MXPA01000681A - Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
La presente invencion comprende un compuesto de actividad antifungica como principio activo, un nucleo inerte y un recubrimiento que incluye el principio activo, y se caracteriza por el hecho de que el nucleo inerte presenta un tamano de particula comprendido entre 50- 600 ?m, y por el hecho de que el recubrimiento comprende una unica capa que se obtiene por nebulizacion, sobre el nucleo inerte, de una solucion que comprende un compuesto de actividad antifungica, un polimero hidrofilico y un agente tensioactivo no ionico. El procedimiento se lleva a cabo mediante un recubrimiento que comprende una unica capa de los nucleos inertes de tamano entre 50 y 600 ?m por nebulizacion de una solucion compuesta por el agente antifungico, el polimero hidrofilico y el agente tensioactivo no ionico a una velocidad de recubrimiento constante durante todo el proceso; y un solo secado del recubrimiento en el mismo equipo.
Description
PREPARACIÓN FARMACÉUTICA ORAL DE UN COMPUESTO DE
ACTIVIDAD ANTIFÚNGICA Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN
Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende un compuesto con actividad antifúngica y en la que se resuelven los problemas de baja biodisponibilidad motivados por la escasa solubilidad de los compuestos antifúngicos en medio acuoso. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la obtención de dicha preparación farmacéutica oral que presenta mejoras respecto a los procedimientos convencionales. Antecedentes de la invención Los problemas de solubilidad inherentes a las estructuras químicas de azoles tales como itraconazol y saperconazol, compuestos descritos en las patentes norteamericanas N°s 4.267.179 y 4.916.134, respectivamente, tratan de ser resueltos preparando diferentes formas farmacéuticas en base a las distintas vías de administración. Es conocido el hecho de que la solubilidad de un compuesto puede aumentarse al incorporarlo a un polímero hidrofílico y aplicar dicha mezcla sobre un núcleo inerte. Se obtiene una formulación que mejora notablemente la biodisponibilidad del compuesto. En la patente EP 658 103 (publicada en España como ES 2 097 536 T3) se describen pellets de itraconazol y saperconazol preparados en base a esta tecnología. En ella se describe la preparación de una solución en cloruro de metileno y etanol del compuesto antifúngico y el polímero hidrofilico hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y se nebuliza en un lecho fluido sobre núcleos inertes de tamaño comprendido entre 600 - 700 µm. Una vez finalizado el proceso de nebulización se secan los granulos en el mismo equipo durante diez minutos a temperatura de 50-55°C, pero posteriormente deben introducirse en un secador de vacío durante alrededor de 36 horas a una temperatura de 80°C. Los núcleos secos se tamizan y se someten a un segundo proceso de recubr miento para formar una segunda capa a partir de una solución de polietilenglicol 20000 (PEG 200O0) en cloruro de metileno y etanol en un lecho fluido. Finalizado el proceso, loe granulos se secan en el equipo durante 10 minutos a 50-S5°C y posteriormente se les suministra aire seco a 20-25°C durante 5-15 minutos. Finalizado el proceso de secado se guardan en contenedores adecuados . En la patente EP 658 103 se manifiesta que la segunda capa de recubrimiento con PEG 20000, capa de revestimiento sellante, ^ se aplica a fin de evitar que los pellets se peguen y que es imprescindible un tamaño de núcleos inertes entre 600-700 µm a fin de evitar problemas de secado y de agregación de pellets. De acuerdo a la EP 658.103, un tamaño mayor de núcleos inertes representa una menor superficie especifica por lo cual las capas de recubrimiento deben ser muy gruesas y por ello difíciles de secar, mientras que un tamaño de núcleo inerte demasiado pequeño origina una capa de recubrimiento delgada, fácil de secar pero susceptible de sufrir fenómenos de aglomeración durante la fase de recubrimiento. Descripción de la invención En la presente invención se ha desarrollado una formulación farmacéutica oral y un método de trabajo que permite resolver los problemas de solubilidad, secado y biodisponibilidad de pellets de compuestos antifúngicos.
La nueva formulación objeto de la presente invención se caracteriza por tratarse de granulos esféricos que comprenden un núcleo inerte recubiertos por una única capa de carga activa que comprende un compuesto antifúngico. El proceso de recubrimiento sobre núcleos inertes se- lleva a cabo por nebulización de una solución de compuesto antifúngico. La preparación farmacéutica oral de la presente invención comprende : a/ un núcleo inerte b/una capa activa soluble obtenida a partir de una solución que comprendé : -un principio activo de actividad antifúngica. -un polímero hidrofilico -un agente tensioactivo no iónico. Los principios activos con actividad antifúngica incluidos en el ámbito de la presente invención son itraconazol, (±) -cis-4- [4-[4-[4-[[2-(2, 4 -dicloro fenil) -2- ( líf-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil) -1, 3-dioxolan-4-iljmetoxi] fenil] -1-piperazinil] fenil] -2, 4-dihidro -2- (1-metilpropil) -3H-1, 2, 4-triazol-3-ona, y saperconazpl, (+)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(l/J-l,2,4-triazol-1-ilmetil) -1, 3-dioxolan-4-il]metoxi] fenil] - 1 -piperazinil] fenil] -2, 4-dihidro-2- (1-metilpropil) -3H-1.2, 4-triazol-3-ona. Los núcleos inertes son microgránulos esféricos neutros que pueden tener en su composición dos o mas de las siguientes sustancias: sorbitol, manitol, sacarosa, almidón, celulosa microcristalina, lactosa, glucosa, trealosa, maltitol y fructosa. El tamaño de los misjnos está comprendido entre 50-600 µm, preferentemente entre 500-600 µm. En la presente invención, la solución a nebulizar sobre núcleos inertes está formada por el principio activo con actividad antifúngica disuelto en una mezcla de disolventes orgánicos formada por cloruro de metileno y etanol, en la que se disuelve el polímero hidrofílico y un agente tensioactivo. El polímero hidrofílico puede ser HPMC, hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (PVP), metacrilatos etc. La relación peso a peso (p:p) entre el agente antifúngico y el polímero es del orden [(1:1) (1:3)] . El agente tensioactivo no iónico puede ser esteres del propilenglicol, esteres del glicerol, sorbitan (mono-di-tri-) acetilado, sacarosa (mono, di-tri ) ac.etilada, polioxietilen sorbital esteres de ácidos 'grasos/ polioxietilen alquil éteres de cadena grasa, polioxietilen-polioxipropilen copolímercs .. etc. La relación peso a peso entre el agente antifúngico y el tensioactivo es del orden [(1,5:1)-(29:1) J . En una preparación farmacéutica según la presente invención, las proporciones de polímero hidrofílico, tensioactivo no iónico, principio activo y núcleo inerte en el pellet final son, respectivamente, polímero hidrofílico (25%-60%), preferentemente (27%-55%) , tensioactivo no iónico (1%-15%), preferentemente (3%-10%), compuesto antifúngico (19%-30%), preferentemente (20%-25%) y núcleo inerte (10%-45%), preferentemente (15%-43%). Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de fabricación de las formulaciones galénicas objeto de la presente invención. A continuación se describe el procedimiento haciendo especial referencia a los porcentajes de cada componente y a la metodología utilizada. En un depósito de acero inoxidable y de dimensiones adecuadas se mezcla cloruro de metileno y etanol (65:35)
(p:p). Se incorpora el compuesto antifúngico (2,8% - 5,0%)
(p:p), el polímero hidrofílico (3,5% - 6,3%) (p:p) y el agente tensioactivo (0,2% - 2.0%) (p:p). A continuación, se nebuliza la solución de recubrimiento para obtener una única capa sobre los pellets neutros de tamaño comprendido entre 50-600 µm, preferentemente (500-600) µm, en un lecho fluido. Durante todo el proceso la velocidad de nebulización es constante y la temperatura se mantiene a 45°C. Al finalizar la etapa de recubrimiento, los pellets se mantienen en el equipo durante 15 minutos a temperatura de 45°C como última fase de secado. Esta tecnología permite trabajar con núcleos, inertes de tamaño comprendido entre (50 - 600 ) µm, inferior al que se reivindica en la patente EP 658 103 y con el que se favorece el proceso de recubrimiento por aumentar la superficie específica, tamaño con el que, de forma sorprendente, no se tienen problemas de aglomeración ni tampoco es necesario la capa de recubrimiento sellante con PEG 20000 debido_ a que la incorporación del agente tensioactivo no iónico evita de forma sorprendente la aglomeración de partículas. Con la presente invención no sólo se disminuye el 'coste del proceso por reducción de tiempo y menor utilización de equipos sino que a su vez se favorece el secado final de granulos minimizando el riesgo de incumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación En la presente invención se utiliza un lecho fluido en el que se lleva a cabo el proceso de recubrimiento. No es necesaxio utilizar un segundo equipo para secar los granulos recubiertos sino que es suficiente una corta etapa de secado (15 minutos a 45°C) en el mismo equipo tras finalizar la etapa de recubrimiento de la única capa. De esta forma no sólo se acorta el tiempo de proceso respecto al de la patente EP 658 103, puesto que no es necesario introducir los pellets o granulos en un secador de vacío, sino que a la vez se evita el tener que someterlos a temperaturas extremas de"80°C durante 36 horas. Durante el proceso de nebulización, la temperatura a la que se someten los núcleos es de 45°C, inferior a la que se trabaja en la patente EP 658 103, lo que a su vez resulta ser un factor beneficioso a la hora de controlar la estabilidad química del principio activo así como, evitar la desventaja ya comentada en la patente EP 658 103 de que altas temperaturas pueden acelerar demasiado el secado de los granulos con riesgo de formarse capas no uniformes y de gran porosidad. Durante el proceso de recubrimiento, la velocidad de nebulización es un factor a tener en cuenta a fin de obtener una mayor eficacia del proceso. En la patente EP 658 103 se recomienda comenzar con una velocidad lenta que se incrementa a lo largo del proceso e incluso, se habla de que velocidades demasiado altas pueden causar exceso de humectación de los granulos a consecuencia de lo cual, se producen fenómenos de aglomeración. Por el contrario, si la velocidad es lenta pueden producirse pérdidas de producto por secado del propio nebulizado. En la patente EP 658 103 se trabaja con velocidades de nebulización de 600-700 g/min al comienzo del recubrimiento para la obtención de la primera capa y se eleva hasta 800 g/min una vez consumido el 30% de la solución de recubrimiento. Estas velocidades son superiores a las utilizadas en la presente invención. La velocidad de recubrimiento de la presente invención es menor y se mantiene constante durante todo el proceso. En la presente invención se ha mejorado la tecnología descrita en la patente EP 658 103 ya que se trabaja con núcleos inertes de tamaño inferior a los descritos en la EP 658 103, sin que ello cause aglomeración de los granulos.
A su vez, se consigue nebulizar a menor velocidad sin pérdidas de producto, llevar a cabo un secado adecuado de los granulos finales con menor temperaturas de trabajo y reduciendo el proceso de secado a prácticamente el tiempo de carga . El uso de un único equipo en el que se lleva a cabo tanto la etapa de recubrimiento que comprende una única capa como el secado, resu ta ser otra ventaja no solo de coste sino también en tiempo de proceso, lo que a su vez supone una menor manipulación del granulo final con mejoras en su integridad física y química. Ejemplo En un recipiente de acero inoxidable se mezclan 18,60 Kg de cloruro de metileno y 10,00 kg de etanol y a continuación se introducen 0,98 Kg de itraconazol, 1,32 Kg de hidroxipropilmetilcelulosa y 0,39 Kg de poloxamer. En el lecho fluido se introducen 2 Kg de núcleos inertes compuestos de sacarosa ( 62, 5%-91, 5%) y almidón (37,5%- 8,5%) de tamaño (500-600) µm y se recubren con la solución anteriormente preparada a -una velocidad de nebulización de 30g/min y a una temperatura del producto de 45°C. Una vez finalizado la etapa de recubrimiento, los núcleos cargados se secan en el mismo equipo durante 15 minutos a 45°C.
Claims (7)
1. Preparación farmacéutica oral, en forma de pellet, que comprende un compuesto de actividad antifúngica como principio activo seleccionado entre intraconázola y sáperconazola, en un núcleo inerte y un recubrimiento que incluye el principio activo, caracterizado por el hecho de que el núcleo inerte presenta un tamaño de partícula comprendido entre 50-600 µm, y por el hecho de que el recubrimiento comprende una única capa que se obtiene por nebulización, sobre- el núcleo inerte, de una solución que comprende un compuesto de actividad antifúngica, un polímero hidrofílico y un surfactante no iónico. '
2. Preparación farmacéutica oral según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el núcleo inerte presenta un tamaño de partícula comprendido entre 500-600 µm.
3. Preparación farmacéutica oral según la reivindicación 1, caracterizado por ei hecho de que el polímero hidrofílico se selecciona entre el grupo que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona. (PVP) y metacrilatos.
4. Preparación farmacéutica oral según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el surfactante no iónico es seleccionado entre esteres del propilenglicol, esteres del glicerol, sorbitan (mono-di-tri-) acetilado, sacarosa (mono, di-tri) acetilada, polioxietileno sorbital esteres de ácidos grasos, polioxietileno alquil éteres de cadena grasa y polioxietileno-polioxipropileno copolímeros .
5. Preparación farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que las proporciones de polímero hidrofílico, surfactante no iónico, principio activo y núcleo inerte en el pellet final son, respectivamente, polímero hidrofílico (25%-60%), preferentemente (27%-55%), surfactante no iónico (1%-15%), preferentemente (3%-10%), compuesto antifúngico (19%-30%), preferentemente (20%-25%), yUúcleo inerte (10%-45%), preferentemente (15%-43%).
6. Preparación farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la relación peso a peso entre el compuesto antifúngico y el polímero hidrofílico es [(1:1) - (1:3)], y entre el compuesto antifúngico y el surfactante es [(1.5:1) - (29:1)] .
7. Método para la obtención de una preparación farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo por, a) un recubrimiento que comprende una única capa de los núcleos inertes de tamaño comprendido entre 50-600 µm mediante nebulización de una solución compuesta por el agente antifúngico, el polímero hidrofílico y el surfactante no iónico a una velocidad de recubrimiento constante durante todo el proceso; y b) un solo secado del recubrimiento en el mismo equipo. RESUMEN
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