UA125026C2

UA125026C2 - РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ

Info

Publication number: UA125026C2
Application number: UAA201810093A
Authority: UA
Inventors: Марк Рейнольдс; Стівен А. Сміт; Стивен А. СМИТ
Original assignee: Локсо Онколоджі, Інк.; Локсо Онколоджи, Инк.
Priority date: 2016-04-04
Filing date: 2017-04-04
Publication date: 2021-12-29
Also published as: SA518400168B1; DOP2018000214A; TN2018000335A1; TWI746537B; KR102400423B1; MA44610A; US20190216814A1; ECSP18083443A; US10137127B2; SG11201808559PA; GEP20227339B; AU2017246554B2; US11484535B2; PH12018502124A1; PE20181888A1; BR112018070304A2; CA3019671C; JP7061602B2; US10668072B2; MX2018012163A

Abstract

Винахід стосується рідкої композиції, яка містить (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, гідроксипропіл-к-циклодекстрин, цитрат натрію та підсолоджувач, та її застосування для лікування раку, опосередкованого Trk-кіназою. 84 1

Description

Перехресне посилання на споріднені заявки

Дана заявка претендує на пріоритет на підставі попередніх заявок на патент США Мо 62/318041, поданої 4 квітня 2016 року; 62/323452, поданої 15 квітня 2016 року та 62/329561, поданої 29 квітня 2016 року, зміст кожної з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.

Рівень техніки 1. Галузь техніки

Даний винахід відноситься до рідких складів (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1- іл)упіразоло|(1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (формула (І), його фармацевтично прийнятних солей або їх комбінації та до застосування рідких складів у лікуванні болю, запалення, раку та конкретних інфекційних захворювань. 2. Рівень техніки

ТІК являють собою високоафінні рецепторні тирозинкінази, що активуються групою розчинних факторів росту, називаних нейротрофінами (МТ). Сімейство рецепторів ТІК включає три члени - ТКА, ТІКкКВ та ТКС. У число нейротрофінів входять (ії) фактор росту нервів (МОБ), який активує ТКА, (ії) нейротрофічний фактор головного мозку (ВОМЕ) та МТ-4/5, які активують

ТІКВ, та (іїї) МТЗ, який активує ТКС. ТІК у великій кількості експресуються у нервовій тканині та задіяні у відновленні, сигнальній системі та виживанні нервових клітин (Раїарошінап, А. еї аї.,

Ситепі Оріпіоп іп Меигобіоіоду, 2001, 11, 272-280).

У опублікованих останнім часом літературних джерелах було показано, що надекспресія, активація, ампліфікація та/або мутація ТІК пов'язані з багатьма раковими захворюваннями, включаючи нейробластому (Вгодецг, с. М., Маї. Кем. Сапсег 2003, 3, 203-216), рак яєчників (Рамідзоп., В. єї а!., Сіїп. Сапсег Вев. 2003, 9, 2248-2259), рак молочної залози (Кгиендеп еї аї.,

Вгаіп РаїоіІоду 2006, 16: 304-310), рак простати (Оіоппе еї аї., Сіїп. Сапсег Ве. 1998, 4(8): 1887- 1898), рак підшлункової залози (Оапд еї аї., доигпа! ої Сазігоепіегоїоду апа Нерафоіоду 2006, 21(5): 850-858), множинну мієлому (Ни еї аї., Сапсег Сепеїйсз5 апа Суїодепеїйс5 2007, 178: 1-10), астроцитому та медулобластому (Ктгиейдеп еї аї., Вгаіїп Раїоіоду 2006, 16: 304-310), гліому (Напзеп 6вї аї., Чоштаї ої Меигоспетівгу 2007, 103: 259-275), меланому (МаКадаулага, А. (2001)

Сапсег І енеге 169:107-114; Меуєег, «у. єї а. (2007) І еикетіа, 1-10; Рієгтоціа, М.А. апа Стгесо А,,

Зо (2006) Сапсег І еНег5 232:90-98; Егіс Аагпаєпзвзепв, Е. єї аІ. Сапсег Вез (2008) 682) 346-351), карциному щитоподібної залози (Вг2егіапз5кКа еї аї., Мепгоепадосгіпоіоду І ецЦегв 2007, 28(3), 221- 229), аденокарциному легені (Реге;-Ріпега єї аї., МоїІесшаг апа Сеїйшаг Віоспетівігу 2007, 295(182), 19-26), великоклітинні нейроендокринні пухлини (Магспеці еї аІ., Нитап Мшиїайоп 2008, 29(5), 609-616) та колоректальний рак (Вагаеєїййї, А., Зсіепсе 2003, 300, 949). У доклінічних моделях раку інгібітори ТІК ефективні при пригніченні росту пухлини та блокуванні метастазів пухлини. Зокрема, неселективні низькомолекулярні інгібітори ТКА, ТІКВ, ТІКС та химер ТіКк/Ес були ефективними при пригніченні росту пухлини та блокуванні метастазів пухлини (МаКадауага, А. (2001) Сапсег І ейеге 169:107-114; Меуеєг, у. еї аІ. (2007) І ешКетіа, 1-10;

Ріегоціа, М.А. апа Стгесо А., (2006) Сапсег І енйеге 232:90-98; Егіс Аагпаєпвзепв, Е. єї аі. Сапсег

Вез (2008) 68:(2) 346-351). Таким чином, можна чекати, що інгібітор сімейства ТІК можна застосовувати для лікування раку.

Крім того, було продемонстровано, що інгібітори шляху ТІК/нейротрофіну є ефективними у численних доклінічних моделях болю у тварин. Наприклад, було показано, що антагоністичні антитіла до МОБ та ТІкКА (наприклад, КМ-624) є ефективними у моделях запального та невропатичного болю у тварин та у клінічних випробуваннях у людини (М/соїї, С... еї аї. (1994)

Мешцгозсієпсе 62,327-331; 7анп, Р.К. евї а!. (2004) 3. Раїп 5, 157-163; Метаноп, 5. В. єї а!., (1995)

Маї. Меа. 1, 774-780; Ма, О. Р. апа М/ооїї, С. 9. (1997) Мешйгогероп 8, 807-810; 5пеюп, 0. Ї. еї аї. (2005) Раїп 116, 8-16; Оеєіаїоу, Ї. еї аі. (2003) Раїп 105, 489-497; їатр, К. еї аї. (2003)

Мешцгодавігоепіегої. Мої. 15, 355-361; дадааг, 5. І. єї а). (1999) Вг. У. Апаевій. 83, 442-448). Крім того, у опублікованих недавно літературних джерелах показано, що після запалення рівень

ВОМЕ та сигнальної системи Т/кВ збільшується у спинномозковому ганглії (Спо, Г. еї аї. Вгаїп

Кезеагсі 1997, 749, 358), та у декількох дослідженнях було показано, що зменшення передачі сигналу за шляхом ВОМЕЛІКВ пригнічує збільшення чутливості нейронів та пов'язаний з ним біль (Спапо-ОЇ, І єї аІ. МоіІєсшцаг Раїп 2008, 4:27).

Було показано, що МО, який секретується пухлинними клітинами, та макрофаги, впроваджені у пухлину, прямо стимулюють ТІКА, розташовані на периферичних больових волокнах. За допомогою різних моделей пухлин у мишей та щурів було продемонстровано, що нейтралізація МОЄ моноклональним антитілом пригнічує біль, пов'язаний з раком, тією самою мірою, що і максимальна стерпна доза морфіну, або навіть більш ефективно. Крім того, бо активація шляху ВОМЕ/ТТКВ використовується у численних дослідженнях у якості модулятора різних типів болю, включаючи запальний біль (Маїауовзпі, 5., У. Рпузіої. 2005, 569:685-95), невропатичний біль (Тпотрзоп, 5.МУ., Ргос. Маї!. Асайд. Зсі. ОБА 1999, 96:7714-18) та хірургічний біль (Гі, С.-0. еї аІ., МоїІесшціаг Раїп, 2008, 4(28), 1-11). Так як кінази ТІКА та ТІКВ можуть виступати медіаторами біологічних відповідей, опосередкованих МОБ, тоді інгібітори ТКА та/або інших ТГК кіназ можуть забезпечувати ефективний спосіб лікування хронічних больових станів.

У існуючих режимах лікування больових станів застосовують декілька класів сполук. Опіоїди (такі як морфін) мають декілька недоліків, включаючи блювоту, запори та негативну дію на дихальну систему, а також можливе звикання. Не стероїдні протизапальні знеболюючі засоби (НПЗЗ, такі як типи СОХ-1 або СОХ-2) також мають недолікию, включаючи недостатню ефективність при лікуванні важкого болю. Крім того, інгібітори СОХ-1 можуть викликати виразки у слизуватій оболонці. Відповідно, зберігається необхідність у нових та більш ефективних способах лікування для полегшення болю, зокрема хронічного болю.

Крім того, було показано, що інгібування шляху нейротрофіну/ТткК ефективно при лікуванні у доклінічних моделях запальних захворювань. Наприклад, інгібування шляху нейротрофіну/тк використовується у доклінічних моделях запальних захворювань легенів, включаючи астму (Егеипа-МіснеіІ, М; Бгоззага, М. РНаптасоюду 5 ТНегарешісв (2008), 117(1), 52-76), інтерстиціальний цистит (Ни Міміап М; еї. ам. Те Чдоигпа! ої Огоїоду (2005), 173(3), 1016-21), запальні захворювання кишечнику, включаючи виразковий коліт та хворобу Крона (Оі Моїа, Р. РЕ, еї. аі., сш (2000), 46(5), 670-678), та запальні захворювання шкіри, такі як атопічний дерматит (Оои, МУ.-0.; єї. аІ. Атспіме5 ої Оептаїйоіодіса! Незеагсі (2006), 298(1), 31-37), екзема та псоріаз (Вауспацаниті, 5. Р.; єї. а. Уошигпаї ої Іпуезіїдаїме ЮОептаїйоіоду (2004), 122(3), 812-819).

Шлях нейротрофінулткК, зокрема ВОМЕЛТтКВ, також задіяний у етіології нейродегенеративних захворювань, включаючи розсіяний склероз, хворобу Паркінсона та хворобу Альцгеймера (Зопгайіі, Рагіда; І еу/і5, ОапіеМНе К. Егопійег5 іп МеигоепадостіпоІоду (2006), 27(4), 404-414). Модуляцію шляху нейротрофіну/ткК можна застосовувати при лікуванні зазначених та схожих захворювань.

Як вважається, рецептор ТКА також має важливе значення у процесі захворювання при інфікуванні паразитарною інфекцією Тгурапозота сги/7і (хвороба Шагаса) хазяїна-людини (де

Ме!о-Уогде, М. еї аї. Сеї! Нові 5 Місторе (2007), 1(4), 251-261). Таким чином, інгібування ТКА

Зо можна застосовувати для лікування хвороби Шагаса та схожих інфекцій, викликаних найпростішими.

Інгібітори ТІК також можна застосовувати при лікуванні захворювань, пов'язаних з порушенням балансу регуляції ремоделювання кістки, таких як остеопороз, ревматоїдний артрит та метастази у кістки. Метастази у кістки є розповсюдженим ускладненням при раку, яке виникає практично у 70 відсотків пацієнтів з розповсюдженим раком молочної залози або простати та приблизно у 15-30 відсотків пацієнтів з карциномою легені, товстої кишки, шлунку, сечового міхура, матки, прямої кишки, щитоподібної залози або нирки. Остеолітичні метастази можуть викликати важкий біль, патологічні переломи, гіперкальцемію, що загрожує життю, стиснення спинного мозку та інші синдроми зі стисненням нервів. Через зазначені причини метастази у кістки є серйозним та руйнівним ускладненням при раку. Таким чином, агенти, які можуть індукувати апоптоз проліферуючих остеобластів, можуть бути вкрай ефективними.

Експресію рецепторів ТКА та ТІкКС спостерігали у кісткоутворюючих ділянках у моделях перелому кістки у мишей (К. Азашті, еї аІ.,, Вопе (2000) 26(6) 625-633). Крім того, локалізацію

МОР спостерігали практично у всіх кісткоутворюючих клітинах (К. Азашті, еї аІ.). Нещодавно було продемонстровано, що універсальний інгібітор ТІК пригнічує тирозинову сигнальну систему, що активується нейротрофінами, що зв'язуються з усіма трьома рецепторами ТК, у остеобластах людини ПРОВ (9. Ріп5кКі, еї аї., (2002) 62, 986-989). Отримані дані роблять обгрунтованим застосування інгібіторів ТгК при лікуванні захворювань ремоделювання кістки, таких як метастази у кістки у пацієнтів з раком.

Відомо декілька класів низькомолекулярних інгібіторів ТГК кіназ, які можна застосовувати для лікування болю або раку (Ехрегі Оріп. Тег. Раїепів (2009) 19(3)).

У опублікованих міжнародних заявках на патент УМО 2006/115452 та УМО 2006/087538 описано декілька класів низькомолекулярних інгібіторів ТГК кіназ, які можна застосовувати для лікування болю або раку.

Відомі піразоло|(1,5-а|піримідинові сполуки. Наприклад, у опублікованій міжнародній заявці на патент УМО 2008/037477 описані піразоло|1,5-а|Іпіримідинові сполуки, що містять алкільну, арильну або гетероциклічну групу у положенні 3. Стверджується, що зазначені сполуки є інгібіторами РІЗК та/або ттокК ліпідних кіназ.

У патентній публікації РСТ МО 2008/058126 описані піразоло|1,5-а|Іпіримідинові сполуки, що містять фенільну групу у положенні 3. Стверджується, що зазначені сполуки є інгібіторами Ріт- кінази.

У опублікованій заявці на патент США Мо2006/0094699 описані піразоло|1,5-а|піримідинові сполуки, що містять -С(-О)МН-фенільну, -С(-0)(4-метилпіперидинільну) або -С(-О)ММе(СНе- триметилпіразолільну) групу у положенні 3, для застосування у комбінованій терапії разом з агоністом глюкокортикоїдного рецептору.

У публікаціях УМО 2010/033941, МО 2010/048314, МО 2011/006074 та УМО 2011/146336 описані сполуки, які інгібують протеїнтирозинкіназу сімейства ТІК та підходять для лікування болю, раку, запалення, нейродегенеративних захворювань та певних інфекційних захворювань.

У МО 2010/048314 у прикладі 14А описана гідросульфатна сіль (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду. У

УМО 2010/048314 не описана конкретна форма зазначеної гідросульфатної солі, отриманої згідно зі способом, запропонованим у прикладі 14А зазначеного документа. Зокрема, у МО 2010/048314 не описана кристалічна форма (І-Н5), така як описана нижче.

Зміст усіх документів, включаючи наукові статті, патентні публікації та заявки і т.д., що цитують у даному описі, включені у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.

КОРОТКИЙ ОПИС

У даному описі запропонований рідкий склад, що містить агент, який збільшує розчинність, та (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М фа; й ше

М М о н-

Ем ; с он, () його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію.

У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація міститься у кількості від приблизно 0,5 мас. 96 до приблизно 7 мас. 95. Наприклад, сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може міститись у рідкому складі у кількості від приблизно 1,5 мас. 95 до приблизно 2,5 мас. 95.

У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації у рідкому складі становить має концентрацію від приблизно 5

Зо мг/мл до приблизно 50 мг/мл. Наприклад, сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може мати концентрацію від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл у рідкому складі. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація має концентрацію приблизно 20 мг/мл у рідкому складі.

Агент, що збільшує розчинність, може бути вибраний з групи, що складається з циклодекстрину, гліколю, гліцерину та їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, включає циклодекстрин. Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може бути вибраний з групи, що складається з похідної В-циклодекстрину, у-циклодекстрину та їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, включає гідроксіалкіл-у-дциклодекстрин. Агент, що збільшує розчинність, може включати ВД- циклодекстрин, вибраний з групи, що складається з гідроксіалкіл-В-циклодекстрину, простого сульфоалкілового ефіру В-циклодекстрину та їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, включає гідроксипропіл-В-циклодекстрин.

У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, міститься у рідкому складі у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95. Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може міститись у рідкому складі у кількості від приблизно 13 мас. 95 до приблизно 17 маб. 9».

Рідкий склад може додатково включати буфер. У деяких варіантах реалізації буфер включає щонайменше одне з цитратного буферу, лактатного буферу, фосфатного буферу, малеатного буферу, тартратного буферу, сукцинатного буферу або ацетатного буферу. У деяких варіантах реалізації буфер включає щонайменше одне з лактату літію, лактату натрію, лактату калію, лактату кальцію, фосфату літію, фосфату натрію, фосфату калію, фосфату кальцію, малеату літію, малеату натрію, малеату калію, малеату кальцію, тартрату літію, тартрату натрію, тартрату калію, тартрату кальцію, сукцинату літію, сукцинату натрію, сукцинату калію, сукцинату кальцію, ацетату літію, ацетату натрію, ацетату калію або ацетату кальцію. Буфер може являти собою цитратний буфер. Цитратний буфер може включати щонайменше одне з моногідрату цитрату літію, моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату літію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату літію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату літію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату літію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату літію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату літію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію або гептагідрату цитрату кальцію. У деяких варіантах реалізації буфер включає щонайменше одне з моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію або гептагідрату цитрату кальцію.

У деяких варіантах реалізації буфер включає дигідрат цитрату натрію.

Буфер може міститись у рідкому складі у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95.

У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно 2 до приблизно 7. Наприклад, склад може мати рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації склад має рН приблизно 3,5.

У деяких варіантах реалізації рН рідкого складу регулюють. У деяких із зазначених варіантів реалізації склад включає основу. Наприклад, основа може включати одне або більше з цитрату, лактату, фосфату, малеату, тартрату, сукцинату, ацетату, карбонату та гідроксиду. У деяких варіантах реалізації склад включає щонайменше одне з лактату літію, лактату натрію, лактату калію, лактату кальцію, фосфату літію, фосфату натрію, фосфату калію, фосфату кальцію,

Зо малеату літію, малеату натрію, малеату калію, малеату кальцію, тартрату літію, тартрату натрію, тартрату калію, тартрату кальцію, сукцинату літію, сукцинату натрію, сукцинату калію, сукцинату кальцію, ацетату літію, ацетату натрію, ацетату калію, ацетату кальцію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату кальцію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, бікарбонату кальцію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію або їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації основа включає цитрат. Цитрат може включати щонайменше одне з моногідрату цитрату літію, моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату літію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату літію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату літію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату літію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату літію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату літію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію або гептагідрату цитрату кальцію. У деяких варіантах реалізації рідкий склад включає щонайменше одне з моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію або гептагідрату цитрату кальцію.

У деяких варіантах реалізації основа включає дигідрат цитрату натрію.

У деяких варіантах реалізації склад включає від приблизно 0,1 мас. 96 до приблизно 5 мас. 95 основи, такої як цитрат (наприклад, дигідрат цитрату натрію).

Рідкий склад може додатково включати підсолоджувач. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає цукор. Цукор може включати сахарозу. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає інтенсивний підсолоджувач. Інтенсивний підсолоджувач може включати сукралозу.

У деяких варіантах реалізації підсолоджувач міститься у рідкому складі у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95. Наприклад, підсолоджувач може міститись у рідкому складі у кількості від приблизно 45 мас. 95 до приблизно 55 мас. 95.

Рідкий склад може додатково включати агент, що маскує гіркоту. У деяких варіантах реалізації агент, що маскує гіркоту, міститься у рідкому складі у кількості від приблизно 0,01 мас. 96 до приблизно 2 мас. 95. Наприклад, агент, що маскує гіркоту, може міститись у рідкому складі у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95.

Рідкий склад може додатково включати смакоароматичну добавку. Смакоароматична добавка може включати щонайменше одну натуральну смакоароматичну добавку, натуральну плодову смакоароматичну добавку, штучну смакоароматичну добавку, штучну плодову смакоароматичну добавку або підсилювач смакоароматичних властивостей. У деяких варіантах реалізації смакоароматична добавка міститься у рідкому складі у кількості від приблизно 0,01 мас. 96 до приблизно 2 мас. 95. Наприклад, смакоароматична добавка може міститись у рідкому складі у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 0,1 мас. 9.

У деяких варіантах реалізації рідкий склад додатково включає барвник.

У деяких варіантах реалізації рідкий склад одержують з фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І). Наприклад, рідкий склад може бути отриманий з гідросульфатної солі сполуки формули (1).

У деяких варіантах реалізації рідкий склад одержують з кристалічної форми сполуки формули (І). У деяких варіантах реалізації, кристалічна форма має формулу (І-Н5Б):

Фа

З хе дО, м б о - Н»БО,

Е М і он .І-н5

Також у даному описі запропонований рідкий склад, що включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М фа; - У

М М о нм

Е М і і

ОН (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. Рідкий склад також включає агент, що збільшує розчинність, та буфер. Рідкий склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5.

Концентрація сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл.

Зо У деяких варіантах реалізації рідкий склад має рН від приблизно З до приблизно 4.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, що включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М фа; й ше

М М о н-

Ем ; с

ОН (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. Рідкий склад також включає агент, що збільшує розчинність, та основу. Рідкий склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5. У деяких варіантах реалізації основа включає цитрат (наприклад, цитрат натрію). Концентрація сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації в зазначеному рідкому складі становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл.

У деяких варіантах реалізації рідкий склад має рН від приблизно З до приблизно 4.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, що включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М

ТМ Х й Ще

М М о н--

Е М

; бе

ОН (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. Рідкий склад включає агент, що збільшує розчинність, буфер, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, та смакоароматичну добавку. Рідкий склад має рН від приблизно З до приблизно 4. Концентрація сполуки формули (І), ї фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл.

У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає сахарозу.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, що включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М т Х й ш-

М М о н-

Е М

; Фе (ен! () його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. Рідкий склад включає агент, що збільшує розчинність, основу, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, та смакоароматичну добавку. Рідкий склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації основа включає цитрат (наприклад, цитрат натрію). Концентрація сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, що включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід,

Зо що має формулу (1): -М

М Х ге ше

М М о н-

Ем ; Фе он () його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. Рідкий склад включає агент, що збільшує розчинність, у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 956 та буфер у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95. Рідкий склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5. Концентрація сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, що включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М фа; й У

М М о нк--

Е М і і

ОН (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. Рідкий склад включає агент, що збільшує розчинність, у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95; буфер у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95; підсолоджувач у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95; агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95; та смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 9 до приблизно 2 мас. 95. Рідкий склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5.

Концентрація сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

М М о н-

Ем ; с (ен! () його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. Рідкий склад включає агент, що збільшує розчинність, у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95; основу у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95; підсолоджувач у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95; агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95; та смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 9 до приблизно 2 мас. 95. Рідкий склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5.

Концентрація сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації в зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

М М о н--

Ем і і он (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. Рідкий склад включає агент, що

Ко) збільшує розчинність, у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95. Рідкий склад також включає буфер, що включає дигідрат цитрату натрію, у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95. Рідкий склад також включає підсолоджувач, що включає сахарозу, у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95. Рідкий склад також включає агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95. Рідкий склад також включає смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95. Рідкий склад має рН від приблизно З до приблизно 4. Концентрація сполуки формули (І), ї фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації в зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, що включає (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М /Ффа, й У

М М о

НМ щи ; с

ОН (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. Рідкий склад включає агент, що збільшує розчинність, у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95. Рідкий склад також включає основу, що включає дигідрат цитрату натрію, у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95. Рідкий склад також включає підсолоджувач, що включає сахарозу, у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95. Рідкий склад також включає агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95. Рідкий склад також включає смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95. Рідкий склад має рН від приблизно З до приблизно 4. Концентрація сполуки формули (І), ї фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації в зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, що включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М / Фа, ге ше

М М о н-

Е М

; Фе он () його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. Рідкий склад включає агент, що збільшує розчинність, у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95. Рідкий склад також включає дигідрат цитрату натрію у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 9о. Рідкий склад також включає підсолоджувач, що включає сахарозу, у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95. Рідкий склад також включає агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95. Рідкий склад також включає смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95.

Рідкий склад має рН від приблизно З до приблизно 4. Концентрація сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації в зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

Рідкі склади, запропоновані у даному описі, можуть бути отримані з кристалічної форми

Зо сполуки формули (І), що має формулу (І-Н5Б): -М ж с,

М М о

НМ НО,

Сх ; Фе он -н5

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма може бути охарактеризована піками дифракції ХКРО (у градусах 28) при 18,4:20,2, 20,7-0,2, 23,1-50,2 та 24,0:20,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма характеризується піками дифракції ХКРО (у градусах 298) при 10,7-0,2, 18,4-0,2, 20,7-0,2, 23,130,2 та 24,0:20,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма характеризується піками дифракції ХКРО (у градусах 29) при 10,720,2, 18,450,2, 19,220,2, 20,20,2, 20,7-0,2, 21,5ж40,2, 23,150,2 та 24,0-0,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма характеризується піками дифракції ХКРО (у градусах 29) при 10,750,2,

15,320,2, 16,5:-0,2, 18,430,2, 19,220,2, 19,920,2, 20,2520,2, 20,730,2, 21,540,2, 22,150,2, 23,10 2, 24,050,2, 244302, 25,6:50,2, 26,5:0,2, 27,6:50,2, 28,20,2, 28,750,2, 30,8:50,2 та 38,5:0,2.

Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта, який цього потребує.

Спосіб включає виявлення пацієнта, якому необхідний зазначений спосіб, що має дисфагію, та введення пацієнту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, запропонованого у даному описі.

Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта, який цього потребує, що включає виявлення пацієнта, якому необхідний зазначений спосіб, що має дисфагію, визначення того, чи опосередкований рак ТІК-кіназою, та, якщо було визначено, що рак опосередкований ТІК кіназою, введення пацієнту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, запропонованого у даному описі. Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта, який цього потребує, що включає виявлення пацієнта, якому необхідний зазначений спосіб, що має дисфагію, виявлення того, що рак опосередкований ТК кіназою, введення пацієнту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, запропонованого у даному описі.

Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта, що цього потребує, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі.

У деяких варіантах реалізації рак вибраний з групи, що складається з раку голови і шиї, раку горла, раку стравоходу або їх комбінації.

У деяких варіантах реалізації пацієнт являє собою немовля, дитину, підлітка або пацієнта похилого віку.

Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у суб'єкта, який цього потребує.

Спосіб включає визначення того, чи пов'язаний рак з однією або більше з надекспресії, активації, ампліфікації та мутації ТІК кінази, та/або при ньому проявляється одне або більше з надекспресії, активації, ампліфікації та мутації Т/К кінази, та якщо було визначено, що рак пов'язаний з однією або більше з надекспресії, активації, ампліфікації та мутації ТгК кінази, та/або при ньому проявляється одне або більше з надекспресії, активації, ампліфікації та мутації ТГК кінази, введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як

Зо запропонований у даному описі. Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у суб'єкта, який цього потребує. Спосіб включає виявлення того, що рак пов'язаний з однією або більше з надекспресії, активації, ампліфікації та мутації ТІК кінази, та/"або при ньому проявляється одне або більше з надекспресії, активації, ампліфікації та мутації ТК кінази, та введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі.

Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у суб'єкта, що цього потребує, який включає визначення того, чи опосередкований рак ТГК кіназою, та, якщо було визначено, що рак опосередкований ТІК кіназою, введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі. Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у суб'єкта, що цього потребує, який включає виявлення того, що рак опосередкований ТтгК кіназою, та введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі.

Також у даному описі запропонований спосіб лікування суб'єкта. Спосіб включає проведення дослідження зразку, отриманого від суб'єкта, для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТК, білку ТІК або їх експресії або рівня. Спосіб також включає введення суб'єкту, у якого визначено порушення регуляції гена МТК, білку ТГК або їх експресії або активності або рівня, терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі.

У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білку ТГК або їх експресії або активності або рівня являє собою транслокацію хромосоми, яка призводить до трансляції гібридного білку ТІК. Гібридний білок Тік може бути вибраний з групи, що складається з: ТР53-

ТКА, ГММА-ТІКА, СО74-ТІКА, ТРа-ТКА, ТРМЗ-ТИКА, МЕАБО-ТІКА, ВСАМ-ТІКА, МРАЇІР-ТІКА,

ТРА-ТІКА, ВЕМ/02-ТІКА, ІВЕ2ВР2-ТІКА, 5О5ТМ1-ТІКА, 558Р2-ТІКА, ВАВОАРІЇІ -ТІКА, С18ОВЕ8-

ТІКА, АМЕ213-ТІКА, ТВС1О22А-ТІКА, С20ОВЕ112-ТКА, ЮОМЕВ-ТІКА, АВНОЕР2-ТІКА, СНТОР-

ТКА, РРІ-ТІКА, РІ ЕКНАб-ТІКА, РЕАНВІ-ТІКА, МАРІ24-ТІКА, МОМА4-ТІКА, ІВАВАСТЯ1-ТІКА,

СВІРАР1І-ТІКА, ЕРБІ15-ТІКА, ЮММС2НІ-ТКА, СЕІГ-ТІКА, ЕРНВ2-ТІКА, ТаБ-ТІКА, МАСС2-ТІКВ,

ОКІ-ТИКВ, АРАРІ-ТІКВ, РАМЗ-ТЖВ, 5ОБТМІ1-ТИКВ, ТВІМ24-ТЖВ, МСІ-ТВ, АСВІА-ТІКВ, рАВ2ІР-ТІКВ, ЕТМУб-ТИКС, ВТВО1-ТИКОС, І ММ-ТКкС, АВРМ5-ТИКС, ЕМІА-ТІКС, НОМЕН2-ТІКС,

ТЕаВ-ТІКС, ЕАТ1-ТІКС та ТЕГ -ТІКО.

У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білку ТІК або їх експресії або активності являє собою одну або більше точкових мутацій у гені. Ген МТКК може являти собою ген МТККТІ, та одна або більше точкових мутацій у гені МТККІ1 можуть призводити до трансляції білку ТКА, що має амінокислотні заміни за одним або більше з наступних положень: 33, 336, 337, 324, 420, 444, 517, 538, 649, 682, 683, 702 та 1879.

У деяких варіантах реалізації одна або більше точкових мутацій у гені М'КК1 приводять до трансляції білку ТКА, що має одну або більше наступних амінокислотних замін: ЕЗЗУМ, АЗЗбЕ,

АЗЗ37Т, 83240, ВЗ24МУ/, М420М, Н4440, ВА444МуУ, 25178, с2517У, КОЗА, 8б49МУ, 86491, 6825,

Уб830, К702С та С1879Т.

Відмітні ознаки та переваги, описані у даному короткому описі та наступному докладному описі, не є вичерпними. Численні додаткові відмітні ознаки та переваги будуть зрозумілі фахівцю у даній галузі техніки після вивчення графічних матеріалів, опису та формули винаходу.

Короткий опис графічних матеріалів

На ФІГ. 1 проілюстрована дифрактограма рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) кристалічної форми (І-Н5), отриманої відповідно до прикладу 2, у відповідності до одного з варіантів реалізації.

На ФІГ. 2 проілюстровані профілі, отримані у синхронному термогравіметричному/диференціальному термічному аналізаторі (ТГ/ДТА), кристалічної форми (І-Н5), отриманої відповідно до прикладу 2, у відповідності до одного з варіантів реалізації.

На ФІГ. З проілюстрований профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної форми (І-Н5), отриманої відповідно до прикладу 2, у відповідності до одного з варіантів реалізації.

На ФІГ. 4А та 4В проілюстровані зображення поляризаційної світлової мікроскопії (РІМ) кристалічної форми (І-Н5), отриманої відповідно до прикладу 2, у (А) неполяризованому та (В) поляризованому світлі, у відповідності до деяких варіантів реалізації.

На ФІГ. 5 проілюстрований профіль ізотерми динамічної сорбції пари (ДСП) кристалічної форми (І-Н5), отриманої відповідно до прикладу 2, у відповідності до одного з варіантів реалізації.

Зо На ФІГ. 6 проілюстрований профіль інфрачервоної (ІЧ) спектроскопії кристалічної форми (І1-

Н5), отриманої відповідно до прикладу 2, у відповідності до одного з варіантів реалізації.

На ФІГ. 7 проілюстрована дифрактограма ХКРО аморфної форми вільної основи сполуки

Формули І, у відповідності до одного з варіантів реалізації.

На ФІГ. 8 проілюстрована дифрактограма рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) кристалічної форми (І-Н5Б).

На ФІГ. 9 наведена наочна схема підготовки складу кристалічної форми (І-Н5) у вигляді розчину для дітей.

На ФІГ. 10 наведений набір із шести МР-зображень мозку та шиї пацієнтки, у якої була діагностована інфантильна фібросаркома. (А) та (В) являють собою МР-зображення мозку та шиї, на яких показано надконтрастне утворення розміром 20 мм х 19 мм х 18 мм, яке займає основу черепа у середній черепній ямці безпосередньо перед та за структурою внутрішнього вуха, через п'ять тижнів після хірургічного видалення. (С) та (0) являють собою МР -зображення мозку та шиї, на яких показано значне проміжне зменшення розміру та контрастності утворення більше ніж на 90 95 у порівнянні з вихідним рівнем по завершенні циклу 1 (день 28), де пацієнтці вводили гідросульфатну сіль (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду ВІО. (Е) та (Р) являють собою МР- зображення мозку та шиї, отримані по завершенні циклу 2, на яких було підтверджено зменшення розміру та показано безперервне зниження контрастності, що вказує на часткову відповідь.

БО На ФІГ. 11 наведена послідовність типового поліпептиду дикого типу ТКА (ЗЕО ІЮО МО: 1).

На ФІГ. 12 наведена послідовність типового поліпептиду дикого типу ТКА (ЗЕО ІО МО: 2).

На ФІГ. 13 наведена послідовність типового поліпептиду дикого типу ТКА (ЗЕО ІО МО: 3).

Докладний опис

Даний винахід відноситься до рідких складів (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, його фармацевтично прийнятної солі або їх комбінацій та до застосування рідких складів у лікуванні болю, запалення, раку та певних інфекційних захворювань.

У даному описі запропонований рідкий склад, що включає агент, який збільшує розчинність, та (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- бо гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1):

-М фа; й ш-

М М о н-

Е М

; с он () його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію.

У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може міститись у рідкому складі у кількості від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 7 У, від приблизно 1 мас. 95 до приблизно З мас. 95 або від приблизно 1,5 мас. 95 до приблизно 2,5 мас. 95. Наприклад, сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може міститись у рідкому складі у кількості приблизно 0,5 мас. 95, 1 мас. 905, 2 мас. 95, З мас. 9», 4 мас. 9Уо, 5 мас. 95, б мас. 96 або приблизно 7 мас. 95. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може міститись у рідкому складі у кількості приблизно 2 мас. 95.

У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації у рідкому складі становить від приблизно 5 мг/мл до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл або від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл. Наприклад, сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може мати концентрацію у рідкому складі приблизно 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл або приблизно 50 мг/мл. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може міститись у рідкому складі у концентрації приблизно 20 мг/мл.

Склади, запропоновані у даному описі, можуть включати агент, що збільшує розчинність, дія якого полягає у збільшенні розчинності сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації. Агент, що збільшує розчинність, являє собою полярну органічну сполуку, що містить одну або більше гідроксильних груп. Агент, що збільшує розчинність, також може забезпечувати підвищену концентрацію сполуки формули (І) (наприклад, вільної основи) у водному розчині у порівнянні з рівнем розчинення сполуки формули (І) у водній фазі у схожо му діапазоні рН за відсутності агенту, що збільшує розчинність. Агент, що збільшує розчинність, може включати, наприклад, циклодекстрин, гліколь, гліцерин, поліетиленгліколь, самоемульгуючі системи доставки лікарських речовин (ЗЕВОЗ5) або їх комбінацію.

У деяких варіантах реалізації циклодекстрин може включати а-циклодекстрин, похідну |Д- циклодекстрину, похідну б-циклодекстрину, у-циклодекстрин або комбінацію їх похідних.

Зо Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може включати циклодекстрин. Агент, що збільшує розчинність, може включати похідну В-циклодекстрину, у-циклодекстрин або їх суміш.

Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може включати гідроксіалкіл-у-циклодекстрин. У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, включає В-циклодекстрин, включаючи щонайменше один з гідроксіалкіл-В-дциклодекстрину (наприклад, гідроксипропіл-Др- циклодекстрину) або простого сульфоалкілового ефіру В-циклодекстрину (наприклад, простого сульфобутилового ефіру В-циклодекстрину). Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може включати гідроксипропіл-В-дциклодекстрин. У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАБОЇФ МУ7 НР (гідроксипропіл-В-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою КІЕРТОБЕФ НР (гідроксипропіл-В-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАМАХФ МУ7 (В-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САРТІЗОЇ Ф (простий сульфоалкіловий ефір |ДВ- циклодекстрину). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАБОЇ Ф У М (метил-В-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАБОЇ Ф

МІ8 НР (гідроксипропіл-у-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАМАХФ МуУв (у-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАМАХФФ Мб (а-циклодекстрин).

ЗЕ0БО5 являють собою ізотропні суміші олій, поверхнево-активних речовин, розчинників та співрозчинників/поверхнево-активних речовин, які можна застосовувати для збільшення перорального всмоктування лікарських сполук з високою ліпофільністю. Див., наприклад, Тагаїе,

В. єї аї., Несепі Раїепів оп Огид ОеїЇїмегу б Готтшиіайноп (2014) Мої. 8.

У деяких варіантах реалізації молекула полі(етиленгліколю) являє собою лінійний полімер.

Молекулярна маса лінійного ПЕГ може становити від приблизно 1000 Да до приблизно 100000

Да. Наприклад, лінійний ПЕГ, застосовуваний у даному винаході, може мати молекулярну масу приблизно 100000 Да, 95000 Да, 90000 Да, 85000 Да, 80000 Да, 75000 Да, 70000 Да, 65000 Да, 60000 Да, 55000 Да, 50000 Да, 45000 Да, 40000 Да, 35000 Да, 30000 Да, 25000 Да, 20000 Да, 15000 Да, 10000 Да, 9000 Да, 8000 Да, 7000 Да, 6000 Да, 5000 Да, 4000 Да, 3000 Да, 2000 Да або 1000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса лінійного ПЕГ становить від приблизно 1000 Да до приблизно 50000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса лінійного ПЕГ становить від приблизно 1000 Да до приблизно 40000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса лінійного ПЕГ становить від приблизно 5000 Да до приблизно 40000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса лінійного ПЕГ становить від приблизно 5000 Да до приблизно 20000 Да.

У деяких варіантах реалізації молекула полі(етиленгліколю) являє собою розгалужений полімер. Молекулярна маса розгалуженого ПЕГ може становити від приблизно 1000 Да до приблизно 100000 Да. Наприклад, розгалужений ПЕГ, застосовуваний у даному винаході, може мати молекулярну масу приблизно 100000 Да, 95000 Да, 90000 Да, 85000 Да, 80000 Да, 75000

Да, 70000 Да, 65000 Да, 60000 Да, 55000 Да, 50000 Да, 45000 Да, 40000 Да, 35000 Да, 30000 Да, 25000 Да, 20000 Да, 15000 Да, 10000 Да, 9000 Да, 8000 Да, 7000 Да, 6000 Да, 5000 Да, 4000 Да, 3000 Да, 2000 Да або 1000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса розгалуженого

ПЕГ становить від приблизно 1000 Да до приблизно 50000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса розгалуженого ПЕГ становить від приблизно 1000 Да до приблизно 40000

Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса розгалуженого ПЕГ становить від приблизно 5000 Да до приблизно 40000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса розгалуженого ПЕГ становить від приблизно 5000 Да до приблизно 20000 Да.

У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, може міститись у рідкому складі у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95, від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95, від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95 або від приблизно 13 мас. 95 до приблизно 17 мас. 95. Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може міститись у кількості приблизно 5 мас. 95, 7 мас. 95, 10 мас. 95, 13 мас. 95, 15 мас. 95, 17 мас. 95, 20 мас. Об, 23 мас. 95, 26 мас. 95, 30 мас. 95 або приблизно 35 мас. 95. У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, міститься у рідкому складі у кількості 15 мас. 95.

Буфер можна додавати до рідкого складу для регулювання рН складу до бажаного

Зо значення. У деяких варіантах реалізації буфер можна додавати у такій кількості, щоб доводити рН складу до значення від приблизно 2 до приблизно 7, від приблизно 2,5 до приблизно 5,5 або від приблизно З до приблизно 4. Наприклад, буфер можна додавати у такій кількості, щоб доводити рН складу до значення приблизно 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0 або приблизно 7,0.

У деяких варіантах реалізації буфер можна додавати у такій кількості, щоб доводити рН складу до значення приблизно 3,5. У деяких варіантах реалізації буфер включає цитратний буфер, лактатний буфер, фосфатний буфер, малеатний буфер, тартратний буфер, сукцинатний буфер, ацетатний буфер або їх комбінацію. У деяких варіантах реалізації буфер включає лактат літію, лактат натрію, лактат калію, лактат кальцію, фосфат літію, фосфат натрію, фосфат калію, фосфат кальцію, малеат літію, малеат натрію, малеат калію, малеат кальцію, тартрат літію, тартрат натрію, тартрат калію, тартрат кальцію, сукцинат літію, сукцинат натрію, сукцинат калію, сукцинат кальцію, ацетат літію, ацетат натрію, ацетат калію, ацетат кальцію або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації буфер являє собою цитратний буфер. Наприклад, цитратний буфер може включати щонайменше один з моногідрату цитрату літію, моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату літію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату літію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату літію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату літію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату літію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату літію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію, гептагідрату цитрату кальцію або їх суміші. Буфер може включати моногідрат цитрату натрію, моногідрат цитрату калію, моногідрат цитрату кальцію, дигідрат цитрату натрію, дигідрат цитрату калію, дигідрат цитрату кальцію, тригідрат цитрату натрію, тригідрат цитрату калію, тригідрат цитрату кальцію, тетрагідрат цитрату натрію, тетрагідрат цитрату калію, тетрагідрат цитрату кальцію, пентагідрат цитрату натрію, пентагідрат цитрату калію, пентагідрат цитрату кальцію, гексагідрат цитрату натрію, гексагідрат цитрату калію, гексагідрат цитрату кальцію, гептагідрат цитрату натрію, гептагідрат цитрату калію або гептагідрат цитрату кальцію. У деяких варіантах реалізації буфер включає дигідрат цитрату натрію.

У деяких варіантах реалізації буфер міститься у рідкому складі у кількості від приблизно 0,1 мас. 96 до приблизно 5 мас. 95, від приблизно 0,3 мас. 95 до приблизно 4 мас. 95, від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 3,5 мас. 95, від приблизно 0,6 мас. 95 до приблизно З мас. 95, від 0,7 мас. 96 до приблизно 2,5 мас. 95, від приблизно 0,7 мас. 95 до приблизно 2,0 мас. 95 або від приблизно 0,7 мас. 95 до приблизно 1,5 мас. 95. Наприклад, буфер може міститись у рідкому складі у кількості приблизно 0,1 мас. 95, 0,3 мас. 95, 0,5 мас. 90, 0,7 мас. 95, 0,9 мас. 95, 1,1 мас. 9о, 1,5 мас. 95, 2,0 мас. 95, 2,5 мас. 95, 3,0 мас. 9о, 3,5 мас. 95, 4,0 мас. 95 або приблизно 5 мас. 95. У деяких варіантах реалізації буфер міститься у рідкому складі у кількості приблизно 0,9 мас. 95. рН рідкого складу можна доводити до бажаного значення. У деяких варіантах реалізації рн складу можна доводити до значення від приблизно 2 до приблизно 7, від приблизно 2,5 до приблизно 5,5 або від приблизно З до приблизно 4. Наприклад, рН складу можна доводити до значення приблизно 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0 або приблизно 7,0. У деяких варіантах реалізації РН складу доводять до значення приблизно 3,5. У деяких із зазначених варіантів реалізації, де рН рідкого складу доводять до бажаного значення, рідкий склад включає основу.

У деяких варіантах реалізації основа вибрана з цитрату, лактату, фосфату, малеату, тартрату, сукцинату, ацетату, карбонату, гідроксиду або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації основа включає лактат літію, лактат натрію, лактат калію, лактат кальцію, фосфат літію, фосфат натрію, фосфат калію, фосфат кальцію, малеат літію, малеат натрію, малеат калію, малеат кальцію, тартрат літію, тартрат натрію, тартрат калію, тартрат кальцію, сукцинат літію, сукцинат натрію, сукцинат калію, сукцинат кальцію, ацетат літію, ацетат натрію, ацетат калію, ацетат кальцію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, бікарбонат кальцію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації основа включає цитрат. Наприклад, цитрат може включати щонайменше одне з моногідрату цитрату літію, моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату літію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату літію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату літію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату

Зо кальцію, пентагідрату цитрату літію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату літію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату літію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію, гептагідрату цитрату кальцію або їх суміші. Основа може включати моногідрат цитрату натрію, моногідрат цитрату калію, моногідрат цитрату кальцію, дигідрат цитрату натрію, дигідрат цитрату калію, дигідрат цитрату кальцію, тригідрат цитрату натрію, тригідрат цитрату калію, тригідрат цитрату кальцію, тетрагідрат цитрату натрію, тетрагідрат цитрату калію, тетрагідрат цитрату кальцію, пентагідрат цитрату натрію, пентагідрат цитрату калію, пентагідрат цитрату кальцію, гексагідрат цитрату натрію, гексагідрат цитрату калію, гексагідрат цитрату кальцію, гептагідрат цитрату натрію, гептагідрат цитрату калію або гептагідрат цитрату кальцію. У деяких варіантах реалізації основа включає дигідрат цитрату натрію.

У деяких варіантах реалізації основа міститься у рідкому складі у кількості від приблизно 0,1 мас. 96 до приблизно 5 мас. 95, від приблизно 0,3 мас. 95 до приблизно 4 мас. 95, від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 3,5 мас. 95, від приблизно 0,6 мас. 95 до приблизно З мас. 95, від 0,7 мас. 96 до приблизно 2,5 мас. 95, від приблизно 0,7 мас. 95 до приблизно 2,0 мас. 95 або від приблизно 0,7 мас. 95 до приблизно 1,5 мас. 95. Наприклад, основа може міститись у рідкому складі у кількості приблизно 0,1 мас. 95, 0,3 мас. 95, 0,5 мас. 95, 0,7 мас. 95, 0,9 мас. 95, 1,1 мас. 9о, 1,5 мас. 95, 2,0 мас. 95, 2,5 мас. 95, 3,0 мас. 9о, 3,5 мас. 95, 4,0 мас. 95 або приблизно 5 мас. 90. У деяких варіантах реалізації основа міститься у рідкому складі у кількості приблизно 0,9 мас. 95. Наприклад, цитрат міститься у рідкому складі у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95, від приблизно 0,3 мас. 95 до приблизно 4 мас. 95, від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 3,5 мас. 95, від приблизно 0,6 мас. 95 до приблизно З мас. 95, від 0,7 мас. 95 до приблизно 2,5 мас. 95, від приблизно 0,7 мас. 95 до приблизно 2,0 мас. 95 або від приблизно 0,7 мас. 96 до приблизно 1,5 мас. 95. У деяких варіантах реалізації цитрат може міститись у рідкому складі у кількості приблизно 0,1 мас. 95, 0,3 мас. 95, 0,5 мас. 90, 0,7 мас. 95, 0,9 мас. 95, 1,1 мас. 9о, 1,5 мас. 95, 2,0 мас. 95, 2,5 мас. 95, 3,0 мас. 9о, 3,5 мас. 95, 4,0 мас. 95 або приблизно 5 мас. 95. Наприклад, цитрат міститься у рідкому складі у кількості приблизно 0,9 мас. 95.

Рідкий склад може мати рН від приблизно 2 до приблизно 8, від приблизно 2,5 до приблизно б, від приблизно З до приблизно 4 або від приблизно З до приблизно 4. Наприклад, рідкий склад може мати рН приблизно 2, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 або приблизно 5. У деяких варіантах реалізації склад може мати рН приблизно 3,5.

Підсолоджувач можна додавати до рідкого складу для того, щоб зробити його менше гірким або більш привабливим для споживача або для обох зазначених завдань. Підсолоджувачі, які підходять для введення до складу, можуть включати природні та штучні підсолоджувачі. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач являє собою штучний підсолоджувач та може включати інтенсивні або високоінтенсивні підсолоджувачі. Інтенсивні підсолоджувачі часто використовують у якості цукрозамінників або альтернативи цукру, тому що вони можуть бути набагато солодші за цукор, але при додаванні у їжу практично не збільшують її калорійність.

Типові інтенсивні підсолоджувачі включають сорбіт, сахарозу, сахарини, такі як сахарин натрію, цикламати, такі як цикламати натрію, аспартам, сукралозу, тауматин та ацесульфам К. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач являє собою природній цукор. Наприклад, цукри, такі як моносахариди, дисахариди та полісахариди, можна застосовувати у рідких складах, запропонованих у даному описі. Цукри можуть включати ксилозу, рибозу, глюкозу, манозу, галактозу, фруктозу, декстрозу, сахарозу, мальтозу, частково гідролізований крохмаль або кукурудзяний сироп та цукрові спирти, такі як сорбіт, ксиліт, маніт, гліцерин та їх комбінації. У деяких варіантах реалізації рідкий склад додатково містить підсолоджувач. Підсолоджувач може включати цукор. Наприклад, підсолоджувач може включати сахарозу. Наприклад, підсолоджувач може являти собою ОКА-5УМЕЕТФ),, підсолоджувач, що включає очищену воду, сахарозу, гліцерин, сорбіт та смакоароматичну добавку; міститься у буфері лимонної кислоти та фосфату натрію; та законсервований метилпарабеном та сорбатом калію. Підсолоджувач також може включати інтенсивний підсолоджувач. Інтенсивний підсолоджувач може включати сукралозу. Наприклад, підсолоджувач може являти собою ОКА-ЗМУЕЕТ 5ЕФ, підсолоджувач, що не містить цукор, який включає очищену воду, гліцерин, сорбіт, сахарин натрію, ксантанову камедь та смакоароматичну добавку; міститься у буфері лимонної кислоти та цитрату натрію; та законсервований метилпарабеном (0,03 95), сорбатом калію (0,195) та пропілпарабеном (0,008 95).

У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає один або більше з сахарози, гліцерину, сорбіту та смакоароматичної добавки. У деяких із зазначених варіантів реалізації

Зо підсолоджувач додатково включає лимонну кислоту та фосфат натрію. У деяких із зазначених варіантів реалізації підсолоджувач може включати консервант, такий як метилпарабен та сорбат калію. Наприклад, підсолоджувач включає сахарозу, гліцерин, сорбіт, смакоароматичну добавку, лимонну кислоту, фосфат натрію, метилпарабен та сорбат калію. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає одне або більше з гліцерину, сорбіту, сахарину натрію, ксантанової камеді та смакоароматичної добавки. У деяких із зазначених варіантів реалізації підсолоджувач додатково включає лимонну кислоту та цитрат натрію. У деяких із зазначених варіантів реалізації підсолоджувач включає консервант, такий як метилпарабен, сорбат калію та пропілпарабен. Наприклад, підсолоджувач може включати гліцерин, сорбіт, сахарин натрію, ксантанову камедь, смакоароматичну добавку, лимонну кислоту та цитрат натрію, метилпарабен (0,03 95), сорбат калію (0,1 95) та пропілпарабен (0,008 95).

У деяких варіантах реалізації підсолоджувач міститься у рідкому складі у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95, від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 65 мас. 95, від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 або від приблизно 45 мас. 95 до приблизно 55 мас. 9о. Наприклад, підсолоджувач може міститись у рідкому складі у кількості приблизно 30 мас. 95, 35 мас. 95, 40 мас. 95, 45 мас. 95, 50 мас. 95, 55 мас. 95, 60 мас. 95, 65 мас. 95 або приблизно 70 мас. 95. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач міститься у рідкому складі у кількості приблизно 50 мас. 95.

У деяких варіантах реалізації рідкий склад додатково містить агент, що маскує гіркоту.

Агент, що маскує гіркоту, може включати натуральну маскуючу смакоароматичну добавку 231а12 (АреїІеїф), натуральну смакоароматичну добавку, що маскує гіркоту, 231а39 (Абеїект), натуральну смакоароматичну добавку, що маскує гіркоту (ГОМАФ)), та натуральний модифікатор смаку ГІМАТЕСН Табзіе Модійег ЕіІамог, Маї.

Агент, що маскує гіркоту, може міститись у рідкому складі у кількості від приблизно 0,01 мас. 9 до приблизно 2 мас. 95, від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 1,0 мас. 95 або від приблизно 0,2 мас. 96 до приблизно 0,5 мас. 95. Наприклад, агент, що маскує гіркоту, може міститись у рідкому складі у кількості приблизно 0,01 мас. 95, 0,1 мас. 95, 0,2 мас. 95, 0,3 мас. 95, 0,4 мас. 95, 0,5 мас. 905, 0,7 мас. 90, 1,0 мас. 95, 1,5 мас. 95 або 2,0 мас. 95. У деяких варіантах реалізації агент, що маскує гіркоту, міститься у рідкому складі у кількості приблизно 0,4 мас. 95.

Смакоароматичну добавку можна включати до рідкого складу для того, щоб рідкий склад по бо суті не мав гіркоти та мав привабливий смак. Смакоароматична добавка може включати щонайменше одну з натуральної смакоароматичної добавки, натуральної плодової смакоароматичної добавки, штучної смакоароматичної добавки, штучної плодової смакоароматичної добавки, підсилювачів смакоароматичних властивостей або їх суміші. Типові смакоароматичні добавки можна знайти, наприклад, у Зведенні федеральних правил США 21 5 172.515 (1 квітня 2015 року), зміст якого включений у всій повноті за допомогою посилання.

Наприклад, включені кориця, малина, апельсин, клен, ірис, сироп солодцю (лакриці), плід, ягода, ваніль, сироп акації, кока, шоколадна м'ята, черешня, волоський горіх, еріодиктіон, жувальна гумка, грейпфрут, лайм, кавун, гуарана, кава, персик, лимон, фенхель, абрикос, мед, м'ята, вінтергрен та вишня. У деяких варіантах реалізації смакоароматична добавка може включати природну смакоароматичну добавку, що модифікує смак, ЕОМАТЕСН.

Смакоароматична добавка може міститись у рідкому складі у кількості від приблизно 0,01 мас. 96 до приблизно 2 мас. 95, від приблизно 0,01 мас. 96 до приблизно 0,1 мас. 95 або від приблизно 0,2 мас. 956 до приблизно 0,5 мас. 95. Наприклад, смакоароматична добавка може міститись у кількості приблизно 0,01 мас. 95, 0,1 мас. 95, 0,2 мас. 95, 0,3 мас. 95, 0,4 мас. Фо, 0,5 мас. о, 0,7 мас. 95, 1,0 мас. 95, 1,5 мас. 95 або 2,0 мас. 95. У деяких варіантах реалізації смакоароматична добавка може міститись у рідкому складі у кількості приблизно 0,5 мас. 95.

Рідкий склад також може включати барвник.

Рідкі склади, запропоновані у даному описі, можуть бути отримані з кристалічної форми сполуки формули (І). Кристалічна форма може мати формулу (І-Н5Б): -М

Фа; хе с,

М М о й ньо,

Е М

; с он І-Н5

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М фа; і сш

М М о н-- ру М і і

ОН, (у його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, і буфер. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4, та сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація

Зо міститься у концентрації від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл у рідкому складі. Буфер може включати дигідрат цитрату натрію.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М фа; й ше

М М о н-

Ем ; с

ОН, (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, та основу. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4, та сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація міститься у концентрації від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл у рідкому складі. Основа може включати дигідрат цитрату натрію.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М 2 Х і Ще

М М о

НМ щи ; с он (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, буфер, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, та смакоароматичну добавку. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4, і сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або їх комбінація міститься у концентрації від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл у рідкому складі. У деяких варіантах реалізації буфер включає дигідрат цитрату натрію. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає сахарозу.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М /Ффа, й шо

М М о н-

Ем ; Фе (Фін! (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, основу, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, та смакоароматичну добавку. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4, і сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або їх комбінація міститься у концентрації від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл у рідкому складі. У деяких варіантах реалізації основа включає дигідрат цитрату натрію. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає сахарозу.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М

ТМ Х й Ще

М М о

НМ щи ; с он (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, буфер, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, та смакоароматичну добавку, де склад має рн

Ко) від приблизно З до приблизно 4.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1):

-М т Х й ш-

М М о н-

Е М

; Фе он () його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, основу, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, та смакоароматичну добавку, де склад має рн від приблизно З до приблизно 4.

М М о н--

Е М

; Фе

ОН (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, буфер, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, та смакоароматичну добавку, при цьому концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М см Х й У

М М о н--

Е М

; Фе

ОН (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, основу, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, та смакоароматичну добавку, де концентрація сполуки формули (І) становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає: (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М

ТМ Х й щ--

М М о н--

Ем ; Фе он (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (5) агент, що збільшує розчинність, у кількості від приблизно 5 мас. 96 до приблизно 35 мас. 90; та (с) буфер у кількості від приблизно 0,1 мас. 96 до приблизно 5 мас. 95. У деяких варіантах реалізації буфер містить дигідрат цитрату натрію. У деяких варіантах реалізації склад також включає підсолоджувач у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95. У деяких

Зо варіантах реалізації підсолоджувач містить сахарозу. У деяких варіантах реалізації склад також включає агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95.

У деяких варіантах реалізації склад також включає смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає: (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М фа;

С сш

М М о н-- ру М і і

ОН (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (5) агент, що збільшує розчинність, у кількості від приблизно 5 мас. 96 до приблизно 35 мас. 90; та (с) основу у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95. У деяких варіантах реалізації основа містить дигідрат цитрату натрію. У деяких варіантах реалізації склад також включає підсолоджувач у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач містить сахарозу. У деяких варіантах реалізації склад також включає агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95.

У деяких варіантах реалізації склад також включає смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) має концентрацію від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл у рідкому складі.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає: (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М фа; - У

М М о нм ру М і і

ОН (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (Б) агент, що збільшує розчинність (наприклад, циклодекстрин, такий як гідроксипропіл-рД- циклодекстрин), у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95; та (с) буфер (наприклад, цитратний буфер, такий як цитрат натрію) у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95;

Зо (4) підсолоджувач (наприклад, підсолоджувач, що містить сахарозу або інтенсивний підсолоджувач) у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 9; (є) агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95; та (Її смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає: (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1):

-М

ОМ Х й ш-

М М о н-

Е М

; Фе он () його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (Б) агент, що збільшує розчинність (наприклад, циклодекстрин, такий як гідроксипропіл-рД- циклодекстрин) у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95; (с) основу (наприклад, цитрат, такий як цитрат натрію) у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95; (4) підсолоджувач (наприклад, підсолоджувач, що містить сахарозу або інтенсивний підсолоджувач) у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 9; (є) агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95; та (9 смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

ОМ Х й шо

М М о н-

Е М

; бе

ОН (І) його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (5) гідроксипропіл-В-циклодекстрин у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95; (с) цитрат натрію у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95; (4) сахарозу або інтенсивний підсолоджувач у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95; (є) агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95; та (9 смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

Також у даному описі запропонований рідкий склад, який включає:

Зо (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М

ОМ Х й ш-

М М о н-

Ем ; Фе (ен! () його фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (5) гідроксипропіл-В-циклодекстрин у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95; (с) дигідрат цитрату натрію у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95; (4) сахарозу або інтенсивний підсолоджувач у кількості від приблизно 30 мабс.95 до приблизно 70 мас. 95;

(є) агент, що маскує гіркоту, у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 95; та (Її смакоароматичну добавку у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

У деяких варіантах реалізації рідкий склад одержують з фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І). Наприклад, фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідросульфатну сіль. У деяких варіантах реалізації рідкий склад одержують з кристалічної форми сполуки формули (І). Наприклад, кристалічна форма сполуки формули (І) може мати формулу (І-Н5Б): -М

Фа; хе с,

М М о

НМ НО, с і с он І-Н5

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції

ХЕРО (градуси 28) при 18,4:20,2, 20,7250,2, 23,120,2 та 24,020,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 18,420,2, 20,70,2, 23,130,2 та 24,0-0,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 18,4:20,2, 19,250,2, 20,250,2, 20,750,2, 21,5:0,2, 23,130,2 та 24,0-0,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 15,3:20,2, 16,5:-0,2, 18,4:50,2, 19,220,2, 19,9-0,2, 20,2520,2, 20,7-0,2, 21,5ж0,2, 22,150,2, 23,150,2, 24,050,2, 244302, 25,60,2, 26,5:20,2, 27,6:0,2, 28,20,2, 28,750,2, 30,8:0,2 та 38,5:-0,2.

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО по суті таку, як показано на фігурі 1 або фігурі 8.

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма має температуру початку розкладання з максимумом від приблизно 193 до приблизно 2057 Цельсія при вимірюванні шляхом диференціальної скануючої калориметрії. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-

Н5) має теплоту плавлення приблизно 2,415 мВт при вимірюванні шляхом диференціальної скануючої калориметрії.

Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта, що потребує цього.

Спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, запропонованого у даному описі.

Зо У деяких варіантах реалізації рак призводить до дисфагії або утруднення ковтання.

Наприклад, рак може являти собою рак голови та шиї, рак рота, рак горла або рак стравоходу. У деяких варіантах реалізації утруднення ковтання у пацієнта, що має рак, розвивається внаслідок одного або більше з фіброзу горла, стравоходу або рота; інфекцій у роті або стравоході (наприклад, після променевої терапії або хіміотерапії), набряку або звуження горла або стравоходу (наприклад, після променевої терапії або хірургії); фізичних змін рота, щелеп, горла або стравоходу після хірургії; мукозиту, який являє собою хворобливі відчуття, біль або запалення у горлі, стравоході або у роті; ксеростомії, яку часто називають сухістю рота (наприклад, після променевої терапії або хіміотерапії).

У деяких варіантах реалізації пацієнт являє собою немовля, дитину, підлітка або пацієнта літнього віку.

У деяких варіантах реалізації у пацієнта є дисфагія. Дисфагія може являти собою букофарингеальну дисфагію. Букофарингеальна дисфагія може виникати у результаті раку (наприклад, певні ракові захворювання та деякі способи лікування раку, такі як променева терапія, можуть викликати утруднення ковтання), неврологічних розладів (наприклад, певні порушення, такі як розсіяний склероз, м'язова дистрофія та хвороба Паркінсона, можуть викликати дисфагію), неврологічного ушкодження (наприклад, раптове неврологічне ушкодження, наприклад, у результаті інсульту або травми мозку або хребта, впливають на ковтальну функцію суб'єкта) та дивертикуліту глотки.

У деяких варіантах реалізації у пацієнта є неврологічні розлади (наприклад, певні порушення, такі як розсіяний склероз, м'язова дистрофія та хвороба Паркінсона, можуть викликати дисфагію), неврологічне ушкодження (наприклад, раптове неврологічне ушкодження, наприклад, у результаті інсульту або травми мозку або хребта, впливають на ковтальну функцію суб'єкта) та дивертикуліт глотки.

Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта з дисфагією (наприклад, з утрудненням ковтання), що потребує цього. Спосіб включає виявлення пацієнта з дисфагією, що має потребу у цьому лікуванні. Спосіб додатково включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, описаного у даній заявці.

У деяких варіантах реалізації дисфагія являє собою букофарингеальну дисфагію.

Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта з дисфагією, який цього потребує. Спосіб включає виявлення пацієнта з дисфагією, що має потребу у цьому лікуванні. Спосіб додатково включає визначення того, чи опосередкований рак ТІК кіназою.

Якщо визначено, що рак опосередкований ТІК кіназою, тоді пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість рідкого складу, описаного у даній заявці. Також у даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта з дисфагією, який цього потребує. Спосіб включає виявлення пацієнта з дисфагією, який цього потребує. Спосіб додатково включає виявлення того, що рак опосередкований ТІК кіназою, та введення пацієнту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, описаного у даній заявці.

Букофарингеальна дисфагія може виникати у результаті раку (наприклад, певні ракові захворювання та деякі способи лікування раку, такі як променева терапія, можуть викликати утруднення ковтання), неврологічних розладів (наприклад, певні порушення, такі як розсіяний склероз, м'язова дистрофія та хвороба Паркінсона, можуть викликати дисфагію), неврологічного ушкодження (наприклад, раптове неврологічне ушкодження, наприклад, в результаті інсульту або травми мозку або хребта, впливають на ковтальну функцію суб'єкта) та дивертикуліту глотки.

Кристалічна форма сполуки формули (І)

Як обговорювалося у даному описі, рідкі склади можна отримувати з кристалічної форми (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (формула І), його фармацевтично прийнятної солі або їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма являє собою кристалічну форму (І-

НЗ).

Як проілюстровано на ФІГ. 1, у деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) може

Зо бути охарактеризована дифрактограмою рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО). ХКРО проводили на рентгенівському дифрактометрі 05000 з джерелом СиКа!, 0,1540562 нм, у вигляді запаяної трубки з гострим фокусом виробництва Зіетеп5 шляхом сканування зразків від

З до 40"2--ета з кроком 0,0200"2-т-ета та часом кроку 1 секунда. Ефективна швидкість сканування становила 0,02007/с при напрузі в інструменті 40 кВ та струмі 40 мА. Зразки аналізували з використанням щілини розбіжності з розміром 2 мм у режимі відображення у наступних експериментальних умовах.

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 20 характеристичних піків (градуси 28 хз 0,3), перерахованих у Таблиці 1.

Таблиця 1

Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5)

Таблиця 1

Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5) 27,50 28,17 11,60 28,58 10,85 30,77 38,47 10,97

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 8 характеристичних піків (градуси 289 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 15 95 або більше, перераховані у Таблиці 2.

Таблиця 2

Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5) 10,63 27,44 18,37 43,65 19,08 19,60 20,15 25,09 20,61 100,00 21,47 21 23,04 33,01 23,97 38,52

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 5 характеристичних піків (градуси 289 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 25 95 або більше, перераховані у Таблиці 3.

Таблиця З

Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5) 10,63 27,44 18,37 43,65 20,61 100,00 23,04 33,01 23,97 38,52

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 4 характеристичні піки (градуси 28 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 30 95 або більше, перераховані у Таблиці 4.

Таблиця 4

Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5)

У певних варіантах реалізації кристалічна форма (1-Н5) має по суті таку саму дифрактограму ХКРО, що і дифрактограма ХКРО, показана на фігурі 1.

ХАРО (градуси 260) приблизно при 18,4, 20,6, 23,0 і 24,0. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХЕРО (градуси 26) приблизно при 10,6, 18,4, 206, 23,0 і 24,0. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) приблизно при 10,6, 18,4, 19,1, 20,2, 20,6, 21,5, 23,0 та 24,0. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХЕКРО (градуси 26) приблизно при 10,6, 15,3, 16,4, 18,4, 19,1, 19,8, 20,2, 20,6, 21,5, 22,0, 23,0, 24,0, 24,4, 25,6, 26,5, 27,5, 28,2, 28,6, 30,8 та 38,5.

У певних варіантах реалізації кристалічна форма (1-Н5) має по суті таку саму дифрактограму ХКРО, що і дифрактограма ХКРО, показана на фігурі 8.

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 20 характеристичних піків (градуси 29:20,3), перерахованих у Таблиці 5.

Таблиця 5

Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5)

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 8 характеристичних піків (градуси 28 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 15 95 або більше, перераховані у Таблиці 6.

Таблиця 6

Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5)

Положення (729) Відносна інтенсивність (90) 10,76 29,85 18,50 48,07 19,22 22,92 20,26 30,80 20,74 100,00 21,56 23,18 23,16 32,52 24/10 33,89

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 5 характеристичних піків (градуси 289 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 25 95 або більше, перераховані у Таблиці 7.

Таблиця 7

Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5)

Положення (729) Відносна інтенсивність (95) 10,76 29,85 18,50 48,07 20,74 100,00 23,16 32,52 24/10 33,89

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 4 характеристичних піків (градуси 289 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 30 95 або більше, перераховані у Таблиці 8.

Таблиця 8

Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5)

Положення (729) Відносна інтенсивність (95) 18,50 48,07 20,74 100,00 23,16 32,52 24/10 33,89

ХАРО (градуси 269) приблизно при 18,5, 20,7, 23,2 та 24,1. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХЕРО (градуси 28) приблизно при 10,8, 18,5, 20,7, 23,2 та 24,1. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) приблизно при 10,8, 18,5, 19,2, 20,3, 20,7, 21,6, 23,2 і 24,1. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 269) приблизно при 10,8, 15,4, 16,5, 18,5, 19,2, 19,9, 20,3, 20,7, 20.21,6,222,25,2, 241, 24,5, 25,7, 26,5, 27,6, 28,3, 28,7, 30,9 та 38,6.

У деяких варіантах реалізації з урахуванням дифрактограм ХКРО, що наведені на ФІГ. 1 та 8, кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками ХЕРО (градуси 26), показаними у Таблиці 9.

Таблиця 9

Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5) 11215671 Ї71111111111121477711171711111009.77 | 2752

ХЕРО (градуси 28) при 18,4:20,2, 20,7250,2, 23,120,2 та 24,020,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 18,420,2, 20,70,2, 23,130,2 та 24,0-0,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 18,4:20,2, 19,250,2, 20,250,2, 20,750,2, 21,5:0,2, 23,130,2 та 24,0-0,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 15,3:20,2, 16,5:-0,2, 18,4:50,2, 19,2520,2, 19,950,2, 20,20,2, 20,750,2, 21,5520,2, 22,150,2, 23,150,2, 24,050,2, 24,4520,2, 25,650,2, 26,5:20,2, 27,6:0,2, 28,20,2, 28,750,2, 30,8:0,2 та 38,5:-0,2.

Варто розуміти, що значення 2-ї-ета на дифрактограмах рентгенівської порошкової дифракції кристалічної форми (І-Н5) можуть незначно різнитися на різних приладах і також залежно від різної підготовки зразків та відмінностей між партіями, і, таким чином, зазначені значення не варто розглядати як абсолютні. Також варто розуміти, що відносна інтенсивність піків може бути різною залежно від ефектів орієнтації, таким чином, значення інтенсивності, зазначені для профілю ХКРО, включені у даний опис, є ілюстративними, та їх не варто використовувати для абсолютного порівняння. Відповідно, варто розуміти, що фраза "по суті така сама дифрактограма ХКРО, що показана на фігурі 1 або фігурі 8" означає, що з метою порівняння присутні щонайменше 90 95 піків, показаних на фігурі 1 або фігурі 8. Варто розуміти, що відносні положення піків можуть відрізнятися на х 0,3 градуса від положень піків, показаних на фігурі 1 або фігурі 8. Крім того, варто розуміти, що з метою порівняння допускаються деякі відхилення інтенсивності піків від тих, що показані на фігурі 1 та фігурі 8.

На ФІГ. 2 проілюстровані профілі, отримані у синхронному термогравіметричному/диференціальному термічному аналізаторі (ТГ/ДТА), кристалічної форми (І-Н5) відповідно до одного з варіантів реалізації. Для аналізу зважували приблизно 5 мг кристалічної форми (І-Н5) у відкритому алюмінієвому тиглі та поміщали у синхронний термогравіметричний/диференціальний термічний аналізатор (ТГ/ДТА) та витримували при кімнатній температурі. Потім нагрівали зразок зі швидкістю 10" Цельсія/хвил. від 257 Цельсія до

Зо 300" Цельсія, у цей час відзначали зміну маси зразка, а також різні термічні явища. Як газ для продувки використовували азот з витратою 100 смз/хвил. На профілі ТГ/ДТА кристалічної форми (І-Н5) показане початкове зниження маси на 0,8 95 від 27,4" Цельсія до 182,4" Цельсія, після чого відбувається зниження маси на 4,995 на кривій ТГ від 182,47 Цельсія до 225,0"

Цельсія, що також видно як ендотермічний пік на кривій ДТА. Зазначене зниження маси може відповідати розкладанню матеріалу.

На ФІГ. З проілюстрований профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної форми (І-Н5) відповідно до одного з варіантів реалізації. Аналіз ДСК зразку проводили на диференціальному скануючому калориметрі Зеїко 0506200 (обладнаному холодильником). Зважували приблизно 5 мг кристалічної форми (І-Н5) у алюмінієвому тиглі для

ДСК та негерметично закривали перфорованою алюмінієвою кришкою. Потім тигель зі зразком поміщали у ЗеіКко 0506200 (обладнаний холодильником), охолоджували та витримували при 257 Цельсія. Після досягнення стійкого теплового потоку зразок та стандарт нагрівали до 270"

Цельсія зі швидкістю сканування 10" Цельсія/хвил., відслідковуючи підсумковий тепловий потік.

У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має термограму ДСК, по суті таку як показано на фігурі 3. При використанні у даному описі "по суті такий, як показано на фігурі 3" означає, що температури ендотермічного явища, показаного на фігурі 3, можуть відрізнятися приблизно на 5 5 "С.

Як показано на ФІГ. 3, на термограмі ДСК кристалічної форми (І-Н5) показана невелика ендотермічна зміна базової лінії від 122,97 Цельсія до 152,87 Цельсія, наступний гострий ендотермічний пік, що відповідає плавленню кристалічної форми (І-Н5), який починається при температурі плавлення 190,87" Цельсія, що має пікову температуру плавлення 197,9" Цельсія та теплоту плавлення 2,415 мВт. Фазовий перехід після ендотермічного піку плавлення може бути викликаний розкладанням розплавленої кристалічної форми (І-Н5Б).

На ФІГ. 4А та 4В проілюстровані зображення поляризаційної світлової мікроскопії (РІМ) кристалічної форми (І-Н5) у (А) неполяризованому та (В) поляризованому світлі відповідно до деяких варіантів реалізації. Наявність кристалічності (подвійна променезаломлюваність) визначали на поляризаційному мікроскопі ОіІутрих ВХ5О, обладнаному камерою Моїїс, за допомогою програмного забезпечення захоплення зображення (Моїїс Ітаде5 Рів 2.0). Всі зображення одержували за допомогою об'єктива 20х. Кристалічна форма (І-Н5) характеризувалася подвійною променезаломлюваністю при дослідженні у поляризованому світлі, при цьому була відсутня чітка морфологія або агломерати.

На ФІГ. 5 проілюстрований профіль ізотерми динамічної сорбції пари (ДСП) кристалічної

Зо форми (І-Н5) відповідно до одного з варіантів реалізації. Для вимірювання ДСП зразок кристалічної форми (І-Н5) піддавали циклічному впливу у мінливих умовах вологості для визначення його гігроскопічності. Зразок аналізували у системі вимірювання поверхневих параметрів ОМ5-1, вбудованої у систему динамічної сорбції пари. Приблизно 10 мг кристалічної форми (І-Н5) поміщали у пористий тигель для сорбційних ваг та поміщали на ваги для вимірювання динамічної сорбції пари, вбудовані у систему вимірювання поверхневих параметрів. Дані збирали з 1-хвилинними інтервалами. Як газ-носій використовували азот.

Зразок кристалічної форми (І-Н5) обробляли в умовах поступового підвищення відносної вологості (відн.вол.) від 20 до 9095 з кроком 10 95, витримуючи зразок на кожній стадії до досягнення стійкої маси (99,5 956 завершення стадії). Після завершення циклу сорбції зразок сушили за допомогою тієї самої процедури, але відн.вол. зменшували до 0 905, та у остаточному підсумку доводили до початкового значення 20 95 відн.вол. Будували графік зміни маси під час циклів сорбції/десорбції, це дозволяло визначати гігроскопічні характеристики зразку.

Як показано на ФІГ. 5, кристалічна форма (І-Н5) імовірно є негігроскопічною. Спостерігали невелике збільшення маси приблизно на 1,7 95 у діапазоні від 0 95 до 90 95 відн.вол. під час циклу сорбції. Крім того, між циклами сорбції та десорбції спостерігали вкрай незначний гістерезис. Дифрактограма ХКРО кристалічної форми (І-Н5) після аналізу ДСП (не показана) схожа на дифрактограму ХКРО перед ДСП, показану на ФІГ. 1 або ФІГ. 29, це вказує на відсутність змін кристалічної форми (І-Н5) під час ДСП.

На ФІГ. 6 проілюстрований профіль інфрачервоної (ІЧ) спектроскопії кристалічної форми (І-

Н5) сполуки формули (І) відповідно до одного з варіантів реалізації. ІЧ спектроскопію проводили на спектрометрі ВгиКег АГРНА Р. Достатню кількість кристалічної форми (І-Н5) поміщали у центр пластинки для спектрометра та одержували спектр пропускання з роздільністю 4 см", фонове сканування включало 16 сканів, сканування зразка включало 16 сканів, дані збирали від 4000 см" до 400 см". Одержаний ІЧ спектр кристалічної форми (І-Н5) показаний на ФІГ. 6.

Кристалічна форма (І-Н5) має ряд властивостей, які неочікувано дають їй переваги у порівнянні з аморфною формою гідросульфату (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (АМ(Н5Б)). Наприклад, кристалічна форма (І-Н5) має властивості, які спрощують її одержання та виготовлення комерційного продукту. Як показано у прикладі 8, кристалічна форма (І-Н5) має поліпшені бо властивості текучості у порівнянні з аморфним АФІ (АМ(Н5)), що підтверджується індексами

Карра та Хауснера. Наприклад, кристалічна форма (І-Н5) має значення індексу Карра більше 20 95. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має відношення Хауснера менше ніж 1,35 (наприклад, значення від приблизно 1,26 до приблизно 1,34). Відмінності властивостей текучості можуть зробити розробку твердої пероральної форми для аморфного АФІ більш складною у порівнянні з кристалічним АФІ.

Для кристалічної форми (І-Н5) також підтверджена поліпшена стабільність у дослідженні прискореного зістарювання, яке проводили у пакеті з ПЕНЩ при 40 "С/75 95 відн.вол. протягом п'яти тижнів. Незважаючи на те, що під час дослідження ні в АМ(Н5), ні в кристалічній формі (І-

Н5) не відбувалися значні зміни рівня хімічних домішок, у дослідженні було показано, що кристалічна форма (І-Н5) має стабільні фізико-хімічні властивості. Аморфний АФІ, з іншого боку, перетворювався у кристалічну форму, по суті схожу з кристалічною формою (І-Н5), згідно з даними ХКРО, ДСК, ТГА, КЕ та поляризаційної світлової мікроскопії. Крім того, аморфний АФІ перетворювався у агломерований порошок з погіршеними властивостями текучості під час дослідження стабільності. Зазначені зміни фізичних властивостей сполуки, включаючи перетворення аморфного порошку у кристалічну речовину та/або агломерований порошок зі зниженою текучістю при зберіганні, можуть зробити практично неможливим одержання твердої пероральної лікарської форми на основі аморфної сполуки для застосування пацієнтом.

Властивості, які спостерігали для кристалічної форми (І-Н5), проте, відповідають бажаним властивостям комерційного продукту, включаючи наявність стабільної фізичної та хімічної структури.

Кристалічна форма (І-Н5), як було відзначено вище, є негігроскопічною. При використанні у даному описі "негігроскопічна" відноситься до сполуки, у якої приріст маси становить менше ніж 2 9У5 після витримування при 25 "С та 80 95 відн.вол. протягом 24-48 годин (див., наприклад, приклад 10). Проте, було показано, що сполука АМ(Н5) розпливається при впливі вологи. З урахуванням цієї тенденції використання сполуки АМ(Н5) вимагатиме значної обережності при обробці під час зберігання та виготовлення для запобігання зазначених змін форми, у той самий час при виготовленні АФІ з кристалічної форми (І-Н5) такі запобіжні заходи будуть непотрібні.

Можна очікувати, що зазначена стабільність до дії вологи також поширюється на будь-які тверді пероральні лікарські продукти, отримані з використанням кристалічної форми (І-Н5Б).

Зо Кристалічна форма (наприклад, І-Н5) може забезпечувати покращений склад домішок у порівнянні з аморфним АФІ. Можливість контролювання складу домішок може бути важлива для безпеки пацієнта, розробки відтворюваного способу отримання та задоволення вимог регулюючих органів перед використанням до людини. Додаткові властивості та характеристики поліморфу можна знайти у заявці на патент США Мо14/943014, вміст якої включено у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.

Рідкі склади, запропоновані у даному описі, що включають (5)-М-(5-((ІН)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід (формула І), інгібують протеїнтирозинкінази сімейства ТІК, та їх можна застосовувати для лікування болю, запалення, раку та певних інфекційних захворювань.

Деякі варіанти реалізації включають застосування рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, для лікування порушень та захворювань, які можна вилікувати шляхом інгібування ТгКА, ТтКВ та/або ТКС кіназ, таких як стан, опосередкований ТКА, ТгКкВ та/або ТКС, наприклад, один або більше станів, описаних у даній заявці, включаючи рак, пов'язаний з ТІК. У деяких варіантах реалізації рідкі склади можуть бути придатними для лікування болю, включаючи хронічний та гострий біль. У деяких варіантах реалізації рідкі склади можуть бути придатними для лікування декількох типів болю, включаючи запальний біль, невропатичний біль, хірургічний біль та біль, пов'язаний з раком, хірургією та переломом кістки. Крім того, рідкі склади можуть бути придатними для лікування запалення, гострих та хронічних нейродегенеративних захворювань та певних інфекційних захворювань.

Здатність сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або кристалічної форми (І-

Н5) діяти як інгібітор ТКА, ТІКВ та/"або ТКС можна визначати у дослідженнях, описаних у прикладах А та В у патенті США Мое8513263, поданому 20 серпня 2013 року, вміст якого включено у дану заявку за допомогою посилання.

У деяких варіантах реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування пацієнта, у якого діагностовано рак, пов'язаний з ТКК, що включає введення пацієнту терапевтично ефективного рідкого складу, запропонованого у даному описі. Сімейство ТІК рецепторів нейротрофінів, ТІКА, ТІіКкВ та ТКС (що кодуються генами МТКК1, МТКК2 та МТЕКЗ, відповідно) та їх нейротрофінові ліганди регулюють ріст, диференціювання і виживання нейронів.

Порушення регуляції гена МТК, білку ТК або їх експресії або активності або рівня, таке як бо транслокації кіназного домену МТК, мутації ділянки зв'язування ліганда ТКК, ампліфікація гена

МТК, сплайс-варіанти мРНК ТК та аутокринна/паракринна сигнальна система ТІК, описано при різноманітних типах пухлин та може бути пов'язано з онкогенезом. Нещодавно злиття МТЕК1 було описано у підгрупи пацієнтів з аденокарциномою легені". Транслокації у МТЕКІ, МТЕК?2 та

МТЕКЗ, які приводять до вироблення гібридних білків ТгКкА, ТІКВ та ТКС з конститувною активністю, є оонкогенними та поширені при різноманітних типах пухлин, включаючи аденокарциному легені, рак щитоподібної залози, рак голови та шиї, гліобластому і т.д.

У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТЕК, білку ТгК або їх експресії, або активності, або рівня включає надекспресію ТІКА, ТІкКВ або ТІКкС дикого типу (наприклад, що призводить до аутокринної активації). У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена

МТЕК, білку ТіК або їх експресії, або активності, або рівня включає надекспресію, активацію, ампліфікацію або мутацію у сегменті хромосоми, що містить ген МТЕКІ, МТКК2 або МТК, або його фрагмент. У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білку ТгК або їх експресії, або активності, або рівня включає одну або більше транслокацій або інверсій хромосом, що приводять до злиття генів МТК", МТЕК2 або МТККЗ, відповідно. У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білку ТК або їх експресії, або активності, або рівня відбувається у результаті генетичних транслокацій, за яких білок, що експресується, являє собою гібридний білок, що містить залишки білку-партнеру, відмінного від ТКА, та ТКА, білка-партнера, відмінного від ТгКВ, та Т/кВ або білку-партнеру, відмінного від ТКС, та ТКС, та включає, як мінімум функціональний кіназний домен ТгКА, ТІ/КкВ або ТтКсС, відповідно.

У деяких варіантах реалізації гібридний білок ТКА являє собою один із гібридних білків ТКА, показаних у Таблиці 10, де:

Таблиця 10

Типові гібридні білки ТКА та ракові захворювання опонент й яд: Партнер для злиття, , й

Гібридний білок па захворювання, пов'язані з ТІК, відмінний від ТКА . й та їх синоніми

І ММА-ТІКА". 12 Ламін А/С Шпіцоїдна меланома, пухлини Шпіца, недиференційована саркома, саркома м'яких тканин у дорослих (наприклад, саркома м'яких тканин, що утворює метастази у легенях), фібросаркома м'яких тканин, веретеноклітинна саркомає, вроджена інфантильна фібросаркома", дитяча гемангіоперицитарна саркома), колоректальний рак К

Аденокарцинома легені

ТЕО-ТІКА (ТАК-Т3)3 | ТАК-гібридний ген Папілярна карцинома щитоподібної залози (РТС), солітарна фіброзна пухлина м'яких тканин

ТРМЗ-ТІКАЗ Тропоміозин З Рак легені, папілярна карцинома щитоподібної залози (РТС), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), саркома, дитячі гліоми, колоректальний рак (СКС), шваннома м'яких тканин, шпіцоїдні меланоцитарні пухлини" гліобластома

МРВІР-ТІКА5 Е Ро-білок, який взаємодіє з Недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), міозинфосфатазою, або аденокарцинома легені взаємодіючий ро-білок З

Таблиця 10

Типові гібридні білки ТКА та ракові захворювання

Гібридний білок мий м ' захворювання, пов'язані з ТІК, відмінний від ТтКА й . та їх синоніми або ТЕК-Т2)3 область, білок ядерної корзини залози (РТС), колоректальний рак (СВС) У, недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) що повторюється рак (С СМЕС); НДКРЛ фактор 2 інтерферону щитоподібної залози папілярний рак щитоподібної залози), карцинома щитоподібної залози, фібросаркома м'яких тканин, недрібноклітинний рак легені" одноланцюжкову ДНК папілярний рак щитоподібної залози); карцинома щитоподібної залози активує ГТФазу КАВ холангіокарцинома (СС) хромосоми 18 22А хромосоми 20 подібний дельта/Моїсп гуаніні

Шон нний ПНЯ домен гомології плекстрину ііі пінні НОЯ тромбоцитів 1 піно ----- вий ПНЯ мітохондріальний

Вас Бк ПНЯ рошибіє Міпшіе 4 тет Теншний 1 багатий лейцином

ОВІРАРІ-ТІКА 0 (СВІРІ-асоційованийбілок!ї бтеню пу пен іш 3333 епідермального фактору росту важкий ланцюг 1 ліпази залози?

Таблиця 10

Типові гібридні білки ТКА та ракові захворювання опененян МЛИТОМХ

Гібридний білок мий м ' захворювання, пов'язані з ТІК, відмінний від ТтКА й . та їх синоніми

МЕС 1-ТІКАЄ Цитоплазматичний білок, що Недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) містить повтори, схожі з епідермальним фактором росту

Еаї

ЕРІ А-ТІКАЄ Ліганд 4 ЕРН-родинної Недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) рецепторної тирозинкінази/білок ефрин-А4 білок), дельта 2

ТСЕАМС2-ТІКАР Фактор продовження транскрипції | Недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ)

А (51), М-термінальний та центральний домен

А Стеапсієг еї аІ., Сапсег І ей. 365(1):107-111, 2015.)

В Опублікована заявка на патент США Ме2015/0315657. с Опублікована заявка на патент США Ме2015/0283132. о Едгеп єї аІ., Сапсег Без. 75(15 додавання): 4793, 2015.

Е Опублікована заявка на патент США Ме2015/0073036.

Е Патентна публікація Р.С.Т. ММО2015184443А1. а Наїпег єї а!., Те дошгпаї! ої раїйпоіоду 238.5 (2016): 700-710.

Нн Мопа еї а!., У Маї! Сапсег Іпві 2016;108: д)м307.

І НаїпІег єї а/., 9. Раїпої. 238(5): 700-10.

З Ми еї аї., Мой Раїної. 2016 Арг29(4):359-69.

ККопісек еї а!., Сапсег гезеагсй, Мої. 76, Мо. 14, 5,уирр. Зурріетепі. Абзігасі Митбег: 2647; 107" Аппца! Мевїіпо ої пе Атегісап Азвзосіайоп ог Сапсег Везеагсй, ААСА 2016. Мем

Опеапв, І А; 16-20 Арг 2016. і поп єї а!., Сапсег гезеагсн, Мої. 76, Мо. 14, Бирр. Зирріетепі. Арвігасі Митбрег: СТО07; 107" Аппца! Мевїіпо ої пе Атегісап Азвзосіайоп їог Сапсег Везвагсі, ААСВА 2016. Мем/

Опеапв, І А; 16-20 Арг 2016.

У деяких варіантах реалізації, порушення регуляції гену МТЕК, білку ТІК або їх експресії або активності або рівня включає одну або більше делецій, вставок або точкових мутацій білку ТКА.

У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТКК, білку ТГК або їх експресії або активності або рівня включає делецію одного або більше залишків білку ТКА, яка забезпечує конститутивну активність кіназного домену ТКА. У деяких варіантах реалізації делеція включає делецию амінокислот 303-377 у ізоформах 2 ТКА.

У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білку ТГК або їх експресії або активності або рівня включає щонайменше одну точкову мутацію гена МТККТ, яка приводить до вироблення білку ТТКкА, що має одну або більше амінокислотних замін у порівнянні з білком ТКА дикого типу (див., наприклад, точкові мутації, перераховані у Таблиці 11). Типовий поліпептид

ТІКА дикого типу має БЕО ІЮ МО: 1, типовий поліпептид ТІКВ дикого типу має ЗЕО ІЮ МО: 2, та типовий поліпептид Т/КС має 5ЕО ІЮ МО: 3.

Зо

Таблиця 11

Точкові мутації, що активують ТКА" присутній мутація (якщо відомо) вм СС МмРОООТО0ИТЯВЗИ 71 зв'язування МОГ зв'язування МОГ зв'язування МОГ

М57ЗМЕ 71777771 Стандартна послідовність ТІКА

БВ 77111111 Стандартна послідовність ТІКА вБОВІЯ 11111111 Невідомо/////:///ННС аутоінгібовану конформацію 7026 При контакті може утворюватися Стандартна послідовність ТІКА дзеркальний димер, пов'язаний дисульфідним лінкером

Об27Х2, 0597 Х2, МР 001012331.15,

О633Хе МР 001007793.14 ії стандартна послідовність ТІКА, відповідно

А Стандартна послідовність ТКА ОпіРгоїкВ/Зм/із5-Ргої: РО4629.4, можна знайти за посиланням: милу. пеобрі.піт.пій.дом/ргоївіп/947304027?героп-депрапка одфж-ргоїаіїдпаеріазі тапк-05810-0 (ЗЕО ІЮО МО. 1)

В 2папо еї а!., Віоса 124(21):1682, 2014. Мутація виявлена при Т-клітинному пролімфоцитарному лейкозі. с рак вї а)ї., Ргос. Маї)!. Асай. бсі. О.5.А. 112(40):12492-12497, 2015. Мутація виявлена при колоректальному раку. о Вив5о вї аї., Сапсег Оівсоу. Чап;6(1):36-44, 2016.

Е Заявка РСТ УМО2016196141А1.

Е мумлу. пеорі.піт.пій.дом/ргоївіп/561182107?героп-депрапкаодфб-ргоїаіїдпаріаві гапк-38810-0 мумлу. порі. піт. пін.дом/ргоївєїп/59889558

У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білку ТК або їх експресії, або активності, або рівня включає зміну мРНК ТІКкА у результаті сплайсингу, яка приводить до 5 експресії білку, що являє собою альтернативний сплайсований варіант ТКА, що має делецію щонайменше одного залишку (у порівнянні з білком ТІКкА дикого типу), що забезпечує конститутивну активність кіназного домену Т/КА. У деяких варіантах реалізації альтернативна сплайсована форма ТІКкА, що має конститутивну активність, має делеції екзонів 8, 9 і 11, що приводить до експресії білку, у якому відсутні залишки 192-284 і 393-398 у порівнянні з ізоформою 2 ТКА, має делецію екзона 10 ТтКА або має делецію у гені МТЕКТ, який кодує білок

ТІКА з делецією 75-ї амінокислоти у трансмембранному домені (Кецшїпег еї аї., Мої. Сеї! Віо|. 20:8655-8666, 2000).

Ракові захворювання, при яких виявлено порушення регуляції гена МТЕК, білку ТгКк або їх експресії, або активності, або рівня (див. посилання, зазначені у даній заявці, і також сайти мули.сапсег.дом і мл .посп.огуд) включають:

(А) Ракові захворювання, при яких порушення регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включає одну або більше транслокацій або інверсій хромосоми, які забезпечують гібридні білки ТКА, наприклад, включаючи:

Рак | Стандартохорониздоровя.у///:///:/СЕ

Недрібноклітинний рак легені? променева терапія (наприклад, терапія радіоактивним йодом, дистанційна променева терапія або терапія радієм- 223), хіміотерапевтичні засоби у якості окремих агентів (наприклад, афатинібу дималеат, бевацизумаб, карбоплатин, цетуксимаб, цисплатин, кризотиніб, ерлотиніб, гефітиніб, гемцитабін, метотрексат, паклітаксел або пеметрексед) або їх комбінації (наприклад, карбоплатин- паклітаксел, гемцитабін-паклітаксел або хіміопроменева терапія)

Папілярна карцинома Променева терапія (наприклад, терапія радіоактивним щитоподібної залози"? йодом або дистанційна променева терапія) та хіміотерапевтичні засоби (наприклад, сорафеніб, сунітиніб або пазопаніб) еверолімус, ломустин або темозоломід)

Колоректальна карцинома 5 Хіміотерапевтичні засоби у якості окремих агентів (наприклад, афліберцепт, бевацизумаб, капецитабін, цетуксимаб, фторурацил, іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, панітумумаб або регорафеніб) або з комбінації (наприклад, фолфокс, фолфірі, капокс, фолфірі- бевацизумаб, фолфірі-цетуксимаб або кселокс)

Меланома"? Хіміотерапевтичні засоби (наприклад, алдеслейкін, дабрафеніб, дакарбазин, інтерферон альфа-2Б, іпілімумаб,

ПЕГ-інтерферон альфа-2р0, траметиніб або вемурафеніб) (В) Ракові захворювання, при яких порушення регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включає одну або більше делецій, вставок або мутацій у білку ТІКА, наприклад, включаючи:

Бак Стандартохорониздоров'яд//-/:/ СО

Гострий мієлоїдний лейкоз!" |Хіміотерапевтичні засоби у якості окремих агентів (наприклад, триоксид миш'яку, циклофосфамід, цитарабін, даунорубіцин, доксорубіцин або вінкристин) або їх комбінації (наприклад,

АОЕ

Великоклітинна Променева терапія (наприклад, терапія радіоактивним йодом, нейроендокринна карцинома"? |дистанційна променева терапія або терапія радієм-223) та/або хіміотерапевтичні засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин або етопозид) доксорубіцин або вінкристин) (С) Ракові захворювання, при яких порушення регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включає надекспресію ТІкА дикого типу (аутокринна активація), наприклад, включаючи: 11111 Рак | Стандартохорониздоров'я.д /-/:////-

Карцинома простати?" 22 Променева терапія (наприклад, терапія радієм-223) або хіміотерапевтичні засоби (наприклад, абіратерон, кабазитаксел, дегарелікс, деносумаб, доцетаксел, ензалутамід, леупролід, преднізон або сипулейцел-Т доксорубіцин або вінкристин

Карцинома підшлункової Хіміотерапевтичні засоби у якості окремих агентів (наприклад, залозиг? ерлотиніб, фторурацил, гемцитабін або мітоміцин С) або їх комбінації (наприклад, гемцитабін-оксаліплатин)

Рак | 77117171 Стандартохорониздоров'я.д /-/-:: СО

Меланома» Хіміотерапевтичні засоби (наприклад, алдеслейкін, дабрафеніб, дакарбазин, інтерферон альфа-2Б, іпілімумаб,

ПЕГ-інтерферон альфа-2р0, траметиніб або вемурафеніб)

Плоскоклітинна карцинома Променева терапія та/або хіміотерапевтичні засоби голови та шиї25 (наприклад, блеоміцин, цетуксимаб, цисплатин, доцетаксел, фторурацил або метотрексат) доксорубіцин, фторурацил, мітоміцин С або трастузумаб)

У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білку ТГК або їх експресії або активності або рівня включає транслокацію, яка приводить до експресії гібридного білку ТІКВ, наприклад, одного з гібридних білків ТгКкВ, показаних у Таблиці 12.

Таблиця 12

Типові гібридні білки ТІ/КВ та ракові захворювання

Партнер для злиття, відмінний від Необмежуючі типові ракові

Гібридний білок ТікВ ' захворювання, пов'язані з ТІК, та їх синоніми містить домен ВЕМ та ВТВ (РОЇ) білок, що зв'язує РНК

АЕАР1-ТІКВ" Білок 1, асоційований з актиновим | Низькозлоякісна гліома, Іп міго (клітини філаментом мишей Ва/ЕЗ) 8, пілоцитарна астроцитома з анаплазією (РАА) Є рибонуклеазна субодиниця шиї мотив зв'язуючому білку снаиияв дис сват відключеним гомологом 2 теломерази

ЕТУб

А Опублікована заявка на патент РСТ УМО 2015/1838364А1 в поп еїаї., Апп Опсої. 2016 Мау;27(5):920-6. с Мугидийи єї а!., Сеї! Оівсоу. 2: 16030, 2016. о Мі єї а!., Мешго Опсої. 2017 дап;19(1):22-30.

Е Мп єї аї., Мешиго-Опсої, Мої. 18, Зирр. Буррієтепі 3, рр. ії58, Абзігасі Митбрег: НО-48; 171"

Іптегтаїййопа! Зутровішт оп Реадіаїйіс Мейго-Опсоіоду, ІЗРМО 2016. І імегтроої, ОК, 12 дип 2016- 15 дп 2016.

У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білку ТГК або їх експресії, або активності, або рівня включає щонайменше одну точкову мутацію у гені МТКК'І, яка приводить до вироблення білку ТгКВ, який має одну або більше амінокислотних замін у порівнянні з білком

ТІКВ дикого типу (див., наприклад, точкові мутації, перераховані у Таблиці 13).

Таблиця 13

Точкові мутації, що активують ТКА

АТЗ 77777771 |СтандартнапослідовністьТКВЇдГ/://:/СС:(/3//С-:КО

БОКС 7 | 77777111 |СтандартнапослідовністьТЖВ.дГ/://:/С:(//и вІіЗбНЕ | 77777111 |СтандартнапослідовністьТІКВдГ/://:К«О:К4пСССС(Г мвІЯМе 77717771 (Невідомо іно НИК ЕК інм ІН стандартній послідовності ТІКВ) ск кю Пед стандартній послідовності ТІкВ дент дині сю70958 стандартній послідовності ТІКВ)

А Стандартна послідовність ТІКВ ОпіРгоїКкВ/5м/і55-Ргої: 016620.1, можна знайти за посиланням: милу. порі. піт.пій.дом/ргоївіп/24975607?герогі-депрапка одф-ргоїаіїдперіаві тапк-08810-0 (ЗЕО І МО. 2)

В Заявка РСТ УМО2016196141А1. с Вопаппо вгаї., дошгпаї ої Тпогасіс Опсоіоду, Мої. 11, Мо. 4, Зирр. Биррі. 1, рр 567. Арзігасі

Митррег: 28Р; 6 ЕЄшпореап І ипуд Сапсег Сопієгепсе, ЕІ ССО 2016, Сепема, Зм/йгепапа. о мумлу. порі. піт.пін.дом/ргоїеіп/МР. 0061712

У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білку ТГК або їх експресії або активності або рівня включає транслокацію, яка приводить до експресії гібридного білку ТКС, наприклад, одного з гібридних білків ТгКС, показаних у Таблиці 14.

Таблиця 14

Типові гібридні білки ТКС та ракові захворювання відмінний від ТКС пов'язані з ТІК, та їх синоніми

ЕТМ6-ТІКС" Варіант 6 ЕТ5 Рак слинних залоз, секреторна карцинома (ТЕС; або молочної залози, гострий мієлоїдний лейкоз, транслокація фібросаркома, нефрома, меланома, хромосоми колоректальний рак (СКС), рак молочної залози, (12:15) дитячі гліоми, рак щитоподібної залози (наприклад, (р13;д25))7 папілярний рак щитоподібної залози), інфантильна фібросаркома, гемангіома м'яких тканин, стромальна пухлина шлунково-кишкового тракту (СІ5Т) (наприклад, с-Кі-негативна ОІ5Т), карцинома молочної залози (наприклад, аналогічна секреторна карцинома молочної залози, секреторна карцинома молочної залози (585С0))К, вроджена фібросаркома, гострий мієлогенна лейкоз, поліморфна низькозлоякісна аденокарциномаг?, АЇ К-негативні запальні міофібробластні пухлини (ІМТ)Є, інфантильна фібросаркома (ІЕ5) Р. М, ацинозноклітинна карцинома (АсСо)с, клітинна мезобластична нефроман", промієлоцитарний лейкоз!, лімфома

Беркітта!, В-клітинна лімфома!, множинна мієлома!, медулобластома!, нейробластома!, рак яєчників!, рак кишечника, гострий лімфобластний лейкозк

Таблиця 14

ВТВ (РОЇ

ГмМ-ТКо Гомолог вірусного онкогену | Плоскоклітинна карцинома голови та шиї саркоми Ямагуті М-Уев-1 (також відомий як І сК/уев5- родинна нова протеїнтирозинкіназа) множинним сплайсингом рак щитоподібної залози)

ЕМІ 4-ТІКСА Білок 4, подібний білку, Фібросаркома (наприклад, дитяча фібросаркомаУ) асоційованому з мікротрубочками ехінодерми

А Таппепрашт єї а!., Соїд Єрііпоа Нагб. Мої. Сазе 5ща. 1: аб00471, 2015.

В Опублікована заявка на патент США Ме2015/0315657. с Уен вї а)., У Раїпої. 240(3): 282-90, 2016 о Мопіаїі єї а!., У Ога! Раїпої Мед. адої: 10.1111/Лор.12491, 2016

Е ДіІаззіїі єї аІ., Ат У Бига Раїпої., Аца;40(8):1051-61, 2016. є Мадазибгатапіап єї а!., Редіаїг Віоса Сапсег., Ац9;63(8):1468-70, 2016. а Спіпіакипіамаг єї а!., Ога! З!игу Ога! Меса Огаї Райо! Ога! Радіо!. 2016 Мау;121(5):542-549.е1.

Н Патент США Ме951105082.

І Патент США Ме944713582.

У 5Каїома єї аІ., Модет Раїйпоіоду 30, 527-543, 2017.

К Нугсга єї а!., Мої. 469, Бирр. Бирріетепі 1, рр. 517. Арвігасі Митбрег: ОБР-1997-7; 3151

Іптегтайїййопаї! Сопдгев5 ої пе Іпівегпайопа! Асадету ої Раїшоїіоду апа їйе 281" Сопдгевз5 ої Ше

Еигореап 5осівїу ої Раїйоіоду, СоІсдпе, Ссептапу. 25-29 Зеріетбрег 2016. і Бітв еї аї., Уошгпаї! ої Іттипоїпегару ої Сапсег, Мої. 4, Бирр. Зирріетепі 1; Арвігтасі Митрбег":

Р280; 31: Аппца! Мевїїпу апа Аззосіаїєд Ргодгатв ої Ше босівїу тюг ІттипоїНегару ої Сапсег,

ЗІТО 2016. Маїйопаї! Нагрог, МО; 9-13 Мометрбрег 2016.

К Вобрегіз єї а!., Віоса, Мої. 128, Мо. 22. Арзігасі Митрбрег: 278, 58Ій Аппица! Меєвїїпд ої Те

Атетісап босієїу ої Нетайіоду, АЗН 2016. Зап Оієдо, СА, Опіеа біатез. 03 Оес 2016-06 Оес 2016.

М Раміїск еїа!., Редіаїг Віоса Сапсег, дої: 10.1002/ррс.26433, 2017.

У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТЕК, білку ТгК або їх експресії, або активності, або рівня включає щонайменше одну точкову мутацію у гені МТКК'І, яка приводить до вироблення білку ТКС, який має одну або більше амінокислотних замін у порівнянні з білюом

ТІКС дикого типу (див., наприклад, точкові мутації, перераховані у Таблиці 15).

Таблиця 15

Точкові мутації, що активують ТКС"

Точкова мутація Обгрунтування Типова ізоформа, у яки присутня мутація (якщо відомо) увоЗМе 11111111 МР О010071571О

Еб171е 11111117 |Стандартна послідовність ТКС сб2З3вВ с Стеричні утруднення Стандартна послідовність ТКС о696С або О696А Стандартна послідовність ТтКС або 569655

А Стандартна послідовність ТКС ОпіРгоїКкВ/Зм/із5-Ргої: О16288.2, можна знайти за посиланням: мимлу. порі. піт.пій.дом/ргоївіп/1340353357?героп-депрапкао9дфб-ргоїаїїдпаріаві гапк-085810-0 (ЗЕО ІЮ МО. 3) в Опоп еїаї., Апп Опсої. 2016 Мау;27(5):920-6. дої: 10.1093/аппопс/там0о42. Ериб 2016 Бер 15. с Заявка РСТ УМО2016196141А1. о мумлу. порі.піт.пій.дом/ргоїеіп/МР. 001007157

У деяких варіантах реалізації при раку, асоційованому з ТКК, виявлені одна або більше мутацій стійкості до інгібітору ТКК (які призводять до збільшення стійкості до інгібітору ТЕК).

Необмежуючі приклади мутацій стійкості до інгібітору ТЕК перераховані у Таблицях 17-19.

Таблиця 17.

Типові мутації стійкості ТКА

Амінокислота у положенні 517 (наприклад, (3517)

Амінокислота у положенні 542 (наприклад, А542У)

Амінокислота у положенні 568 (наприклад, 0568хХ)

Амінокислота у положенні 573 (наприклад, М57З3М)

Амінокислота у положенні 589 (наприклад, Е589І, Е589С)

Амінокислота у положенні 595 (наприклад, 55955, (35951!

Амінокислота у положенні 599 (наприклад, 596)

Амінокислота у положенні 600 (наприклад, ЕбООІ)

Амінокислота у положенні 602 (наприклад, КбОгх)

Амінокислота у положенні 646 (наприклад, Еб46М)

Амінокислота у положенні 656 (наприклад, С656У, С656Е)

Амінокислота у положенні 657 (наприклад, І 657 М)

Амінокислота у положенні 667 (наприклад, 5667, 26675

Амінокислота у положенні 676 (наприклад, 76765) 1 Визвзо еї а!., Асдцігей Везівіапсе 0 Ше ТАК Іппірйог Епігесіїпір іп Соіогесіа! Сапсег, Сапсег рівсом. Чап;6(1):36-44, 2016.

Зб

Таблиця 18

Типові мутації стійкості Т"КВ

Таблиця 19

Типові мутації стійкості Т"КС 1 Опоп єї аї., Уунаї піде5 рбепіпа Те МАС: сіїпіса! гезропзеє апа асдциігеа гевівіапсе о епітесіїпір айег ЕТУ6-МТАКЗ ідепійісайоп іп а таттагу апаіодие зесгейфогу сагсіпота (МАС),

Апп Опсої. 2016 Мау;27(5):920-6. дої: 10.1093/аппопс/там042. Ериб 2016 Ребр 15.

У деяких варіантах реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування пацієнта, у якого діагностовано рак, пов'язаний з ТІК, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропоновано у даному описі. Наприклад, рак, пов'язаний з ТІК, може бути вибраний з групи: недрібноклітинного раку легені, папілярної карциноми щитоподібної залози, мультиформної гліобластоми, гострого мієлоїдного лейкозу, колоректальної карциноми, великоклітинної нейроендокринної карциноми, раку простати, нейробластоми, раку підшлункової залози, меланоми, плоскоклітинної карциноми голови і шиї, карциноми шлунка, раку Шпіца, папілярної карциноми щитоподібної залози, раку товстої кишки, гострого мієлоїдного лейкозу, стромальної пухлини шлунково-кишкового тракту (СІ5Т) (наприклад, СІ5Т, що має за даними дослідження дикі типи КІТ/РОСЕК/ВКАР/5ОН), саркоми, дитячої гліоми, внутрішньопечінкової холангіокарциноми, пілоцитарної астроцитоми, низькозлоякісної гліоми, аденокарциноми легені, раку слинних залоз, секреторного раку молочної залози, фібросаркоми, нефроми і раку молочної залози.

У деяких варіантах реалізації рак, пов'язаний з ТІК, вибраний з групи, де: необмежуючі приклади ракових захворювань, пов'язаних з ТЕК, включають: шпіцоїдну меланому, пухлини

Шпіца (наприклад, метастатичні пухлини Шпіца), недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ),

карциному щитоподібної залози (наприклад, папілярну карциному щитоподібної залози (РТС)), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), саркому (наприклад, недиференційовану саркому або саркому м'яких тканин у дорослих), дитячі гліоми, колоректальний рак (СКС), мультиформну гліобластому (ВМ), великоклітинний нейроендокринний рак (І СМЕС), рак щитоподібної залози, внутрішньопечінкову холангіокарциному (ІСС), пілоцитарну астроцитому, низькозлоякісну гліому, плоскоклітинну карциному голови та шиї, аденокарциному (наприклад, аденокарциному легені), рак слинних залоз, секреторну карциному молочної залози, рак молочної залози, гострий мієлоїдний лейкоз, фібросаркому, нефрому, меланому, бронхогенну карциному, В-клітинний рак, рак бронхів, рак порожнини рота або глотки, рак кровоносних тканин, рак шийки матки, рак шлунку, рак нирки, рак печінки, множинну мієлому, рак яєчників, рак підшлункової залози, рак слинних залоз, рак тонкого кишечника або апендикса, рак яєчок, рак сечового міхура, рак матки або ендометрія, запальні міофібробластні пухлини, стромальну пухлину шлунково-кишкового тракту, неходжкінську лімфому, нейробластому, дрібноклітинний рак легені, плоскоклітинну карциному, рак стравоходу та шлунку, рак шкіри, новоутворення (наприклад, меланоцитарні новоутворення), невус Шпіца, астроцитому, медулобластому, гліому, великоклітинні нейроендокринні пухлини, аналогічну секреторну карциному молочної залози, ацинозноклітинну карциному, що не уражає привушну залозу, рак кістки та карциному прямої кишки.

У деяких варіантах реалізації фібросаркома являє собою інфантильну фібросаркому.

У деяких варіантах реалізації рак, пов'язаний з ТІК, являє собою саркому м'яких тканин з гібридною формою І ММАа-МТеКІ! або папілярний рак щитоподібної залози з гібридною формою ЕМТ6-МТАКЗ.

У деяких варіантах реалізації рідкі склади, такі як описано у даній заявці, підходять для лікування ракових захворювань, пов'язаних з ТІК, у пацієнтів дитячого віку. Наприклад, рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, можна застосовувати для лікування інфантильної саркоми, нейробластоми, вродженої мезобластичної нефроми, низькозлоякісної гліоми мозку та гліоми варолієвого моста.

У деяких варіантах реалізації рідкі склади, запропоновані у даному описі, підходять для лікування раку, пов'язаного з ТК, у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними

Ко) агентами або способами терапії, які мають такий же або відмінний механізм дії.

У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(-ї) з групи: терапевтичних агентів, направлено діючих на рецепторні тирозинкінази, включаючи кабозантиніб, кризотиніб, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, нілотиніб, пазопаніб, пертузумаб, регорафеніб, сунітиніб та трастузумаб.

У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(-ї). з інгібіторів шляху сигнальної трансдукції, включаючи, наприклад, інгібітори шляху Каз-Нагі-МЕК-

ЕКК (наприклад, сорафеніб, траметиніб або вемурафеніб), інгібітори шляху РІЗК-АКі-тТоОВ-

З6К (наприклад, еверолімус, рапаміцин, перифозин або темсиролімус) та модулятори шляху апоптозу (наприклад, обатаклакс).

У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(-ї) з групи: цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів, включаючи, наприклад, триоксид миш'яку, блеоміцин, кабазитаксел, капецитабін, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, даунорубіцин, доцетаксел, доксорубіцин, етопозид, фторурацил, гемцитабін, іринотекан, ломустин, метотрексат, мітоміцин С, оксаліплатин, паклітаксел, пеметрексед, темозоломід та вінкристин.

У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(-ї) з групи терапевтичних засобів, що діють на ангіогенез, включаючи, наприклад, афліберцепт та бевацизумаб.

У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(-ї) з групи агентів, що діють на імунну систему, наприклад, включаючи алдеслейкін, іпілімумаб, ламбролізумаб, ніволумаб та сипулейцел-Т.

У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(с-ї). з агентів, що діють на нижчележачий шлях ТІК, включаючи, наприклад, біофармацевтичні засоби, що діють на МОР, такі як антитіла до МОБ та універсальні інгібітори ТІК.

У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент або спосіб терапії являє собою променеву терапію, включаючи, наприклад, терапію радіоактивним йодом, дистанційну променеву терапію та терапію радієм-223.

У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) включає(-ють) будь- який один із перерахованих вище способів терапії або терапевтичних агентів, які є стандартами 60 охорони здоров'я при ракових захворюваннях, де при раку відбувається порушення регуляції гена МТК, білку ТтК або їх експресії, або активності, або рівня.

Способи виявлення порушення регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включають, наприклад, виявлення транслокацій гена МТК, наприклад, за допомогою флуоресцентної гібридизації іп 5йи (РІЗН) (наприклад, як описано у міжнародних заявках на патент РСТ/О52013/061211 та РСТ/О52013/057495, вміст яких включений у дану заявку за допомогою посилань).

У деяких варіантах реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування раку (наприклад, раку, пов'язаного з Тік) у пацієнта, який включає введення зазначеному пацієнту рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, у комбінації щонайменше з одним додатковим способом терапії або терапевтичним агентом. У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий спосіб терапії або терапевтичний агент вибраний з променевої терапії (наприклад, терапії радіоактивним йодом, дистанційної променевої терапії або терапії радієм-223), цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад, триоксиду миш'яку, блеоміцину, кабазитакселу, капецитабіну, карбоплатину, цисплатину, циклофосфаміду, цитарабіну, дакарбазину, даунорубіцину, доцетакселу, доксорубіцину, етопозиду, фторурацилу, гемцитабіну, іринотекану, ломустину, метотрексату, мітоміцину С, оксаліплатину, паклітакселу, пеметрекседу, темозоломіду або вінкристину), терапевтичних засобів, що діють на тирозинкіназу (наприклад, афатинібу, кабозантинібу, цетуксимабу, кризотинібу, дабрафенібу, ерлотинібу, гефітинібу, іматинібу, лапатинібу, нілотинібу, пазопанібу, панітумумабу, пертузумабу, регорафенібу, сунітинібу або трастузумабу), модуляторів апоптозу та інгібіторів сигнальної трансдукції (наприклад еверолімусу, перифозину, рапаміцину, сорафенібу, темсиролімусу, траметинібу або вемурафенібу), терапевтичних агентів, діючих на імунну систему (наприклад, алдеслейкіну, інтерферону альфа-20Б, іпілімумабу, ламбролізумабу, ніволумабу, преднізону або сипулейцелу-Т) та терапевтичних агентів, що діють на ангіогенез (наприклад, афліберцепту або бевацизумабу), де кількість рідкого складу, такого як запропоновано у даному описі, у комбінації з додатковим способом терапії або терапевтичним агентом є ефективною для лікування вказаного ракового захворювання.

У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою відмінний інгібітор ТІК. У деяких варіантах реалізації терапевтичний засіб, що діє на рецепторну

Зо тирозинкіназу, являє собою мультикіназний інгібітор (наприклад, терапевтичний інгібітор, направлено діючий на ТЕК), що має інгібуючу активність у відношенні ТКК. У деяких варіантах реалізації терапевтичний інгібітор, направлено діючий на ТКК, є селективним у відношенні кінази ТЕК. Типові інгібітори кінази ТЕК можуть мати інгібуючу активність (ІСво) у відношенні кінази ТЕК менше ніж приблизно 1000 нМ, менше ніж приблизно 500 нМ, менше ніж приблизно 200 нМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25

НМ, менше ніж приблизно 10 нМ або менше ніж приблизно 1 нМ при вимірюванні в дослідженні, такому як описано у даній заявці. У деяких варіантах реалізації інгібітор кінази ТКК може мати інгібуючу активність (ІСво) у відношенні кінази ТЕК менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ або менше ніж приблизно 1 нМ при вимірюванні у дослідженні. Наприклад, дослідження інгібітору ТЕК може являти собою будь-яке дослідження з тих, що запропоновані у патенті США Мо8933084 (наприклад, у прикладах А або В).

Необмежуючі приклади терапевтичних агентів, направлено діючих на рецепторні тирозинкінази (наприклад, ТІК), включають афатиніб, кабозантиніб, цетуксимаб, кризотиніб, дабрафеніб, ентректиніб, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, лестауртиніб, нілотиніб, пазопаніб, панітумумаб, пертузумаб, сунітиніб, трастузумаб, 1-(35, 48)-4-(3-фторфеніл)-1-(2- метоксіетил)піролідин-3-іл)-3-(4-метил-3-(2-метилпіримідин-5-іл)-1-феніл-1Н-піразол-5- іл)усечовину, АС 879, АК-772, АВ-786, АВ-256, АВ-618, Ай-23, АЙб623, 0Ю5-6051, об 6976, ОМЕ- 5837, Сиїх-186, ЯМУ 441756, 10ХО-101, МаСО516, РІ Х/486, ВХОХ1ТО1, ТРХ-0005 та Т5Е-011.

Додаткові терапевтичні агенти, що діють на ТІК, включають ті, що описані у патентах США

Мо8450322; 8513263; 8933084; 8791123; 8946226; 8450322; 8299057; і 8912194; опублікованих заявках на патент США Мо2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; та 2015/0306086; міжнародний публікаціях МО 2010/033941; УМО 2010/048314; МО 2016/077841;

МО 2011/146336; УМО 2011/006074; МО 2010/033941; МО 2012/158413; МО 2014078454; МО 2014078417; УМО 2014078408; МО 2014078378; МО 2014078372; МО 2014078331; МО 2014078328; УМО 2014078325; МО 2014078323; МО 2014078322; МО 2015175788; МО 2009/013126; МО 2013/174876; МО 2015/124697; МО 2010/058006; МО 2015/017533; МО 2015/112806; УМО 2013/183578; ії УМО 2013/074518, вміст усіх з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.

Додаткові приклади інгібіторів ТІК можна знайти у патенті США Мо8637516, міжнародній бо публікації МО 2012/034091, патенті США Ме9102671, міжнародній публікації УМО 2012/116217,

опублікованій заявці на патент США Мо2010/0297115, міжнародній публікації УМО 2009/053442, патенті США Мо8642035, міжнародній публікації УМО 2009092049, патенті США Мо8691221, міжнародній публікації УМО2006131952, вміст усіх з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань. Типові інгібітори ТІК включають ОМЕ-4256, описаний у Сапсег

СпетоїНег. Рнаптасої. 75(1):131-141, 2015; та СМЕ-5837 (М-І3-(2,З-дигідро-2-оксо-3-(1 Н-пірол-2- ілметилен)-1Н-індол-6-іл|Іаміно|-4-метилфеніл|-М'Є(2-фтор-5-(трифторметил)-феніл|сечовина), описаний у АС5 Мей. Спет. Гей. 3(2):140-145, 2012, вміст кожної з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.

Додаткові приклади інгібіторів Т/К включають ті, що описані у опублікованій заявці на патент

США Ме2010/0152219, патенті США Мео8114989 та міжнародній публікації УМО 2006/123113, вміст усіх з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань. Типові інгібітори ТК включають А2623, описаний у Сапсег 117(6):1321-1391, 2011; А2О6918, описаний у Сапсег Віої.

Тег. 16(3):477-483, 2015; А264, описаний у Сапсег Спетоїпег. Рпапгтасої. 70:477-486, 2012; А2- 23 ((5)-5-хлор-М2-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етил)-М4-(5-ізопропокси-1 Н-піразол-З-іл)/піримідин-2,4- діамін), описаний у Мої. Сапсег ТПпег. 8:1818-1827, 2009; ії А2О7451; вміст кожної з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.

Інгібітори ТГК можуть включати ті, що описані у патентах США Ме7615383; 7384632; 6153189; 6027927; 6025166; 5910574; 5877016; та 5844092, вміст кожного з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.

Додаткові приклади інгібіторів ТІК включають СЕР-751, описаний у Іпі. У. Сапсег 72:672-679, 1997; СТ327, описаний у Асіа ЮОегпт. Мепегеої. 95:542-548, 2015; сполуки, описані у міжнародній публікації УМО 2012/034095; сполуки, описані у патенті США Мо8673347 і міжнародної публікації

МО 2007/022999; сполуки, описані у патенті США Мо8338417; сполуки, описані у міжнародній публікації УМО 2016/027754; сполуки, описані у патенті США Ме9242977; сполуки, описані у опублікованій заявці на патент США Мо2016/0000783; сунітиніб (М-(2-діетиламіноетил)-5-((2)-(5- фтор-2-оксо-1Н-індол-З3-іліден)уметил)|-2,4-диметил-1 Н-пірол-3-карбоксамід), описаний у Ріоб5

Опе 9:е95628, 2014; сполуки, описані у міжнародній публікації М/О 2011/133637; сполуки, описані у патенті США Ме8637256; сполуки, описані у Ехрегі. Оріп. Тег. Раї. 24(7):731-744, 2014; сполуки, описані у Ехрегі Оріп. Тег. Раї. 19(3):305-319, 2009; заміщені (К)-2-фенілпіролідином імідазопіридазини, наприклад, МЕ-8625, (Н)-1-(6-(6-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)імідазо|1,2-

Б|Іпіридазин-3-іл)-(2,4-біпіридин|-2"-ілупіперидин-4-ол, описаний у АС5 Мед. Спет. І ей. 6(5):562- 567, 2015; Сих-186 та інші, описані у Ріо5 Опе 8(12):е83380, 2013; К252а ((95-(9а,10р8,129))- 2,3,9,10,11,12-гексагідро-10-гідрокси-10-(метоксикарбоніл)-9-метил-9,12-епокси-1 Н- дііндоло|1,2,3-14:3",2"7,1"-КІпіроло!/3,4-ЦИ б|бензодіазоцин-1-он), описаний у Мої. Сеї!Ї Віоспет. 339(1-2):201-213, 2010; 4-амінопіразолілпіримідини, наприклад, А2-23 (((5)-5-хлор-М2-(1-(5- фторпіридин-2-іл)етил)-М4-(5-ізопропокси-1 Н-піразол-3-іл)/піримідин-2,4-діамін)), описаний У 5.

Мей. Спет. 51(15):4672-4684, 2008; РНА-739358 (данусертиб), описаний у Мої. Сапсег Тег. 63158, 2007; (б 6976 (5,6,7,13-тетрагідро-13-метил-5-оксо-12Н-індоло|2,3-а|піролої|3,4- сІкарбазол-12-пропаннітрил), описаний у У. Меигоспет. 72:919-924, 1999; (1М/441756 ((32)-3-(1- метиліндол-З3-іл)метилідені|-1 Н-піролоЇЗ,2-бБ|Іпіридин-2-он), описаний у ША 115:117, 2010; мілцикліб (РНА-848125АС), описаний у .). Сагсіпод. 12:22, 2013; АС-879 ((2Е)-3-І3,5-біс(1,1- диметилетил)-4-гідроксифеніл|-2-ціано-2-пропентіоамід); алтиратиніб (М-(4-(2- (циклопропанкарбоксамідо)піридин-4-іл)окси)-2,5-дифторфеніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід); кабозантиніб (М-(4-(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси)феніл)-М'-(4- фторфеніл)-циклопропан-1,1-дикарбоксамід); лестауртиніб ((55, 65, 8К)-6-гідрокси-6- (гідроксиметил)-5-метил-7,8,14,15-тетрагідро-5Н-16-окса-4Б, ва, 14-триаза-5,8-метанодибензої|,

ПІциклоокта|їКІциклопента|Це|-асим-індацен-13(6Н)-он); доватиніб (гідрат моно-2- гідроксипропаноату 4-аміно-5-фтор-3-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)-1 Н-бензімідазол-2-ілі|хінолін- 2(1Н)-ону); ситраватиніб (М-(З-фтор-4-((2-(5-((2-метоксіетил)аміно)метил)піридин-2-іл)тієної|3,2-

Б|Іпіридин-7-іл)уокси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід); ОМО-5390556; регорафеніб (гідрат 4-(4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенілІікарбамоїліаміно)-3-фторфенокси|-М- метилпіридин-2-карбоксаміду); та М5Н-902А; вміст усіх документів, зазначених вище, включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.

Здатність інгібітору ТІК діяти як інгібітор ТІКА, ТІКВ та/"або ТІК С можна визначати у дослідженнях, описаних у прикладах А та В у патенті США Мо8513263, вміст якого включений у дану заявку за допомогою посилання.

У деяких варіантах реалізації інгібітори шляхів сигнальної трансдукції включають інгібітори шляху Каз5з-Наї-МЕК-ЕКК (наприклад, бініметиніб, селуметиніб, енкорафініб, сорафеніб, траметиніб та вемурафеніб), інгібітори шляху РІЗК-АКЕтТОВ-56К (наприклад, еверолімус, 60 рапаміцин, перифозин, темсиролімус) та інші інгібітори кіназ, такі як барицитиніб, бригатиніб,

капматиніб, данусертиб, ібрутиніб, мілцикліб, кверцетин, регорафеніб, руксолітиніб, семаксаніб,

АРЗ2788, ВІ О285, ВГ 554, ІМСВ39110, ІМСВ40093, ІМСВ50465, ІМСВ52793, ІМСВ54828, масорагб5, МммМ5-088, ММ5-1286937, РЕ 477736 ((В)-аміно-М-(5,б-дигідро-2-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-6-оксо-1Н-піроло|4,3,2-еПЦ(2,3|бензодіазепін-8-іл|циклогексанацетамід), РІ Х3397, РІ Х7486,

РІХ8394, РІ ХО486, РЕМ1008, РЕМ1371, ЕХОХ103, ЕХОХ106, ЕХОХ108 та Т0101209 (М-трет- бутил-3-(5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніламіно)піримідин-4- іламіно)бензолсульфонамід).

Необмежуючі приклади інгібіторів контрольних точок включають іпілімумаб, тремелімумаб, ніволумаб, підилізумаб, МРОІ 3208А, МЕО0І4736, М5ВО010718С, ВМ5-936559, ВМ5-956559, вМ5-935559 (МОХ-1105), АМР-224 та пембролізумаб.

У деяких варіантах реалізації цитотоксичні хіміотерапевтичні засоби вибрані з триоксиду миш'яку, блеоміцину, кабазитакселу, капецитабіну, карбоплатину, цисплатину, циклофосфаміду, цитарабіну, дакарбазину, даунорубіцину, доцетакселу, доксорубіцину, етопозиду, фторурацилу, гемцитабіну, іринотекану, ломустину, метотрексату, мітоміцину С, оксаліплатину, паклітакселу, пеметрекседу, темозоломіду та вінкристину.

Необмежуючі приклади терапевтичних засобів, що діють на ангіогенез, включають афліберцепт та бевацизумаб.

У деяких варіантах реалізації агенти, що діють на імунну систему, вибрані з алдеслейкіну, інтерферону альфа-2р, іпілімумабу, ламбролізумабу, ніволумабу, преднізону та сипулейцелу-Т.

Необмежуючі приклади способів променевої терапії включають терапію радіоактивним йодом, дистанційну променеву терапію та терапію радієм-223.

Додаткові інгібітори кіназ включають ті, що описані, наприклад, у патентах США Ме7514446; 7863289; 8026247; 8501756; 8552002; 8815901; 8912204; 9260437; 9273051; опублікованій заявці на патент США Ме2015/0018336; міжнародних публікаціях М/О 2007/002325; УМО 2007/002433;

МО 2008/080001; УУО 2008/079906; УМО 2008/079903; УМО 2008/079909; МО 2008/080015; УУО 2009/007748; М/о 2009/012283; МО 2009/143018; УМО 2009/143024; МО 2009/014637; 2009/152083; МО 2010/111527; МО 2012/109075; МО 2014/194127; МО 2015/112806;. МО 2007/110344; МО 2009/071480; МО 2009/118411; М/о 2010/031816; МО 2010/145998;. МО 2011/092120; МО 2012/101032; МО 2012/139930; МО 2012/143248; МО 2012/1152763; МО

Зо 2013/014039; МО 2013/102059; МО 2013/050448; МО 2013/050446; МО 2014/019908;. МО 2014/072220; УМО 2014/184069; та УМО 2016/075224, вміст усіх з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.

Додаткові приклади інгібіторів кіназ включають ті, що описані, наприклад, у МО 2016/081450;

МО 2016/022569; МО 2016/011141; МО 2016/011144; МО 2016/011147; МО 2015/191667; МО 2012/101029; МО 2012/113774; МО 2015/191666; МО 2015/161277; МО 2015/161274; МО 2015/108992; МО 2015/061572; МО 2015/058129; УМО 2015/057873; МО 2015/017528;

МО/2015/017533; УМО 2014/160521; та МО 2014/011900, вміст кожної з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.

Інші додаткові терапевтичні агенти включають інгібітори КЕТ, такі як ті, що описані, наприклад, у патентах США Мо8299057; 8399442; 8937071; 9006256; та 9035063; опублікованих заявках на патент США Мо2014/0121239; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; міжнародних публікаціях УМО 2014/184069; МО 2014/072220; МО 2012/053606; МО 2009/017838; МО 2008/031551;. МО 2007/136103; УМО 2007/087245; МО 2007/057399; МО 2005/051366; та УМО 2005/044835; та 3).

Меа.Спет. 2012, 55 (10), 4872-4876.

Зазначені додаткові терапевтичні агенти можна вводити разом з рідким складом, таким як запропоновано у даному описі, у одній або окремих лікарських формах за допомогою одного або різних способів введення та відповідно до одного або різних режимів введення відповідно до стандартної фармацевтичної практики, відомої фахівцям у даній галузі техніки.

Також у даному описі запропонована (ї) фармацевтична комбінація для лікування раку (наприклад, раку, пов'язаного з ТГК) у пацієнта, що потребує цього, яка містить (а) рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, (Б) додатковий терапевтичний агент та (с) необов'язково щонайменше одну додаткову добавку для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні пухлинного захворювання, де кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, та додаткового терапевтичного агенту, взяті разом, є ефективними для лікування зазначеного раку; (і) фармацевтична композиція, що містить зазначену комбінацію; (ії) застосування зазначеної комбінації для одержання лікарського засобу для лікування раку (наприклад, раку, пов'язаного з ТІК); та (ім) комерційне упакування або продукт, що містить зазначену комбінацію у вигляді комбінованого препарату для одночасного, бо роздільного або послідовного застосування; та спосіб лікування раку (наприклад, раку,

пов'язаного з ТК) у пацієнта, що потребує цього.

Також запропоновані способи лікування суб'єкта, у якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТІК (наприклад, суб'єкта, в якого рак, пов'язаний з ТІК, виявлений або діагностований з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого

ЕРА, набору для виявлення порушення регуляції гена МТЕК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня у суб'єкта або в зразку, взятому у суб'єкта для біопсії) (наприклад, будь- яке з ракових захворювань, пов'язаних з ТгТК, описаних у даній заявці або відомих у даній галузі техніки), які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі. Також запропоновано застосування рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, для лікування раку, пов'язаного з ТіК, у суб'єкта, у якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТГК (наприклад, у суб'єкта, у якого рак, пов'язаний з ТІК, виявлений або діагностований з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору для виявлення порушення регуляції гена МТК, білку ТК або їх експресії, або активності, або рівня у суб'єкта або у зразку, взятому у суб'єкта для біопсії) (наприклад, будь-яке з ракових захворювань, пов'язаних з ТІК, описаних у даній заявці або відомих у даній галузі техніки). Також запропоновано застосування рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, для одержання лікарського засобу для лікування раку, пов'язаного з ТІК, у суб'єкта, у якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТтК, (наприклад, у суб'єкта, у якого рак, пов'язаний з ТІК, виявлений або діагностований з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕСА, набору для виявлення порушення регуляції гена МТЕК, білку ТК або їх експресії, або активності, або рівня у суб'єкта або у зразку, взятому у суб'єкта для біопсії) (наприклад, будь-яке з ракових захворювань, пов'язаних з ТгК, описаних у даній заявці або відомих у даній галузі техніки).

Також запропоновані способи лікування суб'єкта (наприклад, суб'єкта, у якого підозрюють наявність раку, пов'язаного з ТІК, суб'єкта у якого є один або більше симптомів раку, пов'язаного з ТІК, або суб'єкта, у якого підвищений ризик розвитку раку, пов'язаного з ТК), які включають проведення дослідження (наприклад, дослідження, у якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак Арагі або РІЗН із зондом Юа! Еивіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом,

Зо наприклад, схваленого ЕБА, набору) зразку, отриманого від суб'єкта для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТК, білку ТгК або їх експресії, або активності, або рівня, та введення (наприклад, специфічне або селективне введення) терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, суб'єкту, у якого виявлено порушення регуляції гена МТК, білку ТГК або їх експресії, або активності, або рівня.

Додаткові дослідження, необмежуючі дослідження, які можна застосовувати у зазначених способах, описані у даній заявці. Додаткові дослідження також відомі у даній галузі техніки.

Також запропоновано застосування рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, для лікування раку, пов'язаного з ТІК, у суб'єкта, у якого рак, пов'язаний з ТІК, був виявлений або діагностований на стадії проведення дослідження (наприклад, дослідження іп міїго) (наприклад, дослідження, у якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак Арагі або РІЗН із зондом Юиаї Ризіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору) зразка, отриманого у суб'єкта для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, де порушення регуляції гена МТК, білку ТК або їх експресії, або активності, або рівня є показником наявності у суб'єкта раку, пов'язаного з Т/К. Також запропоновано застосування рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, для одержання лікарського засобу для лікування раку, пов'язаного з ТІК, у суб'єкта, в якого рак, пов'язаний з ТгК, був виявлений або діагностований на стадії проведення дослідження (наприклад, дослідження іп міїго) (наприклад, дослідження, в якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом

Вгеак Арагі або аналіз РІЗН із зондом Юиаї! Ризіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕВА, набору) зразка, отриманого від суб'єкта для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТК, білку ТК або їх експресії, або активності, або рівня, де порушення регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня є показником наявності у суб'єкта раку, пов'язаного з ТІК.

Деякі варіанти реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, додатково включають внесення у медичну карту суб'єкта (наприклад, на машинозчитуваному носії) запису про те, що суб'єкту, у якого при проведенні дослідження визначено порушення регуляції гена МТЕК, білку ТГК або їх експресії, або активності, або рівня, необхідно вводити 60 рідкий склад, такого як запропонований у даному описі.

У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, у суб'єкта виявлений або діагностований рак з порушенням регуляції гена МТЕК, білку

ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, при визначенні з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕСА, дослідження або набору). У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, суб'єкт має позитивну за порушенням регуляції гена МТЕК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, при визначенні з використанням схваленого регулювальним органом дослідження або набору) пухлину. У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, суб'єкт може являти собою суб'єкта з позитивною за порушенням регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, де позитивний статус визначений з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕЮБА, дослідження або набору) пухлиною(нами). У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, суб'єкт може являти собою суб'єкта, в якого при пухлині відбувається порушення регуляції гена МТЕК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, де така форма пухлини визначена з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору або дослідження). У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, у суб'єкта підозрюють наявність раку, пов'язаного з ТІК. У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, у медичній карті суб'єкта є запис про те, що суб'єкт має пухлину з порушенням регуляції гена МТК, білку

ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (і необов'язково в медичній карті зазначено, що лікування пацієнта необхідно проводити з використанням будь-яких композицій, запропонованих у даному описі).

Також запропоновані способи лікування суб'єкта, які включають введення терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, суб'єкту, в медичній карті якого є запис про те, що у суб'єкта є порушення регуляції гена МТЕК, білку ТіК або їх експресії, або активності, або рівня. Також запропоновано застосування рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, для одержання лікарського засобу для лікування раку, пов'язаного з ТІК, у суб'єкта, в медичній карті якого є запис про те, що у суб'єкта є

Зо порушення регуляції гена МТЕК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня. Також запропоноване застосування рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, для одержання лікарського засобу для лікування раку, пов'язаного з ТіК, у суб'єкта, в медичній карті якого є запис про те, що у суб'єкта є порушення регуляції гена МТК, білку ТК або їх експресії, або активності, або рівня. Деякі варіанти реалізації зазначених способів та застосувань можуть додатково включати: стадію проведення дослідження (наприклад, дослідження іп міїйго) (наприклад, дослідження, у якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак Арагі або РІЗН із зондом Юпаї Ривіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору) зразку, отриманого у суб'єкта для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, та внесення інформації у медичну карту суб'єкта (наприклад, на машинозчитуваному носії) про те, що у суб'єкта виявлене порушення регуляції гена МТК, білку ТіК або їх експресії, або активності, або рівня.

Також запропоновані способи (наприклад, способи іп міїго) підбору лікування для суб'єкта, які включають вибір способу лікування, що включає введення терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, суб'єкту, у якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТІК (наприклад, суб'єкту, у якого рак, пов'язаний з ТК, виявлений або діагностований з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕСА, набору для виявлення порушення регуляції гена МТЕК, білку ТК або їх експресії, або активності, або рівня у суб'єкта або у зразку, взятому у суб'єкта для біопсії) (наприклад, будь-яке з ракових захворювань, пов'язаних з ТІК, описаних у даній заявці або відомих у даній галузі техніки). Деякі варіанти реалізації можуть додатково включати проведення вибраного способу лікування у пацієнта, у якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТІ/К. Деякі варіанти реалізації можуть додатково включати стадію проведення дослідження (наприклад, дослідження іп міо) (наприклад, дослідження, у якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак

Араїгі або РІЗН із зондом Юпаї Ривзіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕВА, набору) зразка, отриманого від суб'єкта для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТК, білку ТіК або їх експресії, або бо активності, або рівня, і виявлення раку, пов'язаного з ТгК, або постановку діагнозу у суб'єкта, в якого виявлено порушення регуляції гена МТК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня.

Також запропоновані способи підбору лікування для суб'єкта, які включають введення терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, де способи включають стадію проведення дослідження (наприклад, дослідження іп мійго) (наприклад, дослідження, у якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак Арагі або РІЗН із зондом Юпаї Ривіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору) зразку, отриманого від суб'єкта для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТЕК, білку Тік або їх експресії, або активності, або рівня, та виявлення раку, пов'язаного з ТГК, і постановку діагнозу у суб'єкта, в якого виявлено порушення регуляції гена

МТЕК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, та вибір терапевтичного способу лікування, який включає введення терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, суб'єкту, в якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТІК. Деякі варіанти реалізації додатково включають проведення вибраного способу лікування у суб'єкта, у якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТІК.

Також запропоновані способи підбору суб'єкта для способу лікування, який включає введення терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, що включають вибір, виявлення або постановку діагнозу у суб'єкта, що має рак, пов'язаний з ТІК, та вибір суб'єкта для лікування, який включає введення терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі. У деяких варіантах реалізації виявлення раку, пов'язаного з Тік, або постановка діагнозу у суб'єкта можуть включати стадію проведення дослідження (наприклад, дослідження іп міїго) (наприклад, дослідження, у якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз

РІБН із зондом Вгеак Арагі або РІЗН із зондом Юа! Ризіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕВА, набору) зразку, отриманого від суб'єкта для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТЕК, білку ТК або їх експресії, або активності, або рівня, та виявлення раку, пов'язаного з ТІК, або постановку діагнозу у суб'єкта, у якого виявлено порушення регуляції гена МТЕК, білку ТГК або їх експресії, або активності, або рівня. У деяких варіантах реалізації вибір способу лікування можна застосовувати у рамках клінічного дослідження, який включає проведення різних способів лікування раку, пов'язаного з ТК.

У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, дослідження, використовуване для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТЕК, білку ТК або їх експресії, або активності, або рівня, у зразку (наприклад, у біологічному зразку або зразку для біопсії (наприклад, залитому парафіном зразку для біопсії), взятому у суб'єкта (наприклад, суб'єкта, у якого підозрюють рак, пов'язаний з ТІК, суб'єкта, що має один або більше симптомів раку, пов'язаного з ТіК, та/або суб'єкта, що має підвищений ризик розвитку раку, пов'язаного з ТІК), може включати, наприклад, секвенування нового покоління, імуногістохімію, флуоресцентну мікроскопію, аналіз РІЗН на зонді Вгеак Арагїї, саузерн-блотинг, вестерн-блотинг, аналіз ЕАС5, нозерн-блотинг та ампліфікаційний тест на основі ПЛР (наприклад, ЗТ-ПЛР). У даній галузі техніки добре відомо, що дослідження, як правило, проводять, наприклад, з використанням щонайменше одного міченого зонда нуклеїнової кислоти або щонайменше одного міченого антитіла або його фрагмента, що зв'язує антиген. У дослідженнях можуть застосовуватися інші способи детектування, відомі у даній галузі техніки, для виявлення порушення регуляції гена МТЕК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (див., наприклад, посилання, наведені у даному описі).

У деяких варіантах реалізації рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, підходить для лікування хронічного та гострого болю, включаючи біль, пов'язаний з раком, хірургією та переломом кістки. Рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, можна застосовувати для лікування декількох типів болю, включаючи запальний біль, невропатичний біль та біль, пов'язаний з раком, хірургією та переломом кістки. Рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, також можна застосовувати для лікування ракових захворювань, включаючи нейробластому, рак яєчників, підшлункової залози та колоректальний рак. Рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, також підходить для лікування запалення та певних інфекційних захворювань. Крім того, рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, також можна застосовувати для лікування інтерстиціального циститу (ІС), синдрому хворобливого сечового міхура (РВ5), нетримання сечі, астми, анорексії, атопічного дерматиту та псоріазу. Рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, також бо можна застосовувати для лікування демієлінізації та дисмієлінізації за рахунок промотування мієлінізації виживання нейронів та диференціювання олігодендроцитів за допомогою блокування взаємодії Зр35-ТІКА. Рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, також можна застосовувати для лікування декількох типів болю, включаючи запальний біль, невропатичний біль, хірургічний біль та біль, пов'язаний з раком. Рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, можна застосовувати для лікування кісткових захворювань (таких як ті, при яких відбувається резорбція кістки). Приклади кісткових захворювань включають метастатичне захворювання кістки, викликану лікуванням втрату кісткової тканини, остеопороз, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, хворобу Паже та пародонтоз.

Остеопороз може бути пов'язаний з (1) менопаузою у жінок, (2) старінням у чоловіків або жінок, (3) неоптимальним зростанням кістки у дитинстві та підлітковому віці, у результаті чого кісткова маса не досягла пікового рівня, та/або (4) втратою кісткової тканини, викликаною іншими хворобливими станами, порушеннями харчування, лікарськими засобами та/або медикаментозними способами лікування. Інші остеолітичні захворювання, які можуть бути вилікувані відповідно до способів, запропонованих у даному описі, є більш локалізованими.

Конкретним прикладом є метастатичний остеоліз, викликаний пухлиною. При зазначеному стані ракові захворювання кістки або метастази у кістки індукують локалізований остеоліз, який викликає біль, ослаблення кістки та переломи. Зазначений локалізований остеоліз також сприяє збільшенню розміру пухлини, яка росте за рахунок розширення простору для її розміщення у кістці та вивільнення факторів росту з кісткового матриксу. Відомі у даний час ракові захворювання, що викликають індукований пухлиною остеоліз, включають гематологічні злоякісні утворення (наприклад, мієлому та лімфому) та солідні пухлини (наприклад, пухлини молочної залози, простати, легені, нирки та щитоподібної залози), лікування всіх з яких мається на увазі у даному винаході. При використанні у даному описі, термін "лікування" включає профілактику, а також лікування існуючого стану.

Відповідно, у даному описі також запропонований спосіб лікування захворювань або медичних станів у суб'єкта, що потребує цього, де зазначене захворювання або стан можна вилікувати інгібітором ТТКА та/або ТІ/КВ (наприклад, рак, пов'язаний з ТІК), що включає введення суб'єкту рідкого складу, такого як запропонований у даному описі, у кількості, яка є ефективною для лікування або попередження зазначеного порушення. У конкретному варіанті реалізації у

Зо даному описі запропонований спосіб лікування болю, раку, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Тгурапозхота сги7і у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі. У іншому варіанті реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування остеолітичного захворювання у ссавця, який включає введення зазначеному суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості рідкого складу, такого як запропонований у даному описі.

Рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, можна застосовувати у комбінації з одним або більше додатковими лікарськими засобами, які мають такий самий або відмінний механізм дії. Зазначене комбіноване лікування можна проводити шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення окремих компонентів у способі лікування. Приклади включають протизапальні сполуки, стероїди (наприклад, дексаметазон, кортизон та флутиказон), знеболюючі, такі як нестероїдні протизапальні засоби (наприклад, аспірин, ібупрофен, індометацин та кетопрофен) та опіоїди (такі як морфін), та хіміотерапевтичні агенти.

У галузі медичної онкології звичайною практикою є використання комбінації різних форм способів лікування для лікування кожного пацієнта, що має рак. У медичній онкології інший(-ї) компонент(-и) зазначеного комбінованого лікування, окрім композицій, запропонованих у даному описі, може(-уть) являти собою, наприклад, хірургію, променеву терапію, хіміотерапію, застосування інгібіторів сигнальної трансдукції та/або моноклональних антитіл. Сполуки формули (І), таким чином, також можна застосовувати як ад'юванти для лікування раку, тобто, їх можна застосовувати у комбінації з одним або більше додатковими способами терапії або терапевтичними агентами, наприклад, з хіміотерапевтичним агентом, який має такий самий або відмінний механізм дії.

Відповідно, рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, можна вводити у комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, антисмислових ДНК або РНК, інтеркаляційних антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів сигнальної трансдукції, інгібіторів клітинного циклу, інгібіторів ферментів, модуляторів ретиноїдних рецепторів, інгібіторів протеасоми, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу, цитостатичних агентів, антиандрогенів, антитіл спрямованої дії, інгібіторів НМО-СоА оредуктази та інгібіторів бо пренілпротеїн-трансферази.

У деяких варіантах реалізації будь-якого способу, описаного у даному описі, рідкі склади, запропоновані у даному описі, вводять у комбінації з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового терапевтичного агенту, вибраного з одного або більше додаткових способів терапії або терапевтичних (наприклад, хіміотерапевтичних) агентів.

Необмежуючі приклади додаткових терапевтичних агентів включають: інші терапевтичні агенти, що діють на рецепторну тирозинкіназу (наприклад, інгібітори ТРЕК кінази), терапевтичні засоби, що діють на кіназу, інгібітори шляху сигнальної трансдукції, інгібітори контрольних точок, модулятори шляху апоптозу (наприклад, обатаклакс); цитотоксичні хіміотерапевтичні засоби, способи терапії, що діють на ангіогенез, агенти, що діють на імунну систему, та променеву терапію.

У способах лікування, описаних у даній заявці, рідкі склади, запропоновані у даному описі, можуть бути особливо ефективними при лікуванні суб'єкта з дисфагією (наприклад, з утрудненням ковтання). Наприклад, рідкі склади, запропоновані у даному описі, можна застосовувати у способі лікування раку у суб'єкта з букофарінгеальною дисфагією.

Якщо сполуки, описані у даній заявці, містять щонайменше один хіральний центр, тоді такі сполуки, відповідно, можуть існувати у вигляді енантіомерів. Якщо сполуки містять два хіральні центри, тоді такі сполуки також можуть існувати у вигляді діастереомерів. Тобто, сполука формули (І) окрім бажаної конфігурації, номенклатурно позначеної "гідросульфат (5)-М-(5-(В)- 2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1- карбоксаміду" (далі (5, К)-ізомер), також може містити незначні кількості ізомеру гідросульфату (8!)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (далі (К, К)-ізомер) та/або також може містити незначні кількості гідросульфату (5)-М-(5-((5)- 2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-3-іл)-3-гідрокси-піролідин-1-карбоксаміду (далі (5, 5)-ізомер) та/або може містити незначні кількості ізомеру гідросульфату (К)-М-(5-((5)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло!|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (далі (К, 5)-ізомер). Слід розуміти, що всі зазначені ізомери та їх суміші включені у обсяг даного винаходу. Переважно, якщо сполука позначена як (5, К)-ізомер, тоді (5, К)-ізомер міститься у надлишку у кількості приблизно 80 95 або більше, більш переважно у надлишку у кількості приблизно 90 95 або

Зо більше, більш переважно у надлишку у кількості приблизно 95 95 або більше, більш переважно у надлишку у кількості приблизно 98 95 або більше, більш переважно у надлишку у кількості приблизно 99 95 або більше.

Слід розуміти, що кристалічна форма (І-Н5) містить два центри асиметрії і, таким чином, може бути отримана та виділена у вигляді суміші ізомерів, такій як рацемічна або діастереомерна суміш, або у енантіомерно чистій формі. Якщо стереохімія позначена жирним клином або пунктирною лінією, що визначає конкретну конфігурацію, тоді зазначений стереоізомер позначений та визначений відповідним чином.

При використанні у даному описі термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність даної сполуки та мають мінімальні небажані токсикологічні ефекти. Зазначені фармацевтично прийнятні солі можна одержувати іп 5зйи під час кінцевого виділення та очищення сполуки або шляхом проведення окремої взаємодії очищеної сполуки у формі вільної кислоти або вільної основи з підходящою основою або кислотою, відповідно. У деяких варіантах реалізації фармацевтично прийнятні солі можуть бути переважними у порівнянні з відповідною вільною основою або вільною кислотою, так як зазначені солі надають підвищену стабільність або розчинність молекулі та, тим самим, спрощують її введення у лікарську форму. Основні сполуки у загальному випадку можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти при обробці підходящою кислотою. Підходящі кислоти включають фармацевтично прийнятні неорганічні кислоти та фармацевтично прийнятні органічні кислоти. Типові фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти включають гідрохлорид, гідробромід, нітрат, метилнітрат, сульфат, бісульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гідроксіацетат, фенілацетат, пропіонат, бутират, ізобутират, валерат, малеат, гідроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, саліцилат, п- аміносаліцилат, гліколят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о- ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, форміат, стеарат, аскорбат, пальмітат, олеат, піруват, памоат, малонат, лаурат, сглутарат, глутамат, естолат, метансульфонат (мезилат), етансульфонат (езилат), 2-гідроксіетансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п- амінобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат), нафталін-2-сульфонат, етандисульфонат та 2,5-дигідроксибензоат. бо При використанні у даному описі, якщо не зазначено інше, термін "виділена форма" означає,

що сполука міститься у формі, яка відділена від будь-яких твердих сумішей з іншою(-ими) сполукою(-ами), системи розчинників або біологічного середовища. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) забезпечена у виділеній формі.

При використанні у даному описі, якщо не зазначено інше, термін "по суті чиста форма" означає, що мольний вміст домішок у виділеній сполуці або кристалічній формі становить менше ніж приблизно 5 мольних відсотків, переважно менше ніж приблизно 2 мольних відсотки, більше переважно менше ніж приблизно 0,5 мольного відсотку, найбільш переважно менше ніж приблизно 0,1 мольного відсотку. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) забезпечена по суті у чистій формі.

У даному описі, якщо не зазначено інше, термін "по суті не містить іншу аморфну(с-ї), поліморфну(-ї) або кристалічну(-ї) форму(-и)» при використанні для опису кристалічної форми (І1-

Н5) означає, що мольний вміст іншої(-их) аморфної(-их), поліморфної(-их) або кристалічної(-их) форми(-м) у виділеній основній кристалічній формі (І-Н5) становить менше ніж приблизно 5 мольних відсотків, переважно менше ніж приблизно 2 мольні відсотки, більше переважно менше ніж приблизно 0,5 мольного відсотку, найбільше переважно менше ніж приблизно 0,1 мольного відсотку. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) забезпечена у формі, що по суті не містить іншу(-ї) аморфнус-ї), поліморфну(-ї) або кристалічну(-ї) форму(-и).

Терміни "поліморф" та "поліморфна форма" відносяться до різних кристалічних форм однієї сполуки. Тобто поліморфи являють собою різні тверді речовини, що мають одну молекулярну формулу, таким чином, кожен поліморф може мати відмінні фізичні властивості твердої речовини. Таким чином, одна сполука може існувати у різних поліморфних формах, де кожна форма має різні та характерні фізичні властивості твердої речовини, такі як різні профілі розчинності, швидкості розчинення, температури плавлення, текучість та/або різні піки рентгенівської дифракції. Відмінності фізичних властивостей можуть впливати на фармацевтичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, пресованість та щільність (які можуть бути важливі для одержання складу та продукту) та швидкість розчинення (яка може бути важливим фактором для біодоступності). Способи визначення характеристик поліморфних форм включають, але не обмежуються ними, рентгенівську порошкову дифрактометрію (ХАРО), диференціальну скануючу калориметрію (ДСК), термічний гравіметричний аналіз (ТГА),

Зо монокристалічну рентгенівську дифрактометрію (ХКО), вібраційну спектроскопію, наприклад, інфрачервону (ІЧ) та Романівську спектроскопію, спектроскопію ядерного магнітного резонансу (ЯМР) твердого тіла та розчину, оптичну мікроскопію, високотемпературну оптичну мікроскопію, скануючу електронну мікроскопію (СЕМ), електронну кристалографію та кількісний аналіз, аналіз розміру частинок (РА), аналіз площі поверхні, вимірювання розчинності, вимірювання розчинення, елементний аналіз та аналіз Карла Фішера.

Термін "аморфний" означає тверду речовину у формі, яка відрізняється від кристалічної.

Аморфні тверді речовини мають неупорядковане розташування молекул і, таким чином, не мають характерної кристалічної решітки або елементарної комірки та, відповідно, не мають певного далекого порядку структури. Форма твердої речовини може бути визначена шляхом поляризованої світлової мікроскопії, рентгенівської порошкової дифракції ("ХКРО"), диференціальної скануючої калориметрії ("ДСК") або іншими стандартними способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки.

При використанні у даному описі, якщо не зазначено інше, терміни "лікування", "спосіб лікування" і т.д., включають надання допомоги та догляд за суб'єктом або пацієнтом (переважно ссавцем, більше переважно людиною) для боротьби із захворюванням, станом або порушенням та включають введення описаної сполуки для полегшення симптомів або ускладнень, або зменшення швидкості прогресування захворювання, стану або порушення.

При використанні у даному описі, якщо не зазначено інше, термін "попередження" включає (а) зменшення частоти одного або більше симптомів; (б) зменшення важкості одного або більше симптомів; (с) відтермінування або запобігання розвитку додаткових симптомів; та/або (а) відтермінування або запобігання розвитку порушення або стану.

При використанні у даному описі термін "рак, пов'язаний з ТІК" за визначенням включає ракові захворювання, пов'язані або такі, що мають порушення регуляції гена МТК, білку ТіК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, будь-які типи порушення регуляції гена

МТК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, що описані у даній заявці).

Необмежуючі приклади раку, пов'язаного з ТІК, описані у даній заявці.

При використанні у даному описі термін "біль" відповідно до визначення повинен включати гострий, хронічний, запальний та невропатичний біль, включаючи діабетичну нейропатію. Крім того, біль може бути опосередкований центральною нервовою системою, периферичною 60 нервової системою, викликаний структурним пошкодженням тканини, викликаний пошкодженням м'яких тканин або викликаний прогресуючим захворюванням. Будь-який біль, опосередкований центральною нервовою системою, опосередкований периферичною нервовою системою, структурним пошкодженням тканини, пошкодженням м'яких тканин або пов'язаний з прогресуючим захворюванням, може бути гострим або хронічним.

При використанні у даному описі, якщо не вказано інше, біль може включати запальний біль, біль, опосередкований центральною нервовою системою, біль, опосередкований периферичною нервовою системою, біль внутрішніх органів, біль, пов'язаний зі структурним пошкодженням, біль при раку, біль, пов'язаний з пошкодженням м'яких тканин, біль, пов'язаний з прогресуючим захворюванням, невропатичний біль, гострий біль при гострому пошкодженні, гострий біль при травмі, гострий біль при хірургії, головний біль, зубний біль, біль у спині (переважно біль у попереку), хронічний біль при невропатичних станах та хронічний біль після інсульту.

Деякі варіанти реалізації включають способи лікування болю, де біль являє собою гострий біль. Деякі варіанти реалізації включають способи лікування болю, де біль являє собою хронічний біль. Деякі варіанти реалізації включають способи лікування болю, де біль являє собою невропатичний біль, включаючи діабетичну невропатію. Деякі варіанти реалізації включають способи лікування болю, де біль являє собою запальний біль.

У деяких варіантах реалізації біль вибраний з групи, що складається з остеоартриту, ревматоїдного артриту, фіброміалгії, головного болю, зубного болю, опіку, сонячного опіку, укусу тварини (такого як укус собаки, укус кішки, укус змії, укус павука, жалючий укус комахи і т.д.), нейрогенного сечового міхура, доброякісної гіпертрофії простати, інтерстиціального циститу, риніту, контактного дерматиту/гіперчутливості, свербіння, екземи, фарингіту, мукозиту, ентериту, целюліту, каузалгії, невриту сідничного нерву, невралгії щелепного суглобу, периферичного невриту, поліневриту, болю кукси, фантомного болю у кінцівках, післяопераційної непрохідності кишечника, холециститу, синдрому постмастектомічного болю, невропатичного болю порожнини рота, болю Шарко, рефлекторної симпатичної дистрофії, синдрому Гієна-Барре, парестетичної мералгії синдрому печіння роту, постгерпетичної невралгіії, невралгії трійчастого нерву, периферичної нейропатії, двосторонньої периферичної нейропатії, діабетичної нейропатії, постгерпетичної невралгії, невралгії трійчастого нерву, невриту зорового нерву, постфебрильного невриту, мігруючого невриту, сегментарного невриту, невриту Гомбольта, нейроніту, цервіко-брахіальної невралгіії, краніальної невралгії, невралгії вузла колінця, глоссофарінгеальної невралгії, мігренозної невралгії, ідіопатичної невралгії, міжреберної невралгіії, невралгії молочної залози, невралгії Мортона, невралгії носового нерву, потиличної невралгії, хворобливого набряку шкіри, невралгії Сладера, невралгії основно- піднебінного нерву, невралгії надочного нерву, невралгії крилоподібного нерву, запальної хвороби кишечника, синдрому подразненого кишечника, фізичного навантаження, народження дитини, менструальних спазмів, раку, болю у спині, болю у попереку та болю при тунельному синдромі зап'ястя.

Гострий біль включає біль, викликаний гострим пошкодженням, травмою, хворобою або хірургією (наприклад, при операції з розтином грудної клітини (включаючи операції на відкритому серці або шунтування)). Гострий біль також включає, але не обмежується ними, головний біль, біль після операції, біль від каменів у нирках, біль у жовчному міхурі, біль від жовчних каменів, біль при пологах, ревматологічний біль, зубний біль або біль, викликаний спортивно-медичними ушкодженнями, тунельним синдромом зап'ястя, опіками, вивихами та розтягуваннями скелетно-м'язової системи, м'язово-сухожильних розтяганням, синдромами цервіко-брахіального болю, диспепсією, виразкою шлунку, виразкою дванадцятипалої кишки, дисменореєю або ендометріозом.

Хронічний біль включає біль, викликаний запальним станом, остеоартритом, ревматоїдним артритом, або внаслідок захворювання, гострого пошкодження або травми. Хронічний біль

БО також включає, але не обмежується ними, головний біль, біль верхньої частини спини або біль у попереку (вибраний з болю у попереку, викликаного системним, локальним або первинним захворюванням спини (вибраним з радикулопатії)), біль у кістці (вибраний з болю у кістці, викликаного остеоартритом, остеопорозом, метастазами у кістки або невідомими причинами), тазовий біль, біль, пов'язаний з пошкодженням хребта, серцевий біль у грудній клітці, біль у грудях, викликаний причинами, не пов'язаними з серцем, центральний післяіїнсультний больовий синдром, міофасціальний больовий синдром, біль при раку, біль при СНІДІ, біль при серповидноклітинній анемії, біль у літніх людей або біль, викликаний головним болем, мігренню, невралгією трійчастого нерву, синдромом болю скронево-нижньощелепного суглобу, фіброміалгічним синдромом, остеоартритом, ревматоїдним артритом, подагрою, фіброзитом 60 або синдромами грудного виходу.

Невропатичний біль включає біль, викликаний хронічними або виснажливими станами або порушеннями. Хронічні або виснажливі стани або порушення, які можуть викликати невропатичний біль, включають, але не обмежуються ними, хворобливу діабетичну периферичну нейропатію, постгерпетичну невралгію, невралгію трійчастого нерву, біль після інсульту, біль, пов'язаний з розсіяним склерозом, біль, пов'язаний з нейропатіями, такими як ідіопатична або посттравматична нейропатія та мононеврит, невропатичний біль, пов'язаний з

ВІЛ, невропатичний біль, пов'язаний з раком, невропатичний біль, пов'язаний з каналом зап'ястя, біль, пов'язаний з пошкодженням хребта, комплексний регіональний больовий синдром, невропатичний біль, пов'язаний з фіброміалгією, біль у попереку та шиї, рефлекторну симпатичну дистрофію, синдром фантомного болю у ампутованих кінцівках та больові синдроми, пов'язані з іншим хронічним та виснажливим станом. "Гострі нейродегенеративні порушення або захворювання" включають, але не обмежуються ними, різні типи гострих нейродегенеративних порушень, пов'язаних із загибеллю або пошкодженням нейронів, включаючи недостатність мозкового кровообігу, осередкову травму головного мозку, дифузне пошкодження головного мозку та пошкодження хребта, тобто ішемію або інфаркт головного мозку, включаючи емболічну оклюзію та тромботичну оклюзію, реперфузію після гострої ішемії, гіпоксично-ішемічного ушкодження новонароджених, зупинки серця, а також інтракраніальної кровотечі будь-якого типу (включаючи, але не обмежуючись ними, епідуральної, субдуральної субарахноїдальної та внутрішньомозкової) "та інтракраніальних та міжхребцевих уражень (включаючи, але не обмежуючись ними, контузію, проникаюче пошкодження, зсувне пошкодження, стиснення та рвані рани) та синдрому трясіння немовляти. У деяких варіантах реалізації гостре нейродегенеративне порушення виникає у результаті інсульту, гострого ішемічного пошкодження, пошкодження голови або пошкодження спини. "Хронічні нейродегенеративні порушення або захворювання" включають, але не обмежуються ними, хворобу Альцгеймера, хворобу Піка, хворобу дифузних тілець Леві, прогресуючий над'ядерний параліч (синдром Стіла-Річардсона), мультисистемну дегенерацію (синдром Шая-Дрегера), хронічні епілептичні стани, пов'язані з нейродегенерацією, хвороби рухових нейронів, включаючи бічний аміотрофічний склероз, дегенеративні атаксії,

Зо кортикобазальну дегенерацію, комплекс Гуам БАС-паркінсонізм-деменція, підгострий склерозуючий паненцефаліт, хворобу Хантінггона, хворобу Паркінсона, синуклеїнопатії (включаючи мультисистемну атрофію), первинну прогресуючу афазію, стріатонігральну дегенерацію, хворобу Мачадо-Джозефа/спиноцеребелярну атаксію З типу та оливопонтоцеребелярну дегенерацію, хворобу Жиля де ла Турета, бульбарний та псевдобульбарний параліч, спінальну та спинобульбарну м'язову атрофію (хворобу Кенеді), розсіяний склероз, первинний латеральний склероз, сімейну спастичну параплегію, хворобу

Вердніга-Гофмана, хворобу Кугельберга-Веландера, хворобу Тея-Сакса, хворобу Сандхофа, сімейну спастичну хворобу, хворобу Вольфарта-Кюгельберга-Веландера, спастичний парапарез, прогресуючу багатоосередкову лейкоенцефалопатію, сімейну дизавтономію (синдром Райлі-Дея) та пріонні захворювання (включаючи, але не обмежуючись ними, хворобу

Крейтцфельда-Якоба, хворобу Герстмана-Штрауслера-Шейнкера, куру та фатальне сімейне безсоння). У деяких варіантах реалізації хронічне нейродегенеративне порушення вибране з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу або церебрального паралічу.

Термін "суб'єкт" при використанні у даному описі відноситься до тварини, переважно до ссавця, найбільш переважно до людини, яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. У деяких варіантах реалізації суб'єкт зазнає та/або піддається впливу щонайменше одного симптому захворювання або порушення, яке лікують та/або якому запобігають. У деяких варіантах реалізації вік пацієнта становить від народження до перших 28 днів життя, від 29 днів до менше ніж двох років, від двох років до менше ніж 12 років, від 12 років до 21 року (аж до двадцять другого дня народження, але виключаючи цей день), від 22 років до 35 років, від 35 років до 65 років або більше 65 років. У деяких варіантах реалізації пацієнт являє собою пацієнта дитячого віку (тобто пацієнта не старше 21 року на момент постановки діагнозу або лікування). Термін "дитячий вік" може бути додатково розділений на різні підпопуляції, включаючи: новонароджених (від народження до перших 28 днів життя); немовлят (віком від 29 днів до менше ніж двох років); дітей (віком від двох років до менше ніж 12 років); та підлітків (віком від 12 років до 21 року (аж до двадцять другого дня народження, але за виключенням цього дня)). Вегптап КЕ, КіІєедтап К, Агміп АМ, Меїзоп УУЕ. Меїбоп Техіроок ої

Реадіайнісв, 15Ій Ед. РийЙадеїІрніа: М.В. Зайпдег5 Сотрапу, 1996; ВидоїІрн АМ, еї аї. Айаоірнв

Реадіаїйісв, 2151 Ед. Мем Моїк: Медгаму-пії, 2002; й Амегу МО, Ріг5і І К. Редіаїгіс Меадісіпе, 2па Еа. бо Вацітоге: Умійат»е 8 УМІКіп5; 1994. У деяких варіантах реалізації пацієнт являю собою пацієнта літнього віку (наприклад, пацієнта, якому більше 65 років).

У деяких варіантах реалізації у суб'єкта виявлений або діагностований рак з порушенням регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії або активності або рівня (наприклад, при визначенні з використанням схваленого регулюючим органом, наприклад, схваленого ЕВА, дослідження або набору). У деяких варіантах реалізації суб'єкт має позитивну щодо порушення регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії або активності або рівня (наприклад, при визначенні з використанням схваленого регулюючим органом дослідження або набору) пухлину(и). Суб'єкт може являти собою суб'єкта з позитивною щодо порушення регуляції гена

МТЕК, білку ТіК або їх експресії або активності або рівня (наприклад, де позитивний статус визначений з використанням схваленого регулюючим органом, наприклад, схваленого ЕВА, дослідження або набору) пухлиною. Суб'єкт може являти собою суб'єкта, у якого при пухлині відбувається порушення регуляції гена МТК, білку ТК або їх експресії або активності або рівня (наприклад, де така форма пухлини визначена з використанням схваленого регулюючим органом, наприклад, схваленого ЕВА, набору або дослідження). У деяких варіантах реалізації у суб'єкта підозрюють рак, пов'язаний з ТІК. У деяких варіантах реалізації у медичній карті суб'єкта є запис про те, що суб'єкт має пухлину з порушенням регуляції гена МТК, білку ТК або їх експресії або активності або рівня (і необов'язково у медичній карті вказано, що лікування суб'єкта необхідно проводити з використанням будь-яких композицій, запропонованих у даному описі).

Термін "ТІК" або "білок ТІК" включає будь-які білки ТІК, описані у даній заявці (наприклад, білок ТІКА, ТІіКкВ або ТКС).

Термін "ген МТКК" включає будь-які гени МТЕК, описані у даній заявці (наприклад, ген

МТК, МТКК2 або МТЕКЗ).

Термін "дикий тип" описує нуклеїнову кислоту (наприклад, ген МТЕК або мРНК ТтК) або білок (наприклад, білок ТК), які є у суб'єкта, у якого відсутній рак, пов'язаний з ТІК (та у якого необов'язково також відсутній підвищений ризик розвитку раку або стану, пов'язаного ТК, та/або у якого не підозрюють наявність раку або стану, пов'язаного з ТК), або які є у клітині або тканині суб'єкта, у якого відсутній рак або стан, пов'язані з ТіК (та у якого необов'язково також відсутній підвищений ризик розвитку раку або стану, пов'язаного з ТІК, та/або у якого не

Зо підозрюють наявність раку або стану, пов'язаного з ТІК).

Термін "регулюючий орган" являє собою державний орган, який дає дозвіл на медичне застосування фармацевтичних агентів на території держави. Наприклад, необмежуючим прикладом регулюючого органу є Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (ЕВА).

Фраза "порушення регуляції гена МТЕК, білку ТіК або їх експресії, або активності, або рівня" являє собою генетичну мутацію (наприклад, транслокацію гена МТЕК, яка приводить до експресії гібридного білку, делецію у гені МТЕК, яка приводить до експресії білку ТІК, що має делецію щонайменше однієї амінокислоти у порівнянні з білком ТгкК дикого типу, або мутацію гена МТКК, яка приводить до експресії білку ТІК, що має одну або більше точкових мутацій, альтернативну сплайсовану форму мРНК ТК, яка забезпечує білок ТІК, у якому є делеція щонайменше однієї амінокислоти у порівнянні з білком ТгК дикого типу) або дуплікацію гена

МТЕК, яка приводить до надекспресії білку ТІК, або аутокринну активність, що виникає у результаті надекспресії гена МТКК у клітині, яка приводить до патогенного збільшення активності кіназного домену білку ТІК (наприклад, до конститутивної активності кіназного домену білку ТІК) у клітині. Наприклад, порушення регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня може являти собою мутацію гена МТККІ!, МТЕК2 або

МТЕКЗ, який кодує білок ТІК, що має конститутивну активність або підвищену активність у порівнянні з білком, який кодується геном МТЕКІ, МТКК2 або МТККЗ, що не має мутації.

Наприклад, порушення регуляції гена МТК, білку ТГК або їх експресії, або активності, або рівня може відбуватися в результаті транслокації гена, яка приводить до експресії гібридного білка, що містить перший фрагмент ТІКА, ТІКВ або ТІКкС, який включає функціональний кіназний домен, та другий фрагмент білку-партнеру (тобто білка, що не є ТІКА, ТІ/КкВ або ТКС). Ген, що кодує гібридний білок, може включати, наприклад, наступні екзони гена МТККІ дикого типу: екзони 10-19, екзони 12-19, екзони 12-19, екзони 13-19, екзони 14-19 або екзони 15-19. Ген, що кодує гібридний білок, може включати, наприклад, наступні екзони гена МТКК2 дикого типу: екзони 12-21, екзони 13-21, екзони 15-21, екзони 16-21 або екзони 17-21. Ген, що кодує гібридний білок, може включати, наприклад, наступні екзони гена МТККЗ дикого типу: екзони 17- 22 або екзони 16-22. Необмежуючі приклади гібридних білків, що утворюються у результаті транслокації гена МТК, описані у таблицях 1, З та 4. 60 Порушення регуляції гена МТЕК, білку ТІК або їх експресії або активності або рівня,

наприклад, може включати мутацію(-ї) гена МТЕК1, МТЕКО2 або МТЕКХЗ, яка(-ї) забезпечує(-ють)

ТІКА, ТІКВ або ТІКкС, що містить щонайменше одну (наприклад, дві, три, чотири або п'ять) точкових мутацій (наприклад, одну або більше точкових мутацій, перерахованих у таблиці 6).

Порушення регуляції гена МТЕК, білку ТіК або їх експресії або активності або рівня, наприклад, може включати мутацію у гені МТЕК2, яка забезпечує білок ТІКВ, що включає точкову мутацію

М673М. Порушення регуляції гена МТЕКК, білку ТК або їх експресії або активності або рівня, наприклад, може включати мутацію у гені МТЕКЗ, яка забезпечує білок ТКС, що включає точкову мутацію Нб77У.

Порушення регуляції гена МТРК, білку ТіК або їх експресії або активності або рівня може являти собою мутацію гена МТККІ, МТЕК2 або МТЕКЗ, яка приводить до делеції однієї або більше замінних амінокислот (наприклад, щонайменше двох, щонайменше трьох, щонайменше чотирьох, щонайменше 5, щонайменше б, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 15, щонайменше 20, щонайменше 30, щонайменше 40, щонайменше 50, щонайменше 60, щонайменше 70, щонайменше 80, щонайменше 90, щонайменше 100, щонайменше 110, щонайменше 120, щонайменше 130, щонайменше 140, щонайменше 150, щонайменше 160, щонайменше 170, щонайменше 180, щонайменше 190, щонайменше 200, щонайменше 210, щонайменше 220, щонайменше 230, щонайменше 240, щонайменше 250, щонайменше 260, щонайменше 270, щонайменше 280, щонайменше 290, щонайменше 300, щонайменше 310, щонайменше 320, щонайменше 330, щонайменше 340, щонайменше 350, щонайменше 360, щонайменше 370, щонайменше 380, щонайменше 390 або щонайменше 400 амінокислот) у білку ТКА, ТІКВ або ТКС (за виключенням делеції амінокислот у кіназному домені ТКА, Т/КкВ або ТКС, яка може приводити до інактивації кіназного домену). У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії або активності або рівня може включати делецію у гені МТЕК!, яка забезпечує білок ТІКА, у якому відсутня ділянка зв'язування МОРЕ або екзон 10, та включає ділянку зв'язування МОЕ, причому останній зв'язаний з гострим мієлоїдним лейкозом.

У деяких прикладах порушення регуляції гена МТКК, білку ТІК або їх експресії або активності або рівня може включати альтернативну сплайсовану форму мРНК ТткК, наприклад, сплайсований варіант ТІКАЇ!, або альтернативну сплайсовану форму мРНК ТіКА, яка

Зо забезпечує вироблення білку ТгКА, у якому відсутні амінокислоти, яка кодуються екзоном 10. У деяких прикладах порушення регуляції гену МТЕК, білку ТК або їх експресії або активності або рівня включає ампліфікацію гену МТКК (наприклад, утворення однієї, двох, трьох або чотирьох додаткових копій гену МТКК), яка може приводити, наприклад, до аутокринної експресії гену

МТК у клітині.

Термін "рак або пухлина, пов'язаний(-а) з ТІК" являє собою рак, пов'язаний з порушенням регуляції гену МТКК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, рак, пов'язаний щонайменше з одним прикладом (наприклад, з двома, трьома, чотирма або п'ятьма прикладами) порушення регуляції гена МТЕК, білку ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, описаного у даній заявці).

Термін "ссавець" при використанні у даному описі відноситься до теплокровної тварини, у якої є захворювання, описане у даній заявці, або ризик розвитку такого захворювання, та включає, але не обмежується ними, морських свинок, собак, кішок, щурів, мишей, хом'яків та приматів, включаючи людину.

Термін "терапевтично ефективна кількість" при використанні у даному описі означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агенту, яка забезпечує біологічну або медичну відповідь у системі тканин, у тварини або людини, передбачувану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим лікуючим персоналом, включаючи ослаблення симптомів захворювання або порушення, яке лікують. Зокрема, терапевтично ефективної кількості при введенні суб'єкту, що має потребу у зазначеному лікуванні, достатньо для (ї) вилікування або попередження конкретного захворювання, стану або порушення, яке можна вилікувати інгібітором ТгТКА та/або

ТІКВ, (ї) зменшення, ослаблення або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, або (ії) попередження або відстрочки одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаного у даній заявці. Кількість кристалічної форми (І-Н5), що відповідає зазначеній терапевтично ефективній кількості, може бути різною залежно від таких факторів, як хворобливий стан та його важкість, індивідуальних даних (наприклад, маси) ссавця, що має потребу у лікуванні, але при цьому може бути визначене фахівцем у даній галузі техніки у межах звичайної практики.

При використанні у даному описі термін "композиція" включає продукт, що містить зазначені інгредієнти у зазначених кількостях, а також будь-який продукт, який отриманий, прямо або бо непрямим чином, із комбінацій зазначених інгредієнтів у зазначених кількостях.

Для більш точного опису деякі кількісні вирази, наведені у даному описі, визначені без використання терміну "приблизно". Незалежно від того, використовується термін "приблизно" у явній формі, чи ні, слід розуміти, що кожне кількісне значення, наведене у даному описі, відноситься до фактичного зазначеного значення, а також відноситься до наближення для даного значення, яке може обгрунтовано передбачатися фахівцями у даній галузі техніки, включаючи приблизні кількості, пов'язані з умовами експерименту та/або вимірювання даної величини.

У деяких варіантах реалізації термін "приблизно" використовують у даному описі у значенні приблизно, у області, орієнтовно або близько. Якщо термін "приблизно" використовують відносно числового діапазону, тоді він модифікує цей діапазон за допомогою розширення границь вище та нижче наведених числових значень. У загальному випадку термін "приблизно" використовують для модифікації числового значення вище та нижче зазначеної величини на 10 95 похибку.

Термін "приблизно", використовуваний перед одним або більше положеннями піків на дифрактограмі рентгенівської порошкової дифракції, означає, що всі піки з групи, перед якою використовують даний термін, зазначені за допомогою кутового положення (два-тета) з припустимою похибкою х 0,37. Використання похибки ж 0,3" мається на увазі при порівнянні двох дифрактограм рентгенівської порошкової дифракції. На практиці, якщо пік дифракції на одній дифрактограмі зазначений за допомогою діапазону кутових положень (два-тета), що являє собою вимірюване положення піку ж 0,3, та зазначені діапазони положення піків перекриваються, тоді вважається, що два піки мають одне кутове положення. Наприклад, якщо визначено, що пік на одній дифрактограмі має положення 11,0, тоді для порівняння допускається, щоб положення піка було задано у діапазоні 10,72-11,37.

Термін "приблизно", використовуваний перед значенням, визначеним у ДСК, ТГА, ТГ або

ДТА, вираженим у градусах Цельсія, допускає похибку ж 5 "С.

Для більше точного опису деякі кількісні вирази, наведені у даному описі, зазначені за допомогою діапазону приблизно від величини Х приблизно до величини У. Слід розуміти, що якщо зазначений діапазон, тоді він не обмежений зазначеними верхньою та нижньою межами, але, навпаки, включає повний діапазон приблизно від величини Х приблизно до величини У або будь-який діапазон між зазначеними значеннями.

У деяких варіантах реалізації рідкий склад, такий як запропоновано у даному описі, містить у одному стандартному дозуванні приблизно 20 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 400 мг або приблизно 500 мг сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації. Дозування, проте, можуть бути різними в залежності від вимог пацієнтів, важкості стану, який лікують, та застосовуваної сполуки. У деяких варіантах реалізації дозування вводять один раз на день (003) або два рази на день (ВІВ).

Денне дозування сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації у рідкому складі, такому як описано у даній заявці, може бути різним та знаходиться у широкому діапазоні від 1,0 до 10000 мг на день або більше, або у будь-якому діапазоні між зазначеними значеннями. У випадку перорального введення композиції переважно забезпечені у вигляді таблеток, що містять 0,01, 0,05,0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 та 500 міліграмів активного інгредієнта для регулювання дозування відповідно до симптомів пацієнта, якого лікують. Ефективна кількість лікарського засобу зазвичай доставляється у дозуванні від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг маси тіла на день або у будь-якому діапазоні між зазначеними значеннями. Діапазон може становити від приблизно 0,5 до приблизно 500 мг/кг маси тіла на день або будь-який діапазон між зазначеними значеннями.

Діапазон може становити від приблизно 1,0 до приблизно 250 мг/кг маси тіла на день або будь- який діапазон між зазначеними значеннями. Діапазон може становити від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на день або будь-який діапазон між зазначеними значеннями. У одному з прикладів діапазон може становити від приблизно 0,1 до приблизно 50,0 мг/кг маси тіла на день або будь-яку кількість або діапазон між зазначеними значеннями. У іншому прикладі діапазон може становити від приблизно 0,1 до приблизно 15,0 мг/кг маси тіла на день або будь-який діапазон між зазначеними значеннями. У іншому прикладі діапазон може становити від приблизно 0,5 до приблизно 7,5 мг/кг маси тіла на день або будь-яку кількість або діапазон між зазначеними значеннями. Рідкий склад, такий як запропонований у даному описі, можна вводити за схемою від 1 до 4 разів на день або у вигляді однієї денної дози.

Оптимальні дозування для введення можуть бути легко визначені фахівцями у даній галузі техніки та можуть бути різними залежно від режиму введення, концентрації препарату, способу бо введення та стадії хворобливого стану. Крім того, фактори, пов'язані з конкретним пацієнтом,

якого лікують, включаючи вік пацієнта, масу тіла, раціон та час введення, можуть робити необхідним регулювання дозувань.

Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що дослідження іп мімо та іп міго з використанням підходящих, відомих та загальноприйнятих клітинних та/або тваринних моделей дозволяють передбачати здатність досліджуваної сполуки виліковувати або попереджати дане порушення.

Фахівцям у даній галузі техніки також буде зрозуміло, що клінічні випробування людини, включаючи дослідження першого застосування у людини, діапазону дозувань та ефективності, на здорових пацієнтах та/або пацієнтах, що страждають від даного порушення, можна проводити згідно зі способами, добре відомими у галузі клінічної медицини. Наприклад, визначення підходящих дозувань для пацієнтів дитячого віку можна проводити за відомими способами, що враховують їх масу тіла, вік, та за допомогою моделей, таких як платформа імітаційного моделювання у дітей ЗітсурФ (СЕКТАКА, Ргіпсеїоп, Мем Уегзеу), які можна використовувати для визначення фармакокінетичного підходу до введення дози, у якому враховуються вік пацієнта, онтогенез шляхів кліренсу зазначеної сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації, та площа поверхні тіла (ППТ).

Рідкі склади, запропоновані у даному описі, можна вводити за різними способами, включаючи пероральне введення, інтраназальне введення та введення через трубку для ентерального харчування або гастростомічну трубку.

Скорочення, що зустрічаються у описі, мають наступні значення:

ДІ | одеоніований.//:/ССССССССС1111111СсСсСсС

Наступні приклади ілюструють винахід та наведені для кращого розуміння винаходу, мається на увазі, що їх не слід розглядати як обмежуючі яким-небудь чином винахід, визначений у наступній формулі винаходу.

У описаних нижче прикладах, якщо не зазначено інше, всі температурні значення зазначені у градусах Цельсія. Реагенти придбали у комерційних постачальників, таких як Зідта-АїІансн

Спетіса! Сотрапу, ЕМО, УТ ВаКег або РІагсо-Аарег, та використовували без додаткового очищення, якщо не зазначено інше. Тетрагідрофуран (ТГФ), гептан та інші органічні розчинники придбали у комерційних постачальників, таких як бідта-АїЇагісй Спетісаї Сотрапу, АСВО5,

Ага-Аезаг, І апсабіег, ТСІ або Маубгідде, та використовували у тому вигляді, у якому їх поставляли.

Фахівцю у даній галузі техніки буде зрозуміло, що якщо не зазначено інше, стадію(-ї) взаємодії проводять у підходящих умовах згідно з відомими способами для одержання цільового продукту. Фахівцю у даній галузі техніки також буде зрозуміло, що якщо стадію взаємодії, таку як описано у даній заявці, можна проводити у різних розчинниках або системах розчинників, тоді зазначену стадію взаємодії також можна проводити у суміші підходящих розчинників або систем розчинників. Фахівцю у даній галузі техніки буде зрозуміло, що у описі та формулі винаходу, запропонованих у даній заявці, якщо реагент або клас/тип реагенту (наприклад, основу, розчинник і т.д.) зазначений більше ніж для однієї стадії способу, тоді окремі реагенти вибрані незалежно для кожної стадії взаємодії та можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого. Наприклад, якщо для двох стадій у якості реагенту зазначена органічна або неорганічна основа, тоді органічна або неорганічна основа, вибрана для першої стадії, може бути такою самою, що і органічна або неорганічна основа на другій стадії, або відрізнятися від неї.

Взаємодії, наведені нижче, у загальному випадку проводили при позитивному тиску азоту (якщо не зазначено інше) у розчинниках з класом чистоти "АС5", та реакційні колби, як правило, були обладнані гумовими прокладками для введення субстратів та реагентів через шприц або краплинну лійку.

Для відстеження та аналізу процесу використовували дві системи обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) із застосуванням ацетонітрилу та води/трифтороцтової кислоти у якості рухомих фаз. У одній системі використовували колонку

Адйепі 2ограх Ехіепа С18 при 264 нм, та при цьому інша система (далі, "ВЕРХ ТЕКТРМ'1") включала колонки МУМаїег5 Хргідде РПепу! Соіїштп при 268 нм. Якщо не зазначено інше, використовували систему, зазначену першою. Оксид кремнію для обох систем перемішували у колбі разом із сполукою та потім фільтрували через поліпропіленову тканину перед проведенням аналізу.

Аморфна форма вільної основи сполуки формули І: Приблизно 1 грам (5)-М-(5-(В8)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду розчиняли у мінімальній кількості води та охолоджували до температури приблизно -26"

Цельсія, після чого сушили у ліофілізаторі протягом 24 годин. Приблизно 20 мг аморфної речовини, отриманої у ліофілізаторі, зважували у пробірці, у яку додавали 5 об'ємних аліквот відповідної системи розчинників. Перевіряли розчинення суміші, та якщо розчинення не спостерігали, тоді суміш нагрівали приблизно до 40" Цельсія та знову перевіряли. Цю процедуру продовжували до досягнення розчинення або до тих пір, поки не додавали 100 об'ємів розчиннику. Дифрактограма ХКРО аморфної речовини, отриманої у експерименті з ліофілізацією, показана на ФІГ. 7.

Аморфну гідросульфатну сіль сполуки формули І одержували згідно з описом прикладу 14А у УМО 2010/048314 (див. приклад 3). Дифрактограми ХКРО двох різних партій аморфної речовини, отриманих зазначеним способом, показані на ФІГ. 28.

Також у даному описі запропонований спосіб одержання кристалічної форми (І-Н5). У деяких варіантах реалізації спосіб включає стадії, такі як показано на схемі 1.

У деяких варіантах реалізації у даному описі запропонований спосіб одержання кристалічної форми (І-Н5), який включає: (а) додавання концентрованої сірчаної кислоти у розчин /(5)-М-(5-(І8)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду у

ЕН для одержання гідросульфатної солі (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин- 1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;

Зо (Б) додавання гептану у розчин, отриманий на стадії (а), для одержання суспензії; (с) фільтрування суспензії для виділення гідросульфату / (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду; (4) змішування зазначеного гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1- іл)упіразоло!|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду з 5:95 (мас./мас.) розчином води/2-бутанону; (є) нагрівання суміші, отриманої на стадії (4), приблизно при 65-70? С при перемішуванні до досягнення масової частки етанолу приблизно 0,595 для одержання суспензії кристалічної форми гідросульфату (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-

З-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду; та (Ї) виділення кристалічної форми гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин- 1-іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду шляхом фільтрування.

У деяких варіантах реалізації описаний вище спосіб додатково включає: (01) внесення у розчин, отриманий на стадії (а), зародкових кристалів гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду при кімнатній температурі та перемішування розчину до утворення суспензії.

У деяких варіантах реалізації у даному описі запропонований спосіб одержання кристалічної форми (І-Н5), який включає: (а) взаємодію 5-хлор-3-нітропіразоло|1,5-а|піримідину з (К)-2-гідроксисукцинатом (К)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідину у присутності основи для одержання (К)-5-(2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)-З-нітропіразоло|1,5-а|піримідину; (Б) обробку зазначеного /(К)-5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)-З-нітропіразоло|1,5- а|піримідину г та хлороводневою кислотою для одержання (К)-5-(2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-аміну; (с) обробку зазначеного (К)-5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- аміну основою та фенілхлорформіатом для одержання феніл-(Н)-(5-(2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-карбамату; (4) взаємодію зазначеного феніл-(Н)-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-ілукарбамату з (5)-піролідин-З3-олом для одержання /(5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;

(є) додавання сірчаної кислоти до зазначеного (5)-М-(5-(НА)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду для одержання гідросульфату | (5)-М-(5-(Н8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду; та (Ї) виділення кристалічної форми гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин- 1-іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду.

У деяких варіантах реалізації описаної вище стадії (а) основа являє собою амінову основу, таку як триетиламін.

У деяких варіантах реалізації описаної вище стадії (с) основа являє собою основу лужного металу, таку як карбонат лужного металу, такий як карбонат калію.

Приклад одержання А

ДО м а

СІ М

МО»

Одержання 5-хлор-3-нітропіразоло|1,5-а|піримідину

Стадія А - Одержання піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-олату натрію: Розчин 1Н-піразол-5-аміну та 1,3-диметилпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (1,05 екв.) поміщали у круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, паровою банею, зворотним холодильником, температурним зондом .-

Кет та насадкою для Ме для контролювання позитивного тиску Ме. При механічному перемішуванні суспендували тверді речовини у 4 об. (4 мл/г) абсолютного ЕІЮН у атмосфері азоту, потім додавали 2,1 еквіваленти Маоєї (21 мас. 96 розчин у ЕН), потім промивали систему 1 об. (1 мл/г) абсолютного ЕН. Суспензію нагрівали приблизно до 75" Цельсія при слабкому кипінні до тих пір, поки у аналізі ВЕРХ ТЕКІРМІ1 площа піку 1Н-піразол-5-аміну не ставала менше 1,5 95, проходження взаємодії відслідковували, розбавляючи 20 мкл суспензії у 4 мл деїіонізованої води, аналізували 5 мкл пробу при 220 нм.

Ще через 1 годину у суміш додавали 2,5 об. (2,5 мл/г) гептану та потім гріли при температурі зворотної конденсації при 707 Цельсія протягом 1 години. Потім охолоджували суспензію до кімнатної температури протягом ночі. Тверду речовину збирали шляхом фільтрування на настільній лійці з використанням поліпропіленової фільтрувальної тканини. Промивали реактор та додавали згори осаду 4 об. (4 мл/г) гептану, частина осаду проходила через фільтр, та переносили тверді речовини у зважені сушильні лотки та сушили у печі при 45" Цельсія у

Зо глибокому вакуумі до досягнення сталої маси. Одержували блідо-жовтий твердий піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-олат натрію з виходом 93-96 9о (скорегований), на ВЕРХ спостерігали площу піка більше 99,5 95 (1 мг/мл розведення у деіонізованій воді, ТЕКТРМІ при 220 нм).

Стадія В - Одержання З-нітропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5(4Н)-ону: У зважену круглодонну колбу поміщали піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-олат натрію, який розчиняли при 40-45" Цельсія у 3,0 об. (3,0 мл/г) деіонізованої води, та потім концентрували у глибокому вакуумі при 65" Цельсія на водяній бані у роторному випарнику до одержання 2,4х маси вихідної речовини (1,4 об./1,4 мл/г деіонізованої води). Проводили газову хроматографію (ГХ) для визначення залишкового ЕЮН (30 мкл розчину розчиняли у «1 мл Меон), кількість якого становила менше ніж 100 ррт, також спостерігали сліди пари етилнітрату ще до наступного додавання НМОз. У деяких випадках у вихідний розчин додавали ще 1,5 об. (1,5 мл/г) ДІ води, потім концентрували у глибокому вакуумі при 657" Цельсія на водяній бані у роторному випарнику до одержання 2,4х маси вихідної речовини (1,4 об./1,4 мл/г ДІ води). Проводили газову хроматографію для визначення залишкового ЕН (30 мкл розчину розчиняли приблизно у 1 мл МеонН), було показано ««100 ррт залишкового ЕН, при цьому пару етилнітрату не спостерігали до наступного додавання

НО».

У круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, паровою банею, зворотним холодильником, температурним зондом .)-Кет та насадкою для М для контролювання позитивного тиску Ме, поміщали З об. (3 мл/г, 10 екв.) »90 мас. 925 НМОз та охолоджували приблизно до 10" Цельсія у атмосфері азоту з використанням зовнішньої охолоджуючої бані лід-вода у атмосфері азоту. За допомогою краплинної лійки для вирівнювання тиску у розчин

НМО: додавали 1,75-1,95 об'єму розчину піразоло|1,5-а|піримідин-5-олату натрію у деіонізованій воді (1,16-1,4 мл ДІ води/г піразоло|1,5-а|піримідин-5-олату натрію) зі швидкістю, достатньою для підтримки внутрішньої температури 35- 407" Цельсія при охолодженні. Спостерігали два азеотропи за відсутності будь-якої пари етилнітрату. Колбу з азеотропами, лінію подачі (якщо її застосовували) та краплинну лійку промивали 2 х 0,1 об. (2 х 0,1 мл/г) деіонізованої води, яку додавали у реакційну суміш. Після завершення додавання температуру поступово збільшували приблизно до 45-507 Цельсія протягом приблизно З годин, на ВЕРХ згідно зі значенням площі піка була показана » 99,595 конверсія піразоло|(1,5-а|піримідин-5-олату натрію у 3- нітропіразоло|1,5-а|піримідин-5(4Н)-он.

Стадія С о - Одержання 5-хлор-3-нітропіразоло|(1,5-а|піримідину: З-нітро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5(4Н)-он поміщали у круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, нагрівальним кожухом, зворотним холодильником, температурним зондом 9У-Кет та насадкою для Мг для контролювання позитивного тиску М2. При механічному перемішуванні суспендували тверді речовини у 8 об'ємах (8 мл/г) СНізСМ та потім додавали 2,б-лутидин (1,05 екв.), потім нагрівали суспензію приблизно до 507 Цельсія. За допомогою краплинної лійки для вирівнювання тиску у суміш по краплях додавали 0,33 еквівалента РОСІз. Після завершення додавання одержували густу бежеву суспензію тримеру, яку гомогенізували при перемішуванні до одержання напіврухомої маси. У суміш додавали ще 1,67 еквівалента РОСІіз, залишали для стабілізації температури, потім нагрівали реакційну суміш до слабкого кипіння (787 Цельсія).

При нагріванні суміші спостерігали деяке газоутворення, яке згодом зменшувалося при розрідженні густої суспензії.

Реакційну суміш залишали при температурі зворотної конденсації до повного розчинення з одержанням темного розчину, поки у аналізі ВЕРХ (20 мкл розводили у 5 мл СНз3СМ, ВЕРХ

ТЕАЕКІРМІ, проба 5 мкл, 268 нм) не підтверджували відсутність тримеру (КЕКТ 0,92), та що вміст

З-нітропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5(4Н)-ону (ККТ 0,79) становив менше ніж 0,5 9о після ручного видалення будь-яких заважаючих та елюйованих першими піків, пов'язаних з лутидином, з обчислень для інтегрування площі піків. Для партії 1,9 кг після слабкого кипіння протягом 19 годин спостерігали піки з площею 0 95 для тримеру, 0,25 95 для З-нітропіразоло|1,5-а|піримідин- 5(4Н)-ону та 99,5 95 для 5-хлор-3-нітропіразоло|1,5-а|Іпіримідину у ВЕРХ ТККІТРМІ при 268 нм.

Приклад одержання В тої

Е - о но

СУ зро о) Он

Одержання (К)-2-гідроксисукцинату (К)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідину

Стадія А - Одержання трет-бутил-(4-(2,5-дифторфеніл)-4-оксобутил)-карбамату: 2-бром-1,4- дифторбензол (1,5 екв.) розчиняли у 4 об'ємах ТГФ (у перерахунку на масу трет-бутил-2-

Зо оксопіролідин-1-карбоксилату) та охолоджували приблизно до 5" Цельсія. У суміш додавали 2,0

М розчин ІРГМОСІ у ТГФ (1,4 екв.) протягом 2 годин, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 257" Цельсія. Залишали розчин охолоджуватися приблизно до 5" Цельсія та перемішували протягом 1 години (аналіз ГХ підтверджував утворення реактиву Гріньяра).

Додавали розчин трет-бутил-2-оксопіролідин-1-карбоксилату (1,0 екв.) у 1 об'ємі ТГФ протягом приблизно 30 хвилин, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 25" Цельсія. Реакційну суміш перемішували приблизно при 5" Цельсія протягом 90 хвилин (шляхом ВЕРХ було підтверджено, що площа піка трет-бутил-2-оксопіролідин-1-карбоксилату становила менше ніж 0,5 95). Реакцію гасили 5 об'ємами 2М водної НОСІ, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 45" Цельсія. Потім реакційну суміш переносили у ділильну лійку, додаючи 10 об'ємів гептану, та видаляли водний шар. Органічний шар промивали 4 об'ємами насиченого водного масі, потім додавали 2 х 1 об'єм насиченого водного Масі. Заміняли розчинник у органічному шарі на гептан («1 мас. 95 ТГФ підтверджували шляхом ГХ) при температурі перегонки 35-557

Цельсія та тиску перегонки 100-200 мм рт.ст., додавали 2 х 4 об'єму гептану, мінімальний об'єм, що відганяється, становив приблизно 7 об'ємів. Потім розводили суміш у 10 об'ємах гептану, нагріваючи приблизно до 55" Цельсія, з одержанням більш щільної твердої речовини, суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури на ніч. Охолоджували суспензію до температури нижче 5" Цельсія та фільтрували через поліпропіленову фільтруючу тканину.

Вологий осад промивали 2 х 2 об'ємами гептану. Тверді речовини сушили у вакуумі при 557

Цельсія до досягнення сталої маси з одержанням трет-бутил-(4-(2,5-дифторфеніл)-4- оксобутил)карбамату у вигляді білої твердої речовини з виходом приблизно від 75 95 до 85 95 від теоретичного.

Стадія В - Одержання 5-(2,5-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піролу: трет-бутил-(4-(2,5- дифторфеніл)-4-оксобутил)укарбамат розчиняли у 5 об. толуолу, додавали 2,2 екв. 12М НС, спостерігали помірне виділення теплоти та газу. Реакційну суміш нагрівали до 65" Цельсія протягом 12-24 годин та відслідковували проходження реакції шляхом ВЕРХ. Після завершення реакції суміш охолоджували до температури нижче 15" Цельсія на бані лід/вода. Доводили рн приблизно до 14 за допомогою З еквівалентів 2М водного Маон (4,7 об.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1-2 годин. Переносили суміш у ділильну лійку з толуолом. Видаляли водний шар та промивали органічний шар 3 об'ємами насиченого водного Масі. Концентрували органічний шар з одержанням маслянистої речовини та знову розчиняли у 1,5 об'ємах гептану. Фільтрували отриману суспензію через паперовий фільтр СОБ/Б та концентрували з одержанням 5-(2,5-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2гН-піролу у вигляді світло- жовтої маслянистої речовини з виходом від 90 95 до 100 95 від теоретичного.

Стадія С - Одержання (К)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідину: Димер хлор-1,5-циклооктадієну іридію (0,2 мол. 90) та (К)-2-(2-дифенілфосфіно)феніл)-4-ізопропіл-4,5-дигідрооксазолу (0,4 мол. 95) суспендували у 5 об'ємах МТБЕ (у перерахунку на кількість 5-(2,5-дифторфеніл)-3,4- дигідро-2Н-піролу) при кімнатній температурі. Перемішували суміш протягом 1 години, більша частина твердих речовин розчинялася, та розчин ставав темно-червоним. Відслідковували утворення каталізатору за допомогою ВЕРХ/детектор РОСА. Реакційну суміш охолоджували до температури менше ніж 5" Цельсія та додавали 5-(2,5-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірол (1,0 екв.), промиваючи 0,5 об'єму МТБЕ. Додавали дифенілсилан (1,5 екв.) протягом приблизно 20 хвилин, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 107 Цельсія. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі нижче 107 Цельсія та потім залишали нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Завершення взаємодії підтверджували шляхом ВЕРХ, потім охолоджували суміш до температури нижче 5" Цельсія. Реакцію гасили 5 об'ємами 2М водної

НОСІ, підтримуючи температуру нижче 20" Цельсія. Через 10 хвилин видаляли баню лід/вода та залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні на 2 години. Переносили суміш у ділильну лійку з З об'ємами МТБЕ. Водний шар промивали 3,5 об'єму МТБЕ, потім додавали 5 об'ємів МТБЕ у водний шар та при цьому доводили рн приблизно до 14 шляхом додавання 0,75 об'єму водного 5095 Маон. Органічний шар промивали 5 об'ємами водного насиченого Масі, потім концентрували з одержанням маслянистої речовини та розбавляли З об'ємами МТБЕ. Фільтрували розчин через поліпропіленову фільтруючу тканину та промивали 1 об'ємом МТБЕ. Концентрували фільтрат з одержанням (К)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідину у вигляді маслянистої речовини з виходом від 95 95 до 100 95 від теоретичного та 75-85 95 е.н.

Стадія ОО - Одержання (К)-2-гідроксисукцинату (К)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідину: (К)-2- (2,5-дифторфеніл)піролідин (1,0 екв.) переносили у круглодонну колбу, що містить 15 об'ємів (з виправленням на концентрацію) ЕН (міцність 200). Додавали Ю-яблучну кислоту (1,05 екв.) та нагрівали суміш до 65" Цельсія. Всі тверді речовини розчинялися приблизно при 64" Цельсія.

Залишали розчин охолоджуватися до КТ. Приблизно при 55" Цельсія у розчин вносили зародкові кристали (К)-гідроксисукцинату (К)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідину (приблизно 50 мг, »97 о е.н.) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім фільтрували суспензію через поліпропіленову фільтруючу тканину та промивали 2 х 1 об'ємом ЕЮН (міцність 200). Тверді речовини сушили у вакуумі при 557 Цельсія з одержанням (К)-2- гідроксисукцинату (К)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідину з виходом від 7595 до 90905 від теоретичного та 296 95 е.н.

Згідно зі схемою 1 підходящі основи включають третинні амінові основи, такі як триетиламін, та КобОз. Підходящі розчинники включають етанол, гептан та тетрагідрофуран (ТГФ).

Взаємодію ефективно проводять при температурах від 5" Цельсія до 50" Цельсія. Проходження взаємодії у загальному випадку відслідковували шляхом ВЕРХ ТЕКТРМ'І1.

Схема 1

КО Шк шин ! Ка ши ов ке і МЕ й поло ши вних ЕЮНИТ т о он

НН НН ї К. Коня М й їв, к | І! й нія | Кос ям и Хр й ТЯ Кишки сан я і ОО че МО. | КІ МН»

У У ши | хі 5 а - З ша ши ша ОН ши ни і У ! і Ми На: чі о | гептаВ 1.5 У

Сполуки ЇЇ (5-хлор-З-нітропіразоло|1,5-а|піримідин) та І ((К)-2-гідроксисукцинат (К)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідину, 1,05 екв.) поміщали у круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, температурним зондом .)-Кет та насадкою для М2 для контролювання позитивного тиску Мг2. Додавали розчин 4:11 ЕЮН:ТГФ (10 мл/г сполуки ІЇ), потім додавали триетиламін (Меїз, 3,50 екв.) через краплинну лійку, під час додавання температура досягала приблизно 40"

Цельсія. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 507 Цельсія та перемішували протягом 0,5-3 години з одержанням сполуки ІМ.

У круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, температурним зондом .)-Кет та підведенням Мг, додавали сполуку ІМ, потім додавали тетрагідрофуран (10 мл/г сполуки ІМ).

Охолоджували розчин до температури нижче 5" Цельсія на крижаній бані та додавали 2п (9-10 екв.). Потім по краплях додавали ЄМ НОСІ (9-10 екв.) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче 30" Цельсія (для партії 1 кг додавання займало приблизно 1,5 години).

Після припинення виділення тепла реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом 30-60 хвилин до тих пір, поки сполука ІМ не зникала у аналізі ВЕРХ. Після цього повністю за один раз додавали розчин карбонату калію (КгСОз, 2,0 екв.) у воді (5 мл/г сполуки ІМ), після чого швидко по краплях додавали фенілхлорформіат (РПОСОСІ, 1,2 екв.). Виділення газу (СО») спостерігали під час обох з наведених вище операцій додавання, та після додавання фенілхлорформіату температура збільшувалася приблизно до 307 Цельсія. Отриманий карбамат перемішували при кімнатній температурі протягом 30-90 хвилин. Відразу після цього проводили аналіз ВЕРХ, у якому підтверджували, що площа піку аміну, що міститься, становила менше ніж 1 95, та у розчині знаходилася отримана з високим виходом сполука МІ.

У отриманий вище розчин додавали амін МІ! (5)-піролідин-3-ол, 1,1 екв. у перерахунку на теоретичний вихід сполуки МІ) та ЕЮН (10 мл/г сполуки МІ). Сполуку МІІ додавали до ЕН або одночасно з ним для запобігання утворення домішок етилкарбамату. Отриманий вище розчин

ЕН концентрували до мінімального об'єму (4-5 мл/г-) з використанням концентратору періодичної дії при зниженому тиску (вміст ТГФ повинен становити «5 95 згідно з ГХ) та знову

Зо додавали ЕН (10 мл/г сполуки МІ) до досягнення загальної концентрації 10 мг/г. Потім гріли реакційну суміш при 507 Цельсія протягом 9-19 годин або до тих пір, поки у аналізі ВЕРХ площа піку сполуки МІ не ставала нижче 0,5 95. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали сірчану кислоту (Не5О5, 1,0 екв. у перерахунку на сполуку МІ) через краплинну лійку з одержанням сполуки І-Н5, при цьому температура, як правило, підвищується приблизно до 30" Цельсія.

Приклад 1

Одержання кристалічної форми (І-Н5) (спосіб 1) (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід (0,500 г, 1,17 ммоль) розчиняли у ЕН (2,5 мл) та охолоджували приблизно до 5" Цельсія. У охолоджений розчин додавали концентровану сірчану кислоту (0,0636 мл, 1,17 ммоль) та перемішували приблизно 10 хвилин, нагріваючи при цьому до кімнатної температури. У суміш повільно додавали метил-трет-бутиловий ефір (МТБЕ) (2 мл), що призводило до осмолення продукту. Потім у суміш додавали ЕН (2,5 мл) та нагрівали приблизно до температури зворотної конденсації, після чого всі тверді речовини розчинялися. Після охолодження до кімнатної температури та перемішування протягом приблизно 1 години утворювалася деяка кількість твердих речовин. Після охолодження приблизно до 5" Цельсія відфільтровували тверді речовини та промивали МТБЕ. Після фільтрування та сушіння на повітрі протягом приблизно 15 хвилин виділяли гідросульфат (5)-М- (5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1- карбоксаміду у вигляді твердої речовини.

Приклад 2

Одержання кристалічної форми (І-Н5) (спосіб 2)

У розчин 3031 г (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- іл)-З-гідроксипіролідин-ії-карбоксаміду у 18322 мл ЕН додавали концентровану сірчану кислоту (392 мл) з одержанням гідросульфатної солі. У розчин вносили 2 г зародкових кристалів гідросульфату | (5)-М-(5-(Н8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду та перемішували розчин при кімнатній температурі протягом щонайменше 2 годин для одержання суспензії гідросульфатної солі. Додавали гептан (20888 г) та перемішували суспензію при кімнатній температурі протягом щонайменше 60 хвилин.

Фільтрували суспензію та промивали осад сумішшю 1:1 гептан/є(Н. Потім сушили тверді речовини у вакуумі при температурі навколишнього середовища (температуру у печі встановлювали на 15" Цельсія).

Зо Висушену гідросульфатну сіль (6389 г із 4 об'єднаних партій) додавали у розчин 5:95 (мас./мас.) вода/2-бутанон (загальна маса 41652 г). Суміш гріли приблизно при 68" Цельсія при перемішуванні до тих пір, поки масова частка етанолу не досягала приблизно 0,5 95, за цей час утворювалася суспензія. Фільтрували суспензію та промивали осад розчином 5:95 (мас./мас.) вода/2-бутанон. Потім сушили тверді речовини у вакуумі при температурі навколишнього середовища (температуру у печі встановлювали на 157 Цельсія) з одержанням кристалічної форми гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-

З-іл)-3-гідрокси-піролідин-1-карбоксаміду.

Приклад З

Одержання аморфної форми АМ(Н5Б)

У розчин /(5)-М-(5-(Н8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (9,40 г, 21,94 ммоль) у МеоН (220 мл) повільно додавали сірчану кислоту (0,1 М у МеонН, 219,4 мл, 21,94 ммоль) при температурі навколишнього середовища при швидкому перемішуванні. Через 30 хвилин реакційну суміш концентрували спочатку на роторному випарнику практично досуха, потім у глибокому вакуумі протягом 48 годин з одержанням аморфної форми сульфату (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло!|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (11,37 г, 21,59 ммоль, вихід 98,43 90). РХМС (ХІАД, іп/2 429,1, М.--Н).

Приклад 4

Одержання кристалічної солі НСІ формули І

Суміш (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,554 г, 1,29 ммоль) у ЕЮН (6 мл, міцність 200) та МТБЕ (10 мл) нагрівали до 50 "С при перемішуванні з одержанням розчину, потім додавали одну порцію хлороводню (конц.) (0,108 мл, 1,29 ммоль). Потім залишали реакційну суміш охолоджуватися спочатку до температури навколишнього середовища, потім охолоджували приблизно до 5 "С на бані лід-вода при перемішуванні для початку кристалізації. Суспензію перемішували протягом 4 годин на бані лід-вода, після чого фільтрували у вакуумі, промивали осад МТБЕ та сушили у вакуумі при 55 "С до постійної маси з одержанням кристалічного гідрохлориду (5)-М- (5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1- карбоксаміду (0,534 г, вихід 89 95). РХМС (ХІАД, Іп/2 429,2, МАН). (510)

Одержання кристалічної солі НВг формули І

Суміш (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразолої|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,505 г, 1,18 ммоль) у ЕЮН (6 мл, міцність 200) та МТБЕ (10 мл) нагрівали до 50 "С при перемішуванні з одержанням розчину, потім додавали одну порцію бромоводню (33 95 водн.) (0,213 мл, 1,18 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури зворотної конденсації з одержанням практично прозорого розчину, що містить невелику кількість маслянистого залишку на стінках реакційної посудини. Після охолодження до температури навколишнього середовища відбувалося осадження, та маслянистий залишок отвердівав. Суміш знову нагрівали до 50 "С, потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Фільтрували суспензію у вакуумі, промивали осад

МТБЕ та сушили у вакуумі при 55"С до постійної маси з одержанням кристалічного гідроброміду (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,51 г, вихід 85 95). РХМС (ХІАД, іт/2 429,3, МАН).

Одержання кристалічної мезилатної солі формули

Суміш (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,532 г, 1,24 ммоль) у ЕЮН (2,7 мл, міцність 200) та МТБЕ (5,3 мл) нагрівали до 50 "С при перемішуванні з одержанням розчину, потім додавали одну порцію метансульфокислоти (0,076 мл, 1,24 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури зворотної конденсації з одержанням практично прозорого розчину, що містить невелику кількість дисперсних частинок. Після охолодження до температури навколишнього середовища відбувалося осадження, також утворювалася невелика кількість маслянистого залишку.

Додавали додаткову кількість ЕН (0,5 мл, міцність 200) та метансульфокислоти (0,010 мл) з одержанням розчину. Реакційну суміш знову нагрівали до 50"С, потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Фільтрували суспензію у вакуумі, осад промивали МТБЕ та сушили у вакуумі при 55 "С до сталої маси з одержанням кристалічного метансульфонату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло!|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,51 г, вихід 78 95). РХМС (ХІАД, т/2 429,4, МН).

Одержання кристалічної камзилатної солі формули І

Зо Суміш (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,500 г, 1,17 ммоль) та 5-(-)-камфорсульфокислоти (0,271 г, 1,17 ммоль) у ЕЮН (3 мл, міцність 200) та МТБЕ (5 мл) нагрівали до температури зворотної конденсації при перемішуванні з одержанням розчину. Після охолодження до температури навколишнього середовища відбувалося осадження. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім фільтрували у вакуумі, осад промивали МТБЕ та сушили у вакуумі при 55"С до сталої маси з одержанням кристалічного ((15, 4К)-7,7-диметил-2- оксобіцикло|2.2.1| гептан-1-іл)уметансульфонату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду.

Приклад 5

Інфантильна фібросаркома з гібридною формою МТЕКЗ-ЕТМб була успішно вилікувана рідкими складами (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-іл)-

З-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду

Матеріали та способи

Багатоцентрове дослідження 1 фази з підвищенням дози у пацієнтів з розповсюдженими солідними пухлинами або первинними пухлинами ЦНС починали у грудні 2015 року (ідентифікатор СіїпісаІТгіа!5. дом: МСТО2637687) для оцінки безпеки та переносимості сполуки 1-

Н5З (тобто гідросульфатної солі (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду). Критерії відбору включали вік 1-21 року незалежно від наявності відомої зміненої форми ТЕК, а також пацієнтів віком 1 місяць або старше з відомою сгібридною формою МТК та поставленим діагнозом інфантильної фібросаркоми або вродженої мезобластичної нефроми. Пероральний рідкий склад сполуки І-Н5 був розроблений для пацієнтів, які не могли проковтувати капсули. Систему імітаційного моделювання у дітей Зітсурж (СЕКТАКА, Ргіпсеїоп, Мем Оегзеу) використовували для визначення фармакокінетичного підходу до введення дози, у якому враховуються вік пацієнта, онтогенез шляхів кліренсу сполуки І-Н5 та площа поверхні тіла (ППТ). Дозу для застосування у дітей у початковій когорті вибирали таким чином, щоб вона забезпечувала дію, що досягається у дорослих пацієнтів, що приймають дозу 100 мг ВІОЮО, яка була рекомендована на підставі дослідження 2 фази у дорослих. Вивчали цикли зі збільшенням дози протягом 28 днів при безперервному введенні. Оцінка відповіді за допомогою відповідних способів візуалізації була бо запланована кожні вісім тижнів. Пацієнти продовжували терапію до підтвердження бо прогресування захворювання або появи непереносимої токсичності.

Був забезпечений набір, який містить закритий градуйований бутиль з темного скла, що містить 7,6 г сполуки І-Н5; закритий бутиль, що містить 51 г САМАБОЇФ УУ7 НР. РІагта; закритий бутиль, що містить 500 г дигідрату цитрату тринатрію; закритий бутиль, що містить 100 мл стерильної води; закритий бутиль об'ємом у пінту (7473 мл) з ОКА-Зугеєїю ЗЕ; лійку; 28 мм натискну кришку-перехідник; коробку, що містить 56 одноразових 1 мл шприців; коробку, що містить 56 одноразових 5 мл шприців; етикетку на лікарському продукті, на якій була зазначена концентрація сполуки І-Н5 (20 мг/мл); та інструкції з одержання складу.

Рідкий розчин одержували, як показано на фігурі 9. Спочатку видаляли ущільнюючий корок (кришку) із бутля, що містить САМАБЗОЇ Ф МУ/У7 НР Ріагта. Потім за допомогою лійки додавали вміст 100 мл бутля зі стерильною водою у бутиль, що містить САМАБОЇ Ф М/7 НР Ріапта. Потім бутиль закривали кришкою та бутиль, що містить САМАБЗОЇ Ф МУ7 НР Ріагта та стерильну воду, струшували до повного розчинення САМАБОСФ МУ7 НР. Повне розчинення САМАБЗОГО М/7 НР

РІпагта відбувалося за десять хвилин. Досліджували дно та стінки бутля для підтвердження повного розчинення САМАБОЇ Ф МУ/7 НР РпПагта та відсутності матеріалу, що утворює грудки на дні або налиплого на стінки. Потім бутиль залишали відстоюватися без перемішування приблизно на п'ять хвилин для видалення пухирців, що утворюються при розчиненні

САМАБОЇФ УУ7 НР РІагта. Потім видаляли ущільнюючий корок (кришку) з градуйованого бутля, що містить сполуку І-Н5. За допомогою тієї самої лійки, що використовували раніше, розчин САМАБОФ М/7 НР. Ріагта додавали у градуйований бутиль, що містить сполуку І-Н5.

Закривали бутиль та струшували вручну до розчинення. Очікували, поки пухирці піднімуться на поверхню, утворювався прозорий червоний розчин. За допомогою тієї самої лійки, що використовували раніше, додавали поставлений ОКА-Зу'евкЮ ЗЕ до 300 мл. Закривали градуйований бутиль та акуратно перевертали 10 разів для змішування ОКА-БЗу/ееіФД ЗЕ з розчином сполуки І-НБ/САМАБОЇФ МУ7 НР, дотримуючись обережності, щоб у складі не утворювалося занадто багато пухирців. Потім зважували 3,5 г дигідрату цитрату тринатрію із забезпеченого контейнера дигідрату цитрату тринатрію та додавали за допомогою другої лійки з набору до рідкого складу, та потім закривали бутиль та перевертали десять разів. Очікували, поки пухирці піднімуться на поверхню, та вивчали вміст бутля для підтвердження повного

Зо розчинення дигідрату цитрату тринатрію; якщо розчинення було неповним, тоді бутиль перевертали ще 10 разів. Потім видаляли кришку з градуйованого бутля та у бутиль вставляли забезпечений у наборі 28 мм натискну кришку-перехідник (перехідник для шприцу). Потім бутиль закривали, щільно розмістивши кришку на бутлі. Потім вводили рідкий склад, що містить потрібну кількість сполуки І-Н5, за допомогою 1 мл або 5 мл шприца залежно від схеми введення пацієнту.

Результати

Дівчинка, що не мала інших проблем зі здоров'ям, народилася з великим судинним утворенням з правої сторони шиї, що поширювалося до обличчя, яке спочатку було діагностовано як швидко інволютуюча вроджена гемангіома та зазнало відповідного лікування.

У б-місячному віці утворення швидко росло, та за допомогою хірургічного видалення/циторедукції був поставлений діагноз ІЕ5, який був підтверджений за транслокацією

ЕТМб, визначеною шляхом флуоресцентної гібридизації іп 5йи (РІЗН). У перші 7 днів після операції пухлина швидко прогресувала та почала поширюватися у порожнині рота. Починали хіміотерапію вінкристином, актиноміцином-ЮО та циклофосфамідом, але під час 1 циклу у пацієнтки спостерігали прогресування захворювання. Нову схему хіміотерапії, що включала іфосфамід та доксорубіцин (ІС), починали разом із циторедуктивною операцією та для усунення обструкції ротоглотки встановлювали трахеостому. Два додаткові курси ІЮ та чотири курси іфосфаміду та етопозиду виявляли мінімальну дію на пухлину. Пухлина прогресувала та уразила основу черепа, сосцеподібні відростки та судинну систему шиї. Багатопрофільна команда хірургів провела загальне хірургічне видалення пухлини у жовтні 2015 року, але не змогла виявити чіткі хірургічні краї пухлини.

Через п'ять тижнів після хірургічного видалення на МРТ мозку та шиї було показано надконтрастне утворення розміром 20 мм х 19 мм х 18 мм, яке займало основу черепа у середній черепній ямці безпосередньо перед та за структурою внутрішнього вуха (див. фігуру 10А та фігуру 108). Було визначено, що додаткова хіміотерапія була марною через відсутність відповіді на всі стандартні схеми лікування. Припускали, що повторне хірургічне видалення було неможливим. Проведення променевої терапії було можливе, але з урахуванням віку пацієнтки та локалізації захворювання вона могла викликати тривалі руйнівні ускладнення.

У віці 16 місяців пацієнтка була відібрана для дослідження 1 фази у дітей перорального бо селективного інгібітора ТЕК, сполуки І-Н5. Батьки відзначали поліпшення рухливості та грайливості під час циклу 1. Після завершення циклу 1 (день 28) на МРТ мозку та шиї було показано значне проміжне зменшення розміру та контрастності утворення більше ніж на 90 95 щодо вихідного рівня (див. фігуру 10С та фігуру 100). При повторному скануванні по завершенні циклу 2 було підтверджене зменшення розміру та показане безперервне зменшення контрастності, що свідчило про часткову відповідь (див. фігуру ТОЄЕ та фігуру 10). Під час перших двох циклів у пацієнтки відзначали жар та підтверджений шляхом ПЛР грип А (які розглядали як не пов'язані з лікуванням), але небажані явища, пов'язані зі сполукою І-Н5, не спостерігали.

Приклад 6

Рідкі склади (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду

Рідкий склад (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду отримували з використанням компонентів, перерахованих у таблиці 16.

Таблиця 16

Рідкі склади (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду мас. Уо Загальна маса Теоретична Кількість у

Назва речовини (а) складу у грамах | потрібна кількість бутліс? (в) ахв)/100

КГЕРТОЗЕФ НРВ для парентерального 14,55 95 24974,8 грами 10,48 г використання ЕР, ОР

Цитрат натрію, дигідрат, у о 1613,5 грами 231а12 натуральна маскуюча смакоароматична добавка 0,10 96 171648 171,6 грам 0,07 г

Ареві!вї 231а39 натуральна смакоароматична добавка, 0,20 96 343,3 грами 0,14 г що маскує гіркоту (Абеїеї)

Смакоароматична добавка, що маскує гіркоту, нат. 0,05 95 85,8 грамів 0,04 г

ЕОМА-Г ідцід смаку, нат. (1) Включає поправочний коефіцієнт для АФІ 0,8137. Розрахунки: Молекулярна маса вільної основи/маса сольової форми - 428,44/526,51. Щільність рідкого складу дорівнює 1,2 мг/мл. (2) Заявлений вміст - 3518,8 грамів сольової форми АФІ х 0,8137 / 171648 грамів загальної маси складу " 1,2 г/мл щільність " 1000 мг/г. (3) Додатково включає 5 95 від загальної кількості цитрату натрію, що додається до складу для регулювання рН за необхідності.

Посилання: 1. Міезпег єї аі., Майте Сотт. 5:3116, 2014. 2. Маі5ппамі єї аї!., Маїшге Мей. 19:1469-1472, 2013. 3. Сгесо еї а!., Мої. СеїІ. Епдостіпої. 28:321, 2010. 4. Кіт єї аї., Ріо5 ОМЕ 9(3):е91940, 2014. 5. Маі5Нпамі єї аї., Майте Меда. 19:1469-1472, 2013. б. Гептапає?-Спцевіа єї аї., "Сто55-епійу тиїайоп апаїувів ої па пеигоепдостіпе їштог5 зпедвз

ДНІ їпіо ІНеїг тоїесшіаг огідіп апа ідепійев пем/ Іегарешійс їагдеї5, " ААСК Аппиа! Меейпд 2014, Арзігасі, Арії 2014. 7. Зігап5Ку вії а!., Майте Сотт. 5:4846, 2014.

8. Воз5 єї а)., Опсоіодіві 19:235-242, 2014. 9. Ооеєбеіе еї аї., у. Сіїп. Опсої. 32:55, 2014. 10. допез еї а!ї., Майте Сепеїїсв 45:927-932, 2013. 11. Ми ега!., Майте Сепеїісв 46:444-450, 2014. 12. МО 2013/059740 13. 7пепд еї аї., "Апсйогед тийірієх РСВ ог їагдеїєд пехі-депегайоп зедцепсіпд, " Майшиге

Меа., опублікована з мережі інтернет 10 листопада 2014 року. 14. Сага єї аІ., Сапсег Сепеї. Суюдепеї. 203:21-29, 2010. 15. Егаціпі єї а)., Майте Сепеї. 45:1141-1149, 2013. 16. Мапіп-7апса вї аї!., Мате 319:743, 1986. 17. Меуєг еїа!ї., ГеиКетіа 21: 2171-2180, 2007. 18. Вешнег еї аї., Мої. Сеї!. Вісі. 20:8655-8666, 2000. 19. Магспейі еї аі., Нитап Миїайоп 29(5):609-616, 2008. 20. Тассопеїї єї а!., Сапсег Сеї! 6:347, 2004. 21. Маїсн еї а/.., СіІїп. Ехр. Меїавзіавів 17: 307-314, 1999. 22. Рараїзогіз єї а|., Ехреп Оріп. Іпмеві. Огидв5 16(3):303-309, 2007. 23. Мап Моезеї єї аї!., Сепе 325: 1-15, 2004. 24. 7/папад еї аї., Опсоіоду Нерогів 14: 161-171, 2005. 25. Ти27і єї аї., У. Іпмеві. Осптацо!. 128(8):2031, 2008. 26. КоіоКкуїНаз ві аї!., у). Ога! Махійогтасіа! Зигдегу 68(6):1290-1295, 2010. 27. Мі ві а!., Азіап Расіїїс дошгпаї ої Сапсег Ргемепійоп 13:1511, 2012.

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«1105 Гохо ОпсоІ1оду, Іпс. «1205 РІДКІ СКЛАДИ (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНИЛ) ПІРОЛІДИН-1-ІЛ) ПІРАЗОЛО1, 5-А|ПІРИМІДИН-З-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМИДУ

Зо «1305» 42001-0005501 «1505 62/329561 «1515 2016-04-29 «1505 2 62/323452 «1515 2016-04-15 «1505 62/318041 «1515 2016-04-04 «1605 З «1705 РагбепсІпПп, версія 3.5 «2105 1 «2115 796 «2125 РЕТ «213» Ното взаріепв «4005 1

Меє теп Акгуд с1у с1у Агд Агуд сС1у біп Тїец С1у Тер Ніз бек Тер Аї1а 1 5 10 15

Аїа сі1іу Ркго сіу Бек Гей тей Аза Тгр теп Іїе Гец Аїа б5Бег Аїа У

20 25 Зо

Аза АтТа Ркго Сув Рго Авр Аїа Сув Сув Рго Нів сіу бек бек С1у Гей 35 40 45

Агуд Сув ТБПг Агуд Авр о бі1іу АТа Іец Авр бек Іецп Нів Ні Гей Рго 0Щ1У 50 55 бо

Аїа с1п Абп оТецп ТПг обі Гей Туг І1е сі1ц АвБп о сіп сбіп Нів Іец СсС1іп 65 70 75 80

Нів теп сіц теп Агуд Авр Гей Агуд с1у Гец СсС1у сі Тецп Агу Авп о Тецй 85 90 95

ТК І1їе Уаї їув Бек сС1у Іец Акуд Рпе Уаї Аїа Рго Авр Аїа РПе Нів 100 105 110

Рпе ТПг Рго Агуд Тецйп бег Акуд Гей Авп Гей бек Рпе АБп Аїа Тец сіц 115 120 125 зек тей бек Тгр ув ТПг Уаі сіп сі1іу Те бек Іецп сіп біц Гец Уаї 130 135 140

Зо теп бек бі1у Авп Рго Гецп Нів Сув бек Сув АТа Іецй Агуд Тер Те сіп 145 150 155 160

Агуд Тер бі бі сі с1у теп сіу сіу Маі Рго біц сіп пув Ге сіп 165 170 175

Сув Нів сі1у біп с1у Рго Іец АТїа Нів Меє Рго Авп Аїа бБег Сув С1У 180 185 190

Уаї Рго ТПг Іецп Гпув Уаі! сіп Уаі Рго Азп Аза бек Уаі Ар Уа1і с1У 195 200 205

Авр АвБр Уа! Гей гей Агуд Сув біп Уаі сій с1у Акд сіу Гей бі сіп 210 215 220

Аїа сі1у ТЕр Ії1е Геп ТПпг бі Тец сіц Сіп бег Аїа ТПт Уаі1 Меє Гуз 225 230 235 240 зек сі1у с1іу Тецп Рго бек Гей сіу Гей ТПпг Іец Аїа АвБп Уа! ТПгЕ 5ег

245 250 255

Авр теп АБп Агуд Пув Авп Уа! ТПг Сув Тгр Аїа біц АбБп Авр Уа1і ШУ 260 265 270

Агуд Аїа бі Уаї бек Уа1і сіп Уаії Авп Уа! бек Рпе Рго Аза бек Уаї 275 280 285 сіп Ге Нів Тпг АтТїа Уаї сіц Меє Нів Нібв Тер Сув І1е Рго РоПбе 5бег 290 295 300

Уаі1ї Авр с1у біп Рго Аїа Рго Бек Гей Агуд Тер теп Рпе Ап сіу 5ег 305 310 315 320 уаї теп Авп сбіц ТПг бек Рпе Іїе Рпе ТПпг бі Рпе їейп бій Рго Аїа 325 330 335

Аза Авп осі ТК оУаї Акуд Ніз с1у Сув їец Агд Гец Авп сіп Рго ТПг 340 345 350

Нів Уаї Авп Авп с1у Авп о Тук ТПг Тїеп їец АТа АТїа Авп Рго Рпе С1У 355 З6о 365

Зо сіп Аїа Бек Аза бек Іїе Месє Аза Аїа Рпе Меє Авр Авзп Рго Ропе сій 370 375 380

Рпе Авп Рго біц Авр Рго Ії1е Рго Уа1і Бек РпПе бек Рго Уаі АБр ТПг 385 390 395 400

Авп о бек ТПг бек б1у Авр Рго Уаі бій гув Пув Авр бій ТПг Рго РПе 405 410 415 сіу Уаії Бек Уаі Аїа Уа! сіу Іїецп Аїа Уаії Рпе Аза Сув Іец РПе Іей 420 425 430 зек ТПг Гецп ІТецп ІТецп Уаії Гецп Авп Пув Сув с1у Агуд Агуд АБп оГув РПе 435 440 445 сіу Іїе Авп Агуд Рго Аїа Уаії Іецп Аїа Рго сій Азр с1у Іец Аїа Мебс 450 455 460

Ззек Ттец Нів Рпе Меє ТПг Іец сі1у біу бек бек Гей бек Рго ТПг с1ци

465 470 475 480 сіу пув бі1іу Бек сі1у Геп сіп сС1у Нів І1е І1е бій Авп Рго Сбіп Туг 485 490 495

Рпе бБег Авр АтТа Сув Уаї Нів Нів І1ї1е пув Агу Агуд Авр І1е Уаї Іец 500 505 510 пув Тер сі теп с1у бід сіу Аїа Рпе сіу Пуз Уаі Рпе Іецш Аїа сій 515 520 525

Сув Нів Авп Гей Тец Рго сіц сСіп Азр Туз Меє Іец Уа1 А1тїа Уаї Гув 530 535 540

Аза тей пув бій Аза бек сій бБег Аза Агуд сіп Авзр Рпе сіп Агд бій 545 550 555 560

Аїа сіш гецп Тецп ТПг Меє Гей сіп Ніз сіп Ніз Іїе Уа1і Агу Рпе РПе 565 570 575 сіу Уаії Сув ТПпгЕ сбіц сб1у Агуд Рго Гецп Гей Меє Уаі Рпе сіц Туг Меєс 580 585 590

Зо

Агуд Ніз с1у Авр Гец Авп Агуд Рбе Гей Агуд бег Нів сС1у Рго Авр Аї1а 595 6боо 605 пув Гей гей Аза сі1у сіу бій АвБр Уаії Аїа Рго с1іу Рго Іевц Сс1Уу Іецй 610 615 620 сіу сбіп еп тей Аїа Уаії Аїа бек біп Уаі Аїа Аза сіу Меє Уаї Туг 625 630 635 640 теп АтТа сСіу Ге Нів Рпе Уаї Нібз Агу Авр гейш Аза ТПг Агуд Авп о Сув 645 650 655

Теп Уаї с1у біп сі1у Гецп Уаії Уаї Гпув Ії1е с1у Авр Рпе сіу Меє бег 6бо 665 670

Агуд АвБр чІ1е Тук Бек ТПпПг Авр Туг Туг Агуд Уаї сіу с1у Акуд ТПпг Меє 675 бо 685

Тецп Рго І1е Агуд Тер Меє Рго Рго біц бБет І1е Гей Тук Агуд гув РПе

690 695 700

ТПЕ ТПпЕ сій Бек Авр Уа! Тгр бег Рпе сіу Уаі Уаі Іевеш Тер сб1їЧ Ше 705 710 715 720

Рпе ТпПг Тук с1у пув біп Рго Тр Тук біп їец бек АБп ТПг біц Аїа 725 730 735

І1е АБр Сув І1е ТПпг сіп с1у Агуд бій Гецп бі Агуд Рго Агуд Аза Сув 740 745 750

Рго Рго сбіц Уаії Туг Аїа І1ї1е Меє Агуд с1у Сув Тгр біп Агд сбіц Рго 755 760 765

Сбіп сбіп Агуд Нів бБег І1е їув Авр Уаї Нів АТа Агуд Іец сіп АТа Іец 770 775 780

Аза біп Аїа Рго Рго Уа1 Тук Іец Авр Уаї Тец с1У 785 790 795 «2105 2 «2115 822

Зо «2125 РЕВТ «213» Ното взаріепв «4005 чКФ

З5 Меє бек бек Тер чІ1е Агу Тер Нів С1у Рго Аїа Меє Аїа Агу Іец Тгр 1 5 10 15 сіу Рпе Сув Тер теп Уа! Уаі сі1у Рпе Тгр Агу Аза Аза Рпе Аїа Сув 40 20 25 Зо

Рго ТПг бек Сув Кгув Сув Бек Аїа Бек Агуд Іїе Тгр Сув бег АБр Рго 45 зек Рго сіу Іїе Уаі Аїа Рпе Рго Агуд їецп біц Рго АвБп о бег Уаії Авр бо 50

Рго бі АБп о І1їе ТПг бі І1ї1е Рпе І1е Аза Авп сбіп ув Агд Тец сі1ц 65 70 75 80 55 Іїе Іїе Авп бій Авр АБр Уа! бій Аїа Тугк Уаї с1у Тецй Аг Авп Іей 85 90 95

ТПг І1е Уаї Авр бек сС1у Гец Ппув Рпе Уаї АтТа Нів Гпув АТїа РПе Іец 100 105 110 ув Авп обБег Авп о Тец біп Нів І1е Абзп Рпе ТПг Агуд Авп о тТув Тецп ТПг 115 120 125

Ззек Ітец бек Агуд Ппув Нів Рпе Агуд Нів Гей Авр теп бек б1п Гец Те 130 135 140

Тец Уаії сб1у Авп Рго Рпе ТПг Сув бек Сув Авр Іїе Меє Тер І1е Гуз 145 150 155 160

ТПЕ Гецп сіп бі АзТа Ггув бек бек Рго АвБр ТПпПг біп Авр Іец Туг Сув 165 170 175

ТГецп Авп осі бек бек Ггув АвБп о Іїе Рго Гей Аза Авзп тей сбіп Іїе Рго 180 185 190

Авп оСув біу Гей Рго Бек Аза АвБп тей Аїа Аза Рго Авзп Гей ТПг Уаї 195 200 205

Зо сі сі с1у пув бек Іїе ТПг Іецй бек Сув Бек Уаі Аза с1у Авр Рго 210 215 220

З5 Уаї Рго Авп Меє Тук Тер Авр Уаї с1у Авп Іїец Уаї бек ІТув Нів Меє 225 230 235 240

Авзп бі ТПг бек Нів ТПг сіп с1у бек тей Агуд І1їе ТПг АБп І1е 5ег 245 250 255 век Авр Авр бек сіу Ппув біп І1е Бек Сув Уаі Аїа сій Ап Гей Уаї 260 265 270 сіу сі Авр сб1іп Авр бек Уаї Авп о Гец ТПг о Уаї Нібв Рпе Аза Рго Тіг 275 280 285

І1е ТпПг Рре Ге сСіц бек Рго ТПг бек Авр Нів Нів Тгр Сув І1е Рго 290 295 300

Рпе ТПпг Уаії Ппув с1у Авп Рго Пув Рго Аїа Тейп біп Тер Рпе Тук Авп 305 310 315 320 сіу Ата І1е Гей Авп бій бек Ппув Тук І1їе Сув ТПг Ппув І1е Ніз Уаї 325 330 335

ТЕ Авп о Нів Тпг обід Тук Нів с1у Сув теп с1іп теп Авр Авп Рго ТПг 340 345 350

Нів Меє Авп Авп с1у Авр Тук ТПг теп Іїе АтТа пув Авп сі Тук Щ1У 355 З6о 365

Тув Авр сіц тТув сіп І1е Бек АТа Ні Рпе Меє сСіу Тер Рго сС1у Іїе 370 375 380

Авр АБр б1у Аза Авп Рго Авп о Тугк Рго АвБр Уа! Іїе Тук сій Авр Туг 385 390 395 400 сіу ТП Аза Аза Авп Авр чІїе с1у АБр ТПг ТП Авп Агуд Бек АБп сій 405 410 415

ІТ1е Рго Бек ТПг Авр Уаї ТПг Авр пув ТК о с1у Акуд сі Нів Гец бег 420 425 430

Зо

Уаї Тук Аїа Уаії Уаії Уаії Іїе Аза бек Уаї Уаї сіу Рпе Сув Іец Іец 435 440 445

З5 Ууаї Меє гешп Рпе Іец Ггецп пуб Іец АТа Агу Нів Бек Гпув Рпе с1Уу Меє 450 455 460 пув с1у Рго Азїа бек Уаі! Іїе бег АвБп АвБр Авр Авзр бБег Аїа бег Рго 465 470 475 480 теп Нів Нів І1е Бек Авп сіу бБег Абвп ТПг Рго Бек бек бек 01 01УуУ 485 490 495 сіу Рго Авр Аза Уаї Іїе Іїе сСіу Меє ТП пуз І1е Рго Уаі ІШе сій 500 505 510

Авп оРго біп Тук Рпе сі1іу Іїе ТПг Авп бек біп Гецп Ппув Рго Авр ТПг 515 520 525

Рпе уУаї сіп Нів Іїе пув Агу Нів АвБп о І1е Уаї Ггеп пув Акуд с1и ТІец 530 535 540 сіу сіц с1у Аза Рпе сіу пгув Уаі! Рпе Гей Аїа сі Сув Тук Авп Іецй 545 550 555 560

Сув Рго сій біп Авр Гув Іїе Іїецп Уа! Аїа Уаї Ппув ТПг Іец Ггув Авр 565 570 575

А1їа бек Авр Авп АТа Акуд Гув Авр Рпе Нів Агуд сіц АтТа сій Іец Гей 580 585 590

ТЕ Авп о Тец Сіп Ніз сіц Нів І1їе Уа1ї їув Рпе Тук сСіу Уаї Сув Уаї 595 6боо 605 сі с1у Авр Рго Іец І1ї1е Меє Уаї Рпе сіш Тук Меє гпув Нів С1у Авр 610 615 620 теп Авп о Тув Рпе Іец Агуд АТїа Ні сіу Рго Авр А1ї1а Уа1ї Іец Меє А1а 625 630 635 640 сі с1у Авп Рго Рго ТПг сі теп ТПг Сбіп бек біп Меє ТІец Ніз Іїе 645 650 655

Зо

Аїа сбіп сіп І1е АТїа Ата сСіу Меє Уаї Ту теп Аїа бек сіп Нібв РПе 6бо 665 670

З5 Уаї Нів Агуд Авр тей Аїа ТПг Агуд Авп о Сув Іец Уаї сС1у бій Авп Іец 675 бо 685

Теп Уаї пув Іїе с1у Авр Рпе сіу Меє бБегт Агу Авр Уаї Тук бек ТПг 690 695 700

Авр Тут Тугк Акд Уаї сі1у с1у Нів Тпг Меє теп Рго І1е Агу Ткр Меє 705 710 715 720

Рго Рго бій бек Іїе Меє Тук Аку Пув Рпе ТПг ТПг сі бег Авр Уаї 725 730 735

ТЕр Бек Ггецп сі1у Уаї Уаї Іеп Тгр бі Ії1е Рпе ТПпг Тук с1у Ггув ' сіп 740 745 750

Рго Тер Тук біп Гей бек Авп Авп сій Уаі Іїе бі Сув І1е ТПг сіп 755 760 765 сіу Акуд Уаі Гей сбіп Агуд Рго Агуд ТПг Сув Рго біп бій Уаї Тук сій 770 775 780

Тїецп Меє теп С1у Сув Тер сіп Агд сі Рго Нів Меєсє Агуд тїу5в Авп о Ії1е 785 790 795 800 їпув с1у І1е Нів ТПг Геп їец Сіп Азп теп АТа Туз АТїа бек Рго Уаї 805 810 815

Тук Геч Авр Іїе Тец с1У 820 «2105 З «2115» 839 «2125 РЕВТ «213» Ното взаріепв «4005 З

Меєс Ар Уаі! бек Гей Сув Рго Аза гув Сув бек Рпе Тгр Агуд І1е РПе 1 5 10 15

Зо Тецп Ге сі1у бек Уаії Тер Гешп Авр Тук Уаії сі1у бек Уаї Гец Аїа Сув 20 25 Зо

Рго Аза Авп о Сув Уа! Сув Бек Ппув ТпПг бій Іїе Авп Сув Агуд Аг Рго 35 40 45

Авр АвБр б1іу АвБп о Гей Рпе Рго Іец їец сіц сіу біп АвБр бек с1У Авп 50 55 бо век Авп біу АвБп Аїа бег Іїе Авп ТІ1е ТПг Авр Іїе бег Агуд АБпП І1е 65 70 75 80

ТПг бек І1їе Нівз І1їе б1п Авп Тгр Агуд бек Гец Нів ТПг Іец Авп А1а 85 90 95 уаї Авр Меє сіц Гей Тук ТПг сіу Гешп біп пув Гей ТПпг Іїе Гув Авп 100 105 110 бЗзек сб1у Геп Агуд бек Іїе сбіп Рго Агуд Аїа Рбе АТїа ув Авп Рго Ніз 115 120 125

Тецп Акуд Тугк І1їе Авп Гец бек бег АвБп Акуд Гей ТПпг ТпПг о Іевц бег Тгр 130 135 140 сіп еп Рпе біп ТПг о Тїецй бек Тецп Акуд сіц Гей сбіп теп бід сбіп Авп 145 150 155 160

Рпе Рпе Авп Сув бБег Сув Авр І1їе Агуд Тер Меє сбіп Гей Тер сбіп с1ц 165 170 175 сіп сі1у сі. Аза ув Гец Авп о бег біп АвБп Гей Туг Сув Іїе АБп Аза 180 185 190

Авр сбі1у Бек сіп Гей Рго тей Рпе Агуд Мес Ап о І1е бБег сіп Сув Авр 195 200 205 теп Рго біц І1е бек Уаї Бек Нів Уаї Авп Гей ТПг Уа1 Агд с1ш С01Уу 210 215 220

Авр АБп Аїа Уаї І1е ТПпг Сув Авп о сбіу бек біу бек Рго Гей Рго Авр 225 230 235 240

Зо Уаї Авр Тер чІ1е Уаї ТпПг сі1у Іец сіп бек І1їе АвБп ТПг Нів сіп ТПг 245 250 255

Авп о теп Авп Тр ТПг о Авп о Уа1 Ні АТа Іїе АвБп Гец ТПг Гей Уаї Ав5зп 260 265 270

Уаії ТпПг Бек бій АвБр АвБп о сіу Рпе ТПг Іей ТПг Сув Іїе Аза б1ц АБПпП 275 280 285

Уаії Маї сіу Меєс бег АвБп Аїа бек Уаі Аза Іїецп ТПг Уаї Туг Тук Рго 290 295 300

Рго Агуд Уаї Уаї бек гецш біш сі Рко сій Іец Агд Тец Сі Нів Сувз 305 310 315 320

Ії1е с1п Рпе Уаї Уаї Аку сС1у Авп Рго Рго Рго ТПг Іецй Ні Тгр Іец 325 330 335

Нів Авп сіу біп Рго Іец Агуд бій бек гпув І1е Іїе Нівз Уаї сіц Туг 340 345 350

Тук сіп сі с1у бі Іїе бек біц сіу Сув Гей Гей Рпе Авп о Гув Рго 355 З6о 365

Тк Нів Тук Авп Авп с1у Авзп Туг ТПг теп І1е Азїа Гув Авп Рго Іец 370 375 380

Сіу ТЕ АТа Авп о сіп ТБПг о І1е Авп осіу Нів Рпе Іїец Тув с1п Рго РіПе 385 390 395 400

Рго бій бек ТПг АвБр АБп о Рпе І1е Гей Рпе Авр сі Уаії бек Рго ТПг 405 410 415

Рго Рго І1е ТПг Уаї ТПг Ні Ппув Ркго сій б1ц Авр ТПг Рпе с1і1у Уаї 420 425 430 зек Іїе Аїа Уаії сіу Гец Аїа Аїа Рпе Аза Сув Уаії Іецйп Гей Уаї Уаї 435 440 445

Тецп Рпе Уаі Меє Іїе Авп ув Туг б1у Агкуд Акуд Бек Туз Рпе сіу Меєс 450 455 460

Зо пув с1у Рго Уаі Аїа Уаії І1ї1е бек с1у сій біп Авр бек Аїа Бек Рго 465 470 475 480 теп Нів Нів І1е Авп Ніз сіу І1е ТПг ТПг Рго Бек бек Іец Авр А1а 485 490 495 сіу Рго Авр ТПг о Уаї Уаії Іїе сіу Меє ТПпг Агу І1е Рго Уаі Іе сій 500 505 510

Авп о Рго сіп Тук Рпе Акуд сіп с1у Нівз Авп Сув Нів Гуз Рго Авр тТПг 515 520 525

Тук Уаї сбіп Ніз І1їе пув Агуд Агуд Азр чІ1е Уаї теп пув Агуд с1и ТІец 530 535 540 сіу січ б1у Аза Рпе сіу Гуз Уаі Рпе Гешп Аза бі Сув Туг Авп Тецй 545 550 555 560 зек Рго ТПг Ггув Авр Гпув Меє Гей Уаі Азїа Уаї їгув Аїа Гецп Гпув Авр 565 570 575

Рго ТпПг Іец Аїа Аза Агуд Пув Авр Рпе сбіп Агуд сід Аза сіц ГІец Іецй 580 585 590

ТПг Авп оТец сСіп Нів сі Нів І1е Уаї Гуз Рпе Тук сС1у Ууаї Сув С01У 595 6боо 605

Авр с1у Авр Рго Іїец Іїе Меє Уаї Рпе сій Тук Меє пув Нів С1у Авр 610 615 620 теп Авп о Тув Рпе Іец Агуд АТїа Ні сіу Рго Авр Аза Меє І1їе Іеиц Уаї1ї 625 630 635 640

Авр б1у біп Рго Агкуд біп Аза Гуз сіу сбіцп Гец сіу Гей бек біп Меє 645 650 655

Тецп Нів І1ї1е АТїа бек Сбіп І1їе АТа бек сіу Меє Уаї Тук Іец А1їа бег 6бо 665 670 сСіп Нів Рпе Уа1 Нів Агуд Авзр теп АТїа ТПг Агуд Авп Сув ТІец Уаї С1Уу 675 бо 685

Зо Аза Авп Гецп Гпецп Уа1ї Ппув І1їе б1у Авр Рпе сіу Меє бек Агу Авр Уаї 690 695 700

Тук Бек ТПг Авр Тук Туг Агуд Гецп Рпе Авп Рго Бек с1у Авп Авр РіПе 705 710 715 720

Сув І1е Тер Сув сіц Уаї сіу сС1у Нів ТПг Меє Іецй Рго І1ї1е Агд Тгр 725 730 735

Меє Рго Ркго сій бек І1е Меє Тук Агуд Гпув Рпе ТПг ТПпПтг сі бБег Авр 740 745 750

Уаії Тер Бек Рпе сіу Уаії Іїе Гей Тгр біш Іїе Рпе ТПг Ту с1Уу Гуз 755 760 765 біп Рго Тер Рпе Сіп Гей бек Авзп ТПг сіц Уаі Іїе біц Сув ТІ1е ТПг 770 775 780 сіп с1у Акуд Уаі їец сбіц Агуд Рго Акуд Уаї Сув Рго туз біц Уаї Туг 785 790 795 800

Авр Уаї Меє гей с1і1у Сув Тер біп Агуд бій Рго біп сіп Агкуд Гей Авзп 805 810 815

І1е пув б1цп І1е Туг Ппув Іїе теп Нів Аїа Гец сСі1у пув Аїа ТБг Рго 820 825 830

Іїе Тук Гецп Авр Іїе Тецч с1УуУ

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Рідка композиція, яка містить: (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, який має формулу (1): дя Ж М КОЮ м ве ен не Ки дові їй ї -- он . ЩО), його фармацевтично прийнятну сіль або комбінацію зазначеної сполуки та/або зазначених солей; гідроксипропіл-Д-циклодекстрин; цитрат натрію; та підсолоджувач; при цьому: дана композиція має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; і сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або зазначена комбінація має у даній рідкій композиції концентрацію приблизно 20 мг/мл. Зо

2. Рідка композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що гідроксипропіл-ВД-диклодекстрин міститься у кількості від приблизно 13 мас. 95 до приблизно 17 мас. 905.

3. Рідка композиція за будь-яким з п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що гідроксипропіл-р- циклодекстрин міститься в кількості приблизно 15 мас. 95.

4. Рідка композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що цитрат натрію включає щонайменше одну сполуку з моногідрату цитрату натрію та дигідрату цитрату натрію.

5. Рідка композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що цитрат натрію включає дигідрат цитрату натрію.

6. Рідка композиція за будь-яким з п. 4 або п. 5, яка відрізняється тим, що дигідрат цитрату натрію міститься у кількості від приблизно 0,7 мас. 95 до приблизно 1,5 мас. 905.

7. Рідка композиція за будь-яким з пп. 4-6, яка відрізняється тим, що дигідрат цитрату натрію міститься в кількості приблизно 1,1 мас. 905.

8. Рідка композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач містить сахарозу, гліцерин, сорбіт і смакоароматичну добавку.

9. Рідка композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач додатково містить лимонну кислоту і фосфат натрію.

10. Рідка композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач додатково містить метилпарабен і сорбат калію.

11. Рідка композиція за будь-яким з пп. 8-10, яка відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач міститься у кількості від приблизно 45 мас. 95 до приблизно 55 мас. 95.

12. Рідка композиція за будь-яким з пп. 8-11, яка відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 50 мас. 95.

13. Рідка композиція за будь-яким з пп. 8-12, яка відрізняється тим, що вона додатково містить агент, що маскує гіркоту.

14. Рідка композиція за будь-яким з пп. 8-13, яка відрізняється тим, що зазначений агент, що маскує гіркоту, міститься у кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 905.

15. Рідка композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач містить сукралозу.

16. Рідка композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що вона додатково містить смакоароматичну добавку.

17. Рідка композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначена смакоароматична добавка містить натуральну ягідну смакоароматичну добавку.

18. Рідка композиція за будь-яким з п. 16 або п. 17, яка відрізняється тим, що зазначена смакоароматична добавка міститься у кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 0,1 мас.

Чо.

19. Рідка композиція за будь-яким з пп. 1-18, яка відрізняється тим, що вона виготовлена з фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули (1).

20. Рідка композиція за будь-яким з пп. 1-19, яка відрізняється тим, що вона виготовлена з гідросульфатною сіллю сполуки формули (1).

21. Рідка композиція, яка містить: (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, який має формулу (1): и ії: . р вжи й чи у М ша с й бу ре м: Ж 4 тен, (|) його фармацевтично прийнятну сіль або комбінацію зазначеної сполуки та/або зазначених солей; гідроксипропіл-Д-циклодекстрин, який міститься в кількості від приблизно 13 мас. 95 до приблизно 17 мас. 95; дигідрат цитрату натрію, який міститься в кількості від приблизно 0,7 мас. 95 до приблизно 1,5 маб. 9о; Зо підсолоджувач, який містить сахарозу, гліцерин, сорбіт і смакоароматичну добавку, при цьому зазначений підсолоджувач міститься у буфері лимонної кислоти і фосфату натрію, законсервований метилпарабеном і сорбатом калію, та міститься в кількості від приблизно 45 мас. 906 до приблизно 55 мас. 9о; та агент, що маскує гіркоту, який міститься в рідкій композиції в кількості від приблизно 0,2 мас. 90 до приблизно 0,5 мас. 90; при цьому: дана композиція має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; та концентрація сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятної солі або зазначеної комбінації у даній рідкій композиції становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

22. Рідка композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що гідроксипропіл-р-циклодекстрин міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 15 мас. 95.

23. Рідка композиція за будь-яким із п. 21 або п. 22, яка відрізняється тим, що дигідрат цитрату натрію міститься в кількості приблизно 1,1 мас. 95.

24. Рідка композиція за будь-яким із пп. 21-23, яка відрізняється тим, що зазначений агент, що маскує гіркоту, міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 0,4 мас. 95.

25. Рідка композиція, яка містить: (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, який має формулу (1):

с Я Кий сли чи ча сх х 4 й нн буть к- ї м ха ет чон ;() його фармацевтично прийнятну сіль або комбінацію зазначеної сполуки та/або зазначених солей; гідроксипропіл-Д-циклодекстрин, який міститься в кількості від приблизно 13 мас. 95 до приблизно 17 мас. 95; дигідрат цитрату натрію, який міститься в кількості від приблизно 0,7 мас. 95 до приблизно 1,5 маб. 9о; підсолоджувач, який містить сукралозу; та смакоароматичну добавку, яка міститься в кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 0,1 мас. 95. при цьому: дана композиція має рН від приблизно З до приблизно 4; та концентрація сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або зазначеної комбінації у даній рідкій композиції становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.

26. Рідка композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що гідроксипропіл-р-циклодекстрин міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 15 мас. 95.

27. Рідка композиція за будь-яким із п. 25 або п. 26, яка відрізняється тим, що дигідрат цитрату натрію міститься в кількості приблизно 1,1 мас. 95.

28. Спосіб лікування раку, опосередкованого ТіКк-кіназою, у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення рідкої композиції за будь-яким із пп. 1-27.

29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що рак пов'язаний з одним або більше з такого: надекспресія, активація, ампліфікація та мутація ТК кінази.

30. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що рак визначений у суб'єкта з наявністю порушення регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії або рівня.

31. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що зазначене порушення регуляції гена МТК, білка ТіК або їх експресії або рівня являє собою транслокацію хромосоми, яка приводить до трансляції гібридного білка ТК.

32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що зазначений гібридний білок ТІК вибраний з Ко) групи, що складається з: ТР5З-ТІКА, І ММА-ТІКА, СО74-ТІКА, ТРа-ТІКА, ТРМ3-ТІКА, МЕА5БО- ТІКА, ВСАМ-ТІКА, МРАІР-ТКА, ТРА-ТІКА, АРМУ02-ТІКА, ІВР2ВР2-ТІКА, 5О5ТМ1-ТІКА, 558Р2- ТІКА, ВАВОАРТІ -ТІКА, СТВОВЕ8-ТІКА, АМЕ213-ТІКА, ТВС1О22А-ТІКА, С28ООВЕ112-ТІКА, ОМЕВ- ТКА, АВНОЕР2-ТІКА, СНТОР-ТІКА, РРІ-ТІКА, РІ ЕКНАб-ТІКА, РЕАВІ-ТІКА, МАРІ2А-ТІКА, МОМА-ТІКА, І ААСТЯ1-ТІКА, СВІРАР1-ТІКА, ЕРЗ15-ТІКА, ОММОС2НІ-ТІКА, СЕ -ТКА, ЕРНВ2-ТІКА, / Такв-ТІкКА, МАСС2-тТІКВ, ОКІ-ТИКВ, АГАРІ-ТІКВ, РАМЗ-ТИКВ, 5О5ТМ1-ТИКВ, ТВІМ2А-ТІКВ, МОЇ - ТІКВ, АСВІ 4-ТиКВ, РАВ2ІР-ТИКВ, ЕТМ6-ТІКС, ВТВО1-ТиКС, І ММ-ТКС, ВВРМ5-ТІКС, ЕМІ 4-ТІКС, НОМЕН2-ТІКС, ТЕРО-ТІіКС, ЕАТІ1-ТТКС та ТЕЇІ -Т/КС.

33. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що зазначене порушення регуляції гена МТК, білка ТтК або їх експресії або активності являє собою одну або більше точкових мутацій у гені.

34. Спосіб за п. 33, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше точкових мутацій у гені МТЕК призводять до трансляції білка ТКА, що має одну або більше таких амінокислотних замін: ЕЗЗУУ, АЗЗбЕ, АЗ337Т, К3240, К324МУ, М420М, 4440, К444уу, 5517, 5517, К5З8А, Е649УУ, К6491І, 6825, Мб830, К702С та С1879Т.

35. Спосіб за п. 33, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше точкових мутацій у гені МТЕК призводять до трансляції білка Тг"кВ, що має одну або більше таких амінокислотних замін: А13Т, Е142К, К1ТЗ6Н, М619М, Е663І, 5639, 5709С, 57095 та 57095.

36. Спосіб за п. 33, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше точкових мутацій у гені МТКК призводять до трансляції білка ТКС, що має одну або більше таких амінокислотних замін: МбОЗМ, Е6171, 5623, 5696С, 5696А або 56965.

Своона 44 ! ою яке. | і у М с Кт скои ннь МАЙ іі ц, им МДЖ АЛ Лілля. тв га зо 4 Положення г2-тетаї

Фіг. 1 ри це тва: Цел. уяь ов Пожши зе яю ОТ У АТ жваве ця, ! о ВЕД ! зані о Ва яю осо нан В Я ! ЗЗЯБМВООои я Й ! ї У ше цен. ЗВО и ра Де щ- 20 т Кт, ' | - її ран зв г ет у «вва сеї ше Є ВК. . нх ди у 105 ж Її ше жи Ро з І х вю : а Е х ! х Е У Ттад КО Н тод х ще 100.0 153 зо од зо темп," Цедо

Фіг. 2

- . й я ння сш Полярнизованае світло

Фіг. 48 Ддивта 28 бврезна 2П8. Говозік отерми ДСП тами Бо зав Мт. іФейлісв ОБО З сх І плоду НКТ Я, СОУ. Жака ПО ЗОНА і ардздк СК ВЕ ї тен Я : 1 1 ий ше Ка Б Си ІЗ я й що Я М рей ще ав. ий т

Ж 5. ка и Е Дис ж М дк Ай х па - Ша З вл Вя- Денне ай - есе аз Ме в па ши дров о зо ЖИ КН я КТ щ т БІВ ча НЕ ав Цільова відн. вол. (95)

Фіг. 5 оон т я. рикктетккнюи Кк М Е Ї х А і : ВА ЛК ЕЕ Ї ІкЯ Я ІЕЕ ЯЗ З щи ЗЕМ 5 НІ 1: ! ! Хі - І; Я МИ ЕЕ а ши ШЕ я РН : я Я КЕ ТЕН ЯЩЕЕ Ж З: ЩІ ви Е х З: Е ! І що. ! Ту НЕ НЕ кі 5 х і ; ІВ ЕНІ І мВ АН й і аксон В Ей А. т шен ГП З Ен в ков в: р М кто и о Довжина хвиль ЕМ

Фіг. 6 ім Я Ті ЕКЕЕ Р САМча НЕ, ЖЕ Н х ЗО: ще г: і щО- чі | " ДЖ й ча З | ! і ва г. і В ОК х А ! щи Ч. ї ! І ЧИ Ж Я 3 -4 х х Е я ШЕ І хр. | "У РРШЕ ку і с! Я кеш ! х де ши т БИ 1 я І" ОН де, !

Е Ш. сх НЯ Чи і ЕНН | ! Гоз МЕ 5: В ШЕ Н.А а ОЗ 00 РЕ ! В ще ЗА ; : й: ОК КД - "ЗЕ НО НЯ «с: кВ о рр 7 рік! А яр кі ЯН ту шини Я і ОС ЧН в й Зо пПеплаження Г2-тетві

Фіг. 7 й алкл жух сть дих й з кре Кристалічна форма СН ЯБЛИО - печеня ЯК - кад а БОШ: КА й . ї ск,

о а. спЕлльь.. же КІ ХХ 55 й 20000- їх х вч 500 заОс- що Ко Меентеонррроодаий і АНА Й хай се ді «Б. В) х не. 15 20 з ЗО 5 «0

В. за й мій івевоя сек, т х я Зк дижети я ТКА я - і й шк Я СЕ Ж сжсх Бе війн й ше, АЛЕ ТК Кх У вена ХХ и оон ох ще Я ча на Й лу ощеКо Її КОЖ Й нт кр і Н 1 ОКО Жов М. а Ї жи к- Ка з фол Ж кер я Нас " І; я Еш є і -е силнннх о МТАДМЯЯ она и ех й М, ЗВАЖУЮТЬ ЛЬЦМТИТУ Ма К-- вн с ОД В Ї КОЖ. о пюютювиенкч є юю вия, п Я йод ж Я пЕРЕНОВЖТЬ В БЕ ТИТВХ ЦЕХ фен х, й КОН ЩО 31 Я ВВЕВЕННЯ ГЕФДЄНХ же ДОЮ. : ке: «о а КЕ: ЗО МОНО ПЕВ стека Де Н : М я : : РЕКЕКВКН НЕ нт ІФ Я ие : : стад Е ой се рн Б : куме ЯКА: пеки 3: : тткнІх Тк БУТ я ОН ША І |: Я АБИ Ікеа сИЕКИНЬНОЮ. МЕ штиль Шиття Тех ие ВИ, пов МЕТИ НЬ ща їх 1 ВОДО Х І Кх я МЕ І пнстнкх сухо акті учи і 1НгеЦ і я тд КИ В щІМНВ ВДТ ПОТ АВЕМИМ дит Пренужай ІА донних 0 Зп КЕКС двох МНН На ЕРТИТ СЕ У 7 поккнюянк КК піраднк чхі Ах нер Ви УТнИ и УКХ ХУ ЕВ 1 она ВАВ МЕТКИ І ШУМ ЯК ГК кое а и ОБУ БОКЕТ ДК ОВК ЦЕМНЯ ПАТЕНТУ я с» свв де ТАЗБЛЬМКХ ВАККУКВАЖТТЬ їЕ ПЕБЕВЕКТ 7 тн гас Се іу ра ке й й опекн, СТАНЕ Кая фей АЖ Яка їж ак ПТУ Чи ЖЕ Б Б осдвехру повного й тиме кмя ІЕКОТАБЛЯНУТЬ ПАМОЕН ХІН УВВВ З В» пек ковіх ме кВиН ДЕМО ВИКООМСТАММЕ ТА ХОБКЮат Б УС СУКНІ КПК КИМ ОК КК й Щ зем ОЗ е НК и СТАДІЯ

У ОККО ще ВК о. З п. ЩО АВ о. Ор Х я КК МВ З ПЕК й ше З 5 ЗО ЗК . ши А Я по ЕХ КК В їі г. х і В ЕК

Б. с В ДФ Д("

Б. 5 | я ж с ке: 05 я З о | ше 55 СМ ОК ОВ ЗЕ в ЕЕ ОО І НИ ВК 000 її: БЕ ЗА УЗН ННЯ МОЗ я що ЛЖВ ХХ МК ОО ОО В ППИПЦИНИМУ о ОО КОН дХ КО КЕН й ВО о. 5 Пе В Ен оо Ох ОО В АН й т НН у НУ ЗОВ вай бо КЕ В ПЕВНЕ о" Он о ЕЕ Тл, а НЯ : 0. ОВ с ПЕ вв - є с 5. с ЕЙ В ОО ХА ПИПКОШНМНН Я Зх Й ЗШИХИКИ, МО и а БУ Я ки пе ООН її 0000 й ДФ Д БОГ" ша ши еВ я Ши Її КО ОК КВ : пон ЕВ ко ще ! ПО с ще о ПИ НК КО В ЗО ПЕ КК Х о п ООН КО ОКО, З ШИК о, Ко Кор ВИН й ие х: шо АН Х С кт . ша С 5 я ВЕ БО У я Б 5 й а що У ШН і Б ї Ї й ОО Б З . о Й щи з нин я

Фіг. 10 ІВ ЖБОМСт і Білок-поперадник ТЕКА дикого типу дміпокислетми 1-й кодують сигнальву послідовність і пхіксуттощі сети жасевкх зііакіїіаз куажкртючас тсоришвецімс схощаїцеів бі йпірдшкжнпі52 іуїепацдрві пізіхсІіхді сптієтітіхє здікісярош ЕБІтргізКі 151 пізлпжівті смустдщізі деіхізлслрі озстіхміс хмсттцітам епосу 11 срівкюумат потрі п є рама сіітссттаук дівзсвукії іже ІЯї1 защдівзівів ідол сцілк клУвстажтуі сиве снисУ дтойрашУі плжуУуУЛИМІ Лі ішЕесезомувх шнімкі тих чімжтвжі ЕВ ебішнадтев схйопїхікщш швом лциуе ЗІ ііккавісик звжітякщИс пруеажновср іптшжщинів пЕвЗиащтейї пес олку Зі швоціде"жоті Жі-зі1ї1о1ію дищшехеВЕщІі хмуалішуювої щі втІт ік іките «і дкцецпішцлі ізкрачжаса схпрілеиті сіжешуєта ЕЧЕСЕЇатот віфренцимі ВЯї хачклійних жах воЕюия жі ісп олья МілссЕ Хуст ецешілюпуте скипоківий ті фкжецайккіЬ ікосейукве рішіцсіїдх авцхаациху івдіБЕхсНиЕй іатЕЕсічух ШІ щіУкіссяц вжожисіунтну ушхоцинміг ішооруеніі шко мейолтіюни тжі ЕбУжеЧиХух і8птедіспі шсцЕвізхрх дошхместувіт хлІМЗІЗОО КПІ МВЕ 7ЕІі ідзіддлюю хіти щ маєм омліа іп.) орто ша втіл ЗО О лк еропо тєпвацкаісцітриттяїіідпаві якт ЖЕЛЕ ОТ АКАЛЕИ

Фіг. 11 ж ВЕБ ОМ: 5 РЕ Напо здврізнпз тіполк-попемкаеанимк птЕМВ спожи сут пілок-псСсперецник зх дике пут амінокислот о1-31 кодують сигнальну послідовність ї межжхйхіуш шовк іюаЕсм іЇчсцЕКикай зоре сюихв ХХІ Москве чімажрхіне ЖЕ петпренваітт іЕЄїдичіків їіужскієку чсшішзіІтічс цікЕчявих ШіАКпевісві іШшЇ пЕвУпхІіаі ЗЕ тквІІ ввіійчстпей позсосіюів ідеал жневоих зціїівозївех ії зкЕмірісніс іртнсціютжаю Ззкжшпівчеж шьзіщівпиям поюшротрувкує счищиїсивлюми Ті пешжискоукі кітпізвиж Зкцізсмиеу ісчесимовумй 15ХМЕжрвіт біввревимух ЗЕ хошожотюує СкраїдюЕуюь зкіїпешкут стжійитий?т зУВОМІсЇйи рейноеадУу ЗІ іхаубжуткий експзабЕтш храїіпоцамЕ пероткуеау дже пптВпедшВ аа бите сіжи фехуятттід УтшЕсіїчт 1Е11ківхва Хістацивях ЗО АВЕ За: 1івбіууцжет певееасре тісті ох іжкжшнуєців пеповБривимх пріМжМиіу ЗІ шпгеіцедавц пУЕі квесті суєцекіїУк Зквіладямх «КЕсЕйхеше Іл існенмі БІ «КЕ усе мудлуєтвтуто дукаюлтиіх вмороамію екрвотеїну ехвхінідскі шЖІ вжоууту їв ВЕС Зі док поїде ніїч Кіскледеко печу ркуУє Зк іші мот тТІШЕ фшЕсежУМуУЖВЕ шШтеклУМмІаїлохчімеі шу Юприудиевосх єтітсітудж сіцкриваря ТЕЕ ежуужімісся стер хлі Хда тії роті дкдврсуї ві 5 зле псюі о пл нім. шого ржеаїн Ос кжрактцапокнпклісутехтткійдисвія ж кдИДЕОШВІЦНО еитщ кі Білск-Щпопеведникм іїшЖКЕі пикОоКОо типУ Фе вгегчлетаттеттх 1-80 метою кт зго житі пи т дамі сви слаЕМ 4 - За коОшУЮУВ СМипипальнУ МПОослІіДдЦцВвиа шт і шеежішрайх ЕІ ЕІі2|шЖ Укісуленихі дораюсєтижх гвівсштшвосв пнішвьі вс БА спжовоктсувва гбібшиежиі бкінізумєт Гмпікатоюме івттічкіі йбкиедікжі що і2ії хаїажхлфакіє хіріхвихіє бізецтіїщцті зіктісізишт Епос ікх здімдесюса іЇ5Ії піткоптіучсі зкоцВаівіЄ пелішдхбів віссвтаїт сива спахів пющшеухрівв ШВА схакісвсішев ієрстиіїку пові віві сповна зібсівжмлу пса скії алі сууюекутті вераіківквсо ізбсткстпрю шелвМміМагч піша відм еуустоєіва Зі шеідлпихюеі Уптцлутіїйж Епріптштют іпдбБЕДюиЕ ремвлпліїй пилекророа 421 стемнрежовяЕ дехідуюіва Івтт1їссії зщікЕсУдлтнх ВжооЗморсвУ З еджжнижу і ів яцібв дезіскорав стуісцвикхірч іжнрууєтац МисвжрашнУ прі йтисіті Ві пжеТеіцтецдавщ ЖуУушідвозлзі зпокшині ук Уквійоувід дили ав Зйве51КевІ І сне сиояш Зріз вутух ММоіівайіК висо іїт дома чаном іді онімів Іі зеспідчотмуті заасбеЕсикоі абгттічдає 1іскколідт зкотузеиуу Ка жуУдасий Т73ї гісувусцлиь кірікхмирож зітуЕЕсве зілля ії хеіЕтуцисю хЕщіжлтеті ТВі жтіссцкуїв причсевижує фищіцомают додхіві лижі рівні зка срієїшлія челю миі піт. ві шоу южютеі п 1 БОБ Еврогв дело оі ді риюваїіци ще ідхжшжж жк ОВКІСНХ Комп' М.Ш і омп ютерна верстка -. Шамоніна ч - т - - т» тя ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул.

Глазунова, 1, м.

Київ - 42, 01601