JP2003300907A - 抗真菌製剤、及びその製造方法ならびに使用 - Google Patents

抗真菌製剤、及びその製造方法ならびに使用

Info

Publication number
JP2003300907A
JP2003300907A JP2003088343A JP2003088343A JP2003300907A JP 2003300907 A JP2003300907 A JP 2003300907A JP 2003088343 A JP2003088343 A JP 2003088343A JP 2003088343 A JP2003088343 A JP 2003088343A JP 2003300907 A JP2003300907 A JP 2003300907A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
core
polyethylene glycol
itraconazole
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003088343A
Other languages
English (en)
Inventor
Fan-Yu Lee
ファン・ユー，リー
Shan-Chiung Chen
シャン・チウン，チェン
Ping-Kuen Chen
ピン・キュン，チェン
Han-Chiang Kuo
ハン・チャン，クー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Original Assignee
Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yung Shin Pharm Industries Co Ltd filed Critical Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Publication of JP2003300907A publication Critical patent/JP2003300907A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Abstract

(57)【要約】 【課題】 イトラコナゾール、サパーコナゾール、ケト
コナゾール、フルコナゾールのようなアゾール系抗微生
物薬の溶解率及びバイオアベラビリティが良好な新規医
薬組成物を提供する。 【解決手段】 本発明の医薬組成物は、核及び薬剤エマ
ルジョン層を含み、任意に保護層を含む粒剤である。薬
剤エマルジョン層はアゾール系抗微生物薬、乳化剤、バ
インダー、及び吸収助剤を含む。好ましい乳化剤はビタ
ミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル、好ま
しいバインダーはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、好ましい吸収助剤はＤＬ−マレイン酸である。薬剤
は有機溶媒に溶解され、好ましい有機溶媒はエタノール
及び塩化メチレンである。保護層はポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ）２０，０００を含み、薬剤エマルジョン
層の上に被覆される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、核及び薬剤エマル
ジョン層、ならびに任意に保護層を含む医薬組成物に関
する。好ましい核は、スクロース、ラクトース、 デン
プン、 タルク、又はマイクロクリスタリンセルロー
ス、あるいはこれらの何れかの組み合わせを含む丸い球
形の核である。好ましい薬剤は、アゾール系抗真菌剤又
は抗細菌剤である。アゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤の
例としては、限定されるものではないが、イトラコナゾ
ール、サパーコナゾール、ケトコナゾール、及びフルコ
ナゾールが含まれる。薬剤エマルジョン層は、該薬剤、
乳化剤、バインダー、及び吸収助剤(absorbent aid)を
含む。好ましい乳化剤は、ビタミンＥポリエチレングリ
コールコハク酸エステルである。好ましいバインダー
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ま
しい吸収助剤は、ＤＬ−マレイン酸である。アゾール系
抗真菌剤又は抗細菌剤は、エタノールや塩化メチレンな
どの有機溶媒に溶解することが好適である。保護層は、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０，０００を含
み、エマルジョン層上に被覆される。本発明はまた、該
医薬組成物の製造方法、及び真菌あるいは細菌感染症患
者の治療のための該医薬組成物の使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第4,267,179号には、抗真菌性
及び抗細菌性を有する1H-イミダゾール及び1H-1,2,4-ト
リアゾール誘導体が多く開示されている。具体的には、
多くの(4-フェニル-1-ピペラジニル-アリールオキシメ
チル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル-1H-イミダゾー
ル及び1H-1,2,4-トリアゾールの複素環誘導体が記載さ
れている。これらのアゾール系化合物及びその誘導体の
内、イトラコナゾール、サパーコナゾール、ケトコナゾ
ール及びフルコナゾールは、現在市販されている。これ
ら市販アゾール系化合物は、抗微生物活性スペクトルが
広いことが知られている。例えば、これらは、Microspo
rum canis、Pityrosporum ovale、Ctenomyces mentagro
phytes、Trichophyton rubrum、Phialophora verrucos
a、Cryptococcus neoformans、Candida tropicalis、Ca
ndida albicans、Mucor species、Aspergillus fumigat
us、Sporotricum schenckii 及び Saprolegnia species
など広範な真菌類に対してより活性が高いことが解って
いる。これらは、また、Erysipelotrix insidiosa、Sta
phylococcus hemolyticus 及び Streptococcus pyogene
sなどの細菌に対しても活性がある。
【０００３】イトラコナゾールは、スポラノックス（Sp
oranox）の商品名で、カプセルあるいは錠剤としてヤン
センファーマ（株）（Janssen Pharmaceutica, Beerse,
BE)から現在市販されている。イトラコナゾールの化学
構造は、米国特許第4,267,179号において、下記の一般
式を有する(±)-シス-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフ
ェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3
-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジ
ニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3
H-1,2,4-トリアゾール-3-オンとして記載されている。
【化１】
【０００４】イトラコナゾールは、Trichophyton rubru
m、Tricophyton mentagrophytes、Epidermophyton floc
csum 及び Candida albicansよって生じる広範な真菌感
染症に対して活性があることで特に知られている。
【０００５】サパーコナゾールの化学構造は、米国特許
第4,916,134号において、(±)-シス-4-[4-[4-[4-[[2-
(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-
1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-yl]メトキシ]フェ
ニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-
メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンとして
記載されている。サパーコナゾールは抗微生物活性を有
し、特にAspergillus属に属する真菌に対して活性を有
する。
【０００６】ケトコナゾールは、市販された最初のアゾ
ール系抗真菌剤であった。ケトコナゾールの化学構造
は、米国特許第4,144,346号において、シス-1-アセチル
-4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾー
ル-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-yl]メトキシ]フ
ェニル]ピペラジンとして記載されている。ケトコナゾ
ールは、経口的に活性で広い抗真菌剤スペクトルを有す
る薬剤である。ミコナゾール及びクロトリマゾールと構
造的に関連するイミダゾール誘導体は真菌細胞膜の主要
なステロールであるエルゴステロールの合成を害する。
【０００７】フルコナゾールは経口投与後のバイオアベ
ラビリティが90%以上の水溶性のトリアゾールである。
フルコナゾールの化学構造は、米国特許第4,404,216号
において、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ビス(1H-
1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-2-オールとして
記載されている。フルコナゾールは、広範なカンジダ感
染の治療に広く使用される。特に、進行したHIV感染症
及びAIDSの患者における口腔咽頭カンジダ症の治療に関
連して広く使用される。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】イトラコナゾール及び
サパーコナゾールは、水溶性が低く、且つそのｐＫａ値
も低いため、これら化合物の溶解度及びバイオアベラビ
リティは低い。例えば、イトラコナゾールの溶解度は水
に対して１μg/ml未満で、ｐＫａ値は３．７である。
【０００９】イトラコナゾール及び／又はサパーコナゾ
ールの溶解度及びバイオアベラビリティの改善を示すい
くつかの報告がある。例えば、米国特許第6,100,285号
には、イトラコナゾールを溶解するための溶媒系が記載
されている。この溶媒系は、酢酸や蟻酸などの揮発性有
機酸溶媒を含み、酸の水溶液中に溶媒自体を含む。
【００１０】米国特許第5,707,975号には、イトラコナ
ゾール及びサパーコナゾールの溶解度及びバイオアベラ
ビリティを改善するとされている医薬製剤が記載されて
いる。その製剤では、該化合物を溶解するために、溶解
剤としてサイクロデキストリンあるいはその誘導体(例
えばヒドロキシプロピル-β-サイクロデキストリン)
と、バルク（bulk）の液状担体として水性酸性媒体(例
えば至適ｐＨ2.0±0.1とする塩酸)と、アルコール性共
溶媒(例えばＰＥＧ ４００)とを使用する。
【００１１】米国特許第5,633,015号には、ビーズ状の
イトラコナゾール及びサパーコナゾールの医薬製剤が記
載されている。このビーズは、中心の丸いあるいは球状
の核と、コーティング膜と、密封コーティングポリマー
層（seal-coating polymer layer）とを含む。その核
は、約６００〜７００μｍ（２５〜３０メッシュ）の径
を有する。コーティング膜は、親水性ポリマー(例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)及び薬剤(例
えばイトラコナゾール及び／又はサパーコナゾール)を
含む。密封コーティングポリマー層は、ビーズの付着
（sticking）を防止するために、薬剤が被覆された核に
適用されるが、同時に溶解率及びバイオアベラビリティ
の減少を伴うという望ましくない影響を及ぼす。このビ
ーズは、密封コーティングポリマーとして、ポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）、特にＰＥＧ２０，０００を使
用する。
【００１２】米国特許第6,039,981号では、イトラコナ
ゾールとリン酸の溶融混合物（fusedmixture）、製剤的
に許容可能な担体、及び界面活性剤を含む医薬組成物が
記載されている。イトラコナゾールとリン酸との溶融混
合物は、混合物を１００〜１７０℃の温度範囲に加熱し
て均一な融成混合物（melt mixture）とすることによっ
て調製される。
【００１３】本発明は、核及び薬剤エマルジョン層を含
むアゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤の新規な医薬組成物
を提供する。薬剤エマルジョン層は、アゾール系抗真菌
剤又は抗細菌剤、乳化剤、バインダー及び吸収助剤を含
む。本発明の医薬組成物は、サイクロデキストリンある
いはその誘導体を溶解剤として使用しないので、米国特
許第5,707,975とは明らかに異なる。また、本発明の医
薬組成物は、吸収助剤を薬剤エマルジョン層に含むの
で、米国特許第5,633,015号とも異なる。さらに、本発
明の医薬組成物は、イトラコナゾールとリン酸との溶融
物を用いないので、米国特許第6,039,981号とも明らか
に異なる。
【００１４】本発明の医薬組成物は、市販のアゾール系
抗真菌剤又は抗細菌剤に比べ同等及び／又はそれ以上の
優れた溶解度及びバイオアベラビリティを示す。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は、粒剤（pellet
s）型の２つの経口投与医薬組成物を提供する。これら
は、さらにカプセル化することができる。第一の医薬組
成物は、薬剤エマルジョン層で被覆された核を含む。ポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）２０，０００を含む保
護層が、任意に該エマルジョン層上に被覆される。核
は、丸いあるいは球形（rounded or spherical）の形状
で、これはバルク製薬業者から入手することができる
し、あるいは自家製造することもできる。核材料の例と
しては、限定されるものではないが、スクロース、ラク
トース、デンプン、タルク又はマイクロクリスタリンセ
ルロース、あるいはこれらの組み合わせを含む。ポリビ
ニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−３０）を可塑剤として任
意にこれら核材料と組み合わせて用いることができる。
薬剤エマルジョン層は、アゾール系抗真菌剤又は抗細菌
剤、乳化剤、バインダー及び吸収助剤を含む。アゾール
系抗真菌剤又は抗細菌剤の例としては、限定されるもの
ではないが、イトラコナゾール、サパーコナゾール、ケ
トコナゾール及びフルコナゾールを含む。核と薬剤の好
ましい重量比は、１：０．２〜０．６である。乳化剤の
例としては、限定されるものではないが、ポリオキシプ
ロピレンポリオキシエチレンブロックコポリマー（例え
ば、Poloxamer 188)、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル(例えば、Tween 80)、ラウリル硫酸ナトリ
ウム及びビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エ
ステルを含む。好ましい乳化剤は、ビタミンＥポリエチ
レングリコールコハク酸エステルである。バインダーの
例としては、限定されるものではないが、ポリビニルピ
ロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ
ＰＭＣ）、及びメチルセルロース（ＭＣ）を含む。好ま
しいバインダーはＨＰＭＣである。吸収助剤の例として
は、限定されるものではないが、ＤＬ−マレイン酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、及びアルギン酸を含む。好ま
しい吸収助剤は、ＤＬ−マレイン酸である。薬剤は、有
機溶媒に溶解することが好ましい。有機溶媒の例として
は、限定されるものではないが、塩化メチレン、エタノ
ール及びイソプロパノールを含む。好ましい有機溶媒
は、塩化メチレンとエタノールとの併用である。
【００１６】第一の医薬組成物の製造方法は、次のステ
ップを含む： (a)核を準備する; (b)乳化剤をバインダーと混合し、エマルジョンを形成
する; (c)アゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤を有機溶媒に溶解
し、次いでこの溶解した薬剤を(b)のエマルジョンと混
合する; (d)(c)を(a)の核上にスプレーする。 保護層は、塩化メチレン及びエタノール中にＰＥＧ ２
０，０００を溶解することにより調製され、塩化メチレ
ン及びエタノールは、好ましくは約１：１〜１．１の容
量比（v/v）である。
【００１７】医薬組成物の核は市販されている。あるい
は次の様にして製造することができる: (a)ポリビニルピロリドンをイソプロパノールに溶解
し、バインダー溶液を調製する; (b)(a)のバインダー溶液をスクロース粒子上にスプレー
し、核を形成する。 (a)のバインダー溶液をスクロース粒子上にスプレーす
るときに、同時にデンプン及びタルクをスクロース核に
添加することが推奨される。第一の医薬組成物は、真菌
あるいは細菌感染症の患者の治療に使用することができ
る。
【００１８】本発明はまた、第二の医薬組成物を提供
し、それは次のものを含む： (a)核、及び(b)アゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤の有効
量と、乳化剤としてビタミンＥポリエチレングリコール
コハク酸エステルと、バインダーとしてヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）(これはポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ）、あるいはメチルセルロース（ＭＣ）で置換
可能)と、吸収助剤としてＤＬ−マレイン酸とを含む被
膜。
【００１９】任意に、保護層を薬剤被膜の最上に付加す
ることができる。核及び薬剤は、第一の医薬組成物で記
載したものと類似あるいは同一の材料で構成される。ビ
タミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステルは、
医薬組成物中、好ましくは約０．００５〜５重量％、最
も好ましくは０．０１〜０．２重量％である。ＤＬ−マ
レイン酸は、医薬組成物中、好ましくは約０．００５〜
６重量％であり、最も好ましくは０．０１〜０．０２重
量％である。アゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤は、塩化
メチレン及びエタノール中に溶解することが好ましい。
塩化メチレンとエタノールとの容量比（v/v）は、好ま
しくは約１：１〜１．１である。
【００２０】第二の医薬組成物の製造方法は、次のステ
ップを含む： (a)核を準備する; (b)ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステ
ルをエタノールで溶解する; (c)ＨＰＭＣを(b)に添加する; (d)アゾール系抗真菌剤を(c)に添加する; (e)塩化メチレンを(d)に添加して薬剤エマルジョンを形
成する; (f)(e)の薬剤エマルジョンを(a)の核上にスプレーす
る。
【００２１】任意に、保護層を前記エマルジョン層の上
にスプレーすることができる。保護層は、ＰＥＧ ２
０，０００を含み、これは塩化メチレン及びエタノール
に溶解される。核の調製方法は、第一の医薬組成物で記
載された方法と類似あるいは同じである。第二の医薬組
成物もまた、真菌あるいは細菌感染症患者の治療に使用
することができる。
【００２２】
【発明の実施の形態】イトラコナゾールやサパーコナゾ
ールのようなアゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤は、溶解
度及びバイオアベラビリティが極めて低い。従って、こ
れら薬剤は経口投与することが困難である。これら薬剤
は真菌あるいは細菌感染症の治療のために処方されるこ
とがあるが、一般的には局所製剤あるいはバイオアベラ
ビリティに乏しい経口製剤で利用される。
【００２３】乏しいバイオアベラビリティのため、これ
ら薬剤を食後に摂取してそのバイオアベラビリティを改
善することが一般に推奨されている。なぜなら、これら
アゾール系抗微生物薬は血漿タンパクとの結合率が高い
からである。例えば、イトラコナゾールは９９．８％の
血漿タンパク結合率を有するが、このことは、血中イト
ラコナゾール濃度が血漿中イトラコナゾール濃度の約６
０％であるという事実からも明らかである。
【００２４】イトラコナゾールの低い溶解度とバイオア
ベラビリティは、イトラコナゾールが患者に投与される
と、血漿中におけるピーク濃度に達するまでに約３〜４
時間かかるという事実にも現れている。血漿イトラコナ
ゾールは、約１〜１．５日の半減期を有する。また、イ
トラコナゾールは主として肝臓で代謝される。しかしな
がら、イトラコナゾールの代謝生成物の一つであるヒド
ロキシ-イトラコナゾールだけが、in vitroで抗真菌活
性を有することが示された。約３〜１８％のイトラコナ
ゾールがその元の形のまま便中に排泄される。約０．０
３％あるいはそれ未満のイトラコナゾールは、その元の
形のまま尿中に分泌される。約３５％のイトラコナゾー
ル代謝生成物が、薬剤摂取後１週間以内に尿中に分泌さ
れる。
【００２５】本発明は、イトラコナゾール、サパーコナ
ゾール、ケトコナゾールあるいはフルコナゾールのよう
なアゾール系抗微生物薬の新規な医薬組成物を提供する
ものである。本医薬組成物は、核と、被覆薬剤エマルジ
ョン層とを含み、これらは次の様に特徴づけられ製造さ
れる。
【００２６】（Ａ）核：核は、丸い、あるいは球形の食
用に適した粒子からなる。核として使用に適した材料
は、限定されるものではないが、スクロース、ラクトー
ス、デンプン、タルク、及びマイクロクリスタリンセル
ロースを含む。核はバルク製薬業者から直接購入するこ
とにより、あるいは自家製造することにより得られる。
一般的には、市販されている天然の食用核としては３種
類ある。(a)１００％純スクロース核;(b)スクロースと
デンプンの組み合わせ核;及び(c)マイクロクリスタリン
セルロース核である。
【００２７】自家製造の核は、通常下記の製造手順に従
う： (a)ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をイソプロパノー
ル及び蒸留水に混合し、PVPを完全に溶解する； (b)スクロース粒子をスプレーインサートを備えた流動
床造粒機（fluidized bedgranulator、例えばGlatt あ
るいは Huttlin)中に置く; (c)デンプンとタルクを一緒に混合する; (d)(a)をスクロース粒子上にスプレーし、同時に(c)を
スプレーされたスクロース粒子と混合して、湿った核を
形成する; (e)湿った核を乾燥し、組成物の核を形成する。
【００２８】（Ｂ）薬剤エマルジョン層：薬剤エマルジ
ョン層は、アゾール抗微生物薬、乳化剤、バインダー、
及び吸収助剤を含む。アゾール系抗微生物薬は、一般的
に、まず有機溶媒に溶解される。有機溶媒の例として
は、限定されるものではないが、塩化メチレン、エタノ
ール、及びイソプロパノールが含まれる。好ましい有機
溶媒は、塩化メチレンとエタノールとの併用である。塩
化メチレンとエタノールの好ましい容量比は、１：１〜
１．１である。
【００２９】乳化剤の例としては、限定されるものでは
ないが、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エ
ステル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンブロ
ックコポリマー(例えば、Poloxamer 188)、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween 8
0)、ラウリル硫酸ナトリウム、リン脂質、及びプロピレ
ングリコールモノ又はジ脂肪酸エステル(例えば、プロ
ピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコー
ルジラウレート、プロピレングリコールイソステアレー
ト、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリ
コールリシノレート、及びプロピレングリコールカプリ
ル酸カプリン酸ジエステル)を含む。ビタミンＥポリエ
チレングリコールコハク酸エステルは、好ましい乳化剤
である。
【００３０】バインダーの例としては、限定されるもの
ではないが、 ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びメチルセルロ
ース（ＭＣ）を含む。ＨＰＭＣは、好ましいバインダー
である。吸収助剤の例としては、限定されるものではな
いが、ＤＬ−マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、
及びアルギン酸を含む。ＤＬ−マレイン酸は好ましい吸
収助剤である。
【００３１】薬剤エマルジョン層の製造手順は、次の通
りである： (a)吸収助剤をエタノールと混合し、吸収助剤を完全に
溶解する： (b)乳化剤を(a)に添加し、乳化剤が完全に溶解するまで
攪拌する： (c)バインダーを(b)に添加し、バインダーが完全に溶解
するまで攪拌して、エマルジョン溶液を形成する。 (d)アゾール系抗微生物薬を(c)のエマルジョン溶液に添
加し、攪拌して確実にアゾール系抗微生物薬を均一にエ
マルジョン溶液中に分散させる。次いで、塩化メチレン
を薬剤含有エマルジョン溶液に添加し、薬剤が完全に溶
解するまで攪拌して薬剤エマルジョン層を形成する。
【００３２】本発明の医薬組成物は、薬剤エマルジョン
層を核上にスプレーすることにより調製される。薬剤エ
マルジョン層は、薬剤の接触表面積を増大させるので、
本発明の医薬組成物は、薬剤溶解率が高くなるという利
点を有する。任意に、薬剤エマルジョン層の上に保護層
をスプレーすることを行うことができる。保護層は、ポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）２０，０００を適量の
塩化メチレンと混合することにより調製される。その
後、適量のエタノールをこのＰＥＧ ２０，０００溶液
に添加、混合し、ＰＥＧ ２０，０００を完全に溶解さ
せる。保護層は、薬剤エマルジョン層の上にスプレーし
て被覆される。
【００３３】以下の実施例に、アゾール系抗微生物薬の
例としてイトラコナゾールを用いた医薬組成物ならびに
その製造手順を記載する。これらの実施例は、代表例と
して記載するものであり、本発明の範囲を限定するもの
ではない。合理的な技術者に生じるような合理的な変形
は、本発明の範囲から外れるものではなく、本発明に包
含される。
【００３４】
【実施例】実施例１ （Ａ）核の材料及び調製方法 核は、下記の成分を用いて調製した。
【００３５】核は、３段階の工程で調製した。第１段階
では、40 gのＰＶＰ Ｋ−３０を300 mlのイソプロピル
アルコールに攪拌溶解後、200 mlの精製水と混合し、エ
マルジョン溶液を調製した。第２段階では、800 gのデ
ンプンと900 gのタルクを一緒に混合した。最終ステッ
プでは、スクロースを流動床造粒機(Glatt又はHuttlin
等)中に置き、デンプン-タルク混合物をスクロースに添
加すると同時に第１段階で調製したＰＶＰ Ｋ−３０エ
マルジョン溶液をスクロース上にスプレーし、核を形成
した。核は、さらに温風で乾燥された。
【００３６】（Ｂ）薬剤エマルジョン層の材料及び調製
方法 薬剤エマルジョン層は、下記の成分を用いて調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――― イトラコナゾール 545.9 g ポリオキシエチレンビタミンＥコハク酸エステル 4.77 g ＤＬ−マレイン酸 4.77 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 818.85 g 塩化メチレン 7420 ml エタノール 7950 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――
【００３７】薬剤エマルジョン溶液は、4.77 gのＤＬ−
マレイン酸を7950 mlのエタノールと混合し、ＤＬ−マ
レイン酸を完全に溶解することにより調製した。その
後、4.77 gのビタミンＥポリエチレングリコールコハク
酸エステルを、ＤＬ−マレイン酸溶液と混合し、ビタミ
ンＥポリエチレングリコールコハク酸エステルを完全に
溶解した。次いで、818.85 gのＨＰＭＣをＤＬ−マレイ
ン酸及びビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エ
ステルの溶液に添加して十分に混合し、これに545.9 g
のイトラコナゾールを添加した。最後に、7420 mlの塩
化メチレンをイトラコナゾール含有混合物に添加し、薬
剤エマルジョン溶液を得た。
【００３８】（Ｃ）保護層の材料及び調製方法 保護層は、下記の成分を用いて調製した。 ―――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ―――――――――――――――――――――――――――― ポリエチレングリコール 20,000 98.32 g 塩化メチレン 424 ml エタノール 445 ml ――――――――――――――――――――――――――――
【００３９】保護層溶液を、98.32 gのポリエチレング
リコール ２０，０００(ＰＥＧ ２０，０００)を424 m
lの塩化メチレンと十分に混合して調製した。その後、4
45 mlのエタノールをＰＥＧ ２０，０００溶液に添加
し、ＰＥＧ ２０，０００が完全に溶解するまで混合し
た。
【００４０】（Ｄ）実施例１の医薬製剤の製造方法 実施例１の医薬組成物は、上記(A)で記載した核912.4 g
を流動床造粒機(Glatt等)中において調製した。その
後、核をエアロゾール化した上記(B)の薬剤エマルジョ
ン溶液でスプレーコートした。乾燥後、外側薬剤層を有
する球体を得た。得られた球体を流動床造粒機(Glatt
等)中に置き、エアロゾール化した上記(C)の保護層溶液
でスプレーコートした。さらに乾燥し、核、薬剤層、及
び保護層を有する球体を得た。
【００４１】実施例１の医薬組成物は、核とイトラコナ
ゾールの重量比が約１：０．２６であった。核、イトラ
コナゾール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク
酸エステル、ＤＬ−マレイン酸及びＨＰＭＣの重量％
は、それぞれ約６０．９％、１５．５％、０．１４％、
０．１４％、及び２３．３％であった。上記（D）に示
したように、２種の溶媒、すなわち塩化メチレン及びエ
タノールは、イトラコナゾールの溶解を補助するために
使用した。イトラコナゾールの溶解に使用した塩化メチ
レンとエタノールの容量比は、約１：０．９３であっ
た。さらに、実施例１の医薬組成物は、保護層を含み、
それは塩化メチレンとエタノール(約１：１〜１．１、v
/v)に溶解したポリエチレングリコール ２０，０００約
９〜１３％を含んでいた。
【００４２】実施例２ 実施例２の医薬組成物は、下記の成分を用いて実施例１
記載の手順に従って調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 1.核： 696.84 g 2.薬剤エマルジョン層： イトラコナゾール 408 g ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル 0.18 g ＤＬ−マレイン酸 0.18 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 619.2 g 塩化メチレン 5600 ml エタノール 6000 ml 3.保護層： ポリエチレングリコール20,000 75.6 g 塩化メチレン 320 ml エタノール 336 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００４３】実施例２の医薬組成物は、核とイトラコナ
ゾールの重量比が約１：０．５９であった。核、イトラ
コナゾール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク
酸エステル、ＤＬ−マレイン酸及びＨＰＭＣの重量％
は、それぞれ４０．４％、２３．７％、０．０１％、
０．０１％、及び３５．９％であった。２種の溶媒、す
なわち塩化メチレン及びエタノールは、イトラコナゾー
ルの溶解を補助するために使用した。イトラコナゾール
の溶解に使用した塩化メチレンとエタノールの容量比
は、約１：１．０７であった。さらに、保護層は、１
１．５重量％のＰＥＧ２０，０００を含み、これはま
た、塩化メチレン及びエタノールによって溶解された。
塩化メチレンとエタノールとの容量比は約１：１．０５
であった。
【００４４】実施例３ 実施例３の医薬組成物は下記の成分を用いて調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― １．核： 921.94 g ２．薬剤エマルジョン層： イトラコナゾール 545.9 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 818.85 塩化メチレン 7245 ml エタノール 7846 ml ３．保護層： ポリエチレングリコール20000 93.82 g 塩化メチレン 424 ml エタノール 445 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００４５】核及び保護層溶液は、前記実施例１記載の
手順に従って調製した。薬剤エマルジョン溶液は、818.
85 gのＨＰＭＣを7846 mlのエタノールと十分に混合し
て調製した。その後、545.9 gのイトラコナゾールをこ
の混合物に加え、十分に混合した。得られた混合物を72
45 mlの塩化メチレンと混合し、完全に溶解して薬剤エ
マルジョン溶液を得た。
【００４６】核、薬剤層及び保護層を有する球体を、前
記実施例１記載の手順に従って製造し、実施例３の医薬
組成物を得た。実施例３の医薬組成物は、ビタミンＥポ
リエチレングリコールコハク酸エステル及びＤＬ−マレ
イン酸を含まない点で実施例１〜２と異なっていた。実
施例３における核とイトラコナゾールの重量比は、約
１：０．５９であった。核、イトラコナゾール、及びＨ
ＰＭＣの重量％は、それぞれ４０．３％、２３．％、及
び３５．８％であった。２種の溶媒、すなわち塩化メチ
レン及びエタノールは、イトラコナゾールの溶解を補助
するために使用した。イトラコナゾールの溶解に使用し
た塩化メチレンとエタノールの容量比は、約１：１．０
８であった。さらに、保護層は、１０．８重量％のＰＥ
Ｇ ２０，０００を含み、これも、塩化メチレン及びエ
タノールによって溶解された。塩化メチレンとエタノー
ルとの容量比は約１：１．０５であった。。
【００４７】実施例１〜３のイトラコナゾールのin vit
ro溶解率及びヒト血漿濃度 実施例１〜３記載のイトラコナゾール含有医薬組成物の
溶解率(% dissolution)は、the 22nd Edition of U.S.
Pharmacopoeiaに記載の方法に準じて測定した。試験結
果を図１に示す。
【００４８】この結果から、実施例１〜３記載の医薬組
成物が、イトラコナゾールの溶解に優れることが示され
た。優れた溶解率(%)は、(1)医薬組成物に用いた適量の
乳化剤(すなわち、ビタミンＥポリエチレングリコール
コハク酸エステル)及び吸収助剤(すなわち、ＤＬ−マレ
イン酸);及び(2)薬剤エマルジョン層上の保護層被膜に
よるものと思われる。
【００４９】また、図１のように、ビタミンＥポリエチ
レングリコールコハク酸エステル及びＤＬ−マレイン酸
の両方がより高い方(すなわち、実施例１の０．１４％
対実施例２の０．０１％)が、より優れた溶解率％を示
した。対照的に、実施例３のよにビタミンＥポリエチレ
ングリコールコハク酸エステル及び／又はＤＬ−マレイ
ン酸が無配合の場合には、溶解率は低くなった。
【００５０】図２は、ヒトに実施例１〜３の医薬組成物
を単回経口投与した後の血漿イトラコナゾール濃度の時
間経過である。図２のように、実施例１〜２は１２時間
の試験中同じような血漿濃度プロフィールを示し（実施
例１の方が実施例２よりもわずかに良好であった）、こ
れら実施例は何れもビタミンＥポリエチレングリコール
コハク酸エステル及びＤＬ−マレイン酸を含まない実施
例３よりも有意に良好であった。
【００５１】全体的な溶解率及び血漿薬剤濃度の検討に
より、本発明の医薬組成物はヒトにおける優れた吸収率
を有する実施例１〜３の経口製剤を提供するものである
ことが示された。
【００５２】実施例４ 実施例４の医薬組成物は、下記の成分を用いて実施例１
に記載の手順に従って調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― １．核： 1085.00 g ２．薬剤エマルジョン層： イトラコナゾール 350.00 g ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル 78.75 g ＤＬ−マレイン酸 61.25 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 175.00 g 塩化メチレン 5950 ml エタノール 3850 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００５３】実施例４の医薬組成物は、核とイトラコナ
ゾールとの重量比が１：０．３２であった。核、イトラ
コナゾール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク
酸エステル、ＤＬ−マレイン酸、及びＨＰＭＣの重量％
は、それぞれ６０％、２０％、４．５％、３．５％、及
び１０％であった。２種の溶媒、すなわち、塩化メチレ
ン及びエタノールは、イトラコナゾールの溶解を補助す
るために使用した。
【００５４】実施例５ 実施例５の医薬組成物は、下記の成分を用いて実施例１
に記載の手順に従って調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― １．核： 1050.00 g ２．薬剤エマルジョン層： イトラコナゾール 350.00 g ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル 96.25 g ＤＬ−マレイン酸 78.75 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 175.00 g 塩化メチレン 5950 ml エタノール 3850 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００５５】実施例５の医薬組成物は、核とイトラコナ
ゾールとの重量比が１：０．３３であった。核、イトラ
コナゾール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク
酸エステル、ＤＬ−マレイン酸、及びＨＰＭＣの重量％
はそれぞれ、６０％、２０％、５．５％、４．５％、及
び１０％であった。２種の溶媒、すなわち、塩化メチレ
ン及びエタノールはイトラコナゾールの溶解補助のため
に使用した。
【００５６】実施例６ 実施例６の医薬組成物は、下記の成分を用いて実施例１
に記載の手順に従って調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― １．核： 1085.00 g ２．薬剤エマルジョン層： イトラコナゾール 350.00 g ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル 61.25 g ＤＬ−マレイン酸 78.75 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 175.00 g 塩化メチレン 5950 ml エタノール 3850 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００５７】実施例６の医薬組成物は、核とイトラコナ
ゾールの重量比が１：０．３２であった。核、イトラコ
ナゾール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸
エステル、ＤＬ−マレイン酸、及びＨＰＭＣの重量％
は、ぞれぞれ６２％、２０％、３．５％、４．５％、及
び１０％であった。２種の溶媒、すなわち、塩化メチレ
ン及びエタノールは、イトラコナゾールの溶解を補助す
るために使用した。。
【００５８】実施例７ 実施例７の医薬組成物は、下記の成分を用いて実施例１
に記載の手順に従って調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― １．核： 1050.00 g ２．薬剤エマルジョン層： イトラコナゾール 350.00 g ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル 78.75 g ＤＬ−マレイン酸 78.75 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 192.50 g 塩化メチレン 5950 ml エタノール 3850 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００５９】実施例７の医薬組成物は、核とイトラコナ
ゾールの重量比が１：０．３３であった。核、イトラコ
ナゾール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸
エステル、ＤＬ−マレイン酸、及びＨＰＭＣの重量％
は、それぞれ６０％、２０％、４．５％、４．５％、及
び１１％であった。２種の溶媒、すなわち塩化メチレン
及びエタノールは、イトラコナゾールの溶解を補助する
ために使用した。
【００６０】実施例８ 実施例８の医薬組成物は、下記の成分を用いて実施例１
に記載の手順に従って調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― １．核： 1085.00 g ２．薬剤エマルジョン層： イトラコナゾール 350.00 g ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル 78.25 g ＤＬ−マレイン酸 78.75 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 157.50 g 塩化メチレン 5950 ml エタノール 3850 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００６１】実施例８の医薬組成物は、核とイトラコナ
ゾールの重量比が１：０．３２であった。核、イトラコ
ナゾール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸
エステル、ＤＬ−マレイン酸、及びＨＰＭＣの重量％
は、それぞれ６２％、２０％、４．５％、４．５％、及
び９％であった。２種の溶媒、すなわち塩化メチレン及
びエタノールは、イトラコナゾールの溶解を補助するた
めに使用した。
【００６２】実施例９ 実施例９の医薬組成物は、下記の成分を用い、ビタミン
Ｅポリエチレングリコールコハク酸エステルを薬剤エマ
ルジョン層に添加しなかった以外は、実施例１に記載の
手順に従って調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― １．核： 1048.00 g ２．薬剤エマルジョン層： イトラコナゾール 320.00 g ＤＬ−マレイン酸 72.00 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 160.00 g 塩化メチレン 5440 ml エタノール 3520 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００６３】実施例９の医薬組成物は、核とイトラコナ
ゾールの重量比が１：０．３１であった。核、イトラコ
ナゾール、 ＤＬ−マレイン酸、及びＨＰＭＣの重量％
は、それぞれ６５．５％、２０％、４．５％、及び１０
％であった。２種の溶媒、すなわち塩化メチレン及びエ
タノールは、イトラコナゾールの溶解を補助するために
使用した。
【００６４】実施例１０ 実施例１０の医薬組成物は、下記の成分を用い、吸収助
剤としてＤＬ−マレイン酸をポリエチレングリコール
(ＰＥＧ ２０，０００)で置き換えた以外は実施例１に
記載の手順に従って調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― １．核： 416.25 g ２．薬剤エマルジョン層： イトラコナゾール 150.00 g ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル 33.75 g ポリエチレングリコール(PEG 20,000) 75.00 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 75.00 g 塩化メチレン 2250 ml エタノール 1500 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００６５】実施例１０の医薬組成物は、核とイトラコ
ナゾールの重量比が１：０．３６であった。核、イトラ
コナゾール、 ビタミンＥポリエチレングリコールコハ
ク酸エステル、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ ２
０，０００)、及びＨＰＭＣの重量％は、それぞれ５
５．５％、２０％、４．５％、１０％、及び１０％。２
種の溶媒、すなわち塩化メチレン及びエタノールは、イ
トラコナゾールの溶解を補助するために使用した。
【００６６】実施例１１ 実施例１１の医薬組成物は、下記の成分を用いて実施例
１に記載の手順に従って調製した。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 成分 量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― １．核： 1028.00 g ２．薬剤エマルジョン層： イトラコナゾール 412.00 g ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル 90.00 g ＤＬ−マレイン酸 90.00 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 180.00 g 塩化メチレン 4000 ml エタノール 4000 ml ―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００６７】実施例１１の医薬組成物は、核とイトラコ
ナゾールの重量比が１：０．４０であった。核、イトラ
コナゾール、 ビタミンＥポリエチレングリコールコハ
ク酸エステル、ＤＬ−マレイン酸、及びＨＰＭＣの重量
％は、それぞれ５７％、２３％、５％、５％、及び１０
％であった。２種の溶媒、すなわち塩化メチレン及びエ
タノールは、イトラコナゾールの溶解を補助するために
使用した。
【００６８】実施例４〜１１の医薬組成物の溶解試験 実施例４〜１１記載のイトラコナゾール含有医薬組成物
の溶解率(% dissolution)をthe 22nd Edition of U.S.
Pharmacopoeiaに記載の方法に従って測定し、スポラノ
ックスカプセル（イトラコナゾールカプセルのブランド
名）と比較した。試験結果を表１に示す。
【表１】 ―――――――――――――――――――――――――――――――― 実施例 % Dissolution at 0.1 N HCl 45分 60分 120分 ―――――――――――――――――――――――――――――――― ４ 35.35 41.65 62.73 ５ 29.42 34.17 41.45 ６ 35.55 44.87 67.89 ７ 46.58 59.64 92.65 ８ 44.08 56.08 86.75 ９ 8.12 12.63 41.46 10 15.96 17.19 19.08 11 34.23 42.67 63.90 スポラノックス 47.33 61.10 86.44 ――――――――――――――――――――――――――――――――
【００６９】表１に示すように、０．１Ｎ塩酸中４５、
６０及び１２０分の測定で、実施例７及び８の％溶解率
のみがスポラノックスと匹敵するものであった。その他
の実施例は、同じ時間間隔でスポラノックスカプセルよ
りもかなり低い％溶解率を示した。実施例７〜８の医薬
組成物は共にビタミンＥポリエチレングリコールコハク
酸エステル及びＤＬ−マレイン酸を含むことから、ビタ
ミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル及びＤ
Ｌ−マレイン酸の両方がイトラコナゾール含有医薬組成
物の溶解率を高めるために必要であるということが合理
的に結論づけられた。
【００７０】このことは、実施例９〜１０がスポラノッ
クスカプセルよりもかなり低い溶解率を示すことからも
明らかである。実施例９は、ビタミンＥポリエチレング
リコールコハク酸エステルを含まず、実施例１０は、Ｄ
Ｌ−マレイン酸を含まない。従って、実施例９〜１０の
溶解率から、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク
酸エステルあるいはＤＬ−マレイン酸の何れかが欠如す
ると溶解率が低くなることが示された。
【００７１】本発明を実施例により、また好ましい態様
の点から記載してきたが、本発明は記載された態様に限
定されるものではないことが理解されるべきである。む
しろ、本発明は、当業者に明らかな多様な変形を包含す
ることを意図する。従って、記載された請求の範囲は、
そのような全ての変形を包含するように広く解釈される
べきである。
【００７２】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
溶解率及びバイオアベラビリティの高い経口用アゾール
系抗微生物薬が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１（■）、実施例２（□）及び
実施例３（▲）の製剤の、各時点における溶解率を示す
図であり、製剤は０．１Ｎ塩酸に溶解した。
【図２】図２は、実施例１（■）、実施例２（□）及び
実施例３（▲）の製剤を経口投与した後の、ヒトにおけ
るイトラコナゾールの血漿濃度(ng/ml)を示す図であ
り、値はMean±S.E.である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 47/26 47/26 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 (72)発明者 ファン・ユー，リー 台湾 タイツン タチァ ツン−サン ロ ード セクション １ 1191，ヨン シン ファーマシューティカル インダストリ ー カンパニー リミテッド内 (72)発明者 シャン・チウン，チェン 台湾 タイツン タチァ ツン−サン ロ ード セクション １ 1191，ヨン シン ファーマシューティカル インダストリ ー カンパニー リミテッド内 (72)発明者 ピン・キュン，チェン 台湾 タイツン タチァ ツン−サン ロ ード セクション １ 1191，ヨン シン ファーマシューティカル インダストリ ー カンパニー リミテッド内 (72)発明者 ハン・チャン，クー 台湾 タイツン タチァ ツン−サン ロ ード セクション １ 1191，ヨン シン ファーマシューティカル インダストリ ー カンパニー リミテッド内 Ｆターム(参考） 4C076 AA32 BB01 CC31 CC32 DD08F DD09F DD28 DD43N DD57F DD59N DD67 EE16 EE23H EE31 EE32 EE36N EE38 GG09 4C086 AA01 BC50 BC60 GA02 GA07 GA12 MA01 MA05 MA37 MA41 MA52 NA14 ZB32

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 核と、 アゾール系抗真菌剤あるいは抗細菌剤の有効量、乳化
    剤、バインダー、及び吸収助剤を含む皮膜を含み、 前記吸収助剤は、ＤＬ−マレイン酸、クエン酸、アスコ
    ルビン酸、及びアルギン酸からなる群から選ばれたもの
    であり、 前記核物質と前記抗真菌剤とが約１：０．２〜０．６の
    重量比であることを特徴とする経口投与医薬組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の組成物において、前記ア
    ゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤が、有機溶媒に溶解され
    ることを特徴とする経口投与医薬組成物。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の組成物において、前記ア
    ゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤が、イトラコナゾール、
    サパーコナゾール、ケトコナゾール又はフルコナゾール
    であることを特徴とする経口投与医薬組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の組成物において、前記核
    が、スクロース、ラクトース、デンプン、タルク、マイ
    クロクリスタリンセルロースからなる群から選ばれた少
    なくとも一つの核材料を含むことを特徴とする経口投与
    医薬組成物。
  5. 【請求項５】 請求項４記載の組成物において、さらに
    ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−３０）を可塑
    剤として含むことを特徴とする経口投与医薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の組成物において、前記乳
    化剤が、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンブロ
    ックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
    エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、及びビタミンＥポ
    リエチレングリコールコハク酸エステルからなる群から
    選ばれることを特徴とする経口投与医薬組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の組成物において、前記バ
    インダーが、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ヒ
    ドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びメチルセルロ
    ース（ＭＣ）からなる群から選ばれることを特徴とする
    経口投与医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項２記載の組成物において、前記有
    機溶媒が塩化メチレン、エタノール及びイソプロパノー
    ルからなる群から選ばれた少なくとも一つであることを
    特徴とする経口投与医薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項２記載の組成物において、前記有
    機溶媒が塩化メチレン及びエタノールであることを特徴
    とする経口投与医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項９記載の組成物において、塩化
    メチレンとエタノールが約１：１〜１．１の容量比であ
    ることを特徴とする経口投与医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の組成物において、さら
    に保護層を含むことを特徴とする経口投与医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１１記載の組成物において、前
    記保護層がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０，０
    ００を含むことを特徴とする経口投与医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 核を準備し、 乳化剤とバインダーとを混合してエマルジョンを形成
    し、 アゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤と有機溶媒とを前記エ
    マルジョンと混合して薬剤エマルジョンを調製し、 前記薬剤エマルジョンを前記核の上にスプレーすること
    を含む、請求項１記載の経口投与医薬組成物の製造方
    法。
  14. 【請求項１４】 請求項１３記載の方法において、さら
    に前記薬剤エマルジョンの上に保護層をコーティングす
    ることを含む経口投与医薬組成物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１３記載の方法において、前記
    核が、ポリビニルポリピロリドンをイソプロパノールに
    溶解してバインダー溶液とし、このバインダー溶液をス
    クロース上にスプレーして得られたものであることを特
    徴とする経口投与医薬組成物の製造方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１５記載の方法において、さら
    に、前記バインダー溶液をスクロース上にスプレーする
    時、同時にデンプン及びタルクを前記核に添加すること
    を含む経口投与医薬組成物の製造方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の医薬組成物を、真菌感
    染症の患者に経口投与することを特徴とする真菌感染症
    の治療方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載の医薬組成物を、細菌感
    染症の患者に経口投与することを特徴とする真菌感染症
    の治療方法。
  19. 【請求項１９】 核と、 アゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤の有効量、ビタミンＥ
    ポリエチレングリコールコハク酸エステル、ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びＤＬ−マ
    レイン酸を含有する被膜とを含むことを特徴とする医薬
    組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１９記載の組成物において、さ
    らに保護層を含むことを特徴とする医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項２０記載の組成物において、前
    記保護層がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０，０
    ００を含むことを特徴とする医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１９記載の組成物において、前
    記アゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤がイトラコナゾー
    ル、サパーコナゾール、ケトコナゾール又はフルコナゾ
    ールであることを特徴とする医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項１９記載の組成物において、前
    記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
    が、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシ
    プロピルセルロース（ＨＰＶ）又はメチルセルロース
    （ＭＣ）で置換されたことを特徴とする医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項１９記載の組成物において、前
    記核が、スクロース、ラクトース、デンプン、タルク、
    マイクロクリスタリンセルロースからなる群から選ばれ
    た少なくとも一つを含むことを特徴とする医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項１９記載の組成物において、さ
    らにポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−３０）を
    可塑剤として含むことを特徴とする医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 請求項１９記載の組成物において、前
    記ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル
    が組成物中約０．００５〜５重量％であることを特徴と
    する医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項２６記載の組成物において、前
    記ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル
    が組成物中約０．０１〜０．２重量％であることを特徴
    とする医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項１９記載の組成物において、前
    記ＤＬ−マレイン酸が組成物中約０．００５〜６重量％
    であることを特徴とする医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 請求項１９記載の組成物において、前
    記ＤＬ−マレイン酸が組成物中約０．０１〜０．２重量
    ％であることを特徴とする医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 請求項１９記載の組成物において、前
    記アゾール系抗真菌剤又は抗細菌剤が塩化メチレン及び
    エタノールに溶解されることを特徴とする投与医薬組成
    物。
  31. 【請求項３１】 （ａ）核を準備し、（ｂ）ビタミンＥ
    ポリエチレングリコールコハク酸エステルをエタノール
    で溶解し、（ｃ）ＨＰＭＣを（ｂ）に添加し、（ｄ）ア
    ゾール系抗真菌剤を（ｃ）に添加し、（ｅ）塩化メチレ
    ンを（ｄ）に添加して薬剤エマルジョンを形成し、
    （ｆ）（ｅ）の薬剤エマルジョンを（ａ）の核上にスプ
    レーすることを含む、前記請求項２２記載の医薬組成物
    の製造方法。
  32. 【請求項３２】 請求項３１記載の製造方法において、
    前記核が、ポリビニルポリピロリドンをイソプロパノー
    ルに溶解してバインダー溶液とし、このバインダー溶液
    をスクロース上にスプレーして得られたものであること
    を特徴とする医薬組成物の製造方法。
  33. 【請求項３３】 請求項１９記載の医薬組成物の有効量
    を、真菌感染症の患者に経口投与することを特徴とする
    真菌感染症患者の治療方法。
  34. 【請求項３４】 請求項１９記載の医薬組成物の有効量
    を、細菌感染症の患者に経口投与することを特徴とする
    真菌感染症患者の治療方法。
JP2003088343A 2002-04-05 2003-03-27 抗真菌製剤、及びその製造方法ならびに使用 Pending JP2003300907A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/115994 2002-04-05
US10/115,994 US6673373B2 (en) 2001-02-01 2002-04-05 Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003300907A true JP2003300907A (ja) 2003-10-21

Family

ID=28041076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003088343A Pending JP2003300907A (ja) 2002-04-05 2003-03-27 抗真菌製剤、及びその製造方法ならびに使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6673373B2 (ja)
EP (1) EP1350508B8 (ja)
JP (1) JP2003300907A (ja)
KR (1) KR20030079766A (ja)
CN (1) CN1303982C (ja)
AT (1) ATE309790T1 (ja)
DE (1) DE60302268T2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510658A (ja) * 2003-11-03 2007-04-26 リポシン， インコーポレイテッド 可溶化剤放出が同調する薬学的組成物
KR100771426B1 (ko) * 2006-02-03 2007-10-30 한국유나이티드제약 주식회사 마이크로펠렛을 이용한 약물학적 조성물 및 그의 제조방법

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071133B2 (en) 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
EP1539111A1 (en) * 2002-08-05 2005-06-15 DSM IP Assets B.V. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
SI1438960T2 (sl) † 2003-01-14 2013-04-30 Cimex Pharma Ag Sestavek itrakonazola, dispergiranega v hidrofilnem polimeru, z izboljšano biorazpoloĹľljivostjo
DK1438961T4 (da) † 2003-01-14 2014-11-17 Acino Pharma Ag Bioækvivalent sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer
WO2006034080A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Nektar Therapeutics Formulation comprising itraconazole
US20060240108A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Bernard Bobby L Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
CN101283984B (zh) * 2007-04-12 2010-05-26 永胜药品工业股份有限公司 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物
US7314641B1 (en) * 2007-04-18 2008-01-01 Everest Pharm. Industrial Co., Ltd. High-bioavailability particle coated with fungicide and polymer
EP2044932A1 (en) 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanical protective layer for solid dosage forms
EP2044929A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Oral fast distintegrating tablets
GB0720716D0 (en) * 2007-10-23 2007-12-05 York Pharma Plc Novel formulation
PL2552199T3 (pl) * 2010-03-26 2015-11-30 Onconova Therapeutics Inc Ulepszony trwały wodny preparat (E)-4-karboksystyrylo-4chlorobenzylosulfonu
CN103857440B (zh) 2011-06-22 2018-09-25 维奥姆生物科学有限公司 基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药
KR102009698B1 (ko) 2011-12-20 2019-08-13 바이옴 테라퓨틱스 리미티드 진균 감염의 치료를 위한 국소 오일 조성물
CN102658056B (zh) * 2012-04-20 2014-08-13 浙江新维普添加剂有限公司 一种用于维生素e醋酸酯乳化的复合乳化剂
EA201591954A1 (ru) * 2013-04-12 2016-04-29 Вайом Байосайнсиз Пвт. Лтд. Композиция и состав противомикробных средств, способы их получения и способы лечения микробных инфекций
CA2914583C (en) 2013-06-04 2019-06-18 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Coated particles and compositions comprising same
AU2015215638A1 (en) * 2014-02-04 2016-08-18 Argenta Innovation Limited Ectoparasite formulation
CN104688536B (zh) * 2015-02-03 2016-06-08 常州制药厂有限公司 一种伊曲康唑制剂的制备方法
WO2016144121A2 (ko) * 2015-03-12 2016-09-15 동아제약 주식회사 케라틴 조직의 진균감염증 치료를 위한 약제학적 조성물
KR101690765B1 (ko) * 2015-04-17 2016-12-28 동아제약 주식회사 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제
CN113768885A (zh) * 2021-09-16 2021-12-10 海南海神同洲制药有限公司 一种伏立康唑干混悬剂的制备工艺

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144346A (en) 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4218458A (en) 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4791111A (en) 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4916134A (en) 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
US5223268A (en) 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
WO1994005236A1 (en) * 1992-08-27 1994-03-17 Craig John Hubbard An ankle brace
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
TW349870B (en) 1993-09-30 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof
GB9509631D0 (en) 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
JP5370698B2 (ja) * 2011-06-16 2013-12-18 コニカミノルタ株式会社 画像形成システム及びこれを用いた後処理方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510658A (ja) * 2003-11-03 2007-04-26 リポシン， インコーポレイテッド 可溶化剤放出が同調する薬学的組成物
KR100771426B1 (ko) * 2006-02-03 2007-10-30 한국유나이티드제약 주식회사 마이크로펠렛을 이용한 약물학적 조성물 및 그의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
US20020176894A1 (en) 2002-11-28
DE60302268T2 (de) 2006-08-03
EP1350508B1 (en) 2005-11-16
ATE309790T1 (de) 2005-12-15
US6673373B2 (en) 2004-01-06
CN1449744A (zh) 2003-10-22
KR20030079766A (ko) 2003-10-10
CN1303982C (zh) 2007-03-14
EP1350508B8 (en) 2006-03-08
EP1350508A1 (en) 2003-10-08
DE60302268D1 (de) 2005-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003300907A (ja) 抗真菌製剤、及びその製造方法ならびに使用
US9375410B2 (en) Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
EP2131824B1 (en) Fast-dissolving/disintegrating film preparation having high proportion of active agent
AU766041B2 (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
CZ293841B6 (cs) Částice s obsahem itrakonazolu
EP0811374A1 (en) Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
PL190566B1 (pl) Peletka, zawierająca rdzeń pokryty itrakonazolem i polimerem i sposób jej wytwarzania oraz postać dawki farmaceutycznej
MXPA01000681A (es) Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
MXPA03006980A (es) Formulaciones orales de itraconazol y metodos para elaborar las mismas.
EP1178780B1 (en) Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations
US20070148240A1 (en) Oral formulation containing itraconazole and methods for manufacturing and using the same
MX2008016565A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de piperidinoalcanol y descongestivo.
CA2409950A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising desglymidodrine as an active drug substance
IE990406A1 (en) Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
TWI284045B (en) Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
JP2002518330A (ja) 処置方法
WO2005016317A1 (en) Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060320

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091020

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100323