CN101945647B - 药物溶液、制备方法和治疗应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定的药物溶液、其制备方法及其治疗应用。

Description

药物溶液、制备方法和治疗应用
本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的稳定的液体制剂、其制备方法及其治疗应用。
具有公开号WO 01/62726的国际专利申请公开了2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其制备方法。特别公开了化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺，其已知的国际非标准名称为布立西坦。
Figure BPA00001197261700011
布立西坦
具有公开号WO 2005/121082的国际专利申请描述了2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法且特别公开了(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制备方法，其已知的国际非标准名称为塞曲西坦。
塞曲西坦
2-氧代-1-吡咯烷衍生物由此特别用于制药工业。
布立西坦有效治疗癫痫。布立西坦也有效治疗具有顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的患者。在III期治疗验证性研究中，在成年患者(16-65岁)辅助治疗中以5-100mg/天的剂量测试了布立西坦的效力和安全性。布立西坦还具有治疗进行性肌阵挛性癫痫和症状性肌阵挛的适应症。
塞曲西坦有效治疗癫痫。
到目前为止，已经将布立西坦和塞曲西坦配制成固体组合物(薄膜包衣片、颗粒)。
然而，口服溶液对儿童给药并且还对有些成年患者特别理想。注射溶液可以有利地用于癫痫症危险期的情况。
此外，给予口服剂型是许多药物的优选给药途径，因为它提供了便利、低成本的给药。然而，一些患者例如儿童或老年人在被要求吞因固体制剂例如片剂或胶囊时可能存在问题。因此，研发液体口服制剂是理想的，因为它提供改善的患者依从性。
然而，稳定性贮存试验已经显示2-氧代-1-吡咯烷衍生物的水溶液部分不稳定。在这些试验过程中，因碱或酸水解在溶液中形成降解产物，实际上，发生表异构化和/或酰胺水解，还发生氧化，并且检测到羟基酰胺和羟酸杂质。
目前令人意外地发现这些降解产物在4.5-6.5的pH值下不会形成。实际上，降解动力学在药物溶液具有4.5-6.5的pH值时在正常条件下(室温)是最缓慢的。
本发明涉及药物化合物的稳定溶液，该溶液具有4.5-6.5的pH值，并且药物化合物是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物。
Figure BPA00001197261700021
其中
R1是C1-10烷基或C2-6烯基；
R2是C1-10烷基或C2-6烯基；
X是-CONR4R5、-COOH、-COOR3或-CN；
R3是C1-10烷基；
R4是氢或C1-10烷基；
R5是氢或C1-10烷基，
优选地，本发明的溶液具有5.0-6.0的pH值。使用约5.5的pH值得到最佳结果。
我们所谓的″稳定″意旨在正常贮存条件下(室温)稳定性最佳。
本文所用的术语″烷基″是表示具有直链(无支链)、支链或环状部分的饱和一价烃基或其组合。优选的烷基包含1-10个碳。更优选的烷基包含1-4个碳。任选地，烷基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰胺或氨基。优选的烷基是甲基、乙基、正-丙基、三氟甲基和三氟乙基。
本文所用的术语″烯基″表示具有至少一个双键的未取代或取代的支链、无支链或环状烃基或其组合。优选的烯基包含2-6个碳。更优选的烯基包含2-4个碳。″烯基″部分可以任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺或氨基。
本文所用的术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘原子。
本文所用的术语″羟基″表示使-OH的基团。
本文所用的术语″烷氧基″表示式-ORa的基团，其中Ra是如上述所定义的C1-4烷基。
本文所用的术语″酰基″表示式RbCO-的基团，其中Rb是如上述所定义的C1-4烷基。
本文所用的术语″酯″表示式-COORc的基团，其中Rc是如上述所定义的C1-4烷基。
本文所用的术语″氰基″表示式-CN的基团。
本文所用的术语″酰氧基″表示式-O-CORd的基团，其中Rd是如上述所定义的C1-4烷基或芳基。
本文所用的术语″芳基″表示由除去一个氢的衍生自芳香烃的有机基团，例如苯基。
本文所用的术语″羧酸″表示式-COOH的基团。
本文所用的术语″氨基″表示式-NH2、NHRe或NRfRe的基团，其中Re和Rf是如说明书中上文所定义的烷基。
本文所用的术语″酰胺″意指式-CO-NH2、-CO-NHRg或-CO-NRgRh的基团，其中Rg和Rh是如说明书中上文所定义的烷基。
本文所用的术语″磺酸酯基″表示式-O-SO2-Ri的基团，其中Ri是如说明书中上文所定义的烷基或芳基。优选的磺酸酯基是甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R1是C1-4烷基或C2-4烯基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R1是正-丙基或2，2-二氟乙烯基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R2是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R2是乙基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，X是-CONR4R5、-COOH、或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，X是-CONR4R5。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，X1是-CONR4R5或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，X1是COOR3，R3是C1-4烷基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，X2是-CONR4R5或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，X2是-COOR3，R3是C1-4烷基。
在一个具体的实施方案中，R3是甲基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R4是氢或C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R4是氢。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R5是氢或C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R5是氢。
优选R1是正-丙基或2，2-二氟乙烯基；R2是乙基；X是-CONH2。
特别地，本发明涉及注射溶液或口服溶液。当它是注射溶液时，该溶液优选具有5.5±0.2的pH值。当它是口服溶液时，该溶液优选具有5.5±0.2的pH值。
注射溶液中药物化合物的量按重量计一般在0.01mg/ml-200mg/ml；优选0.1mg-50mg/ml；更优选1mg-30mg/ml。
口服溶液中药物化合物的量按重量计一般在0.01mg/ml-100mg/ml；优选0.1mg-50mg/ml；更优选1mg-20mg/ml。
该溶液通常是水或醇溶液。在本发明优选的实施方案中，该溶液是水溶液：水用作溶剂，优选用于口服水溶液的纯净水以及注射用和用于可注射形式的无热原的水。
可以直接通过静脉内、肌内或胃肠外给予该溶液或将其设计成作为输液的补充剂的输注溶液或浓缩物。
用于调节pH值的物质是生理缓冲剂。用缓冲系统维持组合物的pH。缓冲系统包含适量的酸(例如磷酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸或柠檬酸)和碱(特别是氢氧化钠或磷酸氢二钠)的混合物。理想地，该缓冲剂具有在用中性、轻微酸性或轻微碱性饮料稀释时保持指定pH范围的足够容量。
缓冲剂的实例是乙酸、磷酸盐和柠檬酸。使用乙酸和柠檬酸得到最佳效果。
可以将药学可接受的赋形剂加入到溶液中，例如防腐剂和配制试剂。制剂中包括防腐剂是为了杀灭或抑制制备或使用过程中非故意地引入的微生物，且由此是必需的成分。用于制剂的适合防腐剂的选择依赖于pH、与其他成分的相容性、给药途径、制剂给药的剂量和频率、与各成分的分配系数和容器或封闭物、污染的程度和类型、所需的浓度和抗微生物效果的程度。
本发明还涉及稳定溶液的生产方法，其中将药物化合物的溶液调节至4.5-6.5的pH值。
根据本发明，该溶液还可以包含用于注射形式的氯化钠或乙酸钠和用于口服形式的甜味剂、香料、适口剂。此外，甜味和味道的一般感觉得以改善。
药学可接受的甜味剂优选包含至少一种浓甜味剂，例如糖精、糖精钠或钙、阿司帕坦、乙酰氨基磺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、二氢查耳酮甜味剂、莫尼糖蛋白、卡哈苡苷或三氯半乳蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖)，优选糖精、糖精钠或钙；和任选的疏松型甜味剂，例如山梨醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
便利地以低浓度使用浓甜味剂。例如，就糖精钠而言，基于最终制剂总体积浓度范围可以为0.01％-0.1％(w/v)，优选约为0.05％(w/v)。
可以以较大量有效地使用疏松型甜味剂，例如山梨醇，其范围约10％-约35％(w/v，重量/体积)，优选约15％-30％(w/v)，更优选约25％(w/v)。
当将山梨醇作为疏松型甜味剂使用时，优选将其作为包含70％(w/w)山梨醇的水溶液使用。
可以掩盖低剂量制剂中苦味成分的药学可接受的香料优选是水果香料，例如樱桃、红莓、黑穗状醋栗、草莓香料、焦糖巧克力香料、凉薄荷香料、fantasy flavour等药学可接受的强香料。每种香料在最终组合物中的存在浓度可以在0.05％-1％(w/v)。
有利地使用所述强香料的组合。优选使用在酸性制剂条件下不发生任何改变或味道和颜色损耗的香料。
优选地，注射溶液包含氯化钠。
为了制备溶液，准备80％的必需量的水，并且通过搅拌溶解药物化合物和其他赋形剂。当完全溶解时，验证pH并且如果必要，调节至期望的pH，优选约5.5(+/-0.5)。用水将该溶液制成最终体积。
就注射剂而言，由通过常规不透过病原体的滤器过滤对按照这种方式得到的溶液灭菌，然后配入适当的注射剂用容器(安瓿或小瓶)，并且后灭菌。用于制备方法的水是无菌的和无热原的。
用适当的滤器过滤口服溶液并且配入用于口服给药的适当容器。
本发明还涉及稳定的溶液在制备治疗应用的药物中的应用。
本发明还涉及稳定的溶液在治疗疾病中的应用。
本发明还涉及治疗患者的方法，包括对这种患者给予治疗有效量的稳定溶液。
本发明还涉及包含具有4.5-6.5的pH值的稳定溶液的药物组合物。
本发明还涉及液体药物制剂，其包含具有4.5-6.5的pH值的稳定的布立西坦溶液，该制剂包含低于0.2％(重量)的杂质(杂质包括降解产物)。
本发明还涉及液体药物制剂，其包含具有4.5-6.5的pH值的稳定塞曲西坦溶液，该制剂包含低于0.2％(重量)的杂质(杂质包括降解产物)。
本发明的口服溶液特别用于在用片剂给药不切实可行的儿童或成年患者的给药。
本发明的另一个优点在于如下事实：注射溶液在急诊或危机情况下或对通过口服摄入任何制剂给药不切实可行的患者能够快速干预。与大部分其他药物相反，布立西坦和塞曲西坦的这些特征使得液体形式给药是理想的，其具有相同的适应症，极难溶于水。
下列实施例示例本发明，但不对其范围起限定作用。
实施例1.布立西坦溶液-20mg/ml-在1.5ml密封玻璃小瓶中的1ml溶液
制备不同pH的溶液(天然pH(未缓冲)和pH 4.5、5.0、5.5、6.0。通过足够的缓冲剂控制pH，以得到期望的pH(在本实施例中用50mM柠檬酸盐)。
将该溶液配入1.5ml密封玻璃小瓶。
在25℃、40℃、60℃和80℃进行稳定性试验。
在本试验开始时和2周、4周和10周后测定不同溶液的pH。将布立西坦溶液中的降解产物的量配成不同溶液。
将结果概括在如下的表1、2和3中。
表1：在25℃、40℃、60℃和80℃的2周稳定后检测的所有降解产物的总和(％相对面积)。
  起始pH   在25℃   在40℃   在60℃   在80℃
  4.6   0.0   0.0   0.3   2.0
  5.1   0.0   0.0   0.1   0.7
  5.6   0.0   0.0   0.0   0.5
  6.1   0.0   0.0   0.0   1.4
表2：在25℃、40℃、60℃和80℃的4周稳定后检测的所有降解产物的总和(％相对面积)。
  起始pH   在25℃   在40℃   在60℃   在80℃
  4.7   0.0   0.1   0.8   4.3
  5.2   0.0   0.0   0.2   1.4
  5.7   0.0   0.0   0.1   1.1
  6.2   0.0   0.0   0.1   2.9
表3：在25℃、40℃、60℃和80℃的10周稳定后检测的所有降解产物的总和(％相对面积)。
  起始pH   在25℃   在40℃   在60℃   在80℃
  4.7   0.0   0.1   1.7   10.7
  5.2   0.0   0.0   0.5   3.7
  5.7   0.0   0.0   0.1   2.7
  6.1   0.0   0.0   0.2   7.6
这些结果显示布立西坦溶液在pH 4.5-6.5的范围是稳定的。这些结果清楚地表明具有pH范围5.0至6.0的溶液的降解速率最低。
实施例2.塞曲西坦溶液-10mg/ml-在1.5ml密封玻璃小瓶中的1ml溶液
制备不同pH的溶液(天然pH(未缓冲)和pH 4.5、5.0、5.5、6.0。通过足够的缓冲剂控制pH，以得到期望的pH(在本实施例中用50mM乙酸盐)。
将该溶液配入1.5ml密封玻璃小瓶。
在25℃、40℃、60℃和80℃进行稳定性试验。
在本试验开始时和2周、4周和10周后测定不同溶液的pH。将塞曲西坦溶液中的降解产物的量配成不同溶液。
将结果概括在下表中。
表4：在25℃、40℃、60℃和80℃的2周稳定后检测的所有降解产物的总和(％相对面积)。
  起始pH   在25℃   在40℃   在60℃   在80℃
  4.6   0.0   0.0   0.0   1.0
  5.1   0.0   0.0   0.0   0.3
  5.7   0.0   0.0   0.0   0.5
  6.1   0.0   0.0   0.0   1.4
表2：在25℃、40℃、60℃和80℃的4周稳定后检测的所有降解产物的总和(％相对面积)。
  起始pH   在25℃   在40℃   在60℃   在80℃
  4.7   0.0   0.0   0.1   1.7
  5.2   0.0   0.0   0.1   0.9
  5.7   0.0   0.0   0.0   1.0
  6.2   0.0   0.0   0.0   2.7
表3：在25℃、40℃、60℃和80℃的10周稳定后检测的所有降解产物的总和(％相对面积)。
  起始pH   在25℃   在40℃   在60℃   在80℃
  4.7   0.0   0.1   1.0   5.8
  5.2   0.0   0.0   0.3   3.4
  5.7   0.0   0.0   0.4   3.0
  6.1   0.0   0.0   0.4   7.8
这些结果显示塞曲西坦溶液在pH 4.5-6.5的范围是稳定的。这些结果清楚地表明具有pH范围5.0至6.0的溶液的降解速率最低。
实施例3：布立西坦注射溶液-50mg/ml-小瓶
溶液组成如下：
布立西坦                50mg
乙酸钠                  13.5mg
冰醋酸                  适量至pH＝5.5
氯化钠                  45mg
注射用水                适量至5ml
将布立西坦、氯化钠和乙酸钠溶于80％量的注射用水。
用0.1N乙酸溶液将pH调节至5.5。
用注射用水达到所需体积。
用预滤器前用0.22μm滤器过滤该溶液。
充满玻璃小瓶6ml。
通过蒸汽灭菌法(高压釜20分钟，121℃)给密闭安瓿或密闭小瓶灭菌。
布立西坦的注射溶液极易于制备并且不含过量的赋形剂。
实施例4.口服溶液1mg/ml-布立西坦
溶液组成如下：
化合物                        mg
布立西坦                      5.00
纯净水                        3000.00
对羟基苯甲酸甲酯              5.00
柠檬酸                        4.475
二水合柠檬酸钠                14.70
羧甲基纤维素钠                    25.00
三氯半乳蔗糖                      20.00
山梨醇溶液                        1199.00
甘油                              760.00
香料                              28.00
纯净水                            加至5.00ml
在不锈钢罐中，转入90％的甘油并且加入对羟基苯甲酸甲酯。在搅拌速度的同时通过加热得到溶解。
在另一罐中，转入纯净水并且溶解柠檬酸钠、柠檬酸。
加入布立西坦，同时搅拌至达到完全溶解。
混合两种溶液。
加入水至最终体积并且匀化制剂。
用pH计控制pH(pH＝5.6±0，3)。
用40μm筒过滤器过滤该制剂。
实施例5-塞曲西坦静脉内溶液-100mg/ml-小瓶
溶液组成如下。
塞曲西坦                    100mg
乙酸钠                      2.7mg
氯化钠                      9mg
冰醋酸                      适量至pH＝5.5
注射用水                    适量至1ml
将塞曲西坦、氯化钠和乙酸钠溶于80％量的注射用水。
用0.1N注射用乙酸将pH调节至5.5。
用注射用水达到所需体积。
通过蒸汽灭菌法(高压釜30分钟，121℃)给密封安瓿或密闭小瓶灭菌。
实施例6-布立西坦口服溶液10mg/ml
溶液组成如下。
成分                        mg/ml
对羟基苯甲酸甲酯            1
柠檬酸                      0.895
二水合柠檬酸钠              2.94
羧甲基纤维素钠
Figure BPA00001197261700121
            5
布立西坦                    10
三氯半乳蔗糖                40
山梨醇溶液                  239.8
甘油                        152
人工香料(红莓)              5.6
纯净水                      适量
如实施例4所述制备口服溶液。
用pH计控制pH(pH＝5.4±0.2)。
该口服溶液是稳定的。此外，它是器官感觉上可接受的口服水溶液。
实施例7-布立西坦口服溶液1mg/ml
溶液组成如下。
成分                        mg/ml
对羟基苯甲酸甲酯            1
柠檬酸                      0.895
二水合柠檬酸钠              2.94
羧甲基纤维素钠
Figure BPA00001197261700122
           5
布立西坦                    1
三氯半乳蔗糖                4
山梨醇溶液                    239.8
甘油                          152
人工香料(红莓)                5.6
纯净水                        适量
如实施例4所述制备口服溶液。
用pH计控制pH(pH＝5.5±0.2)。
该口服溶液是稳定的。
实施例8：LBS结合测定
[LBS stands for Levetiracetam Binding Site cf.M.Noyer等人，Eur.J.Pharmacol.，286(1995)137-146.]
在竞争性结合实验中通过与不同浓度的未标记测试物质平衡的单一浓度放射性配体结合测定抑制常数(Ki)。抑制放射性配体50％特异性结合的测试物质浓度称作IC50。平衡解离常数Ki与IC50成正比，并且使用Cheng和Prusoff方程计算(Cheng Y.等人，Biochem.Pharmacol.1972，22，3099-3108)。
浓度范围通常包括具有可变阶的6个log单位(0.3-0.5log)。单一或一式两份进行测定，对两种不同的测试物质样品各测定一次Ki。
使用Potter S匀浆器(以1,000rpm 10次行程；Braun，Germany)在20mmol/l Tris-HCl(pH 7.4)，250mmol/l蔗糖(缓冲剂A)中匀化来自200-250g雄性Sprague-Dawley大鼠的大脑皮质；在4℃进行全部操作。以30,000g将匀化物离心15min。将得到的粗膜颗粒重新混悬于50mmol/l Tris-HCl(pH 7.4)(缓冲剂B)，在37℃孵育15min，以30,000xg离心15min，用相同缓冲剂洗涤两次。将最终颗粒以15-25mg/ml蛋白质浓度重新混悬于缓冲剂A，贮存在液氮中。
将膜(150-200μg蛋白质/测定)在4℃在0.5ml 50mmol/1Tris-HCl缓冲剂(pH 7.4)孵育120min，该缓冲剂包含2mmol/l MgCl2、1-210-9mol/l的[3H]-2-[4-(3-叠氮基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺和增加的浓度的测试物质。将非特异性结合(NSB)定义为在基本上结合全部受体的参比物质的一浓度的存在下观察到的残留结合(例如10-3mol/l左乙拉西坦)。通过经预浸入0.1％聚乙烯亚胺和10-3mol/l左乙拉西坦的玻璃纤维滤器(相当于Whatman GF/C或GF/B；VEL，Belgium)快速过滤分离膜结合和游离的放射性配体以减少非特异性结合。用至少6ml 50mmol/l Tris-HCl(pH 7.4)缓冲剂冲洗样品和滤器。全部过滤操作不超过10秒/样品。通过用β-计数器(Tri-Carb 1900或TopCount 9206，Camberra Packard，Belgium或任意其他等同的计数器)液体闪烁计数截留在滤器上的放射性。通过计算机非线性曲线拟合法、用一组方程进行数据分析，所述方程描述了推定符合质量定律的独立的不互相作用的受体群的几种结合模型。
本发明的化合物且特别是布立西坦和塞曲西坦显示6.0以上的pKi值。
实施例9：声音敏感性小鼠的动物模型
本试验的目的在于评价化合物在声音敏感性小鼠、即一种具有反射性癫痫发作的遗传性动物模型中的抗惊厥效力。在原发性全身性癫痫模型中，在无电或化学刺激的情况下引起癫痫发作并且癫痫发作类型至少部分与人中出现的癫痫发作在临床现象学方面类似(
Figure BPA00001197261700141
W.& Schmidt D.，Epilepsy Res.(1998)，2，145-181；Buchhalter J.R.，Epilepsia(1993)，34，S31-S41)。
使用来源于由Dr.Lehmann的Laboratory of AcousticPhysiology(Paris)最初选择的DBA品系和自1978以来在UCB PharmaSector饲养单位繁殖的遗传上声音敏感性雄性或雌性小鼠(14-28g；N＝10)。实验设计由几组组成，一组接受媒介物对照品，其他组接受不同剂量的测试化合物。在诱发听原性癫痫发作前60分钟经腹膜内给予化合物。给药剂量范围具有对数阶梯，一般在1.0×10-5mol/kg-1.0×10-3mol/kg，但如果必要，则测试较低或较高剂量。
为了进行测试，将动物放入在声音衰减室内的小笼子，1只小鼠1只笼子。在30秒定向期后，通过位于每个笼子上面的扬声器输送听觉刺激(90dB，10-20kHz)30秒。在这一间隔过程中，观察小鼠并且记录癫痫发作活动的3个阶段即野跑、阵挛性和强直性痉挛的存在。分别计算避免了野跑、阵挛性和强直性痉挛的小鼠比例。
就活性化合物而言，使用对癫痫发作活动3个阶段各自的被保护小鼠比例的Probit Analysis(
Figure BPA00001197261700151
软件，6.09版，PROBIT程序)计算ED50值，即相对于对照组产生50％保护作用与95％置信限的剂量。
本发明的化合物且特别是布立西坦和塞曲西坦显示1.0E-04以下的ED50值。
实施例10：布立西坦的静脉内制剂的生物利用度和安全性
布立西坦是对突触囊泡蛋白SV2A具有高度亲和力的抗癫痫药。
在24位健康志愿者(12位女性，12位男性)中以3-方式交换型进行的本研究第一步比较了布立西坦10mg口服片与作为15分钟静脉输注和作为IV推注液给药的10mg布立西坦的单剂量生物利用度。在第二步中，在6位受试者(3位女性，3位男性)的4个连续组中进行单剂量递增研究(25mg、50mg、100mg和150mg)以得到信息，并且作为快速IV推注，评价在这些剂量下的布立西坦的药物动力学且探查剂量比例性。
通过15-分钟IV输注或通过IV推注给予的10mg布立西坦与单剂量的布立西坦10mg口服片生物等价(Cmax和AUC几何比的90％置信区间完全包含在80-125％的生物等效性范围内)。
作为IV输注或IV推注给予的布立西坦(25mg-150mg)是安全的和充分可耐受的。IV输注或IV推注后的布立西坦药代动力学参数类似。暴露扩展量与在剂量范围(25-150mg)内给予的剂量成正比。

Claims (6)

1.为式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物化合物的稳定溶液，
Figure FSB00000939680800011
其中
R1是正-丙基；
R2是乙基；
X是-CONH2；
其特征在于，它具有4.5-6.5的pH值。
2.权利要求1的溶液，其特征在于，该pH值是5.0-6.0。
3.权利要求1的溶液，其特征在于，它是注射溶液，该药物化合物的用量范围为0.01mg/ml-200mg/ml。
4.权利要求1的溶液，其特征在于，它是口服溶液，该药物化合物的用量范围为0.01mg/ml-100mg/ml。
5.权利要求1的溶液，其特征在于，它是具有5.5±0.2pH值的注射溶液。
6.权利要求1的溶液，其特征在于，它是具有5.5±0.2pH值的口服溶液。
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