８．５±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする。
結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸ線粉末回折パターンの２シータ値は、機器ごとに、また試料調製の変動およびバッチ間の変動に応じてわずかに変わる場合があり、したがって、引用された値は、絶対的なものと解釈されるべきではないことを理解されよう。ピークの相対的強度は、配向効果に応じて変わり得るので、本明細書に含まれるＸＲＰＤトレースに示されている強度は例示的であり、絶対比較で使用されるものではないことも理解されよう。したがって、「図１または図８に示されているものと実質的に同じＸＲＰＤパターン」という語句は、比較目的で、図１または図８に示されているピークの少なくとも９０％が存在することを意味すると理解されたい。相対的ピーク位置は、図１または図８に示されているピーク位置から±０．３度変わり得ることを理解されたい。比較する場合、図１および図８に示されているものからの、ピーク強度の若干の変動が許容されることをさらに理解されたい。
図２は、一実施形態による結晶形（Ｉ−ＨＳ）の同時熱重量／示差熱分析計（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイルを示す。分析のために、結晶形（Ｉ−ＨＳ）約５ｍｇを開口アルミニウム皿に秤取し、同時熱重量／示差熱分析計（ＴＧ／ＤＴＡ）にロードし、室温で保持した。次に、試料を、１０℃／分の速度で２５℃から３００℃まで加熱し、その間の試料重量の変化を、任意の示差熱イベントと共に記録した。窒素を、パージガスとして流量１００ｃｍ３／分で使用した。結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＴＧ／ＤＡＴプロファイルは、２７．４℃〜１８２．４℃で０．８％の初期重量減少を示し、その後１８２．４℃〜２２５．０℃でＴＧ曲線の４．９％の重量減少を示したが、これはＤＴＡ曲線の吸熱としても示されている。これらの重量減少は、材料の分解であろう。
図３は、一実施形態による結晶形（Ｉ−ＨＳ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。試料のＤＳＣ分析を、Ｓｅｉｋｏ ＤＳＣ６２００示差走査熱量計（冷却器を備えている）を使用して実施した。結晶形（Ｉ−ＨＳ）約５ｍｇをアルミニウムＤＳＣ皿に秤取し、穿孔されたアルミニウムの蓋を用いて非密封状態で閉じた。次に、試料皿をＳｅｉｋｏ ＤＳＣ６２００（冷却器を備えている）にロードし、冷却し、２５℃で保持した。安定な熱流応答が得られると、試料および基準を、走査速度１０℃／分で２７０℃まで加熱すると同時に、生じた熱流応答をモニターした。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、図３に実質的に示されている通りのＤＳＣサーモグラムを有する。本明細書で使用される場合、「図３に実質的に示されている」とは、図３に示されている吸熱事象の温度が、約±５℃変わり得ることを意味する。
図３に示されている通り、結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＤＳＣサーモグラムは、１２２．９℃〜１５２．８℃のベースラインの小さい吸熱変化を示し、その後、融解開始温度１９０．８℃、ピーク融解温度１９７．９℃および融解熱２．４１５ｍＷの結晶形（Ｉ−ＨＳ）の融解に相当するシャープな吸熱を示す。融解吸熱後の遷移は、融解結晶形（Ｉ−ＨＳ）の分解によって、引き起こされ得る。
図４Ａおよび４Ｂは、いくつかの実施形態による結晶形（Ｉ−ＨＳ）の、（Ａ）非偏光および（Ｂ）偏光の下での偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を示す。結晶化度（複屈折）の存在を、Ｍｏｔｉｃカメラおよび画像取込みソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して測定した。すべての画像を、２０倍対物レンズを使用して記録した。結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、偏光下で調査すると、明確な形態または凝集を示すことなく複屈折を示す。
図５は、一実施形態による、結晶形（Ｉ−ＨＳ）の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温プロファイルを示す。ＤＶＳ測定のために、結晶形（Ｉ−ＨＳ）試料を、湿度条件を変えることにより繰り返し、その吸湿性を測定した。試料を、表面測定システムＤＶＳ−１の動的水蒸気吸着システムを使用して分析した。結晶形（Ｉ−ＨＳ）約１０ｍｇを、メッシュ蒸気吸着天秤皿（ｍｅｓｈ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｂａｌａｎｃｅ ｐａｎ）に入れ、表面測定システムの一部としての動的蒸気吸着天秤にロードした。データを１分間隔で収集した。窒素をキャリアガスとして使用した。試料採取した結晶形（Ｉ−ＨＳ）を、１０％増分で２０％〜９０％相対湿度（ＲＨ）の傾斜プロファイルに供し、安定重量に達するまで（９９．５％でステップ完了）、各ステップで試料を維持した。吸着サイクルの完了後、試料を、０％ＲＨまで乾燥させ、最後に２０％ＲＨの出発点に戻したことを除いて、同じ手順を使用して乾燥させた。吸着／脱着サイクル中の重量変化をプロットして、試料の吸湿性質の決定を可能にした。
図５に示されているように、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、非吸湿性であるように見える。約１．７％の小さい質量増大が、吸着サイクル中、０％〜９０％ＲＨで観察された。さらに、非常に小さいヒステリシスが、吸着サイクルと脱着サイクルの間で観察された。ＤＶＳ分析後の結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＸＲＰＤパターン（図示せず）は、図１または図２９に示されているそのＤＶＳ前のＸＲＰＤパターンに類似しているが、このことは、結晶形（Ｉ−ＨＳ）の変化がＤＶＳ中に生じなかったことを示している。
図６は、一実施形態による式Ｉの化合物の結晶形（Ｉ−ＨＳ）の赤外（ＩＲ）分光法プロファイルを示す。ＩＲ分光法を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計で実施した。十分な結晶形（Ｉ−ＨＳ）材料を、分光計プレートの中心上に置き、透過率スペクトルを、４ｃｍ−１の分解能、１６回の走査のバックグラウンド走査時間、１６回の走査の試料走査時間を使用し、４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１のデータを収集した。観察された結晶形（Ｉ−ＨＳ）のＩＲスペクトルを、図６に示す。
驚くべきことに、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、非晶質形の（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩（ＡＭ（ＨＳ））よりも優れたものにするいくつかの特性を有する。例えば、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、その製造性および商品の生産に寄与する特性を有する。実施例８に示されている通り、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、Ｃａｒｒ指数およびＨａｕｓｎｅｒ指数により証明されている通り、非晶質ＡＰＩ（ＡＭ（ＨＳ））と比較してより良好な流動特性を有する。例えば、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、２０％超のＣａｒｒ指数値を有する。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、１．３５未満のＨａｕｓｎｅｒ比（例えば、約１．２６〜約１．３４の値）を示す。流動特性の差異によって、固体経口剤形の開発が、結晶質ＡＰＩに比べて非晶質ＡＰＩの方がより困難になる可能性がある。
結晶形（Ｉ−ＨＳ）はまた、ＬＤＰＥバッグに入れて、４０℃／７５％ＲＨで５週間実施した加速安定性調査において、より良好な安定性が証明された。ＡＭ（ＨＳ）も結晶形（Ｉ−ＨＳ）も、調査過程で化学的不純物レベルの著しい変化を示さなかったが、調査では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）が安定な物理化学的特性を有することが実際に明らかになった。他方では、非晶質ＡＰＩは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＫＦおよび偏光顕微鏡によれば、結晶形（Ｉ−ＨＳ）に実質的に類似した結晶形に変換した。さらに、非晶質ＡＰＩは、安定性試験過程において、凝集粉末に変化し、流動特性が低下した。保存時に、非晶質粉末から流動が低減された結晶質材料および／または凝集粉末への変化を含むこのような変化が化合物の物理的特性に生じると、非晶質化合物に基づいて、患者に使用するための固体経口剤形を製造することは、ほぼ不可能となるはずである。しかし、結晶形（Ｉ−ＨＳ）で観察された特性は、安定な物理的構造および化学的構造の両方を有することを含めて、商品にとって望ましい特性と一致している。
結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、前述の通り非吸湿性である。本明細書で使用される「非吸湿性」は、２５℃および８０％ＲＨで２４〜４８時間後に重量増加が２％未満の化合物を意味する（例えば、実施例１０参照）。しかしＡＭ（ＨＳ）化合物は、湿気に曝露されると潮解することが見出された。この傾向を考慮すると、ＡＭ（ＨＳ）化合物を使用するには、この形態変化が生じるのを防止するために、保存および製造中に著しい取扱い上の注意が必要となり得るが、結晶形（Ｉ−ＨＳ）では、ＡＰＩの製造中にこのような注意は必要ない。この湿気に対する安定性は、結晶形（Ｉ−ＨＳ）を使用して調製した任意の固体経口投与生成物にも引き継がれると予測されよう。
結晶形（例えば、Ｉ−ＨＳ）は、非晶質ＡＰＩと比較して改善された不純物プロファイルを与えることができる。不純物プロファイルを制御する能力は、患者の安全性、繰り返し可能な製造方法の開発にとって重要であり得、またヒトにおける使用前に規制当局による要件を満たすのに重要であり得る。多型の追加の性質および特性は、米国特許出願番号第１４／９４３，０１４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）で見つけることができる。
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（式Ｉ）を含む、本明細書で提供される液体製剤は、Ｔｒｋファミリータンパク質チロシンキナーゼの阻害を示し、疼痛、炎症、癌、および特定の感染症の処置に使用できる。
いくつかの実施形態は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣキナーゼを阻害することによって処置できる障害および疾患、例えばＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣ媒介状態、例えば、Ｔｒｋ関連癌を含む本明細書に記載の１種または複数の状態を処置するための、本明細書で提供される液体製剤の使用を含む。いくつかの実施形態では、液体製剤は、慢性疼痛および急性疼痛を含む疼痛の処置に有用であり得る。いくつかの実施形態では、液体製剤は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外科的疼痛、ならびに癌、外科手術および骨折に関連する疼痛を含む複数のタイプの疼痛の処置に有用であり得る。さらに、液体製剤は、炎症、活性な慢性神経変性疾患、および特定の感染性疾患の処置に有用であり得る。
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩型、または結晶形（Ｉ−ＨＳ）の能力は、参照によって本明細書に組み込まれる２０１３年８月２０日公告の米国特許第８，５１３，２６３号に開示の実施例ＡおよびＢに記載のアッセイにより実証され得る。
いくつかの実施形態では、Ｔｒｋ関連癌であると診断された患者を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、患者に本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で投与することを含む。ニューロトロフィン受容体のＴｒｋファミリー、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ（それぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子によりコードされる）、ならびにそれらのニューロトロフィンリガンドは、ニューロンの増殖、分化および生存を調節する。ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全、例えばＮＴＲＫキナーゼドメインを伴う転座、ＴＲＫリガンド結合部位を伴う変異、ＮＴＲＫ遺伝子の増幅、Ｔｒｋ ｍＲＮＡスプライスバリアント、およびＴｒｋ自己分泌／パラ分泌シグナル伝達は、多様な腫瘍型において記載されており、腫瘍発生の一因となり得る。近年、ＮＴＲＫ１融合体が、一部の肺腺癌の患者において記載された２。構成的に活性なＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ融合タンパク質の産生に繋がるＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３の転座は、発癌性であり、肺腺癌、甲状腺、頭頸部癌、膠芽腫、などを含む多様な腫瘍型によく見られる。
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、野生型ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの過剰発現（例えば、自己分泌活性化をもたらす）が含まれる。いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＫＲ３遺伝子、またはそれらの一部を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅または変異が含まれる。いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、それぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３遺伝子融合をもたらす１つまたは複数の染色体転座または逆位が含まれる。いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全は、発現されたタンパク質が、非ＴｒｋＡパートナータンパク質およびＴｒｋＡ、非ＴｒｋＢパートナータンパク質およびＴｒｋＢ、または非ＴｒｋＣパートナータンパク質およびＴｒｋＣタンパク質由来の残基を含有した融合タンパク質であり、それぞれ最小限の機能的ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼドメインを含む遺伝的転座の結果である。
いくつかの実施形態では、ＴｒｋＡ融合タンパク質は、表１０に示されているＴｒｋＡ融合タンパク質の１つである。
（表１０）代表的ＴｒｋＡ融合タンパク質および癌
Figure 2019511575
Figure 2019511575
Figure 2019511575
ＡＣｒｅａｎｃｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．３６５（１）：１０７−１１１，２０１５．Ｊ
Ｂ米国特許出願公開第２０１５／０３１５６５７号。
Ｃ米国特許出願公開第２０１５／０２８３１３２号。
ＤＥｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７５（１５補遺）： ４７９３，２０１５．
Ｅ米国特許出願公開第２０１５／００７３０３６号。
Ｆ国際公開第２０１５／１８４４４３Ａ１号。
ＧＨａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２３８．５（２０１６）：７００−７１０．
ＨＷｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２０１６；１０８：ｄｊｖ３０７．
ＩＨａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２３８（５）：７００−１０．
ＪＷｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ．２０１６ Ａｐｒ；２９（４）：３５９−６９．
ＫＫｏｎｉｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．７６，Ｎｏ．１４，Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：２６４７；１０７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＡＡＣＲ ２０１６．Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ；１６−２０ Ａｐｒ ２０１６．
ＬＤｒｉｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．７６，Ｎｏ．１４，Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＴ００７；１０７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＡＡＣＲ ２０１６．Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ；１６−２０ Ａｐｒ ２０１６．
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、ＴｒｋＡタンパク質の１つまたは複数の欠失、挿入、または点変異が含まれる。いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、ＴｒｋＡキナーゼドメインの構成的活性をもたらすＴｒｋＡタンパク質からの１つまたは複数の残基の欠失が含まれる。いくつかの実施形態では、欠失には、ＴｒｋＡアイソフォーム２のアミノ酸３０３〜３７７の欠失が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、野生型ＴｒｋＡタンパク質と比較して、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＴｒｋＡタンパク質の生成をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子の少なくとも１つの点変異が含まれる（例えば、表１１に列挙されている点変異を参照）。代表的野生型ＴｒｋＡポリペプチドは配列番号１、代表的野生型ＴｒｋＢポリペプチドは配列番号２、および代表的ＴｒｋＣポリペプチドは配列番号３である。
（表１１）ＴｒｋＡ活性化点変異Ａ
Figure 2019511575
Ａ基準ＴｒｋＡ配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｐ０４６２９．４であり、ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／９４７３０４０２？ｒｅｐｏｒｔ＝ｇｅｎｂａｎｋ＆ｌｏｇ＄＝ｐｒｏｔａｌｉｇｎ＆ｂｌａｓｔ＿ｒａｎｋ＝０＆ＲＩＤ＝０（配列番号１）で見つけることができる。
ＢＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２４（２１）：１６８２，２０１４．変異はＴ細胞性前リンパ球性白血病で見つかった。
ＣＰａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１１２（４０）：１２４９２−１２４９７，２０１５．変異は結腸直腸癌で見つかった。
ＤＲｕｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｊａｎ；６（１）：３６−４４，２０１６．
Ｅ国際公開第２０１６／１９６１４１Ａ１号。
Ｆｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／５６１１８２１０？ｒｅｐｏｒｔ＝ｇｅｎｂａｎｋ＆ｌｏｇ＄＝ｐｒｏｔａｌｉｇｎ＆ｂｌａｓｔ＿ｒａｎｋ＝３＆ＲＩＤ＝０
Ｇｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／５９８８９５５８
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、ＴｒｋＡ ｍＲＮＡのスプライス変異が含まれ、この変異によって、ＴｒｋＡキナーゼドメインの構成的活性をもたらす少なくとも１つの残基が欠失した（野生型ＴｒｋＡタンパク質と比較して）ＴｒｋＡの代替スプライスバリアントである発現タンパク質がもたらされる。いくつかの実施形態では、構成的活性を有するＴｒｋＡの代替スプライス形態は、エクソン８、９、および１１が欠失し、ＴｒｋＡアイソフォーム２と比較して残基１９２〜２８４および３９３〜３９８が欠損している発現タンパク質をもたらすか、ＴｒｋＡのエクソン１０が欠失しているか、またはＮＴＲＫ１遺伝子中に欠失を有し、これがコードするＴｒｋＡタンパク質は膜貫通ドメインの７５個のアミノ酸が欠失している（Ｒｅｕｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０：８６５５〜８６６６、２０００）。
ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有するとして特定された癌（本明細書に引用されている参考文献、ならびにｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖおよびｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇウェブサイト参照）には、以下が含まれる。
（Ａ）ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が、ＴｒｋＡ融合タンパク質をもたらす１つまたは複数の染色体転座または逆位を含む癌、例えば下記の癌。
Figure 2019511575
（Ｂ）ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が、ＴｒｋＡタンパク質の１つまたは複数の欠失、挿入、または変異を含む癌、例えば下記の癌。
Figure 2019511575
（Ｃ）ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が、野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌活性化）を含む癌、例えば下記の癌。
Figure 2019511575
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、ＴｒｋＢ融合タンパク質、例えば表１２に示されているＴｒｋＢ融合タンパク質の１つの発現をもたらす転座が含まれる。
（表１２）代表的ＴｒｋＢ融合タンパク質および癌
Figure 2019511575
Ａ米国特許出願公開第２０１５／１８３８３６Ａ１号。
ＢＤｒｉｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ Ｍａｙ；２７（５）：９２０−６．
ＣＹｕｚｕｇｕｌｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖ．２：１６０３０，２０１６．
ＤＮｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ｊａｎ；１９（１）：２２−３０．
ＥＬｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌ，Ｖｏｌ．１８，Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ３，ｐｐ．ｉｉｉ５８，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：ＨＧ−４８；１７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＩＳＰＮＯ ２０１６．Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，ＵＫ，１２ Ｊｕｎ ２０１６− １５ Ｊｕｎ ２０１６．
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、野生型ＴｒｋＢタンパク質と比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＴｒｋＢタンパク質の生成をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子の少なくとも１つの点変異が含まれる（例えば、表１３に列挙されている点変異を参照）。
（表１３）ＴｒｋＢ活性化点変異Ａ
Figure 2019511575
Ａ基準ＴｒｋＢ配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｑ１６６２０．１であり、ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／２４９７５６０？ｒｅｐｏｒｔ＝ｇｅｎｂａｎｋ＆ｌｏｇ＄＝ｐｒｏｔａｌｉｇｎ＆ｂｌａｓｔ＿ｒａｎｋ＝０＆ＲＩＤ＝０（配列番号２）で見つけることができる。
Ｂ国際公開第２０１６／１９６１４１Ａ１号。
ＣＢｏｎａｎｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．４，Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌ．１，ｐｐ Ｓ６７．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：２８Ｐ；６ｔｈ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，ＥＬＣＣ ２０１６，Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ．
Ｄｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／ＮＰ＿００６１７１．２
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、ＴｒｋＣ融合タンパク質、例えば表１４に示されているＴｒｋＣ融合タンパク質の１つの発現をもたらす転座が含まれる。
（表１４）代表的ＴｒｋＣ融合タンパク質および癌
Figure 2019511575
Figure 2019511575
ＡＴａｎｎｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ．Ｍｏｌ．Ｃａｓｅ Ｓｔｕｄ．１：ａ０００４７１，２０１５．
Ｂ米国特許出願公開第２０１５／０３１５６５７号。
ＣＹｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２４０（３）：２８２−９０，２０１６．
ＤＭｏｎｔａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｍｅｄ．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｏｐ．１２４９１，２０１６．
ＥＡｌａｓｓｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｐａｔｈｏｌ．，Ａｕｇ；４０（８）：１０５１−６１，２０１６．
ＦＮａｇａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ．，Ａｕｇ；６３（８）：１４６８−７０，２０１６．
ＧＣｈｉｎｔａｋｕｎｔｌａｗａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ Ｏｒａｌ Ｍｅｄ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｌ．２０１６ Ｍａｙ；１２１（５）：５４２−５４９．ｅ１．
Ｈ米国特許第９，５１１，０５０Ｂ２号。
Ｉ米国特許第９，４４７，１３５Ｂ２号。
ＪＳｋａｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ３０，Ｓ２７−Ｓ４３，２０１７．
ＫＨｙｒｃｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｖｏｌ．４６９，Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，ｐｐ．Ｓ１７．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：ＯＦＰ−１９９７−７；３１ｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅ ２８ｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ．２５−２９ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１６．
ＬＳｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．４，Ｓｕｐｐ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １；Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：Ｐ２８０；３１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，ＳＩＴＣ ２０１６．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＤ；９−１３ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１６．
ＫＲｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．１２８，Ｎｏ．２２．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：２７８，５８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＡＳＨ ２０１６．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．０３ Ｄｅｃ ２０１６−０６ Ｄｅｃ ２０１６．
ＭＰａｖｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｂｃ．２６４３３，２０１７．
いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、野生型ＴｒｋＣタンパク質と比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＴｒｋＣタンパク質の生成をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子の少なくとも１つの点変異が含まれる（例えば、表１５に列挙されている点変異を参照）。
（表１５）ＴｒｋＣ活性化点変異Ａ
Figure 2019511575
Ａ基準ＴｒｋＣ配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｑ１６２８８．２であり、ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／１３４０３５３３５？ｒｅｐｏｒｔ＝ｇｅｎｂａｎｋ＆ｌｏｇ＄＝ｐｒｏｔａｌｉｇｎ＆ｂｌａｓｔ＿ｒａｎｋ＝０＆ＲＩＤ＝０（配列番号３）で見つけることができる。
ＢＤｒｉｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ Ｍａｙ；２７（５）：９２０−６．ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｗ０４２．Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｆｅｂ １５．
Ｃ国際公開第２０１６／１９６１４１Ａ１号。
Ｄｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／ＮＰ＿００１００７１５７
いくつかの実施形態では、ＴＲＫ関連癌は、１つまたは複数のＴＲＫ阻害剤耐性変異を有する（これにより、ＴＲＫ阻害剤に対する増大した耐性を生ずる）として特定されてきた。ＴＲＫ阻害剤耐性変異の非限定的例を表１７〜１９に示す。
（表１７）代表的ＴｒｋＡ耐性変異
Figure 2019511575
１Ｒｕｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ＴＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｊａｎ；６（１）：３６−４４，２０１６．
（表１８）代表的ＴｒｋＢ耐性変異
Figure 2019511575
（表１９）代表的ＴｒｋＣ耐性変異
Figure 2019511575
１Ｄｒｉｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｗｈａｔ ｈｉｄｅｓ ｂｅｈｉｎｄ ｔｈｅ ＭＡＳＣ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ ａｆｔｅｒ ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｍｍａｒｙ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＭＡＳＣ），Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ Ｍａｙ；２７（５）：９２０−６．ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｗ０４２．Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｆｅｂ １５．
いくつかの実施形態では、Ｔｒｋ関連癌であると診断された患者を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、患者に本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で投与することを含む。例えば、Ｔｒｋ関連癌は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞型神経内分泌癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、胃癌、スピッツ癌、甲状腺乳頭癌、結腸癌、急性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（例えば、ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ／ＢＲＡＦ／ＳＤＨの野生型に対するＧＩＳＴ試験）、肉腫、小児神経膠腫、肝内胆管細胞癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｃａｒｃｉｎｏｍａ）、毛様細胞星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、肺腺癌、唾液腺癌、分泌乳癌、線維肉腫、腎腫、ならびに乳癌の群より選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｔｒｋ関連癌は、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ黒色腫、スピッツ腫瘍（例えば、転移性スピッツ腫瘍）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫（例えば、未分化肉腫または成人軟部組織肉腫）、小児神経膠腫、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、大細胞型神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、甲状腺癌、肝内胆管細胞癌（ＩＣＣ）、毛様細胞星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、腺癌（例えば、肺腺癌）、唾液腺癌、分泌性乳癌、乳癌、急性骨髄性白血病、線維肉腫、腎腫、黒色腫、気管支原性癌、Ｂ細胞癌、気管支癌、口腔または咽頭の癌、血液学的組織の癌、子宮頸癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、唾液腺癌、小腸または虫垂の癌、精巣癌、膀胱癌、子宮または子宮内膜（ｅｎｄｒｏｍｅｔｒｉａｌ）の癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、消化管間質腫瘍、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、扁平上皮癌、食道−胃癌、皮膚癌、新生物（例えば、メラノサイト性（ｍｅｌａｎｏｃｙｓｔｉｃ）新生物）、スピッツ母斑、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、大細胞型神経内分泌腫瘍、乳腺相似分泌癌、非耳下腺腺房細胞癌、骨癌、ならびに直腸癌を含むＴＲＫ関連癌の非限定的例の群より選択される。
いくつかの実施形態では、線維肉腫は乳児型線維肉腫である。
いくつかの実施形態では、Ｔｒｋ関連癌は、ＬＭＮＡａ−ＮＴＲＫ１融合体軟部組織肉腫またはＥＶＴ６−ＮＴＲＫ３融合体乳頭様甲状腺癌である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の液体製剤は、小児患者のＴｒｋ関連癌の処置に有用である。例えば、本明細書で提供される液体製剤は、乳児性肉腫、神経芽腫、先天性間葉芽腎腫、低悪性度の脳神経膠腫、および橋膠腫を処置するために使用できる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される液体製剤は、同じまたは異なる作用機序によって働く１種または複数の追加の治療薬または療法との組み合わせによるＴｒｋ関連癌の処置に有用である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、カボザンチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、およびトラスツズマブを含む受容体チロシンキナーゼ標的化治療薬の群より選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、例えば、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ソラフェニブ、トラメチニブ、またはベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、またはテムシロリムス）およびアポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバトクラックス）を含むシグナル伝達経路阻害剤から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、例えば、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンを含む細胞傷害性化学療法剤の群より選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、例えばアフリベルセプトおよびベバシツマブを含む血管新生標的療法薬の群より選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、例えばアルデスロイキン、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、およびシプロイセル−Ｔを含む免疫標的薬の群より選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、例えばＮＧＦ標的化生物学的製剤、例えばＮＧＦ抗体およびｐａｎＴｒｋ阻害剤を含む、下流Ｔｒｋ経路に対して活性な薬剤から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬または療法は、例えば放射性ヨウ素療法、外部照射、およびラジウム２２３療法を含む放射線療法である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬には、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有する癌の標準治療である、先に列挙した療法または治療薬のいずれか１種が含まれる。
ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を検出する方法には、例えば蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用する、例えばＮＴＲＫ遺伝子転座の検出が含まれる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０６１２１１号および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５７４９５号に記載されている）。
いくつかの実施形態では、患者の癌（例えば、Ｔｒｋ関連癌）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、前記患者に、本明細書で提供される液体製剤を、少なくとも１種の追加の療法または治療薬と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の療法または治療薬は、放射線療法（例えば、放射性ヨウ素療法、外部照射、またはラジウム２２３療法）、細胞傷害性化学療法剤（例えば、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、またはビンクリスチン）、チロシンキナーゼ標的化治療薬（例えば、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、またはトラスツズマブ）、アポトーシスモジュレーターおよびシグナル伝達阻害剤（例えば、エベロリムス、ペリフォシン、ラパマイシン、ソラフェニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、またはベムラフェニブ）、免疫標的化治療薬（例えば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、またはシプロイセル−Ｔ）ならびに血管新生標的化治療薬（例えば、アフリベルセプトまたはベバシツマブ）から選択され、ここで、本明細書で提供される液体製剤の量は、追加の療法または治療薬と組み合わせて癌を処置するのに効果的な量である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、異なるＴｒｋ阻害剤である。いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ標的療法薬は、ＴＲＫ阻害活性を示す多標的キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＲＫ標的治療阻害剤）である。いくつかの実施形態では、ＴＲＫ標的治療阻害剤は、ＴＲＫキナーゼに対し選択的である。代表的ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定して、ＴＲＫキナーゼに対し、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、ある特定のアッセイで測定して、ＴＲＫキナーゼに対し、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。例えば、ＴＲＫ阻害剤アッセイは、米国特許第８，９３３，０８４号で提供されるいずれか（例えば、実施例ＡまたはＢ）のものであり得る。
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的療法薬の非限定的例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、ＡＧ８７９、ＡＲ−７７２、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、ＡＲ−６１８、ＡＺ−２３、ＡＺ６２３、ＤＳ−６０５１、Ｇｏ６９７６、ＧＮＦ−５８３７、ＧＴｘ−１８６、ＧＷ４４１７５６、ＬＯＸＯ−１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＴＰＸ−０００５、およびＴＳＲ−０１１が含まれる。追加のＴｒｋ標的療法薬には、米国特許第８，４５０，３２２号；同第８，５１３，２６３号；同第８，９３３，０８４号；同第８，７９１，１２３号；同第８，９４６，２２６号；同第８，４５０，３２２号；同第８，２９９，０５７号；および同第８，９１２，１９４号；米国特許出願公開第２０１６／０１３７６５４号；同第２０１５／０１６６５６４号；同第２０１５／００５１２２２号；同第２０１５／０２８３１３２号；および同第２０１５／０３０６０８６号；国際公開第２０１０／０３３９４１号；同第２０１０／０４８３１４号；同第２０１６／０７７８４１号；同第２０１１／１４６３３６号；同第２０１１／００６０７４号；同第２０１０／０３３９４１号；同第２０１２／１５８４１３号；同第２０１４０７８４５４号；同第２０１４０７８４１７号；同第２０１４０７８４０８号；同第２０１４０７８３７８号；同第２０１４０７８３７２号；同第２０１４０７８３３１号；同第２０１４０７８３２８号；同第２０１４０７８３２５号；同第２０１４０７８３２３号；同第２０１４０７８３２２号；同第２０１５１７５７８８号；同第２００９／０１３１２６号；同第２０１３／１７４８７６号；同第２０１５／１２４６９７号；同第２０１０／０５８００６号；同第２０１５／０１７５３３号；同第２０１５／１１２８０６号；同第２０１３／１８３５７８号；および同第２０１３／０７４５１８号に記載のものが含まれる。これらのすべての特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第２０１２／１１６２１７号、米国特許出願公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第２００９／０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第２００６／１３１９５２号、で見つけることができる。これら全ての特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。代表的Ｔｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１−１４１，２０１５に記載のＧＮＦ−４２５６；およびＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０−１４５，２０１２に記載のＧＮＦ−５８３７（Ｎ−［３−［［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）が含まれる。これらの文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例は、米国特許出願公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第２００６／１２３１１３号で開示されているものが含まれる。これら全ての特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。代表的Ｔｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ １１７（６）：１３２１−１３９１，２０１１に記載のＡＺ６２３；Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７−４８３，２０１５に記載のＡＺＤ６９１８；Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７−４８６，２０１２に記載のＡＺ６４；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．８：１８１８−１８２７，２００９に記載のＡＺ−２３（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）；およびＡＺＤ７４５１、が含まれる。これらの文献のそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許第７，６１５，３８３号；同第７，３８４，６３２号；同第６，１５３，１８９号；同第６，０２７，９２７号；同第６，０２５，１６６号；同第５，９１０，５７４号；同第５，８７７，０１６号；および同第５，８４４，０９２号に記載のものを含み得る。これらの特許のそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例としては、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７２：６７２−６７９，１９９７；ＣＴ３２７，ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｉｎ Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２−５４８，２０１５に記載のＣＥＰ−７５１；国際公開第２０１２／０３４０９５号に記載の化合物；米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第２００７／０２２９９９号に記載の化合物；米国特許第８，３３８，４１７号に記載の化合物；国際公開第２０１６／０２７７５４号に記載の化合物；米国特許第９，２４２，９７７号に記載の化合物；米国特許出願公開第２０１６／００００７８３号に記載の化合物；ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載のスニチニブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；国際公開第２０１１／１３３６３７号に記載の化合物；米国特許第８，６３７，２５６号に記載の化合物；Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１−７４４，２０１４に記載の化合物；Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５−３１９，２００９に記載の化合物；ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２−５６７，２０１５に記載の（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えば、ＧＮＦ−８６２５、（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−オール；ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載のＧＴｘ−１８６およびその他のもの；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９（１−２）：２０１−２１３，２０１０に記載のＫ２５２ａ（（９Ｓ−（９α，１０β，１２α））−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（メトキシカルボニル）−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２−４６８４，２００８に記載の４−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、ＡＺ−２３（（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン））；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載のＰＨＡ−７３９３５８（ダヌセルチブ）；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９−９２４，１９９９に記載のＧｏ６９７６（５，６，７，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−１２Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−プロパンニトリル）；ＩＪＡＥ １１５：１１７，２０１０に記載のＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）−３−［（１−メチルインドール−３−イル）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン）；Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３に記載のミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）；ＡＧ−８７９（（２Ｅ）−３−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−シアノ−２−プロペンチオアミド）；アルチラチニブ（（Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；カボザンチニブ（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ，８ａ，１４−トリアザ−５，８−メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−ａｓ−インダセン−１３（６Ｈ）−オン）；ドビチニブ（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン モノ ２−ヒドロキシプロパノエート水和物）；シトラバチニブ（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；ＯＮＯ−５３９０５５６；レゴラフェニブ（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）；およびＶＳＲ−９０２Ａ、が挙げられる。上記全文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤の、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する能力を、米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載のアッセイを用いて試験し得る。この特許は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、セルメチニブ、エンコラフィニブ（ｅｎｃｏｒａｆｉｎｉｂ）、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、およびその他のキナーゼ阻害剤、例えばバリシチニブ、ブリガチニブ（ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、カプマチニブ（ｃａｐｍａｔｉｎｉｂ）、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、イブルチニブ、ミルシクリブ、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマクサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ−０８８、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＰＦ４７７７３６（（Ｒ）−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
チェックポイント阻害剤の非限定的例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルバム、ピディリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９５６５５９、ＢＭＳ−９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＡＭＰ−２２４、およびペムブロリズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。
血管新生標的療法剤の非限定的例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫標的薬は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ラムブロリズマブ、ニボルバム、プレドニゾン、およびシプロイセル−Ｔから選択される。
放射線療法の非限定的例には、放射性ヨウ素療法、体外照射療法、およびラジウム２２３療法が挙げられる。
追加のキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号；同第７，８６３，２８９号；同第８，０２６，２４７号；同第８，５０１，７５６号；同第８，５５２，００２号；同第８，８１５，９０１号；同第８，９１２，２０４号；同第９，２６０，４３７号；同第９，２７３，０５１号；米国特許出願公開第２０１５／００１８３３６号；国際公開第２００７／００２３２５号；同第２００７／００２４３３号；同第２００８／０８０００１号；同第２００８／０７９９０６号；同第２００８／０７９９０３号；同第２００８／０７９９０９号；同第２００８／０８００１５号；同第２００９／００７７４８号；同第２００９／０１２２８３号；同第２００９／１４３０１８号；同第２００９／１４３０２４号；同第２００９／０１４６３７；２００９／１５２０８３号；同第２０１０／１１１５２７号；同第２０１２／１０９０７５号；同第２０１４／１９４１２７号；同第２０１５／１１２８０６号；同第２００７／１１０３４４号；同第２００９／０７１４８０号；同第２００９／１１８４１１号；同第２０１０／０３１８１６号；同第２０１０／１４５９９８号；同第２０１１／０９２１２０号；同第２０１２／１０１０３２号；同第２０１２／１３９９３０号；同第２０１２／１４３２４８号；同第２０１２／１５２７６３号；同第２０１３／０１４０３９号；同第２０１３／１０２０５９号；同第２０１３／０５０４４８号；同第２０１３／０５０４４６号；同第２０１４／０１９９０８号；同第２０１４／０７２２２０号；同第２０１４／１８４０６９号；および同第２０１６／０７５２２４号、に記載のものが含まれる。これらのすべての特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、例えば、国際公開第２０１６／０８１４５０号；同第２０１６／０２２５６９号；同第２０１６／０１１１４１号；同第２０１６／０１１１４４号；同第２０１６／０１１１４７号；同第２０１５／１９１６６７号；同第２０１２／１０１０２９号；同第２０１２／１１３７７４号；同第２０１５／１９１６６６号；同第２０１５／１６１２７７号；同第２０１５／１６１２７４号；同第２０１５／１０８９９２号；同第２０１５／０６１５７２号；同第２０１５／０５８１２９号；同第２０１５／０５７８７３号；同第２０１５／０１７５２８号；同第／２０１５／０１７５３３号；同第２０１４／１６０５２１号；および同第２０１４／０１１９００号、に記載のものが含まれる。これらのそれぞれの特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
さらに他の追加の治療薬には、ＲＥＴ阻害剤、例えば米国特許第８，２９９，０５７号、同第８，３９９，４４２号、同第８，９３７，０７１号、同第９，００６，２５６号、および同第９，０３５，０６３号、米国特許出願公開第２０１４／０１２１２３９号、同第２０１１／００５３９３４号、同第２０１１／０３０１１５７号、同第２０１０／０３２４０６５号、同第２００９／０２２７５５６号、同第２００９／０１３０２２９号、同第２００９／００９９１６７号、同第２００５／０２０９１９５号、国際公開第２０１４／１８４０６９号、同第２０１４／０７２２２０号、同第２０１２／０５３６０６号、同第２００９／０１７８３８号、同第２００８／０３１５５１号、同第２００７／１３６１０３号、同第２００７／０８７２４５号、同第２００７／０５７３９９号、同第２００５／０５１３６６号、および同第２００５／０４４８３５、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２年、５５（１０）、４８７２〜４８７６頁に記載のものが含まれる。
これらの追加の治療薬は、本明細書で提供される液体製剤と共に、同じまたは別々の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路を介して、当業者に既知の標準的な薬務に従って同じまたは異なる投与スケジュールで投与し得る。
また本明細書では、（ｉ）腫瘍疾患の処置のために同時、別個または逐次的に使用するための、（ａ）本明細書で提供される液体製剤、（ｂ）追加の治療薬、および（ｃ）必要に応じ、少なくとも１種の追加の添加剤を含む、それを必要とする患者の癌（例えば、Ｔｒｋ関連癌）を処置するための医薬的組み合わせ（本明細書で提供される液体製剤の量および追加の治療薬の量は、合わせて前記癌の処置に有効となる）、（ｉｉ）このような組み合わせを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）癌（例えば、Ｔｒｋ関連癌）を処置する薬物を調製するためのこのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）このような組み合わせを同時、別個または逐次的に使用するために混合製剤として含む商業用パッケージまたは製品、ならびにそれを必要とする患者の癌（例えば、Ｔｒｋ関連癌）を処置する方法が提供される。
また、Ｔｒｋ関連癌（例えば本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知のＴｒｋ関連癌のいずれか）を有すると特定または診断された対象（例えば、対象または対象由来の生検試料におけるＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を特定するための、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用することにより、Ｔｒｋ関連癌を有すると特定または診断された対象）を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で対象に投与することを含む。また、Ｔｒｋ関連癌（例えば本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知のＴｒｋ関連癌のいずれか）を有すると特定または診断された対象（例えば、対象または対象由来の生検試料におけるＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を特定するための、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用することにより、Ｔｒｋ関連癌を有すると特定または診断された対象）のＴｒｋ関連癌の処置に使用するための本明細書で提供される液体製剤も提供される。また、Ｔｒｋ関連癌（例えば本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知のＴｒｋ関連癌のいずれか）を有すると特定または診断された対象（例えば、対象または対象由来の生検試料におけるＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を特定するための、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用することにより、Ｔｒｋ関連癌を有すると特定または診断された対象）のＴｒｋ関連癌を処置する薬物の製造のための本明細書で提供される液体製剤の使用も提供される。
また、小児対象（例えば、Ｔｒｋ関連癌を有すると疑われる対象、Ｔｒｋ関連癌の１つもしくは複数の症状を呈している対象、またはＴｒｋ関連癌を発症する危険性が高い対象）を処置する方法であって、対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために、対象から得られた試料でアッセイ（例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨまたはｄｕａｌ−ｆｕｓｉｏｎ ＦＩＳＨ分析を用いるアッセイ）（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用する）を実施し、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると判定された小児対象に投与する（例えば、特異的にまたは選択的に投与する）ことを含む方法が提供される。これらの方法で使用され得る非限定的なアッセイである追加のアッセイを、本明細書で記載する。追加のアッセイはまた、当技術分野で既知である。また、対象が、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、対象から得られた試料でアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）（例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ、またはｄｕａｌ−ｆｕｓｉｏｎ ＦＩＳＨ分析を用いるアッセイ）（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用する）を実施するステップによって、Ｔｒｋ関連癌を有すると特定または診断された対象（ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が存在すると、対象がＴｒｋ関連癌を有していると特定される）のＴｒｋ関連癌の処置に使用するための、本明細書で提供される液体製剤の使用も提供される。また、対象が、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、対象から得られた試料でアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）（例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ、またはｄｕａｌ−ｆｕｓｉｏｎ ＦＩＳＨ分析を用いるアッセイ）（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用する）を実施するステップによって、Ｔｒｋ関連癌を有すると特定または診断された対象（ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が存在すると、対象がＴｒｋ関連癌を有していると特定される）のＴｒｋ関連癌を処置する薬物の製造のための、本明細書で提供される液体製剤の使用も提供される。本明細書に記載の方法または使用のいくつかの実施形態のいずれかは、アッセイの実施によって、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有していると判定された対象が、本明細書で提供される液体製剤を投与されるべきであることを対象の臨床記録（例えば、コンピューター可読媒体）に記録することをさらに含む。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を伴う癌を有すると特定または診断されている（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して判定される）。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍を有している（例えば、規制当局に認可されたアッセイまたはキットを使用して判定される）。本明細書に記載の方法または使用のいくつかの実施形態のいずれかでは、対象は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍を有する対象であり得る（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して陽性であると特定される）。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、対象の腫瘍がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそのレベルの調節不全を有している対象であり得る（例えば、腫瘍はそれ自体、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットまたはアッセイを使用して特定される）。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、Ｔｒｋ関連癌を有すると疑われる。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有する腫瘍を有していることを示す臨床記録を有している（および場合により、臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで処置されるべきであることを示す）。
また、対象を処置する方法であって、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有していることを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む方法が提供される。また、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有していることを示す臨床記録を有する対象のＴｒｋ関連癌を処置する薬物を製造するための、本明細書で提供される液体製剤の使用が提供される。また、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有していることを示す臨床記録を有する対象のＴｒｋ関連癌を処置する薬物を製造するための、本明細書で提供される液体製剤の使用が提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、さらに、対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、対象から得られた試料でアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）（例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ、またはｄｕａｌ−ｆｕｓｉｏｎ ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ）（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用する）を実施し、対象の臨床ファイル（例えば、コンピューター可読媒体）に、対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有していると特定された情報を記録するステップを含むことができる。
また、Ｔｒｋ関連癌（例えば本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知のＴｒｋ関連癌のいずれか）を有すると特定または診断された対象（例えば、対象または対象由来の生検試料におけるＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を特定するための、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用することにより、Ｔｒｋ関連癌を有すると特定または診断された対象）に対し、本明細書で提供される液体製剤の治療有効量での投与を含む処置を選択することを含む、対象の処置を選択する方法（例えば、インビトロ法）が提供される。いくつかの実施形態はさらに、選択された処置を、Ｔｒｋ関連癌を有すると特定または診断された対象に投与することを含むことができる。いくつかの実施形態はさらに、対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、対象から得られた試料でアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）（例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ、またはｄｕａｌ−ｆｕｓｉｏｎ ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ）（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用する）を実施し、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると決定された対象を、Ｔｒｋ関連癌を有する対象として特定または診断するステップを含むことができる。
また、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で投与することを含む、対象のために処置を選択する方法が提供され、該方法は、対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、対象から得られた試料でアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）（例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ、またはｄｕａｌ−ｆｕｓｉｏｎ ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ）（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用して）を実施し、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると判定された対象を、Ｔｒｋ関連癌を有するとして特定または診断し、Ｔｒｋ関連癌を有すると特定または診断された対象のために、本明細書で提供される液体製剤の治療有効量での投与を含む治療処置を選択するステップを含む。いくつかの実施形態は、選択された処置を、Ｔｒｋ関連癌を有すると特定または診断された対象に投与することをさらに含む。
また、本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で投与することを含む処置に関し対象を選択する方法が提供され、該方法は、Ｔｒｋ関連癌を有する対象を選択、特定または診断し、本明細書で提供される液体製剤の治療有効量での投与を含む処置に関し対象を選択することを含む。いくつかの実施形態は、対象をＴｒｋ関連癌を有するとして特定または診断することは、対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、小児対象から得られた試料でアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）（例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ、またはｄｕａｌ−ｆｕｓｉｏｎ ＦＩＳＨを利用するアッセイ）（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットを使用する）を実施し、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると決定された対象を、Ｔｒｋ関連癌を有するとして特定または診断するステップを含むことができる。いくつかの実施形態では、処置の選択は、Ｔｒｋ関連癌の様々な処置の投与を含む臨床研究の一部として使用できる。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象（例えば、Ｔｒｋ関連癌を有すると疑われる対象、Ｔｒｋ関連癌の１つもしくは複数の症状を有している対象、および／またはＴｒｋ関連癌を発症する危険性が高い対象）から得た試料（例えば、生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）を使用して、対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、蛍光顕微鏡法、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲ系増幅（例えばＲＴ−ＰＣＲ）が含まれ得る。当技術分野で周知の通り、アッセイは、典型的に、例えば、少なくとも１種の標識核酸プローブまたは少なくとも１種の標識抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて実施される。アッセイは、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を検出するための当技術分野で既知の他の検出方法を利用できる（例えば、本明細書に引用されている参考文献を参照）。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される液体製剤は、癌、外科手術、および骨折と関連する疼痛を含む慢性および急性疼痛の処置に有用である。本明細書で提供される液体製剤は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに癌、外科手術および骨折に関連する疼痛を含む複数のタイプの疼痛の処置に有用であり得る。本明細書で提供される液体製剤はまた、神経芽腫、卵巣癌、膵臓癌および結腸直腸癌を含む癌の処置に有用であり得る。本明細書で提供される液体製剤はまた、炎症および特定の感染症の治療に有用である。さらに、本明細書で提供される液体製剤はまた、間質性膀胱炎（ＩＣ）、有痛性膀胱症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、喘息、食欲不振、アトピー性皮膚炎、および乾癬を処置するために使用され得る。本明細書で提供される液体製剤はまた、Ｓｐ３５−ＴｒｋＡ相互作用を妨害することにより、髄鞘形成、ニューロン生存、およびオリゴデンドロサイト分化を促進することにより、脱髄および髄鞘形成異常を処置するために使用され得る。本明細書で提供される液体製剤は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外科的疼痛ならびに癌関連疼痛を含む複数のタイプの疼痛の処置に有用であり得る。本明細書で提供される液体製剤は、骨関連疾患（骨吸収を伴う疾患など）の処置に有用であり得る。骨関連疾患の例として、転移性骨疾患、処置誘導性骨喪失、骨粗鬆症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、パジェット病、および歯周病が挙げられる。骨粗鬆症は、（１）女性の閉経、（２）男性もしくは女性の加齢、（３）小児期および青年期におけるピーク骨質量に達しなかった最適以下の骨成長、ならびに／または（４）他の病状、摂食障害、医薬品および／もしくは医学的処置に続発する骨喪失に起因し得る。本明細書で提供される方法に従って処置され得る他の溶骨性疾患は、より局在的である。特定の例は、転移性腫瘍誘導性の骨溶解である。この状態において、骨癌または骨転移は、疼痛、骨脆弱性および骨折を引き起こす局在的な骨溶解を誘導する。また、このような局在的な骨溶解は、骨に腫瘍のための空間をより多く作り出し、骨基質から増殖因子を放出することによって、腫瘍をより大きく成長させてしまう。腫瘍誘導性の骨溶解を引き起こすことが現在知られている癌には、血液学的悪性疾患（例えば、骨髄腫およびリンパ腫）および固形腫瘍（例えば、乳房、前立腺、肺、腎臓および甲状腺癌）が含まれるが、すべて本開示による処置が企図される。本明細書で使用される処置という用語は、予防、および既存の状態の処置を含む。
したがって本明細書では、処置を必要とする対象の疾患または病状を処置する方法が提供され、前記疾患または状態はＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢで処置可能であり（例えば、Ｔｒｋ関連癌）、該方法は、対象に本明細書で提供される液体製剤を、前記障害を処置または防止するのに有用な量で投与することを含む。特定の一実施形態では、哺乳動物の疼痛、癌、炎症、神経変性疾患またはトリパノソーマ・クルージ感染症を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、前記哺乳動物に本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で投与することを含む。別の実施形態では、哺乳動物の溶骨性疾患を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、前記対象に本明細書で提供される液体製剤を治療有効量で投与することを含む。
本明細書で提供される液体製剤は、同じまたは異なる作用機序によって機能する１種または複数の追加の薬物との組み合わせで使用できる。このような併用処置は、個々の処置成分を同時、逐次的または別々に投与することにより達成され得る。例としては、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、デキサメタゾン、コルチゾンおよびフルチカゾン）、鎮痛薬、例えばＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、およびオピオイド（例えばモルヒネ）、および化学療法剤が挙げられる。
腫瘍内科学の分野では、癌を有する各患者を処置するために、異なる処置形態の組み合わせを使用することは通常の慣行である。腫瘍内科学では、本明細書で提供される組成物に加えて、このような併用処置のその他の構成要素は、例えば、外科手術、放射線療法、化学療法、シグナル伝達阻害剤および／またはモノクローナル抗体であってよい。したがって、式（Ｉ）の化合物はまた、癌治療に対するアジュバントとしも有用であり得、すなわち、それらは、１種または複数の治療法または治療薬、例えば、同じまたは異なる作用機序により機能する化学療法剤と組み合わせて使用できる。
したがって、本明細書で提供される液体製剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、細胞分裂阻害剤、抗アンドロゲン剤、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて投与され得る。
本明細書記載の方法のいくつかの実施形態では、本明細書で提供される液体製剤は、１種または複数の治療法または治療薬（例えば、化学療法剤）から選択される少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせて治療有効量で投与される。
追加の治療薬の非限定的例には、その他の受容体チロシンキナーゼ標的療法薬（例えば、ＴＲＫキナーゼ阻害剤）、キナーゼ標的療法薬、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバトクラックス）；細胞傷害性化学療法剤、血管新生標的療法薬、免疫標的薬、および放射線療法が挙げられる。
本明細書に記載の処置方法では、本明細書で提供される液体製剤は、嚥下障害（例えば、嚥下困難）の対象を処置するのに特に有用であり得る。例えば、本明細書で提供される液体製剤は、中咽頭嚥下障害の対象の癌を処置する方法に有用であり得る。
本明細書に開示の化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それにより、化合物は、鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つのキラル中心を有する場合、化合物はさらに、ジアステレオマーとして存在し得る。すなわち式Ｉの化合物は、命名法「（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩」（以下（Ｓ，Ｒ）異性体と呼ぶ）により指定される所望の立体配置を有することに加えて、異性体（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩（以下（Ｒ，Ｒ）異性体と呼ぶ）として微量で存在し得、および／または（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩（以下（Ｓ，Ｓ）異性体と呼ぶ）として微量で存在し得、および／または異性体（Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩」（以下（Ｒ，Ｓ）異性体と呼ぶ）として微量で存在し得る。すべてのこのような異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に包含されると理解されたい。好ましくは、化合物が（Ｓ，Ｒ）異性体として存在する場合、（Ｓ，Ｒ）異性体は、約８０％以上の過剰量で、好ましくは約９０％以上の過剰量で、さらにより好ましくは約９５％以上の過剰量で、さらにより好ましくは約９８％以上の過剰量で、より好ましくは約９９％以上の過剰量で存在する。
結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、２つの不斉中心を含有し、したがって、ラセミもしくはジアステレオマー混合物などの異性体混合物でまたは鏡像異性的に純粋な形態で、調製および単離できることが理解されるであろう。立体化学が、ある特定の立体配置を表す太字くさび形または破線により指定される場合、その立体異性体は、そのように指定され、定義される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、当該化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイツで、または遊離酸または遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と別々に反応させることにより、調製可能である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい。理由は、このような塩は、分子により大きな安定性または溶解度を付与し、それにより、剤形への処方を促進するためである。塩基性化合物は通常、好適な酸を用いた処理により、薬学的に許容可能な酸付加塩を形成できる。好適な酸には、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が含まれる。代表的薬学的に許容可能な薬学的に許容可能な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ジメトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、蟻酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、および２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩が挙げられる。
別段の注記がない限り、本明細書で使用される場合、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（複数可）を含む任意の固体混合物、溶媒系または生物学的環境から分離した形態で存在することを意味するものとする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、単離された形態として存在する。
別段の注記がない限り、本明細書で使用される場合、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物または結晶形態中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、実質的に純粋な形態として存在する。
別段の注記がない限り、本明細書で使用される場合、用語「他の非晶質、多形または結晶形を実質的に含まない」は、結晶形（Ｉ−ＨＳ）を説明するために使用される場合、結晶形（Ｉ−ＨＳ）の単離された塩基の他の非晶質、多形または結晶形のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。いくつかの実施形態では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）は、他の非晶質、多形または結晶形を実質的に含まない形態として存在する。
用語「多形」および「多形形態」は、単一化合物の異なる結晶形を意味する。すなわち多形は、同じ分子式を共有する別個の固体であるが、各多形は、別個の固体状態の物理的特性を有することができる。したがって、単一化合物は、様々な多形形態を生じ得、ここで各形態は、異なる溶解度プロファイル、溶解速度、融点温度、流動性、および／または異なるＸ線回折ピークなどの異なる別個の固体状態の物理的特性を有する。物理的特性の差異は、保存安定性、圧縮性および密度（製剤および生成物の製造において、重要となり得る）、ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティにおいて、重要な因子となり得る）などの医薬パラメーターに影響を及ぼし得る。多形形態を特徴付けるための技術には、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、単結晶Ｘ線回折法（ＸＲＤ）、振動分光法、例えば、赤外（ＩＲ）およびラマン分光法、固体および溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡、ホットステージ光学顕微鏡、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子線結晶学および定量的分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、溶解測定、元素分析、ならびにカールフィッシャー分析が含まれるが、それらに限定されない。
用語「非晶質」は、非結晶状態である固体状態の固体を意味する。非晶質固体は、分子の無秩序配置であり、したがって識別可能な結晶格子または単位格子を有しておらず、したがって定義できる長距離秩序を有していない。固体の固体状態の形態は、偏光顕微鏡、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）、または当業者に公知の他の標準技術により決定され得る。
別段の注記がない限り、本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置」等は、疾患、状態、または障害に対抗する目的で対象または患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）を管理および治療することを含むものとし、開示化合物を投与して、症状もしくは合併症を軽減し、または疾患、状態もしくは障害の進行速度を低減することを含む。
別段の注記がない限り、本明細書で使用される場合、用語「防止」は、（ａ）１つもしくは複数の症状の頻度の低下、（ｂ）１つもしくは複数の症状の重症度の低下、（ｃ）追加の症状の発生の遅延もしくは回避、および／または（ｄ）障害もしくは状態の発生の遅延もしくは回避を含むものとする。
本明細書で使用される場合、用語「Ｔｒｋ関連癌」は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のいずれかのタイプのＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全）と関連するまたはそれを有している癌を含むと定義するものとする。Ｔｒｋ関連癌の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「疼痛」は、糖尿病性神経障害を含む、急性、慢性、炎症性および神経障害性疼痛を含むと定義するものとする。さらに、疼痛は、中枢的に媒介され、末梢的に媒介され、構造的組織傷害によって引き起こされ、軟部組織傷害によって引き起こされ、または進行性疾患によって引き起こされ得る。中枢的に媒介され、末梢的に媒介され、構造的組織傷害、軟部組織傷害または進行性疾患と関連する任意の疼痛は、急性または慢性であり得る。
別段の注記がない限り、本明細書で使用される疼痛には、炎症性疼痛、中枢媒介性疼痛、末梢媒介性疼痛、内臓痛、構造関連疼痛、癌疼痛、軟部組織傷害関連疼痛、進行性疾患関連疼痛、神経障害性疼痛、急性傷害由来の急性疼痛、外傷由来の急性疼痛、外科手術由来の急性疼痛、頭痛、歯痛、背部痛（好ましくは腰痛）、神経障害状態由来の慢性疼痛、および脳卒中後状態由来の慢性疼痛が含まれるものとする。
いくつかの実施形態は、急性疼痛である疼痛を処置するための方法を含む。いくつかの実施形態は、慢性疼痛である疼痛を処置するための方法を含む。いくつかの実施形態は、糖尿病性神経障害を含む神経障害性疼痛である疼痛を処置するための方法を含む。いくつかの実施形態は、炎症性疼痛である疼痛を処置するための方法を含む。
いくつかの実施形態では、疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、頭痛、歯痛、熱傷、日焼け、動物咬傷（例えばイヌ咬傷、ネコ咬傷、ヘビ咬傷、クモ咬傷、昆虫刺傷等）、神経因性膀胱、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、そう痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢性神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、術後イレウス、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経障害性疼痛（ｏｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、末梢神経障害、両側末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎（ｍｉｇｒａｔｉｎｇ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、分節性神経炎、ゴンボー（Ｇｏｍｂａｕｌｔ）神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽（ｇｌｏｓｓｏｐｈａｒｙｎｇｉａｌ）神経痛、片頭痛神経痛（ｍｉｇｒａｉｎｏｕｓ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、紅神経痛（ｒｅｄ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、スルーダー神経痛、翼口蓋（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、翼突管神経痛（ｖｉｄｉａｎ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、分娩、出生、月経痛（ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｃｒａｍｐ）、癌、背部痛、腰痛および手根管症候群疼痛からなる群より選択される。
急性疼痛には、急性傷害、外傷、疾病または外科手術（例えば、開胸外科手術（心臓切開またはバイパス外科手術を含む）によって引き起こされた疼痛が含まれる。また急性疼痛には、頭痛、術後疼痛、腎結石疼痛、胆嚢疼痛、胆石疼痛、産婦人科系（ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ）疼痛、リウマチ痛、歯痛、またはスポーツ医学的傷害、手根管症候群、熱傷、筋骨格捻挫および挫傷、筋皮（ｍｕｓｃｕｌｏｔｅｎｄｉｎｏｕｓ）挫傷、頸腕疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症もしくは子宮内膜症によって引き起こされる疼痛が含まれるが、それらに限定されない。
慢性疼痛には、炎症状態、変形性関節症、関節リウマチによって引き起こされた疼痛、または疾患、急性傷害もしくは外傷の後遺症としての疼痛が含まれる。また慢性疼痛には、頭痛、上背部痛もしくは腰痛（体系的、局所的または原発的な脊椎疾患（神経根障害から選択される）から生じた背部痛から選択される）、骨痛（変形性関節症、骨粗鬆症、骨転移または未知の理由に起因する骨痛から選択される）、骨盤痛、脊髄傷害関連疼痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、中枢性脳卒中後疼痛、筋筋膜痛、癌疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、鎌状赤血球疼痛、老人性疼痛、または頭痛、片頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、線維筋痛症候群、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、結合組織炎もしくは胸郭出口症候群によって引き起こされた疼痛が含まれるが、それらに限定されない。
神経障害性疼痛には、慢性のまたは消耗性の状態または障害から生じた疼痛が含まれる。神経障害性疼痛をもたらし得る慢性のまたは消耗性の状態または障害には、有痛性糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛、多発性硬化症関連疼痛、特発性または外傷後神経障害および単発神経炎などにおける神経障害関連疼痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、癌関連神経障害性疼痛、手根管関連神経障害性疼痛、脊髄傷害関連疼痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症関連神経障害性疼痛、腰椎および子宮頸部疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群、ならびに他の慢性のおよび消耗性の状態と関連する疼痛症候群が含まれるが、それらに限定されない。
「急性神経変性障害または疾患」には、脳血管不全、限局性脳外傷、びまん性脳損傷、および脊髄傷害、すなわち塞栓性閉塞および血栓閉塞を含む脳虚血または梗塞、急性虚血後の再灌流、周産期低酸素性虚血性傷害、心停止、ならびに任意のタイプの頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、くも膜下および脳内を含むが、それらに限定されない）、ならびに頭蓋内および脊椎内病変（挫傷、貫通、せん断、圧迫および裂傷を含むが、それらに限定されない）、ならびに乳幼児揺さぶられ症候群を含む、ニューロン死または損傷と関連する様々なタイプの急性神経変性障害が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、急性神経変性障害は、脳卒中、急性虚血性傷害、頭部損傷または脊髄性損傷の結果である。
「慢性神経変性障害または疾患」には、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺（スティールリチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ−ドレーガー症候群）、神経変性と関連する慢性てんかん状態、筋萎縮性側索硬化症、退行性運動失調、皮質基底変性、ＡＬＳ−パーキンソン−グアム認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病（多系統萎縮症を含む）、原発性進行性失語症、線条体黒質系変性、マシャド−ジョセフ病／脊髄小脳失調症タイプ３およびオリーブ橋小脳変性症、ジル−ドゥ−ラ−トゥレット病、球麻痺および仮性球麻痺、脊髄性および脊髄延髄性筋萎縮（ケネディ病）、多発性硬化症、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、テイ−サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランダー病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、家族性自律神経障害（ライリー−デイ症候群）、ならびにプリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クールー病および致命的な家族性不眠症を含むがそれに限定されない）を含む運動ニューロン疾患が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、慢性神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症または脳性麻痺から選択される。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、処置、観察または実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。いくつかの実施形態では、対象は、処置および／または防止される疾患または状態の少なくとも１つの症状を経験しているおよび／または呈している。いくつかの実施形態では、患者は、生まれてから最初の２８日まで、２９日齢から２歳未満、２歳から１２歳未満、１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までだが、それを含まない）、２２歳から３５歳まで、３５歳から６５歳まで、または６５歳超である。いくつかの実施形態では、患者は、小児患者（すなわち診断または処置の時点で２１歳未満の患者）である。「小児」という用語は、新生児（出生後から最初の２８日目まで）、乳幼児（２９日齢から２歳未満）、子供（２歳から１２歳未満）、および青年（１２歳から２１歳（２２歳の誕生日までだが、それを含まない））を含む様々な亜集団にさらに分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；およびＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、患者は、高齢患者（例えば、６５歳超の患者）である。
いくつかの実施形態では、対象は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を伴う癌を有していると特定または診断されている（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して判定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍を有している（例えば、規制当局に認可されたアッセイまたはキットを使用して判定される）。対象は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍を有する対象であり得る（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して陽性であると特定される）。対象は、対象の腫瘍がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそのレベルの調節不全を有している対象であり得る（例えば、腫瘍はそれ自体、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットまたはアッセイを使用して特定される）。いくつかの実施形態では、対象は、Ｔｒｋ関連癌を有すると疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有する腫瘍を有していることを示す臨床記録を有している（および場合により、臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで処置されるべきであることを示す）。
「Ｔｒｋ」または「Ｔｒｋタンパク質」という用語は、本明細書に記載のＴｒｋタンパク質のいずれか（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣタンパク質）を含む。
「ＮＴＲＫ遺伝子」という用語は、本明細書に記載のＮＴＲＫ遺伝子のいずれか（例えば、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３遺伝子）を含む。
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）」という用語は、Ｔｒｋ関連癌を有していない（および場合により、Ｔｒｋ関連癌もしくは状態を発症する高い危険性も有していない、および／またはＴｒｋ関連癌もしくは状態を有するとも疑われない）対象に見出される、またはＴｒｋ関連癌もしくは状態を有していない（および場合により、Ｔｒｋ関連癌もしくは状態を発症する高い危険性も有していない、および／またはＴｒｋ関連癌もしくは状態を有するとも疑われない）対象由来の細胞もしくは組織に見出される、核酸（例えば、ＮＴＲＫ遺伝子またはＴｒｋ ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、Ｔｒｋタンパク質）を表す。
「規制当局」という用語は、医薬品の医療用途を国により承認するための国の機関である。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬局（ＦＤＡ）である。
「ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ遺伝子転座、野生型Ｔｒｋタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＴｒｋタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ遺伝子欠失、または１つもしくは複数の点変異を有するＴｒｋタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ遺伝子変異、野生型Ｔｒｋタンパク質と比較してＴｒｋタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＴｒｋタンパク質をもたらすＴｒｋ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、またはＴｒｋタンパク質の過剰発現をもたらすＮＴＲＫ遺伝子重複）、または細胞においてＴｒｋタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、Ｔｒｋタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン）の活性の病原性増大をもたらす、細胞におけるＮＴＲＫ遺伝子の過剰発現から生じた自己分泌活性である。例えば、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全は、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３遺伝子の変異であり得、これは、構成的に活性であるか、または変異を含まないＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２もしくはＮＴＲＫ３遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して高い活性を有するＴｒｋタンパク質をコードする。例えば、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質をコードする遺伝子は、例えば野生型ＮＴＲＫ１遺伝子の以下のエクソン：エクソン１０〜１９、エクソン１２〜１９、エクソン１２〜１９、エクソン１３〜１９、エクソン１４〜１９、またはエクソン１５〜１９を含み得る。融合タンパク質をコードする遺伝子は、例えば野生型ＮＴＲＫ２遺伝子の以下のエクソン：エクソン１２〜２１、エクソン１３〜２１、エクソン１５〜２１、エクソン１６〜２１、またはエクソン１７〜２１を含み得る。融合タンパク質をコードする遺伝子は、例えば野生型ＮＴＲＫ３遺伝子の以下のエクソン：エクソン１７〜２２またはエクソン１６〜２２を含み得る。ＮＴＲＫ遺伝子転座の結果である融合タンパク質の非限定的な例は、表１、３、および４に記載されている。
ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、例えば、少なくとも１つ（例えば、２つ、３つ、４つ、または５つ）の点変異（例えば、表６に記載されている点変異の１つまたは複数）を含有するＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣをもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３中の変異が含まれ得る。ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、例えば、Ｖ６７３Ｍの点変異を含むＴｒｋＢタンパク質をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子変異が含まれ得る。ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、例えば、Ｈ６７７Ｙの点変異を含むＴｒｋＣタンパク質をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子変異が含まれ得る。
ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣタンパク質の１つまたは複数の隣接アミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１１０、少なくとも１２０、少なくとも１３０、少なくとも１４０、少なくとも１５０、少なくとも１６０、少なくとも１７０、少なくとも１８０、少なくとも１９０、少なくとも２００、少なくとも２１０、少なくとも２２０、少なくとも２３０、少なくとも２４０、少なくとも２５０、少なくとも２６０、少なくとも２７０、少なくとも２８０、少なくとも２９０、少なくとも３００、少なくとも３１０、少なくとも３２０、少なくとも３３０、少なくとも３４０、少なくとも３５０、少なくとも３６０、少なくとも３７０、少なくとも３８０、少なくとも３９０、または少なくとも４００個のアミノ酸）の欠失（キナーゼドメインの不活化をもたらすＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキナーゼドメインのアミノ酸の欠失を除く）をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３の変異であり得る。いくつかの実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、ＮＧＦ結合部位を欠失しているまたはＮＧＦ結合部位を含むエクソン１０を欠失しているＴｒｋＡタンパク質をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子欠失が含まれ得、後者は急性骨髄性白血病と関連する。
いくつかの例では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、Ｔｒｋ ｍＲＮＡの代替スプライス形態、例えばＴｒｋＡＩＩＩスプライスバリアント、またはエクソン１０によりコードされたアミノ酸を欠失しているＴｒｋＡタンパク質の産生をもたらすＴｒｋＡ ｍＲＮＡの代替スプライス形態が含まれ得る。いくつかの例では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、例えば、細胞におけるＮＴＲＫ遺伝子の自己分泌発現をもたらし得るＮＴＲＫ遺伝子の増幅（例えば、ＮＴＲＫ遺伝子の１つ、２つ、３つ、または４つの追加のコピー）が含まれる。
「Ｔｒｋ関連癌または腫瘍」という用語は、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全と関連する癌（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全の少なくとも１つの例（例えば、２つ、３つ、４つ、または５つの例）と関連する癌）である。
本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、本明細書に記載の疾患を有している、またはその疾患を発症する危険性がある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている、処置されている疾患または障害の症状の緩和を含む組織系、動物またはヒト内で生物学的または医薬的反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。特に、治療有効量は、このような処置を必要とする対象に投与される場合、（ｉ）ＴｒｋＡおよび／もしくはＴｒｋＢの阻害剤で処置され得る特定の疾患、状態もしくは障害を処置もしくは防止し、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱、緩和させるかもしくは除去し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させるのに十分な量である。このような治療有効量に相当する結晶形（Ｉ−ＨＳ）の量は、処置を必要とする哺乳動物の病状、およびその重症度、固有の性質（例えば体重）などの因子に応じて変わるが、当業者によって、定常的に決定され得る。
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに直接的または間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図している。
より簡単に説明するために、本明細書に記載の定量的表現のいくつかは、「約」という用語により限定されない。用語「約」が明示的に使用されていても、されてなくても、本明細書で与える各量は、実際に与えられる値を指し、そのように与えられた値に関する実験的および／または測定条件による近似も含め、当該技術分野の通例の技術に基づき合理的に推定されるそのように与えられた値の近似を指すことも意味すると理解される。
いくつかの実施形態では、「約」という用語は、本明細書では、約、その近く、おおよそ、その前後を意味するために使用される。この用語「約」が数値の範囲と組み合わせて使用される場合、これは、記載の数値の上下の境界を拡大することにより範囲を変更する。一般に、本明細書で使われる場合、用語の「約」は、数値を表示値の上下に１０％だけ変更する。
Ｘ線粉末回折パターンにおける１つまたは複数のピーク位置に先行する「約」という用語は、それが先行する群のピークのすべてが、角度位置（２シータ）に関して±０．３°の許容できる変動性を伴って報告されることを意味する。±０．３°の変動性は、２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合に使用されることを意図する。実際、あるパターンの回折パターンピークが、測定されたピーク位置±０．３°である範囲の角度位置（２シータ）に割り当てられ、ピーク位置の範囲が重複する場合、２つのピークは、同じ角度位置を有するとみなされる。例えば、あるパターンのピークが１１．０°の位置を有すると決定される場合、比較目的のために、許容できる変動性によって、そのピークは１０．７°〜１１．３°の範囲内の位置に割り当てることができる。
摂氏として報告される、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＴＧ、またはＤＴＡの値に先行する「約」という用語は、±５℃の許容できる変動性を有する。
より簡単に説明するために、本明細書の定量的表現のいくつかは、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。ある範囲が記載される場合、その範囲は、記載された上限および下限に限定されず、約Ｘの量から約Ｙの量までの全範囲、またはそれに含まれる任意の範囲を含むと理解される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される液体製剤は、単一投与単位当たり、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを含有する。しかし、投与量は、患者の要件、処置を受ける状態の重症度、および用いられる化合物に応じて変わり得る。いくつかの実施形態では、投与量は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与される。
本明細書に記載の液体製剤中の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせの毎日の投与量は、成人ヒト当たり、１日当たり１．０〜１０，０００ｍｇの広い範囲、またはそれを超える範囲、またはその範囲に含まれる任意の範囲にわたり変更し得る。経口投与用としての組成物は、処置されるべき患者の用量の症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその範囲内の任意の範囲の用量レベルで供給される。範囲は、体重１ｋｇ当たり１日約０．５〜約５００ｍｇまたはそれに含まれる任意の範囲であり得る。範囲は、体重１ｋｇ当たり１日約１．０〜約２５０ｍｇまたはそれに含まれる任意の範囲であり得る。範囲は、体重１ｋｇ当たり１日約０．１〜約１００ｍｇまたはそれに含まれる任意の範囲であり得る。一例では、範囲は、体重１ｋｇ当たり１日約０．１〜約５０．０ｍｇまたはそれに含まれる任意の量もしくは範囲であり得る。別の例では、範囲は、体重１ｋｇ当たり１日約０．１〜約１５．０ｍｇまたはそれに含まれる任意の範囲であり得る。さらに別の例では、範囲は、体重１ｋｇ当たり１日約０．５〜約７．５ｍｇまたはそれに含まれる任意の量もしくは範囲であり得る。本明細書で提供される液体製剤は、１日１〜４回の投与計画で、または１日１回用量で投与され得る。
投与する最適投薬量は、当業者により容易に決定することができ、投与方法、製剤の強さ、投与方法、および病状の進行で変化する。さらに、患者の年齢、体重、食事および投与時間を含む、処置を受ける特定の患者に関連する因子により、投与量を調整する必要が生じる。
当業者は、一般に許容される適切な既知の細胞および／または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験の両方により、所与の障害を処置または防止する試験化合物の能力が予測されることを理解するであろう。
当業者は、健康な患者および／または所与の障害に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲探索試験および有効性試験を含むヒト臨床試験を、臨床分野および医療分野で周知の方法に従って履行し得ることをさらに理解するであろう。例えば、小児患者に対する適切な投与量の決定は、既知の方法を使用して行うことができ、これらの方法には、体重、年齢、および患者年齢、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせのクリアランス経路の個体発生学、および体表面積（ＢＳＡ）を考慮した投与のための薬物動態学的手法を確立するために使用できるＳｉｍｃｙｐ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌｉｎｇ（ＣＥＲＴＡＲＡ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）などのモデルが含まれる。
本明細書で提供される液体製剤は、経口投与、鼻腔内投与、および腸内供給または胃瘻管による投与を含む、いくつかの異なる経路を介して投与できる。
本明細書に見出される頭字語は、以下の意味を有する。
Figure 2019511575
以下の実施例は本発明を例示し、本発明の理解を助けるために示されるものであり、以下の特許請求の範囲で示される本発明を多少なりとも限定する意図はなく、また、そのように解釈されるべきではない。
下記の実施例では、別段の指示がない限り、すべての温度は摂氏で記載されている。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＥＭＤ、ＪＴ Ｂａｋｅｒ、またはＰｈａｒｃｏ−Ａａｐｅｒなどの市販の業者から購入し、別段の指示がない限り、さらなる精製なしに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘプタンおよび他の有機溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＡＣＲＯＳ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの市販の業者から購入し、そのまま使用した。
当業者には、別に指定されない場合、反応ステップ（複数可）が、既知の方法に従って所望の生成物を得るのに適した条件下で実施されることを認識されよう。当業者にはまた、本明細書に開示の反応ステップが、様々な溶媒または溶媒系中で実施され得る場合、前記反応ステップは、適切な溶媒または溶媒系の混合物中でも実施され得ることも認識されよう。当業者には、本明細書に提示の明細書および特許請求の範囲において、試薬または試薬のクラス／タイプ（例えば、塩基、溶媒等）が、ある方法の２つ以上のステップに記載される場合、個々の試薬は、反応ステップごとに独立に選択され、互いに同じであっても異なっていてもよいことが認識されよう。例えば、ある方法の２つのステップに、有機または無機塩基が試薬として記述されている場合、第１のステップで選択される有機または無機塩基は、第２のステップの有機または無機塩基と同じあっても異なっていてもよい。
下記の反応は、一般に「ＡＣＳグレード」の溶媒中、窒素陽圧下で行い（別に定める場合を除き）、反応フラスコには、典型的に、シリンジまたは添加漏斗を介して基質および試薬を導入するためのゴム栓を設けた。
工程中のモニタリングおよび分析には、２つの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを使用し、アセトニトリルおよび水／トリフルオロ酢酸を移動相として使用した。１つの系は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８カラムと２６４ｎｍ検出を用い、その他の系（以下、「ＴＲＫ１ＰＭ１ ＨＰＬＣ」）では、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ Ｃｏｌｕｍｎと２６８ｎｍ検出を用いた。別段の指定がない限り、前者の系を使用した。両方の系のシリカを、化合物を入れたフラスコ中で撹拌し、次にポリプロピレン濾布で濾過した後、分析した。
非晶質遊離塩基形態の式Ｉの化合物：
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド約１グラムを、最小量の水に溶解し、約−２６℃の温度に冷却した後、凍結乾燥機で２４時間乾燥させる。凍結乾燥機から得られた非晶質材料約２０ｍｇをバイアルに入れて秤量し、それに５体積分割量の適切な溶媒系を添加した。混合物を、溶解について調べ、溶解が認められなかった場合には約４０℃に加熱し、再び調べた。この手順を、溶解が観察されるまで、または１００体積の溶媒が添加されるまで継続した。凍結乾燥実験から得られた非晶質材料のＸＲＰＤパターンを、図７に示す。
式Ｉの化合物の非晶質硫酸水素塩を、国際公開第２０１０／０４８３１４号の実施例１４Ａに記載の通り調製した（実施例３参照）。この方法により調製した２つの異なるロットの非晶質材料のＸＲＰＤパターンを、図２８に示す。
また本明細書では、結晶形（Ｉ−ＨＳ）を調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、スキーム１に示されるステップを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、結晶形（Ｉ−ＨＳ）の調製方法であり、該方法は、
（ａ）濃硫酸を、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドのＥｔＯＨ中溶液に添加し、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの硫酸水素塩を形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液にヘプタンを添加して、スラリーを形成するステップと、
（ｃ）スラリーを濾過して、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を単離するステップと、
（ｄ）前記（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を、水／２−ブタノンの５：９５ｗ／ｗ溶液と混合するステップと、
（ｅ）エタノールの重量パーセントが約０．５％になり、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形のスラリーを形成するまで、ステップ（ｄ）由来の混合物を、撹拌しながら約６５〜７０℃で加熱するステップと、
（ｆ）結晶形の（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を、濾過により単離するステップと
を含む。
いくつかの実施形態では、上記方法はさらに、（ｂ１）ステップ（ａ）由来の溶液に、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を室温でシード添加し、その溶液を、スラリーが形成されるまで撹拌するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、結晶形（Ｉ−ＨＳ）の調製方法であり、該方法は、
（ａ）５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、塩基の存在下で（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン（Ｒ）−２−ヒドロキシスクシネートと反応させて、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを形成するステップと、
（ｂ）前記（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、Ｚｎおよび塩酸で処理して、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンを形成するステップと、
（ｃ）前記（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミンを、塩基およびクロロギ酸フェニルで処理して、フェニル（Ｒ）−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）カルバメートを形成するステップと、
（ｄ）前記フェニル（Ｒ）−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）カルバメートを、（Ｓ）−ピロリジン−３−オ−ルと反応させて、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドを形成するステップと、
（ｅ）硫酸を、前記（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドに添加して、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を形成するステップと、
（ｆ）結晶形の（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を単離するステップと
を含む。
上記ステップ（ａ）のいくつかの実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えばトリエチルアミンである。
上記ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属塩基、例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩である。
調製Ａ
Figure 2019511575
５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製
ステップＡ．ナトリウムピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オレエートの調製：
１Ｈ−ピラゾール−５−アミンおよび１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０５当量）の溶液を、機械撹拌装置、蒸気ポット、還流冷却器、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブおよびＮ２陽圧制御のためのＮ２アダプターを備えた丸底フラスコに充填した。機械的撹拌下で、固形物を、窒素雰囲気下で４体積（４ｍＬ／ｇ）の無水ＥｔＯＨに懸濁させ、次に２．１当量のＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１ｗｔ％溶液）を充填し、その後１体積（１ｍＬ／ｇ）の無水ＥｔＯＨでラインリンスを行った。スラリーを約７５℃に温め、ＴＲＫ１ＰＭ１ ＨＰＬＣによって、１．５面積％未満の１Ｈ−ピラゾール−５−アミンが観察されるまで穏やかに還流させながら撹拌し、脱イオン水４ｍＬで希釈した２０μＬのスラリーおよび５μＬの注入用いて、２２０ｎｍで反応の進行を追跡した。
さらに１時間後、混合物に２．５体積（２．５ｍＬ／ｇ）のヘプタンを充填し、次に７０℃で１時間還流させた。その後、スラリーを室温で一晩冷却した。固形物を、卓上漏斗およびポリプロピレン濾布を用いた濾過によって、収集した。反応器をすすぎ、濾過ケーキの上に４体積（４ｍＬ／ｇ）のヘプタンを充填し、ケーキを引き抜き、固体を、風袋を差し引いた乾燥トレイに移し、重量が一定になるまで、高真空下、４５℃でオーブン乾燥させた。薄黄色固体のナトリウムピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−５−オレエートを、収率９３〜９６％（補正済）で得、ＨＰＬＣにより、９９．５面積％超が観察された（脱イオン水で１ｍｇ／ｍＬに希釈、ＴＲＫ１ＰＭ１、２２０ｎｍ）。
ステップＢ．３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンの調製：
風袋を差し引いた丸底フラスコにナトリウムピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オレエートを加え、４０〜４５℃で３．０体積（３．０ｍＬ／ｇ）の脱イオン水に溶解した後、６５℃の水浴中、高真空下のロータリーエバポレーターを用いて、出発材料の２．４倍の重量が観察されるまで濃縮した（１．４体積／１．４ｍＬ／ｇ脱イオン水含量）。残留ＥｔＯＨ（ＭｅＯＨ約１ｍＬに溶解した溶液３０μＬ）をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で検出した結果、１００ｐｐｍ未満であることが示され、後でＨＮＯ３を添加すると微量の硝酸エチル煙霧が下部で観察された。いくつかのケースでは、元の溶液に追加の１．５体積（１．５ｍＬ／ｇ）の脱イオン水を加え、その後、６５℃の水浴を用い、高真空下のロータリーエバポレーターで出発材料の２．４倍の重量が観察されるまで濃縮した（１．４体積／１．４ｍＬ／ｇ脱イオン水含量）。残留ＥｔＯＨ（ＭｅＯＨ約１ｍＬに溶解させた溶液３０μＬ）をガスクロマトグラフで検出した結果、＜＜１００ｐｐｍの残留ＥｔＯＨが示され、後にＨＮＯ３を添加しても下部で硝酸エチル煙霧は観察されなかった。
機械撹拌装置、蒸気ポット、還流冷却器、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブおよびＮ２陽圧制御のためのＮ２アダプターを備えた丸底容器に、３体積（３ｍＬ／ｇ、１０当量）の９０重量％を超える濃度のＨＮＯ３を加え、窒素雰囲気下、外部氷水冷却浴を用いて約１０℃に冷却した。均圧添加漏斗を使用し、ＨＮＯ３溶液に、３５〜４０℃の内部温度を維持する速度で、１．７５〜１．９５体積のナトリウムピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オレエートの脱イオン水溶液（１．１６〜１．４ｍＬの脱イオン水／ｇのナトリウムピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オレエート）を冷却しながら加えた。硝酸エチル煙霧なしに、２種の共沸混合物が観察された。共沸混合物のフラスコ、移送ライン（適用できる場合）および添加漏斗を、２ｘ０．１体積（２ｘ０．１ｍＬ／ｇ）の脱イオン水ですすぎ、反応混合物に添加した。添加が完了し、約３時間かけて温度を約４５〜５０℃に徐々に上昇させると、ＨＰＬＣは、ナトリウムピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オレエートから３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンへの９９．５面積％を超える変換を示した。
ステップＣ．５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製：
３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンを、機械撹拌装置、加熱マントル、還流冷却器、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブおよびＮ２陽圧制御のためのＮ２アダプターを備えた丸底フラスコに加えた。機械的に撹拌しながら、固体を、８体積（８ｍＬ／ｇ）のＣＨ３ＣＮに懸濁させ、次に２，６−ルチジン（ｌｕｔｉｔｉｎｅ）（１．０５当量）を加えた後、スラリーを約５０℃に温めた。均圧添加漏斗を使用し、混合物に０．３３当量のＰＯＣｌ３を滴加した。この充填によって、粘度が高い三量体のベージュ色スラリーが得られ、それを、半流動性の密集体が観察されるまで、撹拌しながらホモジナイズした。温度を安定化させながら追加の１．６７当量のＰＯＣｌ３を混合物に加えた後、反応混合物を温めて、穏やかに還流させた（７８℃）。混合物を温めるといくらか煙霧が観察されたが、後に粘度が高いスラリーが希薄になるにつれて消失した。
反応混合物が、暗色溶液に完全に溶解し、ＨＰＬＣ（５ｍＬのＣＨ３ＣＮに希釈した２０μＬ、ＴＲＫ１ＰＭ１ ＨＰＬＣ、５μＬ注入、２６８ｎｍ）によって、三量体（ＲＲＴ０．９２）が存在しないことが確認されるまで還流させると、ルチジンに関する初期に溶出する任意の妨害ピークを面積積分から手動で除去することにより、０．５面積％未満の３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（ＲＲＴ０．７９）が観察された。１．９ｋｇスケールでは、１９時間穏やかに還流させた後に、ＴＲＫ１ＰＭ１ ＨＰＬＣおよび２６８ｎｍでの検出により、０面積％の三量体、０．２５面積％の３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン、および９９．５面積％の５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが観察された。
調製Ｂ
Figure 2019511575
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン（Ｒ）−２−ヒドロキシスクシネートの調製
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル）−カルバメートの調製：
２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（１．５当量）を、４体積のＴＨＦ（ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソピロリジン−１−カルボキシレートの重量を基準にして）に溶解させ、約５℃に冷却した。２．０ＭのｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（１．４当量）中溶液を、反応温度を２５℃未満に維持しながら２時間かけて混合物に添加した。その溶液を約５℃に冷却し、１時間撹拌した（ＧＣ分析によって、グリニャール形成が確認された）。ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１．０当量）の１体積のＴＨＦ中の溶液を、反応温度を２５℃未満に維持しながら約３０分かけて添加した。反応物を約５℃で９０分間撹拌した（ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソピロリジン−１−カルボキシレートは、ＨＰＬＣによって、０．５面積％未満であることが確認された）。反応温度を４５℃未満に維持しながら、５体積の２Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応をクエンチした。次に、反応物を分液漏斗に移し、１０体積のヘプタンを添加し、水層を除去した。有機層を、４体積の飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、２ｘ１体積の飽和ＮａＣｌ水溶液を添加した。有機層では、約７体積の最小蒸留体積で添加される２ｘ４体積のヘプタンのために、蒸留温度３５〜５５℃および蒸留圧力１００〜２００ｍｍＨｇにおいて、溶媒をヘプタンに切り替えた（＜１％ｗｔのＴＨＦがＧＣにより確認された）。次に混合物を、約５５℃に加熱しながらヘプタンで１０体積まで希釈し、混合物を室温で一晩冷却して、より粘度が高い固形物を得た。スラリーを５℃未満に冷却し、ポリプロピレン濾布で濾過した。湿潤ケーキを、２ｘ２体積のヘプタンで洗浄した。重量が一定になるまで、固形物を５５℃の真空下で乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル）−カルバメートが白色固体として理論的収率約７５％〜８５％で得られた。
ステップＢ．５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル）−カルバメートを、５体積のトルエンに溶解し、２．２当量の１２Ｍ ＨＣｌを添加すると穏やかな発熱およびガスの発生が観察された。反応物を６５℃で１２〜２４時間加熱し、ＨＰＬＣによりモニターした。完了すると、反応物を氷／水浴で１５℃未満に冷却した。ｐＨを、３当量の２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．７体積）で約１４に調整した。反応物を室温で１〜２時間撹拌した。混合物を、トルエンと共に分液漏斗に移した。水層を除去し、有機層を３体積の飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を、油状物になるまで濃縮し、１．５体積のヘプタンに再溶解させた。得られた懸濁液を、ＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、濃縮して、５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールの淡黄色油を理論的収率９０％〜１００％で得た。
ステップＣ．（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジンの調製：
クロロ−１，５−シクロオクタジエンイリジウム二量体（０．２ｍｏｌ％）および（Ｒ）−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．４ｍｏｌ％）を、５体積のＭＴＢＥ（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールを基準にして）に室温で懸濁させた。混合物を１時間撹拌すると、固体の大部分が溶解して、溶液が暗赤色に変化した。触媒の形成を、ＨＰＬＣ／ＰＤＡ検出器を用いてモニターした。反応物を５℃未満に冷却し、５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１．０当量）を、０．５体積のＭＴＢＥすすぎ液を用いて添加した。ジフェニルシラン（１．５当量）を、反応温度を１０℃未満に維持しながら約２０分かけて添加した。反応物を１０℃未満で３０分間撹拌した後、室温に温めた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を確認した後、５℃未満に冷却した。温度を２０℃未満に維持しながら、５体積の２Ｍ ＨＣｌ水溶液で反応をクエンチした。１０分後に氷／水浴を取り外し、２時間撹拌しながら反応温度を室温に上昇させた。混合物を、３体積のＭＴＢＥと共に分液漏斗に移した。水層を３．５体積のＭＴＢＥで洗浄した後、５体積のＭＴＢＥを水層に添加すると同時に、０．７５体積の５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを約１４に調整した。有機層を、５体積の飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、油状物になるまで濃縮し、３体積のＭＴＢＥで希釈した。溶液をポリプロピレン濾布で濾過し、１体積のＭＴＢＥですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジンの油を理論的収率９５％〜１００％および７５〜８５％ｅｅで得た。
ステップＤ．（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン（Ｒ）−２−ヒドロキシスクシネートの調製：
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン（１．０当量）を、１５体積（効力について補正済）のＥｔＯＨ（２００プルーフ）を充填した丸底フラスコに移した。Ｄ−リンゴ酸（１．０５当量）を添加し、混合物を６５℃に加熱した。固形物のすべてが約６４℃で溶解した。溶液をＲＴに冷却した。約５５℃で、その溶液に（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン（Ｒ）−２−ヒドロキシ−スクシネート（約５０ｍｇ、＞９７％ｅｅ）をシード添加し、室温で一晩撹拌した。その後、懸濁液をポリプロピレン濾布で濾過し、２ｘ１体積のＥｔＯＨ（２００プルーフ）で洗浄した。固形物を、真空下、５５℃で乾燥させると、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン（Ｒ）−２−ヒドロキシ−スクシネートが理論的収率７５％〜９０％および＞９６％ｅｅで得られた。
スキーム１を参照すると、適切な塩基には、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基、およびＫ２ＣＯ３が含まれる。適切な溶媒には、エタノール、ヘプタンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれる。反応は、好都合にも、５℃〜５０℃の温度で実施される。反応の進行は通常、ＨＰＬＣ ＴＲＫ１ＰＭ１によりモニターした。
スキーム１
Figure 2019511575
化合物ＩＩ（５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）およびＩＩＩ（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン（Ｒ）−２−ヒドロキシスクシネート、１．０５当量）を、機械撹拌装置、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブおよびＮ２陽圧制御のためのＮ２アダプターを備えた丸底フラスコに加えた。４：１のＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｇの化合物ＩＩ）溶液を添加し、その後トリエチルアミン（ＮＥｔ３、３．５０当量）を添加漏斗を介して加えると、添加中に温度が約４０℃に達した。添加が完了すると、反応混合物を５０℃に加熱し、０．５〜３時間撹拌して化合物ＩＶを得た。
機械撹拌装置、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブおよびＮ２注入口を備えた丸底フラスコに、化合物ＩＶを添加し、その後テトラヒドロフラン（１０ｍＬ／ｇの化合物ＩＶ）を添加した。溶液を氷浴中で５℃未満に冷却し、Ｚｎ（９〜１０当量）を添加した。次に、温度を３０℃未満に維持するような速度で、６ＭのＨＣｌ（９〜１０当量）を滴加した（１ｋｇスケールでは、添加に約１．５時間を要した）。発熱が消失すると、反応物を室温に温め、化合物ＩＶがＨＰＬＣにより検出されなくなるまで３０〜６０分撹拌した。この時点で、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、２．０当量）の水（５ｍＬ／ｇの化合物ＩＶ）中溶液を一度に添加し、その後クロロギ酸フェニル（ＰｈＯＣＯＣｌ、１．２当量）を急速に滴加した。上記両方の添加中にガスの発生（ＣＯ２）が観察され、クロロギ酸フェニルを添加した後、温度が約３０℃に上昇した。カルバメート組成物を室温で３０〜９０分間撹拌した。直後にＨＰＬＣ分析を実施し、溶液中にアミンが１面積％未満存在し、化合物ＶＩが高収率で存在することを確認した。
上記溶液に、アミンＶＩＩ（（Ｓ）−ピロリジン−３−オール、化合物ＶＩの理論的収率を基準にして１．１当量）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ／ｇの化合物ＶＩ）を添加した。化合物ＶＩＩを、ＥｔＯＨの前にまたはＥｔＯＨと同時に添加して、エチルカルバメート不純物の形成を回避した。先のＥｔＯＨ溶液を、バッチ濃縮器を使用して減圧下で最小体積（４〜５ｍＬ／ｇ）まで濃縮し（ＴＨＦレベルは、ＧＣによって、＜５％になるはずである）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／ｇの化合物ＶＩ）を再び添加して、合計１０ｍＬ／ｇにした。次に、反応物を、９〜１９時間、またはＨＰＬＣによって、化合物ＶＩが０．５面積％未満になるまで５０℃で加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、硫酸（Ｈ２ＳＯ４、化合物ＶＩに対して１．０当量）を添加漏斗で添加すると、化合物Ｉ−ＨＳが得られ、通常発熱する温度は約３０℃であった。
実施例１
結晶形（Ｉ−ＨＳ）の調製（方法１）
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解させ、約５℃に冷却した。濃硫酸（０．０６３６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を冷却溶液に添加し、室温に温めながら約１０分間撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２ｍＬ）を、混合物にゆっくり添加すると、生成物がゴム状化した。次に、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を混合物に添加し、すべての固形物が溶解するまで、ほとんど還流状態で加熱した。室温に冷却し、約１時間撹拌すると、いくつかの固形物が形成された。約５℃に冷却した後、固形物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。濾過し、約１５分間風乾させた後、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を固体として単離した。
実施例２
結晶形（Ｉ−ＨＳ）の調製（方法２）
濃硫酸（３９２ｍＬ）を、３０３１ｇの（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの１８３２２ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に添加し、硫酸水素塩を形成した。この溶液に、２ｇの（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩をシード添加し、この溶液を室温で少なくとも２時間撹拌し、硫酸水素塩のスラリーを形成した。ヘプタン（２０８８８ｇ）を添加し、スラリーを室温で少なくとも６０分間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを１：１のヘプタン／ＥｔＯＨで洗浄した。次に、固形物を真空下、周囲温度で乾燥させた（オーブン温度を１５℃に設定）。
乾燥させた硫酸水素塩（４つのロットを合わせた６３８９ｇ）を、水／２−ブタノンの５：９５ｗ／ｗ溶液に添加した（総重量４１６５２ｇ）。混合物を、エタノールの重量パーセントが約０．５％になるまで撹拌しながら約６８℃で加熱し、その間にスラリーが形成された。スラリーを濾過し、濾過ケーキを水／２−ブタノンの５：９５ｗ／ｗ溶液で洗浄した。その後、固形物を、真空下、周囲温度で乾燥させて（オーブン温度を１５℃に設定）、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形が得られた。
実施例３
非晶質形ＡＭ（ＨＳ）の調製
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（９．４０ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）中溶液に、急速に撹拌しながら、硫酸（ＭｅＯＨ中０．１Ｍ、２１９．４ｍＬ、２１．９４ｍｍｏｌ）を周囲温度でゆっくり添加した。３０分後、最初に反応物をロータリーエバポレーターによって、乾燥状態近くまで濃縮し、次に高真空状態で４８時間乾燥し、非晶質形の（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸塩を得た（１１．３７ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ、収率９８．４３％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ ｍ／ｚ ４２９．１、Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
式Ｉの結晶質ＨＣｌ塩の調製
ＥｔＯＨ（６ｍＬ、２００プルーフ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（０．５５４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（１０ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら５０℃に加熱して溶液を得、その後、塩化水素（濃）（０．１０８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その後、反応混合物を最初に周囲温度に冷却し、次に氷水浴中で撹拌しながら約５℃に冷却して、結晶化を誘導した。懸濁液を、氷水浴中で４時間撹拌した後、真空濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、真空下、５５℃で一定重量まで乾燥させて、結晶質（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド塩酸塩（０．５３４ｇ、収率８９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ ｍ／ｚ ４２９．２、Ｍ＋Ｈ）。
式Ｉの結晶質ＨＢｒ塩の調製
ＥｔＯＨ（６ｍＬ、２００プルーフ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（０．５０５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（１０ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら５０℃に加熱して溶液を得、その後、臭化水素（３３％水溶液）（０．２１３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を加熱還流させると、ほぼ透明な溶液が得られ、反応容器のガラス壁上に少量の油状残留物が認められた。周囲温度に冷却すると、沈殿が現れ、油状残留物が固化した。混合物を再び５０℃に加熱した後、室温に冷却し、一晩撹拌した。懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、真空下、５５℃で一定重量になるまで乾燥させ、結晶質（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド臭化水素酸塩（０．５１ｇ、収率８５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ ｍ／ｚ ４２９．３、Ｍ＋Ｈ）。
式Ｉの結晶質メシル酸塩の調製
ＥｔＯＨ（２．７ｍＬ、２００プルーフ）中（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（０．５３２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（５．３ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら５０℃に加熱して溶液を得、その後、メタンスルホン酸（０．０７６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を加熱還流させて、ほとんど透明な溶液を少量の微粒子と共に得た。周囲温度に冷却すると、沈殿が、若干の油状残留物と共に現れた。追加のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ、２００プルーフ）およびメタンスルホン酸（０．０１０ｍＬ）を添加して、溶液を得た。反応混合物を再び５０℃に加熱した後、室温に冷却し、１時間撹拌した。懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、真空下、５５℃で一定重量になるまで乾燥させ、結晶質（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドメタンスルホン酸塩（０．５１ｇ、収率７８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ ｍ／ｚ ４２９．４、Ｍ＋Ｈ）。
式Ｉの結晶質カンシル酸塩の調製
ＥｔＯＨ（３ｍＬ、２００プルーフ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＳ−（＋）−カンファースルホン酸（０．２７１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）ならびにＭＴＢＥ（５ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら加熱還流させて、溶液を得た。周囲温度に冷却すると、沈殿が現れた。懸濁液を一晩室温で撹拌した後、真空濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、真空下、５５℃で一定重量になるまで乾燥させ、結晶質（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸塩が得られた。
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの液体製剤による処置が成功したＮＴＲＫ３−ＥＴＶ６融合体を有する乳児型線維肉腫
材料および方法
進行性固形腫瘍または原発性ＣＮＳ腫瘍の患者の多施設小児第１相用量漸増試験を、２０１５年１２月に開始し（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２６３７６８７）、化合物Ｉ−ＨＳ（すなわち、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの硫酸水素塩）の安全性および耐容性を評価した。適格規準には、年齢１〜２１歳（既知のＴＲＫ変化の存在に関係なく）、ならびに既知のＮＴＲＫ融合体を有し、乳児型線維肉腫または先天性間葉芽腎腫（ｃｏｎｇｅｎｔｉａｌ ｍｅｓｏｂｌａｓｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｍａ）の診断を受けている生後１ヶ月またはそれを超える年齢の患者を含めた。カプセル剤を嚥下できない患者のために、化合物Ｉ−ＨＳの経口液体製剤を開発した。Ｓｉｍｃｙｐ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌｉｎｇ（ＣＥＲＴＡＲＡ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）を、患者の年齢、化合物Ｉ−ＨＳを排出するクリアランス経路の個体発生学、および体表面積（ＢＳＡ）を考慮した投与のための薬物動態学的手法を確立するために用いた。最初のコホートに対して選択された小児投与量は、推奨されている第２相の成人の投与量である１００ｍｇのＢＩＤ投与量を服用する成人患者で達成される曝露に等しくなることが想定された。サイクルは２８日毎に増やす連続投与で測定した。適切な画像診断法による応答の評価が８週毎に実施されるようにスケジュールされる。患者に対し、疾患進行または耐えられない毒性まで治療が継続される。
７．６ｇの化合物Ｉ−ＨＳ含有密閉型目盛付きアンバーボトル；５１ｇのＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ Ｐｈａｒｍａ含有密閉ボトル；５００ｇのクエン酸三ナトリウム二水和物含有密閉ボトル；１００ｍＬの滅菌水含有密閉ボトル；ＯＲＡ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦの入ったパイント（約４７３ｍＬ）ボトル；漏斗；２８ｍｍの圧入ボトルアダプター；５６単位の１回しか使えない１ｍＬの投与シリンジを含むボックス；５６単位の１回しか使えない５ｍＬの投与シリンジを含むボックス；化合物Ｉ−ＨＳ（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度を表示した製品ラベル；および配合説明書を含むキットが提供された。
図９に示すようにして、溶液が調製された。最初に、ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ Ｐｈａｒｍａの入っているボトルからシール（キャップ）を取り除いた。次に、漏斗を使って、１００ｍＬボトルの内容物の滅菌水をＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ Ｐｈａｒｍａを含むボトルに加えた。その後、ボトルをキャップで閉じ、ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ Ｐｈａｒｍａおよび滅菌水を含むボトルを、全部のＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰが溶解するまで震盪した。ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ Ｐｈａｒｍａの完全な溶解に１０分間を要してもよい。ボトルの底部と側面を検査し、全部のＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ Ｐｈａｒｍａが溶解し、底部に凝集していないことまたは側面にへばりついていないことを確認した。次いで、約５分間、ボトルを撹拌せずに静置させて、溶解したＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ Ｐｈａｒｍａから形成されたバブルを消散させた。その後、化合物Ｉ−ＨＳ含有目盛付きボトルからシール（キャップ）を取り外した。前と同じ漏斗を用いて、ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ Ｐｈａｒｍａを化合物Ｉ−ＨＳ含有目盛付きボトルに加えた。ボトルにキャップを取り付け、溶解するまで手で振盪させた。バブルを表面に移動させ、透明の赤色溶液が得られた。前と同じ漏斗を用いて、用意されたＯＲＡ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦの適量を加えて３００ｍＬにした。目盛付きボトルにキャップを取り付け、１０回静かに反転して、ＯＲＡ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦと化合物Ｉ−ＨＳ／ＣＡＶＡＳＯＬ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ溶液を混合した。この際、あまりに多くのバブルを製剤に導入しないように注意した。次いで、用意されたクエン酸三ナトリウム二水和物容器から、３．５ｇのクエン酸三ナトリウム二水和物を秤量し、キット中の２つ目の漏斗を用いてこれを液体製剤に添加した後、ボトルにキャップを取り付け、ボトルを１０回反転した。バブルを上端に浮上させて、ボトルの内容物を検査して、全てのクエン酸三ナトリウム二水和物が完全に溶解したことを確認した。溶解が完全でない場合は、ボトルをさらに１０回反転した。その後、目盛付きボトルのキャップを取り外し、用意された２８ｍｍ圧入ボトルアダプター（シリンジアダプター）をボトルに挿入した。次に、ボトルにキャップを確実にはめることにより、ボトルを閉止した。その後、患者の投与計画に応じて、１ｍＬまたは５ｍＬのシリンジを用いて、所望量の化合物Ｉ−ＨＳを含む液体製剤を投与した。
結果
他の部位は健康な、顔面まで伸びる大きな右側頸部血管腫瘤を有する女児が誕生した。この腫瘤は、最初は、急性退縮性先天性血管腫として診断、処置された。生後６ヶ月時に、腫瘤は急速に成長し、外科的切除／大部分の除去によりＩＦＳが明らかになり、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用いて、ＥＴＶ６転座によりＩＦＳの診断が確証された。術後の最初の７日以内に、腫瘍が急速に進行し、口腔に侵入した。ビンクリスチン、アクチノマイシン−Ｄおよびシクロホスファミドを用いた化学療法が開始されたが、患者は１サイクル中に疾患進行を経験した。イホスファミドおよびドキソルビシン（ＩＤ）からなる新しい化学療法計画が、病変の大部分の除去手術と同時に開始され、口咽頭の障害物のために、気管開口術を実施した。２つの追加のコースのＩＤおよび４つのコースのイホスファミドおよびエトポシドは、腫瘍に対し、最小限の影響しか与えなかった。腫瘍は、頭蓋底、乳様突起および頸部脈管構造を含むまでに進行した。学際的外科医のチームにより、２０１５年１０月に大規模外科的切除が実施されたが、無傷の外科的マージンは達成され得なかった。
外科的切除の５週後、脳および頸部のＭＲは、内耳構造の直ぐ前側および下側の、中頭蓋窩の頭蓋底を含む２０ｍｍｘ１９ｍｍｘ１８ｍｍの強調腫瘤を示した（図１０Ａおよび図１０Ｂ参照）。さらなる化学療法は、全ての標準的投与計画に対し応答がないことから、効果がないことが明らかになった。反復外科的切除は可能でないと思われた。治療的放射線療法は可能であったが、患者の年齢および疾患の部位を考慮すると、大被害を及ぼす長期後遺症を生ずることが予測された。
生後１６ヶ月時に、患者は、経口選択的ＴＲＫ阻害剤化合物Ｉ−ＨＳの第１相小児試験に登録された。両親は、サイクル１の全体を通して、改善された関わり合いおよび陽気さに気付いた。サイクル１の終わり（２８日目）に、脳および頸部のＭＲ画像は、ベースラインから９０％を超える腫瘤のサイズおよび強調の有意な間隔減少を示した（図１０Ｃおよび１０Ｄ）。サイクル２の終わりの反復スキャンによりサイズの減少が確認され、また、強調の連続した低減が示され、部分応答が確証された（図１０Ｅおよび図１０Ｆ）。最初の２サイクルの間、患者は、発熱およびＰＣＲ確証インフルエンザＡ（関連性はないと考えられる）を経験したが、化合物Ｉ−ＨＳに関連する有害事象はなかった。
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの液体製剤
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの液体製剤を表１６に記載の成分を用いて調製した。
（表１６）（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの液体製剤
Figure 2019511575
（１）ＡＰＩ補正係数０．８１３７を含む。計算：遊離塩基分子量／塩式量＝４２８．４４／５２６．５１。液体製剤の密度は１．２ｍｇ／ｍＬである。
（２）ラベル表示＝３，５１８．８ｇの塩型ＡＰＩｘ０．８１３７／１７１，６４８ｇ合計製剤＊１．２ｇ／ｍＬ密度＊１，０００ｍｇ／ｇ。
（３）必要に応じ、ｐＨ調節のために製剤に加えられた追加の合計量の５％のクエン酸ナトリウムを含む。
参考文献：
Figure 2019511575
Figure 2019511575

Claims (71)

  1. 可溶化剤と、式（Ｉ）：
    Figure 2019511575
    を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせとを含む、液体製剤。
  2. 式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、約０．５重量％〜約７重量％の量で存在する、請求項１に記載の液体製剤。
  3. 式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、約１．５重量％〜約２．５重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の液体製剤。
  4. 式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体製剤。
  5. 式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体製剤。
  6. 式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体製剤。
  7. 前記可溶化剤が、シクロデキストリン、グリコール、グリセロール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体製剤。
  8. 前記可溶化剤が、シクロデキストリンを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体製剤。
  9. 前記可溶化剤が、β−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の液体製剤。
  10. 前記可溶化剤が、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体製剤。
  11. 前記可溶化剤が、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるβ−シクロデキストリンを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の液体製剤。
  12. 前記可溶化剤が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の液体製剤。
  13. 前記可溶化剤が、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体製剤。
  14. 前記可溶化剤が、約１３重量％〜約１７重量％の量で存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の液体製剤。
  15. 塩基をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の液体製剤。
  16. 前記塩基が、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、炭酸塩、または水酸化物のうちの少なくとも１種を含む、請求項１５に記載の液体製剤。
  17. 前記塩基が、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化カルシウムのうちの少なくとも１種を含む、請求項１５に記載の液体製剤。
  18. 前記塩基がクエン酸塩である、請求項１５に記載の液体製剤。
  19. 前記クエン酸塩が、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１種を含む、請求項１８に記載の液体製剤。
  20. 前記塩基が、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１種を含む、請求項１８に記載の液体製剤。
  21. 前記塩基がクエン酸ナトリウム二水和物を含む、請求項１５に記載の液体製剤。
  22. 前記塩基が、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の液体製剤。
  23. 約２〜約７のｐＨを有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の液体製剤。
  24. 約３〜約４のｐＨを有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の液体製剤。
  25. 約３．５のｐＨを有する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の液体製剤。
  26. 甘味料をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の液体製剤。
  27. 前記甘味料が糖を含む、請求項２６に記載の液体製剤。
  28. 前記糖がショ糖を含む、請求項２７に記載の液体製剤。
  29. 前記甘味料が高甘味度甘味料を含む、請求項２６に記載の液体製剤。
  30. 前記高甘味度甘味料がスクラロースを含む、請求項２９に記載の液体製剤。
  31. 前記甘味料が、約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の液体製剤。
  32. 前記甘味料が、約４５重量％〜約５５重量％の量で存在する、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の液体製剤。
  33. 苦味マスキング剤をさらに含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の液体製剤。
  34. 前記苦味マスキング剤が、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する、請求項３３に記載の液体製剤。
  35. 前記苦味マスキング剤が、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する、請求項３３または３４に記載の液体製剤。
  36. 香味料をさらに含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の液体製剤。
  37. 前記香味料が、天然香味料、天然果実香味料、人工香味料、人工果実香味料、またはフレーバー強化剤のうちの少なくとも１種を含む、請求項３６に記載の液体製剤。
  38. 前記香味料が、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する、請求項３６または３７に記載の液体製剤。
  39. 前記香味料が、約０．０１重量％〜約０．１重量％の量で存在する、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の液体製剤。
  40. 着色料をさらに含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の液体製剤。
  41. 前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩から調製される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の液体製剤。
  42. 前記式（Ｉ）の化合物の硫酸水素塩から調製される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の液体製剤。
  43. 式（Ｉ）の化合物の結晶形から調製される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の液体製剤。
  44. 前記結晶形が、下記式（Ｉ−ＨＳ）：
    Figure 2019511575
    を有する、請求項４３に記載の液体製剤。
  45. 式（Ｉ）：
    Figure 2019511575
    を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、および塩基を含む液体製剤であって、
    約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
    式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
  46. 約３〜約４のｐＨを有する、請求項４５に記載の液体製剤。
  47. 前記塩基がクエン酸ナトリウム二水和物を含む、請求項４５または請求項４６に記載の液体製剤。
  48. 式（Ｉ）：
    Figure 2019511575
    を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
    可溶化剤；
    塩基；
    甘味剤；
    苦味マスキング剤；および
    香味料
    を含む液体製剤であって、
    約３〜約４のｐＨを有し、
    式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
  49. 前記塩基が、クエン酸ナトリウム二水和物を含む、請求項４８に記載の液体製剤。
  50. 前記甘味料が、ショ糖を含む、請求項４８または４９に記載の液体製剤。
  51. 式（Ｉ）：
    Figure 2019511575
    を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
    約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤；
    約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する塩基
    を含む液体製剤であって、
    約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
    式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
  52. 式（Ｉ）：
    Figure 2019511575
    を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
    約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤；
    約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する塩基；
    約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する甘味料；
    約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；および
    約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料
    を含む液体製剤であって、
    約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
    式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
  53. 式（Ｉ）：
    Figure 2019511575
    を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
    約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤；
    約０．１重量％〜約５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む塩基；
    約３０重量％〜約７０重量％の量で存在するショ糖を含む甘味料；
    約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；および
    約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料
    を含む液体製剤であって、
    約３〜約４のｐＨを有し、
    式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
  54. 下記式（Ｉ−ＨＳ）：
    Figure 2019511575
    を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形から調製される、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の液体製剤。
  55. 前記結晶形が、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、請求項５４に記載の液体製剤。
  56. 前記結晶形が、１０．７±０．２、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、請求項５４に記載の液体製剤。
  57. 前記結晶形が、１０．７±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、請求項５４に記載の液体製剤。
  58. 前記結晶形が、１０．７±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２２．１±０．２、２３．１±０．２、２４．０±０．２、２４．４±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．７±０．２、３０．８±０．２、および３８．５±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、請求項５４に記載の液体製剤。
  59. 必要としている患者において癌を処置する方法であって、
    （ａ）処置を必要としている嚥下障害を有する患者を特定する工程；および
    （ｂ）請求項１〜５８のいずれか一項に記載の液体製剤を治療有効量で前記患者に投与する工程
    を含む、方法。
  60. 必要としている患者において癌を処置する方法であって、
    （ａ）処置を必要としている嚥下障害を有する患者を特定する工程；
    （ｂ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されているかどうかを判定する工程；および
    （ｃ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されていると判定される場合、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の液体製剤を治療有効量で前記患者に投与する工程
    を含む、方法。
  61. 必要としている患者において癌を処置する方法であって、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の液体製剤を治療有効量で前記患者に投与する工程を含む、方法。
  62. 前記癌が、頭頸部癌、喉頭癌、食道癌、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記患者が、乳幼児、子供、青年、または高齢患者である、請求項６１または６２に記載の方法。
  64. 必要としている対象において癌を処置するための方法であって、
    （ａ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅、および変異のうちの１つまたは複数に関連しているかどうかを判定する工程；ならびに
    （ｂ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の１つまたは複数に関連すると判定される場合、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の液体製剤を治療有効量で前記対象に投与する工程
    を含む、方法。
  65. 必要としている対象において癌を処置するための方法であって、
    （ａ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されているかどうかを判定する工程；および
    （ｂ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されていると判定される場合、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の液体製剤を治療有効量で前記対象に投与する工程
    を含む、方法。
  66. 対象を処置する方法であって、
    （ａ）前記対象から得た試料でアッセイを実施し、前記対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定する工程；および
    （ｂ）ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の液体製剤を治療有効量で投与する工程
    を含む、方法。
  67. ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの前記調節不全が、Ｔｒｋ融合タンパク質の翻訳をもたらす染色体翻訳である、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記Ｔｒｋ融合タンパク質が、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＴＰＲ−ＴｒｋＡ、ＲＦＷＤ２−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、Ｃ１８ＯＲＦ８−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＴＢＣ１Ｄ２２Ａ−ＴｒｋＡ、Ｃ２０ＯＲＦ１１２−ＴｒｋＡ、ＤＮＥＲ−ＴｒｋＡ、ＡＲＨＧＥＦ２−ＴｒｋＡ、ＣＨＴＯＰ−ＴｒｋＡ、ＰＰＬ−ＴｒｋＡ、ＰＬＥＫＨＡ６−ＴｒｋＡ、ＰＥＡＲ１−ＴｒｋＡ、ＭＲＰＬ２４−ＴｒｋＡ、ＭＤＭ４−ＴｒｋＡ、ＬＲＲＣ７１−ＴｒｋＡ、ＧＲＩＰＡＰ１−ＴｒｋＡ、ＥＰＳ１５−ＴｒｋＡ、ＤＹＮＣ２Ｈ１−ＴｒｋＡ、ＣＥＬ−ＴｒｋＡ、ＥＰＨＢ２−ＴｒｋＡ、ＴＧＦ−ＴｒｋＡ、ＮＡＣＣ２−ＴｒｋＢ、ＱＫＩ−ＴｒｋＢ、ＡＦＡＰ１−ＴｒｋＢ、ＰＡＮ３−ＴｒｋＢ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＢ、ＴＲＩＭ２４−ＴｒｋＢ、ＶＣＬ−ＴｒｋＢ、ＡＧＢＬ４−ＴｒｋＢ、ＤＡＢ２ＩＰ−ＴｒｋＢ、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ、ＢＴＢＤ１−ＴｒｋＣ、ＬＹＮ−ＴｒｋＣ、ＲＢＰＭＳ−ＴｒｋＣ、ＥＭＬ４−ＴｒｋＣ、ＨＯＭＥＲ２−ＴｒｋＣ、ＴＦＧ−ＴｒｋＣ、ＦＡＴ１−ＴｒｋＣ、およびＴＥＬ−ＴｒｋＣからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
  69. ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性の前記調節不全が、前記遺伝子の１つまたは複数の点変異である、請求項６６に記載の方法。
  70. 前記ＮＴＲＫ遺伝子が、ＮＴＲＫ１遺伝子であり、前記ＮＴＲＫ１遺伝子の前記１つまたは複数の点変異が、アミノ酸位置：３３、３３６、３３７、３２４、４２０、４４４、５１７、５３８、６４９、６８２、６８３、７０２、および１８７９のうちの１つまたは複数に置換を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記ＮＴＲＫ１遺伝子の前記１つまたは複数の点変異が、アミノ酸置換：Ｒ３３Ｗ、Ａ３３６Ｅ、Ａ３３７Ｔ、Ｒ３２４Ｑ、Ｒ３２４Ｗ、Ｖ４２０Ｍ、Ｒ４４４Ｑ、Ｒ４４４Ｗ、Ｇ５１７Ｒ、Ｇ５１７Ｖ、Ｋ５３８Ａ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６８２Ｓ、Ｖ６８３Ｇ、Ｒ７０２Ｃ、およびＣ１８７９Ｔのうちの１つまたは複数を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６９に記載の方法。
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