CN105663031A - 一种盐酸西替利嗪凝胶剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸西替利嗪凝胶剂及其制备方法和应用，以100g计量包括以下组分：盐酸西替利嗪0.5-2g，95％乙醇15-25g，丙二醇5-15g，三乙醇胺0.5-2.5g，卡波姆-940？0.5-2g，纯水补足余量。其通过以下方法制备：取纯化水适量，溶解丙二醇，加入配置好的卡波姆溶液中混合均匀后，边搅拌边加人三乙醇胺，使成凝胶基质A；将盐酸西替利嗪溶于少量纯化水后加入乙醇，在搅拌下将其缓缓加入A中，最后加纯化水至足量，搅匀，即得。本发明凝胶剂对于治疗皮肤过敏及过敏性鼻炎有显著效果，具有稳定性较好、杂质生成量较少、有效期较长、便于运输和储存、且潜在不良反应较少的优点。

Description

一种盐酸西替利嗪凝胶剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸西替利嗪凝胶剂及其制备方法和应用。

背景技术

盐酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)，化学名：(±)-2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，分子式：C₂₁H₂₅ClN₂O₃·2HCl；分子量：461.81；化学结构式如下：

盐酸西替利嗪是一种强效的H1受体拮抗剂，口服进入体内，迅速与靶细胞膜上的组胺H1受体结合，阻断组胺激活靶细胞。西替利嗪无明显的抗胆碱和抗5-羟色胺作用。在正常剂量下，不易透过血脑屏障。可抑制变态反应初期组胺传递，降低炎性细胞的游走活性和变态反应后期的递质释放，故对迟发期变态反应亦有效。是一种高选择性的H1受体拮抗剂，至今未发现有对心脏电活动产生不良影响。盐酸西替利嗪临床用于季节性和常年性过敏鼻炎，鼻结膜炎，荨麻疹及由药品、食品和昆虫叮咬引起的过敏反应。目前国内上市的剂型包括片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、糖浆、口服溶液、滴剂等。

西替利嗪作为一种强效抗过敏药物，由于其抗组胺作用强，疗效与安全性好，患者服药次数少、用药剂量低、副作用小，对西替利嗪药物的研究与开发众多，例如专利号为02130823.3的中国发明专利公开了一种含左西替利嗪的抗过敏药物溶液剂，在1000ml药物组合物溶液中包括左西替利嗪或其药学上可接受的盐0.5～20g、聚乙烯吡咯烷酮20～100g、泊洛沙姆5～50g、聚乙二醇40010～250g，该溶液剂虽然提高了制剂的稳定性，但是泊洛沙姆为非离子表面活性剂，有较大的起泡性。在制备过程和运输过程都会产生大量的气泡而影响溶液的形态。在患者服用时由于气泡的存在对患者使用时的定量也带来了差异。并且泊洛沙姆有异味，加入量多会直接影响溶液的气味，不利于口服。

中国专利CN200410036471.4提供了一种含有盐酸西替利嗪的口服药物组合物，其特征在用环糊精或环糊精衍生物把西替利嗪包合后再使用矫味剂，有效地掩盖了西替利嗪的苦味。但该发明未对制剂稳定性进行考察。

中国专利CN201310375767.8公开了一种盐酸西替利嗪口服溶液，包括盐酸西替利嗪、甘露醇、羟丙基纤维素、水，本发明的口服溶液有效掩盖了活性成分西替利嗪强烈的苦涩味道，而且显著提高了口服溶液的稳定性，有效降低了西替利嗪的化学降解和毒副作用，降低了活性成分的分子聚集现象，减少了使用风险，提高了用药的安全性。该发明使用的甘露醇甜度仅为蔗糖的70％；25℃时甘露醇在水中的溶解度约为18％，冬季温度低存储过程中易于析出结晶，且较蔗糖难以复溶；采用苯甲酸钠作抑菌剂，导致该口服液有一种特殊的怪味。

中国专利CN200810003294.8提供了一种改善西替利嗪稳定性的药物组合物，该组合物包括西替利嗪或其药学上可接受的盐和至少一种作为稳定剂的碱性化合物。临床上使用的西替利嗪均为其盐酸盐，目的在于提高药物的水溶性，改善其生物利用度。该发明采用加入碱化剂的方法提高稳定性，然而，碱性化合物与盐酸反应导致西替利嗪生物活性降低，影响其生物利用度。

中国专利CN200980135095.5主要涉及一种制备包含西替利嗪的片剂的方法，其包括以下步骤：(i)将西替利嗪、多元醇和西替利嗪的溶剂混合以形成西替利嗪：多元醇复物，其中溶剂包含水和碱化剂且pH值为约2至约7；(ii)将西替利嗪：多元醇复合物的颗粒与混合物分离；以及(iii)将颗粒形成片剂。

中国专利201210369463.6提供了一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括左西替利嗪、掩味剂和稳定剂，其中左西替利嗪为盐酸左西替利嗪，掩味剂为β-环糊精或其衍生物，稳定剂为枸橼酸钠。此药物组合物选择性添加其它药学可接受的辅料，可进一步制备为颗粒剂、口腔崩解片和咀嚼片。

发明内容

本发明旨在提供一种盐酸西替利嗪凝胶剂及其制备方法，目的是为了减少药物的中枢神经系统及胃肠道的不良反应，增加局部用药部位的药物浓度，用于治疗皮肤过敏及过敏性鼻炎中的应用。

本发明具体通过以下技术方案实现：

一种盐酸西替利嗪凝胶剂，以100g计量包括以下组分：盐酸西替利嗪0.5-2g，95％乙醇15-25g，丙二醇5-15g，三乙醇胺0.5-2.5g，卡波姆-9400.5-2g，纯水补足余量。

所述的盐酸西替利嗪凝胶剂通过以下方法制备：

1)每100g凝胶剂按以下处方配料：盐酸西替利嗪0.5-2g，95％乙醇15-25g，丙二醇5-15g，三乙醇胺0.5-2.5g，卡波姆-9400.5-2g，纯水余量；

2)将卡波姆-940配用纯水制成浓度为4％的溶液静置过夜，使其充分溶胀；

3)取纯化水适量，溶解丙二醇，加入卡波姆-940溶液中混合均匀后，边搅拌边加人三乙醇胺，得到凝胶基质A；

4)将盐酸西替利嗪溶于少量纯化水后加入95％乙醇，在搅拌下将其缓缓加入A中，最后加纯化水至足量，搅匀，即得。

优选的，一种盐酸西替利嗪凝胶剂，以100g计量包括以下组分：盐酸西替利嗪1g，95％乙醇20g，丙二醇10g，三乙醇胺1.5g，卡波姆-9401g，纯水补足余量。

本发明所述的盐酸西替利嗪凝胶剂通过以下方法制备：

1)每100g凝胶剂按以下处方配料：盐酸西替利嗪1g，95％乙醇20g，丙二醇10g，三乙醇胺1.5g，卡波姆-9401g，纯水余量；

2)将卡波姆-940配用纯水制成浓度为4％的溶液静置过夜，使其充分溶胀；

3)取纯化水适量，溶解丙二醇，加入卡波姆-940溶液中混合均匀后，边搅拌边加入三乙醇胺，得到凝胶基质A；

4)将盐酸西替利嗪溶于少量纯化水后加入95％乙醇，在搅拌下将其缓缓加入A中，最后加纯化水至足量，搅匀，即得。

本发明所述的盐酸西替利嗪凝胶剂还包括防腐剂、pH调节剂中的一种或多种。

所述防腐剂选自苯甲酸钠；所述pH调节剂选自磷酸二氢钠。

本发明所述的盐酸西替利嗪凝胶剂的pH值为6.4～6.5。

本发明还提供了所述的盐酸西替利嗪凝胶剂作为治疗皮肤过敏及过敏性鼻炎药物的应用。

本发明的有益效果为：

1)本本发明产品制备工艺简单，质量易控制；

2)以卡波姆-940为基质制成的凝胶具有水溶性、外观透明、质地均匀、无油腻等待点，且释药快、作用迅速、易于涂展，对皮肤和黏膜无刺激性；

3)卡波姆-940为丙烯酸与聚烷基季戊四醇交联的高分子聚合物，在水中溶胀后为酸性胶体溶液，加入三乙醇胺中和后黏度迅速增高，因此制备时三乙醇胺滴加速度不宜过快，同时要充分搅拌，避免产生结块。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。

实施例1盐酸西替利嗪凝胶剂的制备

处方：

制备工艺：

将卡波姆-940配制成浓度为4％的溶液静置过夜，使其充分溶胀；取纯化水适量，溶解丙二醇，加入上述卡波姆溶液中混合均匀后，边搅拌边加入三乙醇胺，使成凝胶基质A；将盐酸西替利嗪溶于少量纯化水后加入乙醇，在搅拌下将其缓缓加入A中，最后加纯化水至足量，搅匀，即得。

实施例2盐酸西替利嗪凝胶剂的制备

处方：

制备工艺：

将卡波姆-940配制成浓度为4％的溶液静置过夜，使其充分溶胀；取纯化水适量，溶解丙二醇，加入上述卡波姆溶液中混合均匀后，边搅拌边加入三乙醇胺，使成凝胶基质A；将盐酸西替利嗪溶于少量纯化水后加入乙醇，在搅拌下将其缓缓加入A中，最后加纯化水至足量，搅匀，即得。

实施例3

处方：

制备工艺：

将卡波姆-940配制成浓度为4％的溶液静置过夜，使其充分溶胀；取纯化水适量，溶解丙二醇，加入上述卡波姆溶液中混合均匀后，边搅拌边加入三乙醇胺，使成凝胶基质A；将盐酸西替利嗪溶于少量纯化水后加入乙醇，在搅拌下将其缓缓加入A中，最后加纯化水至足量，搅匀，即得。

实施例4质量检测

选取实施例1～3制备所得凝胶剂作为样品，分别进行一下检测。

1)性状

实施例1～3样品均为为无色半透明水溶性凝胶，质地均匀，细腻，有少量气泡，黏稠度适中。

2)鉴别

分别取样品1g，用纯化水溶解，稀释成每1mL约含12mg盐酸西替利嗪的溶液，照分光光度法【2000年版《中国药典(二部)》附录ⅣA】测定，在230nm波长处有最大吸收，在220nm波长处有最小吸收。

样品的水溶液应显氯化物的鉴别反应【2000年版《中国药典(二部)》附录Ⅲ】。

3)pH值

分别取实施例1～3样品5g，加纯化水25mL溶解后测定，pH值为6.40～6.50。

4)微生物限度：照微生物限度检查法【2000年版《中国药典(二部)》附录ⅪJ]检查，符合规定要求。

实施例5稳定性实验

样品选择：实施例1～3制备所得盐酸西替利嗪凝胶剂，依次记为样品1～3。

刺激性试验：取健康家兔4只，剃除背部毛发，分别取样品1～3适量涂敷于裸露皮肤上；另取健康家兔4只同法操作，以空白基质为对照，分别于0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，16.0，24.0h观察涂药部位皮肤有无充血、水肿、溃疡等，结果均无明显差异。

离心试验：分别取样品1～310g，装入带刻度的离心试管，以转速2500r/min离心30min后，凝胶无分层现象。

耐热耐寒试验：分别取样品1～3适量，密封，分别置于55℃干燥箱6h及-15℃冰箱24h，均无分层现象。

留样观察：分别取样品1～3装入包装盒加盖，阴凉处密闭放置1，2，3个月，抽样进行质量检查，未见明显变化。

实施例6含量测定

选取实施例1制备所得凝胶剂作为实验样品，选取西替利嗪标准品作为对照样品。

测定波长选择：用纯化水配制成浓度约为10mg/mL的盐酸西替利嗪对照品溶液，以纯化水为空白，在200～400nm波长范围内扫描。结果对照品溶液在230nm波长处有最大吸收，而空白制剂在此处无吸收，故选用230nm为测定波长。另取盐酸西替利嗪凝胶约lg，精密称定，置100mL量瓶中，加纯化水，置水浴中加热溶解，放冷并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液3mL，置25mL量瓶中，加纯化水至刻度，摇匀，在200～400nm波长范围内扫描。结果样品溶液的紫外吸收光谱与盐酸西替利嗪对照品溶液一致。

标准曲线制备：精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸西替利嗪对照品适量，用纯化水溶解并定量稀释成每1mL约含0.2mg的盐酸西替利嗪对照品溶液，分别精密量取0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0mL，置50mL量瓶中，用纯化水稀释至刻度，摇匀。以纯化水为空白，在230nm波长处测定吸收度，以吸收度(A)对浓度(c)进行线性回归，求得回归方程为：A＝0.3109C-0.00432，r＝0.9999。可见盐酸西替利嗪溶液浓度在2。20弘g/mL范围内与吸收度线性关系良好。

回收率试验：按处方比例精密称取各原料制成凝胶。精密称取凝胶约1.0g，依法在230nm波长处测定吸收度，结果见表1

表1回收率试验结果

样品含量测定：精密称取5个批号的凝胶1.0g，依法在230nm波长处测定吸收度，代入回归方程计算含量。结果样品中盐酸西替利嗪含量分别为标示量的98.60％，99.50％，98.72％，99.63％，99.73％。

Claims (6)

1.一种盐酸西替利嗪凝胶剂，其特征在于：以100g计量包括以下组分：盐酸西替利嗪0.5-2g，95％乙醇15-25g，丙二醇5-15g，三乙醇胺0.5-2.5g，卡波姆-9400.5-2g，纯水补足余量。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸西替利嗪凝胶剂，其特征在于：以100g计量包括以下组分：盐酸西替利嗪1g，95％乙醇20g，丙二醇10g，三乙醇胺1.5g，卡波姆-9401g，纯水补足余量。

3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸西替利嗪凝胶剂，其特征在于：所述的盐酸西替利嗪凝胶剂的pH值为6.4～6.5。

4.权利要求1所述盐酸西替利嗪凝胶剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)每100g凝胶剂按以下处方配料：盐酸西替利嗪0.5-2g，95％乙醇15-25g，丙二醇5-15g，三乙醇胺0.5-2.5g，卡波姆-9400.5-2g，纯水补足余量；

2)将卡波姆-940配用纯水制成浓度为4％的溶液静置过夜，使其充分溶胀；

3)取纯化水适量，溶解丙二醇，加入卡波姆-940溶液中混合均匀后，边搅拌边加入三乙醇胺，得到凝胶基质A；

4)将盐酸西替利嗪溶于少量纯化水后加入95％乙醇，在搅拌下将其缓缓加入A中，最后加纯化水至足量，搅匀，即得。

5.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的配方优选为：盐酸西替利嗪1g，95％乙醇20g，丙二醇10g，三乙醇胺1.5g，卡波姆-9401g，纯水余量。

6.权利要求1所述盐酸西替利嗪凝胶剂作为治疗皮肤过敏及过敏性鼻炎药物的应用。