KR100388605B1 - 용해도 및 용해속도가 향상된 이트라코나졸의 액상 조성물 및 이를 이용한 이트라코나졸 제제와 그 제조방법 - Google Patents
용해도 및 용해속도가 향상된 이트라코나졸의 액상 조성물 및 이를 이용한 이트라코나졸 제제와 그 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 난용성 약물인 이트라코나졸의 용해도 및 용해속도를 개선하여 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸의 액상 조성물 및 이를 이용한 이트라코나졸 제제와 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이트라코나졸의 액상 조성물은, 이트라코나졸 1 중량부; 용해보조제 2∼3 중량부; 조성물의 pH를 1.0∼3.0으로 조정할 수 있는 pH 조정제 1∼3 중량부; 및 가용화제 3∼6 중량부의 혼합용해액으로 이루어지며, 본 조성물은 통상의 약제학적 방법을 사용하여 연질캅셀제, 경질캅셀제, 내·외용액제 등의 다양한 제형으로 제제화될 수 있다.
Description
본 발명은 난용성 약물인 이트라코나졸의 용해도 및 용해속도를 개선하여 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸의 액상 조성물 및 이를 이용한 이트라코나졸 제제와 그 제조방법에 관한 것이다.
이트라코나졸(itraconazole)은 삼환계 아졸 화합물 중에서도 진균증 치료에 탁월한 약효를 나타내는 것으로 알려진 약물이다. 이트라코나졸은 화학명 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3온으로 나타내며, 분자식 C35H30C12N8O4와 분자량 705.64를 갖고, 성상은 백색 내지 엷은 노랑 색을 띠는 분말이다. 물에는 녹기 어렵고(1㎍/㎖ 이하), 알코올에는 약간 녹으며(300㎍/㎖), 염화메틸렌에는 잘 녹고(239㎎/㎖), 약염기성(pKa=3.7) 약물로 위액과 같은 낮은 pH 상황에서 거의 이온화된다. 약리적으로는 경구, 주사 및 국소 적용시 광범위한 영역에서 항진균력을 나타내는 것으로 알려져 있다 (미국특허 제 4,267,179호).
제제학적인 측면에서 이트라코나졸은 pH 의존성이고 물에 녹기 어려운 난용성 약물로 효과적인 제형으로 개발하는데 많은 어려움이 있다. 일반적으로 난용성 약물의 경우 고형제제로부터의 용해가 느리고 흡수과정에서 용해가 율속단계로 작용하게 되므로 용해속도가 약효의 발현시간, 강도 및 지속시간에 직접적인 영향을 미치게 된다. 따라서, 난용성 약물의 제제화에는 약물의 용해속도를 높이고자 하는 시도가 필요한데, 난용성 약물의 용해속도를 높이기 위한 약제학적인 방법으로는 약물의 입자경, 결정다형, 무정형, 혼합분쇄, 고-고용체 복합물, 포접화합물, 용매화화합물, 단백결합, 첨가제와의 상호작용 등의 방법이 사용된다. 이트라코나졸의 효과적인 제형개발과 관련된 선행기술로는 다음과 같은 것들이 있다.
WO 1985/02767호 및 미국특허 제4,764,604호에서는 사이클로덱스트린이나 그 유도체를 이용하여 복합체를 형성함으로써 약물의 용해도와 생체 이용율을 높이고자 하였으며,
WO 1990/11754호에서는 약물의 입도(particle size)를 줄여 흡입에 의한 투여가 용이한 에어로졸(Aerosol) 제제로 개발하였으며,
WO 1993/15719호에서는 포스포리피드와 용매시스템을 이용하여 이트라코나졸을 함유하는 외용 리포좀제제(Liposome)를 만들었으며,
WO 1995/31178호에서는 사이클로덱스트린이나 그 유도체를 이용하여 에멀젼이나 수용액을 제조한 후 약물을 비강 점막이나 질 점막에 부착시킬 수 있는 외용제제로 제제화하는 방법을 공개하였다.
그러나, 경구투여를 위해서는 이트라코나졸의 생체이용율을 보다 향상시켜야 할 필요성이 있었으며, 그와 같은 시도로 다음과 같은 선행기술들이 있다.
WO 1994/05263호에서는 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 약물을 함유하는 약제코팅층을 약 25 내지 30메쉬의 매우 작은 슈가-스피어(sugar sphere)에 코팅하여 약물의 용해도와 생체이용율을 증가시킨 경구용 비드제형 약물을 공개하고 있고, 이러한 기술을 이용한 제제로 현재 스포라녹스(SPORANOX™)가 시판되고 있다. 본 특허문헌에서는 부스터(Wurster)가 장착된 유동층 제립기 (Glatt™)에서 슈가-스피어에 약제층을 코팅시키고 있는데, 이때 용해속도의 감소 및 생체유용성의 감소 등에 영향을 미치는 집괴(agglomeration)경향을 최소화하기 위한 적당한 디멘죤(약 25 내지 30메쉬)을 갖는 슈가-스피어를 사용하여야 하고 장기보존시 비드간의 점착을 방지하기 위해 밀봉코팅 폴리머층이 요구되고, 또한 제조한 제제는 바람직하지 못한 건조나 습윤현상을 방지하기 위하여 분무속도를 세심하게 조절하여야 하며, 거대한 소적의 생성 및 집괴현상의 증가 방지를 위해 분사 공기압을 조절하여야만 하는 단점이 있었다. 즉, 본 특허문헌에 기재된 코팅 비드의 제조방법은 특별한 목적을 위해 만들어진 설비에 대해 특별한 장치 및 특별한 기술을 요하고, 양질의 생성물을 얻기 위해 많은 조절과 다수의 조작단계를 요하는매우 복잡한 방법으로 제조된다. 또한, 선행기술에 기재된 방법에서는 메틸렌클로라이드, 에탄올과 같은 유기용매가 여전히 코팅층에 잔류한다는 문제가 남는다.
이와 같은 문제점을 해결하기 위하여 제안된 WO 1997/44014호에서는, 약물과 수용성 폴리머를 용융사출법을 이용하여 고체분산체로 제조하여 약물의 용출율을 증가시켜 약물의 생체이용율을 높이고 음식물 섭취여부에 따른 약물의 생체이용율의 변화현상(food effect)을 감소시키고자 하였다. 이 경우 폴리머와 약물을 용융시키는 온도범위 및 용융 시간이 중요한 변수로 작용하는데, 이 변수의 변화에 의해 고체분산체의 성질이 변하게 되고 이에 따라 용해도 및 생체이용율이 변하게 된다. 이는 제조시마다 균일하지 못한 용출율을 보일 소지가 있으며, 또한 본 특허문헌에서 제조된 고체분산체는 용융사출 후 고화된 덩어리를 2회에 걸쳐 분쇄기(Fitzmill)에서 600㎛ 이하로 분쇄하여 입자도를 일정사이즈 이하로 제조하여야 하며 최종 수득율이 78%로서 비교적 낮다.
또한, 대한민국 공개특허 제1999-1564호에서는, 분무건조를 이용하여 난용성 약물인 이트라코나졸의 입자경을 감소시키고 결정화도를 낮춰서 용해도 및 용해속도를 증가시키는 방법에 관해 기술하고 있다. 본 특허문헌에서 이트라코나졸의 입자도는 약 0.5㎛∼10㎛의 범위내에 있고 평균입자크기가 약 3.7㎛로, 이트라코나졸 원료에 비해 입자경이 7배 감소하고 이에 따라 용해도는 62배 증가하는 것으로 나타나 있다.
또한, 대한민국 공개특허 제1999-51527호에서는, 수용성 당류를 이트라코나졸과 함께 용융시키고 이 용융혼합물을 냉각시켜 이트라코나졸의 입자경을 감소시키고 결정성을 변화시켜 용해도 및 용해속도를 증가시키는 기술에 관해 개시하고 있다.
상기와 같은 여러 시도에도 불구하고 이트라코나졸의 생체이용율을 보다 향상시킬 필요성은 계속 남아 있으며, 또한 보다 단순한 공정으로, 그리고 반복재현성이 있으면서도 용이한 방법으로 이트라코나졸의 생체이용율을 향상시킬 것이 요구된다.
즉, 상기 선행기술의 방법들은 제조공정 및 입자의 성상, 입자도에 의해 용해도 및 용출율이 변하게 되는 문제점을 가지고 있으며, 적어도 용매의 일부가 약물과 접촉되는 것이 전형적이므로 극히 소량의 용매나마 약물에 잔류하게 되고 용매를 제거하기 위해 많은 에너지가 투입되게 된다. 그러나 어떠한 미량의 용매도 약물에 잔류되지 않도록 하기 위해서는 용매를 전혀 사용하지 않는 것이 바람직한 추세이다.
본 발명에서는 이트라코나졸의 용해속도와 그에 따른 생체이용율을 획기적으로 향상시킬 수 있는 방안으로 이트라코나졸을 가용화시켜 안정한 액상 조성물로 제조하였다.
즉, 본 발명의 목적은 고형상에서의 입자의 성상 및 입자도에 따른 용출율의 변화와 같은 단점을 극복하고 용해도, 용출속도 및 생체이용율이 증가되고 99% 이상의 수득율을 얻을 수 있는 이트라코나졸의 액상 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 이트라코나졸의 액상 조성물을 이용하여 통상의 약제학적 방법으로 캅셀제, 내·외용액제 등 다양한 제형의 이트라코나졸 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제조공정에서 유기용매를 전혀 사용하지 않아 어떠한 미량의 유기용매도 제제에 잔류하지 않는 이트라코나졸의 액상 조성물과 그 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1은 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 생체이용율시험 결과를 나타낸 그래프이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는 이트라코나졸 1 중량부; 용해보조제 2∼3 중량부; 조성물의 pH를 1.0∼3.0으로 조정할 수 있는 pH 조정제 1∼3 중량부; 및 가용화제 3∼6 중량부의 혼합용해액으로 이루어진 이트라코나졸 액상 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 가용화제로는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 벤질알코올, 글리세린, 옥톡시놀, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 폴리에틸렌글리콜(PEG 400, 600 등) 및 이들의 혼합물로부터 어느 하나를 선택하여 3∼6 중량부의 범위내에서 사용하며, 바람직하기로는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 사용한다.
용해보조제로는 위의 가용화기제 중 어느 하나를 선택하여 2∼3 중량부 범위내에서 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 400을 사용한다.
pH 조정제로는 염산, 구연산, 말린산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 사과산, 호박산 등으로부터 1∼2종을 선택하여 사용할 수 있으며, 사용량은 1∼3 중량부 내에서 전체 조성물의 pH를 1.0∼3.0, 보다 바람직하게는 2.0±0.4로 조정할 수 있는 양을 사용한다.
본 발명에서는 이트라코나졸의 용해도를 높이고 제제의 안정화를 위하여 물, 항산화제, 계면활성제, 고분자화합물 중 하나 이상을 선택하여 0.1∼1 중량부로 조성물에 첨가할 수 있다.
항산화제로는 아스코르빈산, 푸마르산, 말린산, 부틸레이트 히드록시아니졸 등을 사용할 수 있다.
계면활성제로는, 폴리에틸렌 경화피마자유(HCO-40, -50, -60 등), 폴리에틸렌글리콜 카프리레이트/카프레이트(Labrasol 등), 글리세린지방산에스테르(Myvacet 9-45 등), 또는 폴리소르베이트(tween 80) 등을 사용할 수 있다.
고분자화합물의 구체적인 예로는 폴리비닐피롤리돈(PVP K-25, -K-30, -K-90, -CL 등), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등이 있다.
본 발명에서 제조된 이트라코나졸의 액상 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제제화될 수 있다. 즉, 경구 투여용 제제의 경우, 이트라코나졸의 액상조성물을 치료학적 유효량(이트라코나졸로서 100㎎, 50㎎ 등)으로 캅셀에 충전하여 경질캅셀제나 연질캅셀제로 제조하거나 또는 약제학적으로 허용되는 통상의 부형제, 보조제 등을 첨가하여 내용액제(시럽제 등)로 제조할 수 있다. 또한, 외용제의 경우 본 발명의 이트라코나졸 액상 조성물에 약제학적으로 허용되는 통상의 희석제나 보조제를 가하거나 또는 기제와 혼합하여 피부에 도포할 수 있는 외용액제(액상 외용제), 연고, 크림 등의 제제를 만들 수 있다.
본 발명에 따른 이트라코나졸의 액상 조성물의 제조방법은, 이트라코나졸 1 중량부에 용해보조제 2∼3 중량부를 혼합한 후 열을 가해 용해시키고, 따로 pH 조정제 1∼3 중량부를 가용화제 3∼6 중량부에 용해시킨 후 이를 상기 이트라코나졸의 용해액에 혼합하여 제조한다. 제조된 이트라코나졸의 액상 조성물은 연갈색의 투명한 액상이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위내에서 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 물론이다.
실시예 1
용매를 사용하지 않고 다음의 표 1과 같은 조성으로 본 발명에 따른 이트라코나졸의 액상 조성물을 제조하였다.
| 원료약품 | 중량(㎎) |
| 이트라코나졸 | 100 |
| 폴리에틸렌글리콜 400 | 250 |
| 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 | 400 |
| 구연산 | 250 |
| 전량 | 1,000 |
폴리에틸렌글리콜 400(약전) 250㎎에 이트라코나졸 100㎎을 가해서 교반·혼합한 후 약 120℃에서 가온하여 완전히 용해시킨다. 구연산 250㎎을 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 400㎎에 용해한 다음 상기 이트라코나졸을 용해한 액에 교반하면서 서서히 가하여 냉각시키고, 감압하에 탈기시키면 연한 갈색의 투명한 액의 형태로 본 발명의 이트라코나졸 액상 조성물이 얻어진다.
실시예 2
pH 조정제로 구연산 대신 말린산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 이트라코나졸의 액상 조성물을 제조하였다. 조성은 다음의 표 2와 같다.
| 원료약품 | 중량(㎎) |
| 이트라코나졸 | 100 |
| 폴리에틸렌글리콜 400 | 250 |
| 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 | 400 |
| 말린산 | 250 |
| 전량 | 1,000 |
실시예 3
표 3과 같이 항산화제(부틸레이트 히드록시아니졸)를 부가적으로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명에 따른 이트라코나졸의 액상 조성물을 제조하였다.
| 원료약품 | 중량(㎎) |
| 이트라코나졸 | 100 |
| 폴리에틸렌글리콜 400 | 250 |
| 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 | 400 |
| 구연산 | 240 |
| 부틸레이트 히드록시아니졸 | 10 |
| 전량 | 1,000 |
폴리에틸렌글리콜 400(약전) 250㎎에 이트라코나졸 100㎎을 가해서 교반·혼합한 후 약 120℃에서 가온하여 완전히 용해시킨다. 구연산 240.6㎎과 부틸레이트 히드록시아니졸 0.4㎎을 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 400㎖에 용해한 다음 상기 이트라코나졸을 용해한 액에 교반하면서 서서히 가하여 냉각시키고, 감압하에 탈기시키면 연한 갈색의 투명한 이트라코나졸 액상 조성물이 얻어진다.
실시예 4
표 4와 같이 고분자화합물(히드록시프로필메틸셀룰로오스)을 부가적으로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 본 발명에 따른 이트라코나졸의 액상 조성물을 제조하였다.
| 원료약품 | 중량(㎎) |
| 이트라코나졸 | 100 |
| 폴리에틸렌글리콜 400 | 250 |
| 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 | 400 |
| 구연산 | 240 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 |
| 전량 | 1,000 |
폴리에틸렌글리콜 400(약전) 250㎎에 이트라코나졸 100㎎을 가해서 교반·혼합한 후 약 120℃에서 가온하여 완전히 용해시킨다. 구연산 240㎎과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10㎎을 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 400㎖에 용해한 다음 상기 이트라코나졸을 용해한 액에 교반하면서 서서히 가하여 냉각시키고, 감압하에 탈기시키면 연한 갈색의 투명한 이트라코나졸 액상 조성물이 얻어진다.
실시예 5
표 5와 같이 계면활성제(폴리소르베이트)를 부가적으로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 본 발명에 따른 이트라코나졸의 액상 조성물을 제조하였다.
| 원료약품 | 중량(㎎) |
| 이트라코나졸 | 100 |
| 폴리에틸렌글리콜 400 | 250 |
| 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 | 400 |
| 구연산 | 240 |
| 폴리소르베이트(tween 80) | 10 |
| 전량 | 1,000 |
폴리에틸렌글리콜 400(약전) 250㎎에 이트라코나졸 100㎎을 가해서 교반·혼합한 후 약 120℃에서 가온하여 완전히 용해시킨다. 구연산 240㎎과 폴리소르베이트(tween 80) 10㎎을 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 400㎎에 용해한 다음 상기 이트라코나졸을 용해한 액에 교반하면서 서서히 가하여 냉각시키고, 감압하에 탈기시키면 연한 갈색의 투명한 이트라코나졸 액상 조성물이 얻어진다.
실시예 6
연질캅셀의 제조
실시예 1에서 제조된 이트라코나졸의 액상조성물을 이트라코나졸로서 100㎎에 해당되는 양을 연질캅셀에 충전하여 연질캅셀제를 만들었다.
실험예 1
용해도 측정
실시예 1 내지 5에서 제조한 이트라코나졸의 액상 조성물과 이트라코나졸의 원료를 검체로 하여 용해도를 비교 측정하였다. 측정방법은 과량의 이트라코나졸을 pH 1.2 인공위액에서 가하고 37℃에서 2시간 동안 교반한 후 액을 0.45㎛ 필터로 여과한 후 여액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다. 그 결과는 다음의 표 6에 나타내었다.
| 검체 | 용해도(㎍/㎖) |
| 이트라코나졸 원료 | 3.5 |
| 실시예 1 | 250 |
| 실시예 2 | 240 |
| 실시예 3 | 246 |
| 실시예 4 | 247 |
| 실시예 5 | 240 |
상기 실험결과, 실시예 1∼5의 본 발명에 따른 이트라코나졸의 액상 조성물이 이트라코나졸 원료에 비해 용해도가 약 72배 가량 증가한 것으로 나타났다.
실험예 2
용출시험
실시예 1에서 제조한 본 발명의 이트라코나졸 액상 조성물과 이트라코나졸 원료 및 시판제제(SPORANOX™/cap)의 용출율을 비교 측정하였다. 실험방법은 약전 일반시험법 중 용출시험법, 2법(패들법)을 이용하였으며, 용출액은 pH 1.2 인공위액을 사용하였고, 37℃로 유지하면서 1시간 동안 10, 20, 30, 60분에 샘플 5㎖을 채취하여 0.45㎛ 필터를 이용하여 여과한 후 여액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다.
실험결과는 도 1에 나타내었다.
실험결과, 실시예 1에서 제조한 본 발명의 이트라코나졸 액상 조성물이 이트라코나졸 원료에 비해서는 물론 시판제제(SPORANOX™/cap)에 비해서도 현저하게 용출율이 향상되었음을 확인할 수 있었다.
실험예 3
생체이용율 시험
1) 실험동물 : 삼육실험동물에서 구입한 250∼310g의 실험용 랫트를 약 2주 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
2) 시료 : 실시예 1에서 제조한 본 발명의 이트라코나졸 액상 조성물과 시판제제(SPORANOX™/tab)를 시료로 사용하였다.
3) 실험방법 및 결과
시료를 각 60㎎/㎏의 용량으로 실험동물에 경구로 투여한 후 24시간 동안 일정 시간 간격으로 채혈하여 혈중 약물 농도를 고속액체크로마토그라프를 사용하여 정량하였다. 실험결과는 다음의 표 7과 도 2에 나타내었다.
| Cmax(ng/㎖) | AUC(ng/㎖·h) | |
| 실시예 1 | 7750±2149 | 92.51±18.66 |
| 시판제제(SPORANOX™) | 2670±2688 | 15.69±3.70 |
상기 실시예 및 실험예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 이트라코나졸의 액상 조성물은 용해도, 용출속도 및 용출율이 크게 향상되고 그에 따라 생체이용율이 크게 증가되어 연질캅셀제, 경질캅셀제, 내용액제, 외용액제 등의 여러 효과적인 제형으로 이트라코나졸을 제제화하는 것을 가능하게 한다.
Claims (12)
- 이트라코나졸 1 중량부; 용해보조제 2∼3 중량부; 조성물의 pH를 1.0∼3.0으로 조정할 수 있는 pH 조정제 1∼3 중량부; 및 가용화제 3∼6 중량부의 혼합용해액으로 이루어진 이트라코나졸 액상 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 pH 조정제는 조성물의 pH를 2.0±0.4 로 조정할 수 있는 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 액상 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 가용화제는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 벤질알코올, 글리세린, 옥톡시놀, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 액상 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 용해보조제는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 벤질알코올, 글리세린, 옥톡시놀, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 액상 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 pH 조정제는 염산, 구연산, 말린산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 사과산, 호박산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 액상 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 조성물은, 이트라코나졸의 용해도를 높이고 제제의 안정화를 위하여 물, 항산화제, 계면활성제 및 고분자화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제 0.1∼1 중량부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 액상 조성물.
- 제 6 항에 있어서,상기 항산화제는 아스코르빈산, 푸마르산, 말린산, 부틸레이트 히드록시아니졸 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 액상 조성물.
- 제 6 항에 있어서,상기 계면활성제는, 폴리에틸렌 경화피마자유, 폴리에틸렌글리콜 카프리레이트/카프레이트, 글리세린지방산에스텔 및 폴리소르베이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 액상 조성물.
- 제 6 항에 있어서,상기 고분자화합물은 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 액상 조성물.
- (a) 이트라코나졸 1 중량부에 용해보조제 2∼3 중량부를 혼합한 후 열을 가해 용해시키고;(b) 별도로 조성물의 pH를 1.0∼3.0으로 조정할 수 있는 pH 조정제 1∼3 중량부를 가용화제 3∼6 중량부에 용해시킨 후;(c) (b)를 (a)의 이트라코나졸 용해액에 혼합하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 액상 조성물의 제조방법
- 통상의 약제학적 방법을 사용하여 제 1 항의 이트라코나졸 액상 조성물을 치료학적 유효량으로 포함시킨 이트라코나졸 제제.
- 제 11 항에 있어서,상기 제제는 연질캅셀제, 경질캅셀제, 내용액제, 외용액제 중 어느 하나의 제형을 갖는 것임을 특징으로 하는 이트라코나졸 제제.
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